ES2912909T3 - Enasidenib para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria - Google Patents

Enasidenib para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria Download PDF

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Abstract

Un compuesto para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde el compuesto es el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil- 1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol con la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1), donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3.

Description

DESCRIPCIÓN
Enasidenib para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria
CAMPO
En esta invención, se describen procedimientos para tratar neoplasias hematológicas malignas que incluyen tumores sólidos caracterizados por la presencia de un alelo mutante de IDH1 o IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3.Los procedimientos para tratar una neoplasia maligna pueden comprender la administración de un inhibidor de IDH1 o un inhibidor de IDH2 en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a una vía de FLT3, donde la neoplasia maligna se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH1 o IDH2 respectivamente, y un alelo mutante de FLT3.
En esta invención, se describe un inhibidor de IDH2 en procedimientos para tratar neoplasias malignas que incluyen neoplasias hematológicas malignas y tumores sólidos caracterizados por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3. Un inhibidor de IDH2 se puede usar en combinación con uno o más compuestos que se dirigen a una vía de FLT3 para usar en procedimientos para tratar una enfermedad, donde la neoplasia maligna se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3.
ANTECEDENTES
Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato).Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como aceptor de electrones y la otra NADP(+).Se han informado cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isoenzima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
La IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), citosólica) también se conoce como IDH; IDP; IDCD; IDPC o PICD.La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en el citoplasma y los peroxisomas.Contiene la secuencia de señal de direccionamiento peroxisomal PTS-1.La presencia de esta enzima en los peroxisomas sugiere funciones en la regeneración de NADPH para reducciones intraperoxisomales, como la conversión de 2, 4-dienoil-CoAs en 3-enoil-CoAs, así como en reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, a saber, la alfa-hidroxilación del ácido fitánico.La enzima citoplasmática desempeña un papel importante en la producción de NADPH citoplasmática.
El gen IDH1 humano codifica una proteína de 414 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para la IDH1 humana se pueden encontrar como las entradas de GenBank NM_005896.2 y NP_005887.2, respectivamente. The nucleotide and amino acid sequences for IDH1 are also described in, e.g., Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol.
15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The m Gc Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., Submitted (DEC-2008) to UniProtKB; Kullmann et al., Submitted (JUN-1996) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases; and Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006).
La IDH2 (isocitrato deshidrogenasa 2 (NADP+), citosólica) también se conoce como IDH; IDP; IDHM;IDPM; ICD-M o mNADP-IDH. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en el citoplasma y los peroxisomas. Desempeña un papel en el metabolismo intermedio y la producción de energía. Esta proteína puede asociarse estrechamente o interactuar con el complejo de piruvato deshidrogenasa. El gen IDH2 humano codifica una proteína de 452 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para IDH2 se pueden encontrar como las entradas de GenBank NM_002168.2 y NP_002159.2 respectivamente. La secuencia de nucleótidos y aminoácidos para la IDH2 humana también se describe en, por ejemplo,Huh y col., presentado (noviembre de 1992) en las bases de datos EMBL/GenBank/DDBJ, y en The MGC Project Team, Genome Res.
14:2121-2127 (2004).
La IDH1 y la IDH2 no mutantes, por ejemplo, del tipo salvaje, catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato en a-cetoglutarato (a -KG), reduciendo así el NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH), por ejemplo, en la reacción directa:
Isocitrato NAD+ (NADP+) ^ a-KG CO2 NADH (NADPH) H+.
Se ha descubierto que las mutaciones de la IDH1 e IDH2 presentes en ciertas células cancerosas dan como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH del a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). El 2HG no se forma a partir de la IDH1 o la IDH2 de tipo salvaje.Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang, L. y col., Nature 462:739-44, 2009).
El desarrollo de inhibidores selectivos de enzimas mutantes de IDH1 o IDH2 ha brindado la posibilidad de un beneficio terapéutico para los pacientes con cáncer que portan un alelo mutante de IDH1 o IDH2.Existe la necesidad de terapias mejoradas para el tratamiento de pacientes con cáncer que portan un alelo mutante de IDH1 o IDH2.
Stein, Eytan y col., (Blood 2015, 126(23), 323) describe la seguridad y la eficacia del 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol en pacientes con neoplasias hematológicas malignas avanzadas, incluyendo la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria, caracterizada por una IDH2 mutante.
Shih, Alan y col., (Blood 2014, 124(21), 437) describe que el 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol inhibe la producción de 2-HG mediada por IDH2 mutante in vivo y revierte los efectos de la IDH2 mutante sobre la metilación del ADN en célula madre/progenitoras mutantes.
El ensayo clínico NCT02577406 describe un estudio de seguridad y eficacia del 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol versus regímenes de atención convencionales en sujetos mayores con leucemia mieloide aguda en etapa tardía que albergan una mutación de la IDH2.
El documento WO 2015/017821 describe el uso del 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol y sal de metanosulfonato del mismo en procedimientos para tratar diversas neoplasias hematológicas malignas avanzadas.
El documento CA 2842635 describe procedimientos para detectar evidencias de células precancerosas en una población de células de una muestra de un paciente mediante la selección de una mutación de DNMT3a o IDH2 en la población de células.
RESUMEN
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde el compuesto es el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol con la siguiente fórmula:
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o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1), donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde el compuesto es el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol con la siguiente fórmula:
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o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1), donde el procedimiento comprende administrar al sujeto el COMPUESTO 1 en combinación con quizartinib, donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3.
En un aspecto, el alelo mutante de IDH2 es IDH2 R140Q o R172K.
En un aspecto, la dosis del COMPUESTO 1 es de 20 a 2000 mg/día.
En un aspecto, la dosis del COMPUESTO 1 es de 50 a 500 mg/día.
En un aspecto, el alelo mutante de FLT3 es FLT3-ITD.
En un aspecto, el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante es 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol.
En un aspecto, el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante es la sal de mesilato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol.
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde la composición farmacéutica comprende un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-olf con la siguiente fórmula:
Figure imgf000004_0001
o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1) y donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3.
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde la composición farmacéutica comprende un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-olf con la siguiente fórmula:
Figure imgf000004_0002
o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1), donde el procedimiento comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica en combinación con quizartinib y donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3.
En una realización, en esta invención se proporciona 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol (COMPUESTO 1) para usar en un procedimiento para tratar la leucemia mielógena aguda (LMA) recidivante o refractaria, caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, o una sal, solvato, tautómero, estereoisómero, isotopólogo, profármaco o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1) siempre que la LMA sea recidivante o refractaria.
En esta invención, también se proporciona el COMPUESTO 1 para usar en el procedimiento de tratamiento de la leucemia mielógena aguda (LMA) recidivante o refractaria, caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3.
En una realización, en esta invención se proporciona el COMPUESTO 1 para usar en un procedimiento para tratar la leucemia mielógena aguda (LMA) recidivante o refractaria, caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3, por ejemplo, FLT3-ITD, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del COMPUESTO 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se dirige a una vía de FLT3.
En una realización, el COMPUESTO 1 se administra al sujeto en combinación con quizartinib (AC220).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un difractograma de rayos X en polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 1.
La Figura 2 es un difractograma de rayos X en polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 2.
La Figura 3 es un difractograma de rayos X en polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 3.
La Figura 4 es un difractograma de rayos X en polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 4.
La Figura 5 es un difractograma de rayos X en polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 5.
La Figura 6 es un difractograma de rayos X en polvo (XPRD) de la forma 1 del COMPUESTO 6.
La Figura 7 ilustra las conmutaciones, incluidas las mutaciones de NRAS, en muestras tratadas con el COMPUESTO 1 según las categorías de respuesta.
La Figura 8 ilustra las conmutaciones, incluidas las mutaciones de NRAS, en muestras tratadas con el COMPUESTO 2 según las categorías de respuesta.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
Cualquier referencia en la descripción a los procedimientos de tratamiento, diagnóstico o cirugía se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, diagnóstico o cirugía del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Los detalles de construcción y la disposición de los componentes expuestos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos no están destinados a ser limitativos. Además, la fraseología y terminología utilizadas en esta invención tienen fines descriptivos y no deben considerarse limitantes. El uso de las expresiones “que incluye”, “que comprende” o “que tiene”, “que contiene”, “que implica” y variaciones de las mismas en esta invención, está destinado a abarcar los elementos enumerados después de ellas y equivalentes de los mismos, así como elementos adicionales.
Definiciones:
El término "un inhibidor de IDH2 mutante'' o "inhibidor de IDH2 mutante(s)" significa una molécula, por ejemplo, un polipéptido, péptido o molécula pequeña (por ejemplo, una molécula de menos de 1.000 daltons), o un aptómero, que se une al subconjunto de IDH2 mutante e inhibe la neoactividad, por ejemplo, inhibiendo la formación de un dímero, por ejemplo, un homodímero de subconjuntos de IDH2 mutantes o un heterodímero de un subconjunto mutante y de tipo salvaje. En algunas realizaciones, la inhibición de la neoactividad es de al menos el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 95 % o el 99 % en comparación con la actividad en ausencia del inhibidor de IDH2 mutante. En una realización, el inhibidor de IDH2 mutante es el COMPUESTO 1 (2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, o una de sus sales, solvatos, tautómeros o polimorfos farmacéuticamente aceptables).
Como se usa en esta invención, el término "de tipo salvaje" se refiere a la forma típica o más común de una característica (por ejemplo, secuencia o presencia de genes, o secuencia de proteínas, presencia, nivel o actividad), tal como ocurre en la naturaleza, y la referencia con la que se comparan todos los demás.Como entenderá un experto en la materia, cuando se usa en esta invención, "de tipo salvaje" se refiere a la(s) secuencia(s) génica(s) típica(s) o niveles de expresión génica tal como ocurren más comúnmente en la naturaleza.
Como se usa en esta invención, "mutación concurrente" se refiere a una o más mutaciones genéticas que están presentes en un sujeto con cáncer en esta invención además de una mutación de IDH1 o IDH2.
El término "inhibidor de la vía de FLT3" o "compuesto dirigido a FLT3" o "inhibidor de FLT3" se refiere a un compuesto que se une específicamente e inhibe FLT3, lo que interfiere con la activación de las vías de transducción de señales mediadas por FLT3 y reduce la proliferación celular en las células cancerosas que sobreexpresan FLT3.Un inhibidor de FLT3 puede ser un compuesto que se une específicamente e inhibe el FLT3 de tipo salvaje.Un inhibidor de FLT3 puede ser un compuesto que se une específicamente a e inhibe un alelo mutante de FLT3, por ejemplo, FLT3-ITD (una mutación de duplicación en tándem interna en la secuencia codificante del dominio JM del gen FLT3) y/o FLT3-KDM (una mutación puntual sin sentido en el residuo D835 y mutaciones puntuales, eliminaciones e inserciones en los codones que rodean a D835 dentro de un dominio TK de FLT3).En una realización, un alelo mutante de FLT3 es FLT3-ITD.Los inhibidores de FLT3 incluyen quizartinib (AC220), sunitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midostaurina (PKC412), lestaurtinib (CEP-701), crenolanib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, ponatinib (AP24534), ASP2215, Kw -2449, famitinib y DCC-2036.El inhibidor de FLT3 para usar en el contexto de la invención es quizartinib (AC220).
El término "niveles elevados de 2HG" significa que hay un 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 75 %, 100 %, 200 %, 500 % o más de 2HG presente en un sujeto que porta un alelo mutante de IDH1 que está presente en un sujeto que no porta un alelo mutante de IDH1.El término “niveles elevados de 2HG” puede referirse a la cantidad de 2HG en una célula, en un tumor, en un órgano que comprende un tumor, o en un fluido corporal.
El término "fluido corporal" incluye uno o más fluido amniótico que rodea al feto, humor acuoso, sangre (por ejemplo, plasma sanguíneo), suero, líquido cefalorraquídeo, cerumen, quimo, líquido de Cowper, eyaculación femenina, líquido intersticial, linfa, leche materna, moco (por ejemplo, drenaje nasal o flema), líquido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal, o vómito.
Los términos "inhibir" o "impedir" incluyen la inhibición e impedimento tanto completos como parciales.Un inhibidor puede inhibir total o parcialmente la diana deseada.
El término "sujeto” está destinado a incluir seres humanos y animales no humanos. Los sujetos humanos ejemplares incluyen un paciente humano (denominado un paciente) que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en esta invención, o un sujeto normal. El término "animales no humanos" de un aspecto de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o agrícolamente útiles, por ejemplo, ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.
El término "tratar" significa disminuir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad/trastorno (por ejemplo, una neoplasia hematológica maligna, incluida una neoplasia hematológica maligna avanzada, como la leucemia mielógena aguda (LMA), el síndrome mielodisplásico (SMD), las neoplasias mieloproliferativas (MNP), la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), las leucemias linfoblásticas agudas B (LLA-B) o linfoma (por ejemplo, linfoma de células T), o un tumor sólido, incluido el glioma, el melanoma, el condrosarcoma, el colangiocarcinoma (incluido el colangiocarcinoma intrahepático (CCIH), el cáncer de próstata, el cáncer de colon o el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1; o leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, linfoma (por ejemplo, linfoma de células T o linfoma de células B), linfoma de células T angioinmunoblásticas (LTAI) o neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas, o tumores sólidos, como glioma, melanoma, condrosarcoma o colangiocarcinoma (por ejemplo, glioma), o linfoma de células T angioinmunoblásticas (LTAI), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2), disminuye la gravedad de la enfermedad/trastorno o mejora los síntomas asociados con la enfermedad/trastorno.La neoplasia hematológica maligna avanzada puede ser recidivante o refractaria.El tumor sólido es recidivante o refractario.En el contexto de la invención, la enfermedad a tratar es la LMA recidivante o refractaria, caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia o presencia de un alelo mutante de FLT3.
Una cantidad de un compuesto, incluyendo una sal, solvato, tautómero, estereoisómero, isotopólogo, profármaco, metabolito o un polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, efectivo para tratar una afección, o una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto, que incluye una sal, solvato, tautómero, estereoisómero, isotopólogo, profármaco, metabolito o un polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva, tras la administración de dosis única o múltiple a un sujeto, en el tratamiento de una célula, o para curar, aliviar, calmar o mejorar a un sujeto que sufre de una afección más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento.
El término “coadministración”, como se emplea en esta invención en lo que respecta a agentes terapéuticos adicionales contra el cáncer, significa que el agente terapéutico adicional contra el cáncer se puede administrar junto con un compuesto para usar según la invención como parte de una forma farmacéutica única (tal como una composición que comprende un compuesto y un segundo agente terapéutico como se describió anteriormente) o como formas farmacéuticas múltiples independientes. Alternativamente, el agente terapéutico adicional contra el cáncer se puede administrar antes, simultáneamente a, o después de, la administración de un compuesto proporcionado en esta invención. En dicho tratamiento de terapia combinada, tanto los compuestos para usar según la invención como el segundo agente o agentes terapéuticos se administran mediante procedimientos convencionales. Para el uso según la invención, la administración de una composición que comprende tanto un compuesto como un segundo agente terapéutico a un sujeto no impide la administración independiente de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto proporcionado en esta invención a dicho sujeto en otro momento durante un ciclo de tratamiento. El término “coadministración”, como se usa en esta invención en lo que respecta a un tratamiento adicional contra el cáncer, significa que el tratamiento adicional contra el cáncer se puede aplicar antes, de manera consecutiva con, simultáneamente a o después de, la administración de un compuesto proporcionado en esta invención.
El término “sustancialmente exento de otros estereoisómeros”, como se usa en esta invención, significa una preparación enriquecida en un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados en al menos aproximadamente 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 %.
El término “enriquecido” significa que al menos el porcentaje indicado de una preparación es el compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados.
El término "cristalino" se refiere a un sólido que tiene una estructura química altamente regular. En particular, un COMPUESTO 1 cristalino se puede producir como una o más formas monocristalinas del COMPUESTO 1. Para los fines de esta solicitud, los términos "forma cristalina", "forma monocristalina" y "polimorfo" son sinónimos; los términos distinguen entre cristales que tienen diferentes propiedades (por ejemplo, diferentes patrones de XRPD y/o diferentes resultados de escaneo DSC).El término "polimorfo" incluye pseudopolimorfos, que son típicamente diferentes solvatos de un material y, por consiguiente, sus propiedades difieren entre sí.Por consiguiente, cada polimorfo y pseudopolimorfo distinto del COMPUESTO 1, en esta invención, se considera una forma monocristalina distinta. El término "sustancialmente cristalino" se refiere a formas que pueden ser cristalinas al menos en un porcentaje en peso particular.Los porcentajes en peso particulares son del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre el 10 % y el 100 %. En algunas realizaciones, el COMPUESTO 1 sustancialmente cristalino se refiere a un COMPUESTO 1 que es al menos un 70 % cristalino. En otras realizaciones, el COMPUESTO 1 sustancialmente cristalino se refiere a un COMPUESTO 1 que es al menos un 90 % cristalino.
El término "aislado" se refiere a formas que pueden ser cristalinas al menos en un porcentaje en peso particular de una forma cristalina particular de compuesto.Los porcentajes en peso particulares son del 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre el 90 % y el 100 %.
El término "solvato o solvatado" significa una asociación física de un compuesto, incluyendo una forma cristalina del mismo, de esta invención con una o más moléculas de solvente.Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno.En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporen una o más moléculas de solvente en la red cristalina del sólido cristalino."Solvato o solvatado" abarca tanto los solvatos en fase de disolución como los solvatos aislables.Los solvatos representativos incluyen, por ejemplo, un hidrato, etanolatos o un metanolato.
El término "hidrato" es un solvato donde la molécula de solvente es H2O que está presente en una cantidad estequiométrica definida, y puede, por ejemplo, incluir hemihidrato, monohidrato, dihidrato o trihidrato.
El término "mezcla" se usa para referirse a los elementos combinados de la mezcla independientemente del estado en fase de la combinación (por ejemplo, líquido o líquido/cristalino).
El término "siembra" se usa para referirse a la adición de un material cristalino a una mezcla de un material cristalino para iniciar la recristalización o cristalización.
El término "antisolvente" se usa para referirse a un solvente en el que los compuestos, incluidas sus formas cristalinas, son poco solubles.
El término "vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o adyuvante que puede administrarse a un sujeto, junto con un compuesto de un aspecto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto.
El término "una sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en esta invención se refiere a sales de adición de ácido o base no tóxicas del compuesto al que se refiere el término. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge y col., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”. J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19. El término "alrededor" significa aproximadamente, en la región de, más o menos o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo al extender los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos.En general, el término "aproximadamente" se utiliza en esta invención para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido por una variación de 10 %. COMPUESTOS
A. Compuesto 1
En una realización, el COMPUESTO 1 es 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{ [2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, con la siguiente fórmula:
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El COMPUESTO 1 también puede comprender una o más sustituciones isotópicas ("Isotopólogos").Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, lo que incluye 1H, 2H (D o deuterio), y 3H (T o tritio); C puede estar en cualquier forma isotópica, lo que incluye 12C, 13C y 14C, O puede estar en cualquier forma isotópica, lo que incluye 16O y 18O; y similares.Por ejemplo, el COMPUESTO 1 está enriquecido en una forma isotópica específica de H, C y/u O en al menos aproximadamente el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 % o el 99 %.
El COMPUESTO 1 en ciertas realizaciones también se puede representar en múltiples formas tautoméricas, en tales casos, un aspecto de la invención incluye explícitamente todas las formas tautoméricas del COMPUESTO 1 descrito en esta invención, aunque solo se puede representar una única forma tautomérica (por ejemplo, tautómeros cetoenol).En el presente documento se incluyen expresamente todas estas formas isoméricas del COMPUESTO 1.La síntesis del COMPUESTO 1 se describe en la Solicitud publicada de los EE. UU. US-2013-0190287-A1 publicada el 25 de julio de 2013.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del COMPUESTO 1, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable.Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge y col., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”.J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19.
Por ejemplo, si el COMPUESTO 1 es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -NH. Puede ser -N--), a continuación, se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+.Los ejemplos de algunos iones amonio sustituidos son los obtenidos a partir de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y arginina.Un ejemplo de un ion amonio cuaternario habitual es N(CH3)4+.
Si el COMPUESTO 1 es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NHR puede ser -NH2R+), a continuación, se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, entre otros, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. En una realización, el COMPUESTO 1 comprende la sal de mesilato de 2-metil-1 -[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, entre otros, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
El COMPUESTO 1 para usar en los procedimientos y composiciones farmacéuticas proporcionados en esta invención, por lo tanto, incluye el propio COMPUESTO 1, así como sus sales, solvatos, tautómeros, estereoisómeros, isotopólogos o polimorfos farmacéuticamente aceptables. Los metabolitos del COMPUESTO 1 se describen en la Publicación de solicitud de patente WO2015/006592. En ciertas realizaciones, el COMPUESTO 1 proporcionado en esta invención puede modificarse y convertirse en un profármaco añadiendo funcionalidades adecuadas para mejorar las propiedades biológicas seleccionadas, por ejemplo, el direccionamiento a un tejido particular. Dichas modificaciones (es decir, los profármacos) se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres (por ejemplo, fosfatos, ésteres de aminoácidos (por ejemplo, valina)), carbamatos y otros derivados farmacéuticamente aceptables que, tras la administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos.
Se ha descubierto que el COMPUESTO 1 puede existir en una variedad de formas sólidas. En una realización, tales formas sólidas incluyen formas cristalinas limpias. En otra realización, tales formas sólidas incluyen formas solvatadas y formas amorfas. La presente divulgación incluye ciertas formas sólidas del COMPUESTO 1. En ciertas realizaciones, la presente divulgación incluye composiciones que comprenden el COMPUESTO 1 en la forma aquí descrita.En algunas realizaciones de las composiciones proporcionadas, el COMPUESTO 1 está presente como una mezcla de una o más formas sólidas; en algunas realizaciones de las composiciones proporcionadas, el COMPUESTO 1 está presente en una forma única.
En una realización, el COMPUESTO 1 es una forma monocristalina, o cualquiera de las formas monocristalinas descritas en esta invención.La síntesis de formas cristalinas del COMPUESTO 1 se describe en la publicación de solicitud internacional WO 2015/017821 publicada el 5 de febrero de 2015 y la Solicitud provisional de los Estados Unidos No. de serie 61/112.127, depositada el 4 de febrero de 2015. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y el COMPUESTO 1, donde el COMPUESTO 1 es una forma monocristalina, o cualquiera de las formas cristalinas que se describen en esta invención. El COMPUESTO 1 se puede usar en una forma monocristalina, o cualquiera de las formas monocristalinas descritas en esta invención, para preparar una composición farmacéutica.
En esta invención, se describe una variedad de información de caracterización para describir las formas cristalinas del COMPUESTO 1. Debe entenderse, sin embargo, que no toda esa información es necesaria para que un experto en la materia determine que dicha forma particular está presente en una composición dada, pero que la determinación de una forma particular se puede lograr usando cualquier porción de la información de caracterización que un experto en la materia reconocería como suficiente para establecer la presencia de una forma particular, por ejemplo, incluso un solo pico distintivo puede ser suficiente para un experto en la materia para apreciar que tal forma particular está presente.
En una realización, al menos un porcentaje en peso particular del COMPUESTO 1 es cristalino. Los porcentajes en peso particulares pueden ser del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre el 10 % y el 100 %.Cuando un determinado porcentaje en peso del COMPUESTO 1 es cristalino, el resto del COMPUESTO 1 es la forma amorfa del COMPUESTO 1. Los ejemplos no limitantes del COMPUESTO 1 cristalino incluyen una forma cristalina única del compuesto 1 o una mezcla de diferentes formas cristalinas únicas.En algunas realizaciones, el COMPUESTO 1 es cristalino en al menos en un 90 % en peso.En otras realizaciones, el COMPUESTO 1 es cristalino en al menos en un 95 % en peso.
En otra realización, un porcentaje particular en peso del COMPUESTO 1 cristalino es una forma monocristalina específica o una combinación de formas monocristalinas.Los porcentajes en peso particulares pueden ser del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre el 10 % y el 100 %.En otra realización, el COMPUESTO 1 es al menos el 90 % en peso de una forma monocristalina.En otra realización, el COMPUESTO 1 es al menos el 95% en peso de una forma monocristalina.
En la siguiente descripción del COMPUESTO 1, las realizaciones de la invención pueden describirse con referencia a una forma cristalina particular del COMPUESTO 1, caracterizada por una o más propiedades como se analiza en esta invención.Las descripciones que caracterizan las formas cristalinas también pueden utilizarse para describir la mezcla de diferentes formas cristalinas que pueden estar presentes en un COMPUESTO 1 cristalino. Sin embargo, las formas cristalinas particulares del COMPUESTO 1 también pueden caracterizarse por una o más de las características de la forma cristalina como se describe en el presente documento, con o sin hacer referencia a una forma cristalina particular.
Las formas cristalinas se ilustran con más detalle mediante las descripciones detalladas y los ejemplos ilustrativos que se dan a continuación.Los picos de XRPD descritos en las Tablas 1 a 6 pueden variar en ± 0,2° dependiendo del instrumento utilizado para obtener los datos. La intensidad de los picos de XRPD descritos en las Tablas 1 a 6 puede variar por 10 %.
Forma 1
En una realización, una forma monocristalina, la Forma 1, del COMPUESTO 1 se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 1, y los datos mostrados en la Tabla 1, obtenidos usando radiación CuKa.En una realización particular, el polimorfo puede ser caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 1, como se muestra en la Tabla 1. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 1.
Tabla 1
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Figure imgf000010_0003
En otra realización, la Forma 1 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 8,9, 13,0, 18,9, 23,8 y 28,1°.En otra realización, la Forma 1 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 8,9, 18,9 y 23,8°.
Forma 2
En una realización, una forma monocristalina, la Forma 2, del COMPUESTO 1 se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 2, y los datos mostrados en la Tabla 2, obtenidos usando radiación CuKa.En una realización particular, el polimorfo puede ser caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 2, como se muestra en la Tabla 2. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000010_0002
En otra realización, la Forma 2 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 12,7, 17,1, 19,2, 23,0 y 24,2°. En otra realización, la Forma 2 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 12,7, 19,2 y 24,2°.
Forma 3
En una realización, una forma monocristalina, la Forma 3, del COMPUESTO 1 se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 3, y los datos mostrados en la Tabla 3, obtenidos usando radiación CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede ser caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 3, como se muestra en la Tabla 3. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 3.
Tabla 3
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Figure imgf000011_0002
En otra realización, la Forma 3 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 6,8, 10,6, 13,6, 14,2 y 19,2°. En otra realización, la Forma 3 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 10,6, 14,2 y 19,2°.
Forma 4
En una realización, una forma monocristalina, la Forma 4, del COMPUESTO 1 se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 4, y los datos mostrados en la Tabla 4, obtenidos usando radiación CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede ser caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 4, como se muestra en la Tabla 4. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 4.
Tabla 4
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En otra realización, la Forma 4 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 7,2, 13,6, 18,5, 19,3, 21,9 y 23,5°. En otra realización, la Forma 4 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 13,6, 18,5 y 23,5°.
Forma 5
En una realización, una forma monocristalina, la Forma 5, del COMPUESTO 1 se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 5, y los datos mostrados en la Tabla 5, obtenidos usando radiación CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede ser caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 5, como se muestra en la Tabla 5. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 5.
Tabla 5
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En otra realización, la Forma 5 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 6,4, 8,4, 9,8, 17,8 y 19,7°. En otra realización, la Forma 5 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 8,4 y 9,8°. Forma 6
En una realización, una forma monocristalina, la Forma 6, del COMPUESTO 1 se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostrado en la FIG. 15, y los datos mostrados en la Tabla 6, obtenidos usando radiación CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede ser caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 6, como se muestra en la Tabla 6. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 6.
Tabla 6
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En otra realización, la Forma 6 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 8,1, 14,1, 16,4, 17,3, 20,5 y 24,1°. En otra realización, la Forma 6 se puede caracterizar por los picos identificados en ángulos 20 de 8,1, 16,4, 17,3 y 24,1°.
Compuestos dirigidos a FLT3
En el contexto de la invención, en lo sucesivo, cualquier referencia al "compuesto dirigido a FLT3", "agente dirigido a FLT3" y/o el "inhibidor de FLT3" debe entenderse como una referencia a quizartinib (AC220). En una realización, el tratamiento de una LMA recidivante o refractaria comprende la coadministración de uno o más segundos agentes, donde el segundo agente es un agente dirigido a FLT3.
En un aspecto, el segundo agente se une específicamente a e inhibe FLT3, lo que interfiere con la activación de las vías de transducción de señales mediadas por FLT3 y reduce la proliferación celular en células cancerosas que sobreexpresan FLT3. Hitoshi Kiyo describe ejemplos de segundos agentes dirigidos a FLT3 en Nagoya J Med Sci.
2015 Feb; 77(1 -2): 7-17 and Fathi et al., Am J Blood Res 2011 ;1 (2):175-189.
En ciertas realizaciones, un inhibidor de FLT3 es un compuesto que se une específicamente a e inhibe FLT3 del tipo salvaje. En ciertas realizaciones, un inhibidor de FLT3 es un compuesto que se une específicamente a e inhibe un alelo mutante de FLT3. En ciertas realizaciones, un inhibidor de FLT3 es un compuesto que se une específicamente a e inhibe FLT3-ITD. En ciertas realizaciones, un inhibidor de FLT3 es un compuesto que se une específicamente a e inhibe FLT3-KDM.
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde la composición farmacéutica comprende un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-olf con la siguiente fórmula:
Figure imgf000013_0001
o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1) y donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3.
En un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde la composición farmacéutica comprende un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-olf con la siguiente fórmula:
Figure imgf000013_0002
o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1), donde el procedimiento comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica en combinación con quizartinib y donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3.
En el contexto de la invención, se entiende por "composición farmacéutica" o "composición farmacéutica de la invención" la composición farmacéutica que presenta las características aquí descritas, para su uso en los procedimientos descritos en esta invención.
Los compuestos utilizados en los procedimientos para tratar la LMA recidivante o refractaria proporcionados en esta invención se pueden formular junto con un vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de administrarlos a un sujeto. En otra realización, dichas composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades efectivas para lograr una modulación de la enfermedad o los síntomas de la enfermedad, que incluyen los descritos en esta invención.
Los vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de un aspecto de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS), tal como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica tal como Tweens u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tal como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las ciclodextrinas, tales como a, p y Y-ciclodextrina, o los derivados químicamente modificados tales como las hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también se pueden utilizar ventajosamente para mejorar la administración del COMPUESTO 1 descrito en esta invención.
En una realización, la composición farmacéutica comprende el COMPUESTO 1 y un excipiente. En una realización, la composición farmacéutica que comprende el COMPUESTO 1 y un excipiente es de administración por vía oral. En una realización, el excipiente es un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, un agente humectante, un estabilizador, un deslizante o un lubricante.
En una realización, el diluyente es una celulosa microcristalina.
En una realización, el aglutinante es una hidroxipropilcelulosa.
En una realización, el desintegrante es glicolato de almidón sódico.
En una realización, el agente humectante es laurilsulfato de sodio.
En una realización, el estabilizante es succinato de acetato de hipromelosa.
En una realización, el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
En una realización, el lubricante es estearato de magnesio.
En una realización, la composición farmacéutica comprende el COMPUESTO 1 y un excipiente. En una realización, la composición farmacéutica que comprende el COMPUESTO 1 y un excipiente es de administración por vía oral.
Los formatos de administración oral del COMPUESTO 1 incluyen, entre otros, comprimidos, cápsulas, pastillas, soluciones, suspensiones y jarabes, y también pueden comprender múltiples gránulos, perlas, polvos o sedimentos que pueden estar encapsulados o no. En esta invención, también puede hacerse referencia a tales formatos como el "núcleo del fármaco" que contiene el COMPUESTO 1.
Las realizaciones particulares en esta invención proporcionan formas de dosificación oral sólidas que son comprimidos o cápsulas. En ciertas realizaciones, la formulación es un comprimido que comprende el COMPUESTO 1 En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula que comprende el COMPUESTO 1. En ciertas realizaciones, los comprimidos o cápsulas proporcionados aquí comprenden opcionalmente uno o más excipientes, como, por ejemplo, deslizantes, diluyentes, lubricantes, colorantes, desintegrantes, agentes de granulación, agentes de unión, polímeros y agentes de recubrimiento. En ciertas realizaciones, la formulación es un comprimido de liberación inmediata. En ciertas realizaciones, la formulación es un comprimido de liberación controlada que libera el principio farmacéuticamente activo (API), por ejemplo, sustancialmente en el estómago. En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula de gelatina dura. En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula de gelatina blanda. En ciertas realizaciones, la cápsula es una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula de liberación inmediata. En determinadas realizaciones, la formulación es una cápsula de liberación inmediata o controlada que libera el API, por ejemplo, sustancialmente en el estómago. En ciertas realizaciones, la formulación es un comprimido de rápida desintegración que se disuelve sustancialmente en la boca después de la administración. En ciertas realizaciones, las realizaciones de esta invención abarcan el uso del COMPUESTO 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una neoplasia maligna, caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, donde la composición se prepara para administrarse por vía oral.
Las realizaciones particulares en esta invención proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago) que comprenden el COMPUESTO 1 que logra un valor de AUC particular (por ejemplo, AUC(0-t) o AUC(0-m)) en el sujeto (por ejemplo, ser humano) al que se le administra oralmente la formulación. Las realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que logran un valor de AUC de al menos alrededor de 25 ng-h/ml, al menos alrededor de 50 ng-h/ml, al menos alrededor de 75 ng-h/ml, al menos alrededor de 100 ng-h/ml, al menos alrededor de 150 ng-h/ml, al menos alrededor de 200 ng-h/ml, al menos alrededor de 250 ng-h/ml, al menos alrededor de 300 ng-h/ml, al menos alrededor de 350 ng-h/ml, al menos alrededor de 400 ng-h/ml, al menos alrededor de 450 ng-h/ml, al menos alrededor de 500 ng-h/ml, al menos alrededor de 550 ng-h/ml, al menos alrededor de 600 ng-h/ml, al menos alrededor de 650 ng-h/ml, al menos alrededor de 700 ng-h/ml, al menos alrededor de 750 ng-h/ml, al menos alrededor de 800 ng-h/ml, al menos alrededor de 850 ng-h/ml, al menos alrededor de 900 ng-h/ml, al menos alrededor de 950 ng-h/ml, al menos alrededor de 1000 ng-h/ml, al menos alrededor de 1100 ng-h/ml, al menos alrededor de 1200 ngh/ml, al menos alrededor de 1300 ng-h/ml, al menos alrededor de 1400 ng-h/ml, al menos alrededor de 1500 ng-h/ml, al menos alrededor de 1600 ng-h/ml, al menos alrededor de 1700 ng-h/ml, al menos alrededor de 1800 ng-h/ml, al menos alrededor de 1900 ng-h/ml, al menos alrededor de 2000 ng-h/ml, al menos alrededor de 2250 ng-h/ml o al menos alrededor de 2500 ng-h/ml. En realizaciones particulares, la determinación de AUC se obtiene de un perfil farmacocinético de tiempo-concentración obtenido de muestras de sangre de animales o voluntarios humanos después de la dosificación.
Las realizaciones particulares en esta invención proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago) que comprenden el COMPUESTO 1 que logra una concentración máxima en el plasma (“Cmáx”) en el sujeto al que se le administra oralmente la formulación. Las realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que logran una Cmax del COMPUESTO 1 de al menos alrededor de 25 ng/ml, al menos alrededor de 50 ng/ml, al menos alrededor de 75 ng/ml, al menos alrededor de 100 ng/ml, al menos alrededor de 150 ng/ml, al menos alrededor de 200 ng/ml, al menos alrededor de 250 ng/ml, al menos alrededor de 300 ng/ml, al menos alrededor de 350 ng/ml, al menos alrededor de 400 ng/ml, al menos alrededor de 450 ng/ml, al menos alrededor de 500 ng/ml, al menos alrededor de 550 ng/ml, al menos alrededor de 600 ng/ml, al menos alrededor de 650 ng/ml, al menos alrededor de 700 ng/ml, al menos alrededor de 750 ng/ml, al menos alrededor de 800 ng/ml, al menos alrededor de 850 ng/ml, al menos alrededor de 900 ng/ml, al menos alrededor de 950 ng/ml, al menos alrededor de 1000 ng/ml, al menos alrededor de 1100 ng/ml, al menos alrededor de 1200 ng/ml, al menos alrededor de 1300 ng/ml, al menos alrededor de 1400 ng/ml, al menos alrededor de 1500 ng/ml, al menos alrededor de 1600 ng/ml, al menos alrededor de 1700 ng/ml, al menos alrededor de 1800 ng/ml, al menos alrededor de 1900 ng/ml, al menos alrededor de 2000 ng/ml, al menos alrededor de 2250 ng/ml o al menos alrededor de 2500 ng/ml.
Las realizaciones particulares en esta invención proporcionan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago) que comprenden el COMPUESTO 1 que logra un tiempo particular hasta la concentración máxima en el plasma (“Tmax”) en el sujeto al que se le administra oralmente la formulación. Las realizaciones particulares proporcionan formulaciones orales que logran un Tmax del análogo de citidina menor que alrededor de 10 min., menor que alrededor de 15 min., menor que alrededor de 20 min., menor que alrededor de 25 min., menor que alrededor de 30 min., menor que alrededor de 35 min., menor que alrededor de 40 min., menor que alrededor de 45 min., menor que alrededor de 50 min., menor que alrededor de 55 min., menor que alrededor de 60 min., menor que alrededor de 65 min., menor que alrededor de 70 min., menor que alrededor de 75 min., menor que alrededor de 80 min., menor que alrededor de 85 min., menor que alrededor de 90 min., menor que alrededor de 95 min., menor que alrededor de 100 min., menor que alrededor de 105 min., menor que alrededor de 110 min., menor que alrededor de 115 min., menor que alrededor de 120 min., menor que alrededor de 130 min., menor que alrededor de 140 min., menor que alrededor de 150 min., menor que alrededor de 160 min., menor que alrededor de 170 min., menor que alrededor de 180 min., menor que alrededor de 190 min., menor que alrededor de 200 min., menor que alrededor de 210 min., menor que alrededor de 220 min., menor que alrededor de 230 min. o menor que alrededor de 240 min. En realizaciones particulares, el valor de T max se mide a partir del momento en el que la formulación se administra oralmente.
Las realizaciones particulares en esta invención proporcionan formas de dosificación orales que comprenden el COMPUESTO 1, donde las formas de dosificación orales tienen un recubrimiento entérico. Las realizaciones particulares proporcionan un recubrimiento entérico permeable o parcialmente permeable (por ejemplo, “con fugas”) con poros. En realizaciones particulares, el comprimido con recubrimiento entérico permeable o parcialmente permeable libera el COMPUESTO 1 en forma de liberación inmediata sustancialmente en el estómago.
En esta invención, se proporcionan formas de dosificación están diseñadas para maximizar la absorción y/o la administración efectiva del COMPUESTO 1, tras la administración oral, por ejemplo, para su liberación sustancialmente en el estómago. En consecuencia, ciertas realizaciones en esta invención proporcionan una forma de dosificación sólida del COMPUESTO 1 usando excipientes farmacéuticos diseñados para la liberación inmediata del API después de la administración oral, por ejemplo, sustancialmente en el estómago. Las formulaciones de liberación inmediata particulares comprenden una cantidad específica del COMPUESTO 1 y opcionalmente uno o más excipientes. En ciertas realizaciones, la formulación puede ser un comprimido de liberación inmediata o una cápsula de liberación inmediata (tal como, por ejemplo, una cápsula de HPMC).
En esta invención, se proporcionan procedimientos para elaborar las formulaciones proporcionadas en esta invención que comprenden el COMPUESTO 1 proporcionado en esta invención (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata y/o formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago). En realizaciones particulares, las formulaciones proporcionadas en esta invención se pueden preparar usando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en el campo de la formulación farmacéutica, como se describe, por ejemplo, en los libros de texto pertinentes. Véase, por ejemplo,REMINGTON, THE SCIENCE AND PRACTICE OF Ph A r MACY, 20ma edición, Lippincott Williams & Wilkins, (2000); ANSEL y col., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7ma edición, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); GIBSON, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001).
En realizaciones particulares, las formulaciones proporcionadas en esta invención (por ejemplo, formulaciones orales de liberación inmediata, formulaciones que liberan el API sustancialmente en el estómago o formulaciones de rápida desintegración que se disuelven sustancialmente en la boca) comprenden el COMPUESTO 1 en una cantidad específica. En realizaciones particulares, la cantidad específica del COMPUESTO 1 en la formulación es, por ejemplo, de aproximadamente 10 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 40 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 60 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 80 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 140 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 160 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 180 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 220 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 240 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 260 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 280 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 320 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 340 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 360 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 380 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 420 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 440 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 460 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 480 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 1000 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 1100 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 1200 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 1300 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 1400 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 1500 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 1600 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 1700 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 1800 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 1900 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 2000 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 2100 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 2200 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 2300 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 2400 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 2500 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 3000 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 4000 mg. En una realización, la cantidad específica es de aproximadamente 5000 mg.
En ciertas realizaciones, la formulación es un comprimido, donde el comprimido se fabrica usando equipos y procedimientos de procesamiento de comprimidos estándares conocidos en la técnica. En ciertas realizaciones, el procedimiento para formar los comprimidos es la compresión directa de una composición en polvo, cristalina y/o granular que comprende el COMPUESTO 1 solo o en combinación con uno o más excipientes, tales como, por ejemplo, vehículos, aditivos, polímeros o similares. En ciertas realizaciones, como una alternativa a la compresión directa, los comprimidos se pueden preparar usando procedimientos de granulación en húmedo o en seco. En ciertas realizaciones, los comprimidos se moldean en lugar de comprimirse, partiendo de un material húmedo o de otro modo manejable. En ciertas realizaciones, se utilizan técnicas de compresión y granulación.
En ciertas realizaciones, la formulación es una cápsula, donde la cápsula se puede fabricar usando equipos y procedimientos de procesamiento de comprimidos estándares conocidos en la técnica. En ciertas realizaciones, se pueden preparar cápsulas de gelatina blanda que contienen una mezcla del COMPUESTO 1 y aceite vegetal o materiales no acuosos miscibles en agua, tal como, por ejemplo, polietilenglicol y similares. En ciertas realizaciones, se pueden preparar cápsulas de gelatina dura que contienen gránulos del COMPUESTO 1 en combinación con un vehículo pulverulento sólido, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. En ciertas realizaciones, se puede preparar una protección de cápsula de gelatina dura a partir de una composición que comprende gelatina y una pequeña cantidad de plastificante tal como glicerol. En ciertas realizaciones, como alternativa a la gelatina, la cubierta de la cápsula puede estar hecha de un material de carbohidrato. En ciertas realizaciones, la composición de la cápsula puede incluir adicionalmente polímeros, colorantes, aromatizantes y opacificantes según sea necesario. En ciertas realizaciones, la cápsula comprende HPMC.
En ciertas realizaciones, la formulación del COMPUESTO 1 se prepara usando solventes acuosos sin provocar una degradación hidrolítica significativa de los compuestos. En realizaciones particulares, la formulación del COMPUESTO 1 es un comprimido que contiene un recubrimiento aplicado al núcleo de fármaco usando solventes acuosos sin provocar una degradación hidrolítica significativa del compuesto en la formulación. En ciertas realizaciones, se emplea agua como el solvente para recubrir el núcleo de fármaco. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación oral del COMPUESTO 1 es un comprimido que contiene un recubrimiento de película aplicado al núcleo de fármaco usando solventes acuosos. En realizaciones particulares, se emplea agua como el solvente para el recubrimiento de película. En realizaciones particulares, el comprimido que contiene el COMPUESTO 1 está recubierto con una película mediante el uso de solventes acuosos sin afectar la degradación de la composición farmacéutica. En realizaciones particulares, se utiliza agua como el solvente de recubrimiento de película sin afectar la degradación de la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, una forma de dosificación oral que comprende COMPUESTO 1 y un recubrimiento de película acuosa efectúa una liberación inmediata después de la administración oral. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación oral que comprende el COMPUESTO 1 y un recubrimiento de película acuosa efectúa una liberación controlada en el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, el estómago, después de la administración oral. En realizaciones particulares, un comprimido con un recubrimiento de película de base acuosa comprende el COMPUESTO 1 como el API.
En ciertas realizaciones, en esta invención se proporciona una formulación farmacéutica de liberación controlada para la administración oral del COMPUESTO 1 sustancialmente en el estómago, que comprende: a) una cantidad específica del COMPUESTO 1; b) un componente controlador de liberación del fármaco para controlar la liberación del COMPUESTO 1 sustancialmente en el tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, el estómago; y c) opcionalmente uno o más excipientes. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación oral que comprende el COMPUESTO 1 se prepara como un comprimido o cápsula de liberación controlada que incluye un núcleo de fármaco que comprende la composición farmacéutica y excipientes opcionales. Opcionalmente, se aplica una “cubierta selladora” o “protección”. En ciertas realizaciones, una formulación que se proporciona en esta invención y que comprende el COMPUESTO 1 proporcionados en esta invención es un comprimido o cápsula de liberación controlada, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del COMPUESTO 1, un componente controlador de liberación del fármaco que controla la liberación del COMPUESTO 1 sustancialmente en el estómago después de la administración oral y, opcionalmente, uno o más excipientes.
Las realizaciones particulares proporcionan un componente controlador de liberación del fármaco que es una matriz de polímeros, que se dilata tras la exposición al fluido gástrico para efectuar la retención gástrica de la formulación y la liberación sostenida del COMPUESTO 1 de la matriz de polímeros sustancialmente en el estómago. En ciertas realizaciones, dichas formulaciones pueden prepararse mediante la incorporación del COMPUESTO 1 a una matriz polimérica adecuada durante la formulación. Los ejemplos de tales formulaciones son conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales formulaciones son conocidos en la técnica, Véase, por ejemplo,Shell y col., Publicación de patente de los EE. UU. No. 2002/0051820 (Solicitud No. 09/990.061); Shell y col., Publicación de patente de los EE. Uu . No.
2003/0039688 (Solicitud No. 10/045.823); Gusler y col., Publicación de patente de los Ee . UU. No. 2003/0104053 (Solicitud No. 10/029.134).
En ciertas realizaciones, el componente controlador de liberación del fármaco puede comprender una protección que rodee el núcleo que contiene el fármaco, donde la protección libera el COMPUESTO 1 desde el núcleo, por ejemplo, permitiendo la difusión del COMPUESTO 1 del núcleo y promoviendo la retención gástrica de la formulación al dilatarse tras la exposición a fluidos gástricos hasta un tamaño que se retiene en el estómago. En ciertas realizaciones, dichas formulaciones pueden prepararse al comprimir primero una mezcla del COMPUESTO 1 y uno o más excipientes para formar un núcleo de fármaco, y comprimir otra mezcla en polvo sobre el núcleo de fármaco para formar la protección, o contener el núcleo de fármaco con una protección de cápsula elaborada con materiales adecuados. Los ejemplos de tales formulaciones son conocidos en la técnica. Ver, p.e., Berner et al., U.S. Patent Publication No. 2003/0104062 Application No. 10/213,823).
En ciertas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas proporcionadas en esta invención contienen el COMPUESTO 1 y, opcionalmente, uno o más excipientes para formar un “núcleo de fármaco”. Los excipientes opcionales incluyen, por ejemplo, diluyentes (agentes de carga), lubricantes, desintegrantes, rellenos, estabilizadores, tensioactivos, conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes aglutinantes, soportes de excipientes, deslizantes, excipientes para mejorar la permeabilidad, plastificantes y similares, por ejemplo, como se conoce en la técnica. Los expertos entenderán que algunas sustancias tienen más de una función en una composición farmacéutica. Por ejemplo, algunas sustancias son aglutinantes que ayudan a mantener unido el comprimido después de la compresión, pero también son desintegrantes que ayudan a romper el comprimido una vez que este llega al sitio objetivo de administración. La selección de excipientes y cantidades a usar puede ser determinada fácilmente por el científico de formulación en función de la experiencia y consideración de procedimientos estándares y trabajos de referencia disponibles en la técnica.
En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en esta invención comprenden uno o más aglutinantes. Pueden usarse aglutinantes, por ejemplo, para impartir cualidades de cohesión a un comprimido y, por consiguiente, asegurar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (que incluye almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (que incluyen sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol, propilenglicol, ceras y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, alginato sódico de acacia, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (incluyendo hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa y similares), veegum, carbómero (por ejemplo, carbopol), sodio, dextrina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, silicato de aluminio de magnesio, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON, PLASDONE), celulosa microcristalina, entre otros. Los agentes aglutinantes también incluyen, por ejemplo, acacia, agar, ácido algínico, cabómeros, carragenina, ftalato acetato de celulosa, ceratonia, quitosano, azúcar glas, copovidona, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, behenato de glicerilo, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil almidón, hipromelosa, inulina, lactosa, silicado de magnesio y aluminio, maltodextrina, maltosa, metilcelulosa, poloxámero, policarbófilo, polidextrosa, óxido de polietileno, polimetilacrilatos, povidona, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, ácido esteárico, sacarosa zeína. El a ente a lutinante puede encontrarse, con respecto al núcleo de fármaco, en la cantidad de
co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co, co,
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co, aproximadamente de 98 % p/p del núcleo de fármaco, o más, si se determina que es apropiado. En ciertas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un aglutinante particular.
En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en esta invención comprenden uno o más diluyentes. Pueden usarse diluyentes, por ejemplo, para aumentar el volumen de modo que finalmente se proporcione un comprimido de tamaño práctico. Los diluyentes adecuados incluyen fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro sódico, almidón seco, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL), celulosa microfina, almidón pregelitinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT), cloruro de potasio, cloruro de sodio, sorbitol y talco, entre otros. Los diluyentes también incluyen, por ejemplo, alginato de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, acetato de celulosa, azúcar compresible, azúcar glas, dextratos, dextrina, dextrosa, eritritol, etilcelulosa, fructosa, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerilo, isomalt, caolín, lacitol, lactosa, manitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, maltosa, triglicéridos de cadena mediana, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, polidextrosa, polimetilacrilatos, simeticona, alginato de sodio, cloruro de sodio, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, talco, tragacanto, trehalosa y xilitol. Los diluyentes se pueden utilizar en cantidades calculadas para obtener un volumen deseado para un comprimido o cápsula; en ciertas realizaciones, se utiliza un diluyente en una cantidad de aproximadamente de 5 % o más, aproximadamente de 10 % o más, aproximadamente de 15 % o más, aproximadamente de 20 % o más, aproximadamente de 22 % o más, aproximadamente de 24 % o más, aproximadamente de 26 % o más, aproximadamente de 28 % o más, aproximadamente de 30 % o más, aproximadamente de 32 % o más, aproximadamente de 34 % o más, aproximadamente de 36 % o más, aproximadamente de 38 % o más, aproximadamente de 40 % o más, aproximadamente de 42 % o más, aproximadamente de 44 % o más, aproximadamente de 46 % o más, aproximadamente de 48 % o más, aproximadamente de 50 % o más, aproximadamente de 52 % o más, aproximadamente de 54 % o más, aproximadamente de 56 % o más, aproximadamente de 58 % o más, aproximadamente de 60 % o más, aproximadamente de 62 % o más, aproximadamente de 64 % o más, aproximadamente de 68 % o más, aproximadamente de 70 % o más, aproximadamente de 72 % o más, aproximadamente de 74 % o más, aproximadamente de 76 % o más, aproximadamente de 78 % o más, aproximadamente de 80 % o más, aproximadamente de 85 % o más, aproximadamente de 90 % o más o aproximadamente de 95 % o más, peso/peso, de un núcleo de fármaco; entre aproximadamente de 10 % y aproximadamente de 90 % p/p del núcleo de fármaco; entre aproximadamente de 20 % y aproximadamente de 80 % p/p del núcleo de fármaco; entre aproximadamente de 30 % y aproximadamente de 70 % p/p del núcleo de fármaco; entre aproximadamente de 40 % y aproximadamente de 60 % p/p del núcleo de fármaco. En ciertas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un diluyente particular.
En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en esta invención comprenden uno o más lubricantes. Pueden usarse lubricantes, por ejemplo, para facilitar la fabricación de comprimidos. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, tales como el aceite de cacahuete, el aceite de semilla de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de oliva, el aceite de maíz y el aceite de teobroma, la glicerina, el estearato de magnesio, el estearato de calcio y el ácido esteárico. En ciertas realizaciones, los estearatos, si están presentes, representan no más que aproximadamente 2 % en peso del núcleo que contiene fármaco. Otros ejemplos de lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de calcio, monoestearato de glicerina, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio, estearato de magnesio, ácido mirístico, ácido palmítico, poloxámero, polietilenglicol, benzoato de potasio, benzoato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de sodio, sulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. En realizaciones particulares, el lubricante es estearato de magnesio. En ciertas realizaciones, el lubricante está presente, con respecto al núcleo de fármaco, en una cantidad de aproximadamente de 0,2 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 0,4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 0,6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 0,8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 1,0 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 1,2 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 1,4 del núcleo de fármaco, aproximadamente de 1,6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 1,8 del núcleo de fármaco, aproximadamente de 2,0 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 2,2 del núcleo de fármaco, aproximadamente de 2,4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 2,6 del núcleo de fármaco, aproximadamente de 2,8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 3,0
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del núcleo de fármaco, aproximadamente de 3,5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 4,5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 7 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 10 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 12 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 14 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 16 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 18 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 20 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 25 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 30 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 35 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 40 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 0,2 % y aproximadamente de 10 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 0,5 % y aproximadamente de 5 % p/p del núcleo de fármaco o entre aproximadamente de 1 % y aproximadamente de 3 % p/p del núcleo de fármaco. En ciertas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un lubricante particular.
En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en esta invención comprenden uno o más desintegrantes. Pueden usarse desintegrantes, por ejemplo, para facilitar la desintegración del comprimido y pueden ser, por ejemplo, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados. Los desintegrantes también incluyen, por ejemplo, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, AC-DI-SOL, PRIMELLOSE), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON, POLYPLASDONE), goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB) y almidón. Los desintegrantes adicionales incluyen, por ejemplo, alginato de calcio, quitosano, docusato de sodio, hidroxipropilcelulosa y povidona. En ciertas realizaciones, el desintegrante está presente, con respecto al núcleo de fármaco, en una cantidad de aproximadamente de 1 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 2 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 3 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 7 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 9 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 10 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 12 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 14 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 16 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 18 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 20 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 22 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 24 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 26 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 28 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 30 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 32 % p/p del núcleo de fármaco, mayor que aproximadamente de 32 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 1 % y aproximadamente de 10 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 2 % y aproximadamente de 8 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 3 % y aproximadamente de 7 % p/p del núcleo de fármaco o entre aproximadamente de 4 % and aproximadamente de 6 % p/p del núcleo de fármaco. En ciertas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un desintegrante particular.
En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en esta invención comprenden uno o más estabilizadores. Pueden usarse estabilizadores (también denominados potenciadores de la absorción), por ejemplo, para inhibir o retardar reacciones de descomposición de fármacos que incluyen, a modo de ejemplo, reacciones oxidativas. Los agentes estabilizantes incluyen, por ejemplo, succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), goma arábiga, albúmina, ácido algínico, estearato de aluminio, alginato de amonio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, bentonita, hidroxitolueno butilado, alginato de calcio, estearato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, carragenina, ceratonia, dióxido de silicio coloidal, ciclodextrinas, dietanolamina, edetatos, etilcelulosa, palmitoestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerina, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, azúcar invertida, magnesio, alcohol, silicio alginato de potasio, polacrilina de potasio, povidona, galato de propilo, propilenglicol, alginato de propilenglicol, rafinosa, acetato de sodio, alginato de sodio, borato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, estearilfumarato de sodio, sorbitol, alcohol estearílico, sufobutil-b-ciclodextrina, trehalosa, cera blanca, goma xantana, xilitol, cera amarilla y acetato de zinc. En ciertas realizaciones, el estabilizador está presente, con respecto al núcleo de fármaco, en una cantidad de aproximadamente de 1 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 2 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 3 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 7 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 9 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente del núcleo de fármaco, aproximadamente de 12 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente del núcleo de fármaco, aproximadamente de 16 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente del núcleo de fármaco,
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aproximadamente de 20 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente del núcleo de fármaco,
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aproximadamente de 24 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente
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del núcleo de fármaco, aproximadamente de 28 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 30 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 32 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 1 % and aproximadamente de 10 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 2 % and aproximadamente de 8 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 3 % and aproximadamente de 7 % p/p del núcleo de fármaco o entre aproximadamente de 4 % y aproximadamente de 6 % p/p del núcleo de fármaco.
En ciertas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un estabilizador particular.
En ciertas realizaciones, las formulaciones proporcionadas en esta invención comprenden uno o más deslizantes.
Pueden usarse deslizantes, por ejemplo, para mejorar las propiedades de flujo de una composición en polvo o granulado, o para mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, fosfato de calcio tribásico, silicato de calcio, celulosa en polvo, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, almidón, fosfato de calcio tribásico y talco. En ciertas realizaciones, el deslizante está presente, con respecto al núcleo de fármaco, en una cantidad menor que aproximadamente de 1 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 1 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 2 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 3 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 4 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 5 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 6 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 7 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 8 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 9 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 10 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 12 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 14 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 16 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 18 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 20 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 22 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 24 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 26 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 28 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 30 % p/p del núcleo de fármaco, aproximadamente de 32 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 1 % and aproximadamente de 10 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 2 % and aproximadamente de 8 % p/p del núcleo de fármaco, entre aproximadamente de 3 % and aproximadamente de 7 % p/p del núcleo de fármaco o entre aproximadamente de 4 % y aproximadamente de 6 % p/p del núcleo de fármaco. En ciertas realizaciones, un experto en la materia determina una cantidad adecuada de un deslizante particular.
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante aerosol para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado, preferiblemente mediante administración por vía oral o administración mediante inyección. En una realización, las composiciones farmacéuticas pueden contener cualquier vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable y no tóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral, como se emplea en esta invención, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta invención pueden estar en forma de un preparado inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según procedimientos conocidos en la técnica que utilizan agentes dispersantes o humectantes (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están manitol, agua, la disolución de Ringer y una disolución de cloruro sódico isotónica. Además, convencionalmente, se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Con esta finalidad, se puede emplear cualquier aceite fijo no volátil, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden contener también un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. También se puedan usar para fines de formulación otros tensioactivos utilizados habitualmente, tales como Tween, Span, y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que son utilizados habitualmente en la preparación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas farmacéuticamente aceptables.
En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta invención también se pueden administrar en forma de supositorios para administración por vía rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de un aspecto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta invención es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. Para la aplicación por vía tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de un aspecto de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petróleo líquido, vaselina, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo con agentes emulsionantes adecuados. Los vehículos aceptables incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de esta invención también pueden aplicarse por vía tópica al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. En esta invención, también se describen parches transdérmicos para administración por vía tópica.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de un aspecto proporcionados en esta invención pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
En una realización, las composiciones descritos en esta invención se pueden administrar, por ejemplo, mediante inyección, por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, en un preparado oftálmico, o mediante inhalación, con una dosis que varía de alrededor de 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente, dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o según los requisitos del fármaco particular. Los procedimientos de esta invención contemplan la administración de una cantidad efectiva de compuesto o composición de compuesto para lograr el efecto deseado o declarado. En una realización, las composiciones farmacéuticas se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o, como alternativa, en forma de infusión continua. Tal administración se puede utilizar como terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración concreto. Una preparación típica contiene de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % de compuesto activo (p/p). Alternativamente, dichos preparados contienen de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % de compuesto activo.
Pueden ser necesarias dosis inferiores o superiores a las citadas anteriormente. Las dosis y pautas de tratamiento específicas para cualquier sujeto particular dependen de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, la afección o los síntomas, la predisposición del sujeto a la enfermedad, la afección o los síntomas, y el criterio del médico responsable del tratamiento.
Tras la mejora de la afección de un sujeto, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, una composición o una combinación proporcionada en esta invención, si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se puede reducir, en función de los síntomas, a un nivel en el que la afección mejorada se mantiene en el momento en que los síntomas se han aliviado al nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recidiva de los síntomas de la enfermedad.
Procedimientos de uso
Se ha observado que el estado de mutación de FLT3 está asociado con respuestas en el cáncer caracterizadas por la presencia de un alelo mutante de IDH2 cuando se trata con el COMPUESTO 1. Si bien no hay ninguna intención de limitarse a alguna teoría particular de funcionamiento, las mutaciones somáticas en FLT3, por ejemplo, la mutación de FLT-ITD, pueden estar asociadas con la resistencia al tratamiento con el COMPUESTO 1 en la LMA caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2.
En una realización de esta invención, se proporciona el COMPUESTO 1 para usar en los procedimientos, que abarcan el tratamiento, la prevención o el control del cáncer en un sujeto, donde el cáncer es una neoplasia hematológica maligna avanzada (LMA) recidivante o refractaria caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del COMPUESTO 1.
En ciertas realizaciones, los procedimientos abarcan el tratamiento, la prevención o el control del cáncer en un sujeto, donde el cáncer se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de IDH2, como el COMPUESTO 1 en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de quizartinib (AC220), donde el cáncer es una neoplasia hematológica maligna avanzada (LMA) recidivante o refractaria.
En ciertas realizaciones, los procedimientos a los que se hace referencia en el concurso de la invención comprenden poner en contacto la célula cancerosa en o desde un sujeto, como un paciente, donde la célula cancerosa se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3, con una cantidad terapéuticamente efectiva del COMPUESTO 1. El contacto puede ser in vitro, in vivo o ex vivo. El contacto puede ser in vitro, in vivo o ex vivo.
En una realización, el procedimiento comprende poner en contacto la célula cancerosa in vivo. Un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con el COMPUESTO 1, puede ser identificado por un método que comprende: (a) obtener una muestra biológica de un sujeto con cáncer; (b) examinar la muestra biológica en busca de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3, por ejemplo FLT3-ITD; y (c) si el cáncer se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3, identificar al sujeto como un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con el COMPUESTO 1. Los sujetos identificados como sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento con el COMPUESTO 1 pueden ser tratados con el COMPUESTO 1.
Un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con el COMPUESTO 1(AC220), puede ser identificado por un método que comprende: (a) obtener una muestra biológica de un sujeto que tiene cáncer; (b) seleccionar, en la muestra biológica, un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3, por ejemplo, FLT3-ITD; y (c) si el cáncer está caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3, por ejemplo, FLT3-ITD, identificar al sujeto como un sujeto con cáncer adecuado para el tratamiento con una terapia combinada del COMPUESTO 1 y quizartinib (AC220). En otra realización, los sujetos identificados como sujetos con cáncer adecuados para el tratamiento se pueden tratar con la terapia combinada del COMPUESTO 1 y quizartinib (AC220).
En una realización, la neoplasia maligna a tratar (es decir, LMA recidivante o refractaria) caracterizada por un alelo mutante de IDH2, donde la mutación de IDH2 resulta en una nueva capacidad de la encima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato en R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de esta realización, el alelo mutante de IDH2 tiene una mutación R140X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140Q. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140W. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140L. En otro aspecto de esta realización, el alelo mutante de IDH2 tiene una mutación R172X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R172X es una mutación R172K. En otro aspecto de esta realización, la mutación R172X es una mutación R172G.
La neoplasia maligna se puede analizar secuenciando muestras de células para determinar la presencia y la naturaleza específica de (por ejemplo, el aminoácido modificado presente en) una mutación en el aminoácido 140 y/o 172 de la IDH2.
Sin ceñirnos a la teoría, los solicitantes descubrieron que los alelos mutantes de IDH2, donde la mutación de los alelos de IDH2 da como resultado una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R() 2 hidroxiglutarato, y en particular las mutaciones R140Q y/o R172K de IDH2, caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cánceres, independientemente de su naturaleza celular o ubicación en el cuerpo. Por consiguiente, las composiciones y procedimientos a los que se hace referencia en este documento, en el contexto de la invención, son útiles para tratar la LMA recidivante o refractaria que está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 que imparte dicha actividad y, en particular una mutación R140Q y/o R172K de IDH2.
En una realización, la eficacia del tratamiento de la neoplasia maligna se controla midiendo los niveles de 2HG en el sujeto. Típicamente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, donde se indica un nivel elevado para el uso del COMPUESTO 1. Una vez que se establecen los niveles elevados, se determina el nivel de 2HG durante el curso y/o después de la finalización del tratamiento para establecer la eficacia. En ciertas realizaciones, el nivel de 2HG solo se determina durante el curso y/o después de la finalización del tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el curso del tratamiento y después del tratamiento es indicativa de eficacia. De manera similar, una determinación de que los niveles de 2HG no están elevados durante el curso o después del tratamiento también es indicativa de eficacia. Típicamente, las mediciones de 2HG se utilizan junto con otras determinaciones conocidas de la eficacia del tratamiento de una neoplasia maligna, tales como la reducción en el número y el tamaño de los tumores y/u otras lesiones asociadas al cáncer, la mejora de la salud general del sujeto y las alteraciones en otros biomarcadores que están asociados a la eficacia del tratamiento contra neoplasias malignas.
El 2HG puede detectarse en una muestra mediante los procedimientos de la Publicación PCT No. WO 2011/050210 y la Publicación de los EE. UU. No. US2012/0121515, o mediante procedimientos análogos. En un procedimiento ejemplar, se puede detectar 2HG en una muestra mediante LC/MS. La muestra se mezcla 80:20 con metanol y se centrifuga a 3000 rpm durante 20 minutos a 4 grados Celsius. El sobrenadante resultante se puede recoger y almacenar a -80 grados Celsius antes de la CL-EM/EM para evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato. Se puede utilizar varios procedimientos de separación por cromatografía líquida (CL) diferentes. Cada procedimiento se puede acoplar mediante ionización por electroespray negativa (ESI, -3,0 kV) a espectrómetros de masas de triple cuadrupolo que funcionan en modo de monitorización de reacciones múltiples (MRM), con parámetros de EM optimizados en soluciones estándar de metabolitos infundidos. Los metabolitos se pueden separar por cromatografía de fase inversa utilizando tributilamina 10 mM como agente de apareamiento iónico en la fase móvil acuosa, según una variante de un procedimiento previamente informado (Luo y col. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). Un procedimiento permite la resolución de metabolitos del ciclo del ácido carboxílico: t = 0,50 % de B; t = 5,95 % de B; t = 7, 95 % de B; t = 8,0 % de B, donde B se refiere a una fase móvil orgánica de 100 % metanol. Otro procedimiento es específico para el 2-hidroxiglutarato, ejecutando un gradiente lineal rápido de 50 %-95 % de B (tampones como se definieron anteriormente) durante 5 minutos. Se puede utilizar una Synergi Hydro-RP, 100 mm x 2 mm, tamaño de partícula de 2,1 pm (Phenomonex) como columna, como se describió anteriormente. Los metabolitos se pueden cuantificar mediante la comparación de áreas de pico con estándares de metabolitos puros a concentraciones conocidas. Los estudios de flujo de metabolitos a partir de 13C-glutamina pueden realizarse como se describe, por ejemplo, en Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
En una realización, se evalúa directamente el, 2HG.
En otra realización, se evalúa un derivado de 2HG formado en el procedimiento para realizar el procedimiento analítico. A modo de ejemplo, dicho derivado puede ser un derivado formado en el análisis por MS. Los derivados pueden incluir un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, una variante de hidratación, o una variante de hidratación que también es un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, por ejemplo, como se forma en el análisis de MS.
En otra realización, se evalúa un derivado metabólico de 2HG. Los ejemplos incluyen especies que se acumulan o están elevadas, o reducidas, como resultado de la presencia de 2HG, tal como glutarato o glutamato, que se correlacionarán con el 2HG, por ejemplo, R-2HG.
Los derivados de 2HG ejemplares incluyen derivados deshidratados tales como los compuestos proporcionados a continuación o un aducto de sal de los mismos:
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Se sabe que el 2HG se acumula en el trastorno metabólico hereditario de la aciduria 2-hidroxiglutárica.
Esta enfermedad es causada por un déficit de la enzima 2-hidroxiglutarato deshidrogenasa, que convierte el 2HG en a-KG (Struys, E. A. y col. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). Los pacientes con déficit de 2-hidroxiglutarato deshidrogenasa acumulan 2HG en el cerebro, según se evalúa mediante RM y análisis del LCR, desarrollan leucoencefalopatía y tienen un riesgo mayor de desarrollar tumores cerebrales (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91,233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). Además, los niveles elevados de 2HG en el cerebro provocan un aumento de los niveles de ROS (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), potentially contributing to an increased risk of cancer. The ability of 2HG to act as an NMDA receptor agonist may contribute to this effect (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). La 2HG también puede ser tóxica para las células al inhibir competitivamente el glutamato y/o las enzimas que utilizan la aKG. Estos incluyen transaminasas que permiten la utilización de nitrógeno glutamato para la biosíntesis de aminoácidos y ácidos nucleicos, y prolil hidroxilasas dependientes de aKG, tal como las que regulan los niveles de Hif1 -alfa.
El tratamiento descrito en esta invención puede comprender adicionalmente varias etapas de evaluación antes de y/o después del tratamiento con el COMPUESTO 1.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con el COMPUESTO 1, solo o en combinación con quizartinib (AC220), el procedimiento comprende además la etapa de evaluar el crecimiento, tamaño, peso, invasividad, estadio y/u otro fenotipo de la neoplasia maligna.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con el COMPUESTO 1, solo o en combinación con quizartinib (AC220), el procedimiento comprende además la etapa de determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Esto se puede lograr mediante análisis espectroscópico, por ejemplo, el análisis mediante resonancia magnética, por ejemplo, medición por RM y/o ERM, análisis de muestras de fluido corporal, tal como análisis de suero, médula ósea, sangre, orina o líquido de la médula espinal, o mediante análisis de material quirúrgico, porejemplo, mediante espectroscopia de masas.
En una realización, el COMPUESTO 1 y quizartinib (AC220) se administran al mismo tiempo. En una realización, el COMPUESTO 1 y un inhibidor de vía de FLT3 se administran de manera secuencial.
En una realización, el COMPUESTO 1 se puede administrar por vía de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, IVC, inyección o infusión intracistemal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). El COMPUESTO 1 puede formularse solo o junto con uno o más agentes activos, en un conjunto de dosificación adecuado con excipientes, vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables, adecuados para cada vía de administración.
En una realización, la cantidad de COMPUESTO 1 administrado puede oscilar, por ejemplo, entre alrededor de 5 mg/día y alrededor de 2000 mg/día. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 10 mg/día aproximadamente 2.000 mg/día. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 20 mg/día aproximadamente 2.000 mg/día. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 50 mg/día aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 100 mg/día aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 100 mg/día aproximadamente 500 mg/día. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 150 mg/día aproximadamente 500 mg/día. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 150 mg/día aproximadamente 250 mg/día. En ciertas realizaciones, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, aproximadamente 10 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 20 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 50 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 75 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 100 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 120 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 150 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 200 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 250 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 300 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 350 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 400 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 450 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 500 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 600 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 700 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 800 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 900 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 1.200 mg/día. En una realización, la dosis es de aproximadamente 1.500 mg/día. En ciertas realizaciones, las dosificaciones particulares son, por ejemplo, de hasta aproximadamente 10 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 20 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 50 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 75 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 100 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 120 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 150 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 200 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 250 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 300 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 350 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 400 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 450 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 500 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 600 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 700 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 800 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 900 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 1.000 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 1.200 mg/día. En una realización, la dosis particular es de hasta aproximadamente 1.500 mg/día.
En una realización, la cantidad del COMPUESTO 1 en la composición farmacéutica o forma de dosificación proporcionada en este documento puede oscilar, porejemplo, entre alrededor de 5 mg y alrededor de 2.000 mg. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2.000 mg. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 2.000 mg. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1.000 mg. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 250 mg. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 500 mg. En una realización, el intervalo es entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 250 mg. En ciertas realizaciones, las cantidades particulares son, por ejemplo, de alrededor de 10 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 30 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 50 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 75 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 150 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 250 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 350 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 450 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 650 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 1.000 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 1.200 mg. En una realización, la cantidad particular es de aproximadamente 1.500 mg. En ciertas realizaciones, las cantidades particulares son, por ejemplo, de hasta alrededor de 10 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 20 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 50 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 75 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 100 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 120 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 150 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 200 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 250 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 300 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 350 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 400 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 450 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 500 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 600 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 700 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 800 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 900 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 1.000 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 1.200 mg. En una realización, la cantidad particular es de hasta aproximadamente 1.500 mg.
En una realización, el COMPUESTO 1 se puede administrar como una sola dosis, tal como, por ejemplo, una única inyección en bolo, o como comprimidos o pastillas orales; o en el tiempo, tal como, por ejemplo, una infusión continua en el tiempo o dosis divididas en bolos en el tiempo. En una realización, el compuesto 1 se puede administrar de manera repetida, si fuera necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente la regresión o estabilización de la enfermedad, o hasta que el paciente experimente la evolución de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La enfermedad estable o la falta de la misma se determina mediante procedimientos conocidos en la técnica, como la evaluación de los síntomas del paciente, el examen físico, la visualización del tumor mediante la formación de imágenes con rayos X, TAC, PET o IRM y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
En ciertas realizaciones, el COMPUESTO 1 se administra a un paciente en ciclos (por ejemplo, mediante la administración diaria durante una semana, con un período de descanso a continuación, sin administración alguna durante hasta tres semanas). La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido de un descanso durante un período de tiempo, y la repetición de esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
En una realización, un procedimiento proporcionado en esta invención comprende administrar el COMPUESTO 1 en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 o en más de 40 ciclos. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 1. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 2. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 3. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 4. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 5. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 6. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 7. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 8. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 9. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 10. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 11. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 12. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 13. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 14. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 15. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 16. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 17. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 18. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 19. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 20. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 21. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 22. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 23. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 24. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 25. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 26. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 27. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 28. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 29. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es aproximadamente 30. En una realización, la mediana del número de ciclos administrados en un grupo de pacientes es superior a alrededor de 30 ciclos.
En ciertas realizaciones, los ciclos de tratamiento comprenden múltiples dosis del COMPUESTO 1 administradas a un sujeto que lo necesita en múltiples días (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o más de 14 días), seguido opcionalmente por vacaciones de la dosis de tratamiento (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o más de 28 días).
En una realización, el quizartinib (AC220) se puede administrar por vía de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, IVC, inyección o infusión intracistemal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). En una realización, el quizartinib (AC220) puede formularse solo o junto con el COMPUESTO 1 y/o uno o más agentes activos, en un conjunto de dosificación adecuado con excipientes, vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables, adecuados para cada vía de administración.
En una realización, el quizartinib (AC220) se administra, por ejemplo, por vía intravenosa (IV), subcutánea (SC) u oral. Ciertas realizaciones de esta invención proporcionan la coadministración de quizartinib (AC220) con el COMPUESTO 1 y/o uno o más agentes activos adicionales para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico en sujetos que lo necesiten. Los agentes activos coadministrados pueden incluir un agente terapéutico para el cáncer, tal como se describe en esta invención. En ciertas realizaciones, el o los agentes activos coadministrados pueden ser inhibidores de IDH1. En ciertas realizaciones, el o los agentes activos coadministrados pueden ser inhibidores de IDH2. En ciertas realizaciones, el o los agentes coadministrados pueden dosificarse, por ejemplo, oralmente o mediante inyección (por ejemplo, por vía IV o SC).
En ciertas realizaciones, los ciclos de tratamiento comprenden múltiples dosis de quizartinib (AC220) administradas a un sujeto que lo necesita en múltiples días (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o más de 14 días), seguido opcionalmente por vacaciones de la dosis de tratamiento (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o más de 28 días). Las cantidades de dosificación adecuadas proporcionadas en esta invención incluyen, porejemplo, cantidades terapéuticamente efectivas y cantidades profilácticamente efectivas.
En una realización, el quizartinib (AC220) se puede administrar como una sola dosis, tal como, por ejemplo, una única inyección en bolo, o como comprimidos o pastillas orales; o en el tiempo, tal como, por ejemplo, una infusión continua en el tiempo o dosis divididas en bolos en el tiempo. En una realización, el quizartinib (AC220) se puede administrar de manera repetida, si fuera necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente la regresión o estabilización de la enfermedad, o hasta que el paciente experimente la evolución de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La enfermedad estable o la falta de la misma se determina mediante procedimientos conocidos en la técnica, como la evaluación de los síntomas del paciente, el examen físico, la visualización del tumor mediante la formación de imágenes con rayos X, TAC, PET o IRM y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
En una realización, el quizartinib (AC220) puede administrarse una vez al día o dividirse en múltiples dosis diarias, como dos veces al día, tres veces al día y cuatro veces al día. En una realización, la administración puede ser continua (es decir, a diario, durante días consecutivos o todos los días), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, incluyendo días, semanas o meses de descanso sin administrar el fármaco). En una realización, el quizartinib (AC220) se administra diariamente, por ejemplo, una o más de una vez al día durante un período de tiempo. En una realización, el quizartinib (AC220) se administra de manera intermitente, es decir, interrumpiendo y comenzando en intervalos regulares o irregulares.
Población de pacientes
En ciertas realizaciones de los procedimientos, el sujeto a tratar es un animal, por ejemplo, un mamífero o un primate no humano. En realizaciones particulares, el sujeto es un paciente humano. El sujeto puede ser de sexo masculino o femenino.
Los sujetos susceptibles de tratamiento según los procedimientos a los que se hace referencia en el contexto de la invención que se proporcionan en el presente documento incluyen sujetos con LMA recidivante o refractaria. En algunas realizaciones, la LMA es recidivante y/o refractaria en pacientes de 60 años de edad y mayores. En algunas realizaciones, la LMA es recidivante y/o refractaria en pacientes de menos de 60 años de edad. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra como tratamiento de primera línea para la LMA recidivante o refractaria. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra como tratamiento de segunda, tercera o cuarta línea para la LMA recidivante o refractaria. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después de un tratamiento de primera línea para la LMA recidivante o refractaria. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después de un tratamiento de segunda, tercera o cuarta línea para la LMA recidivante o refractaria. En una modalidad, el compuesto 1 se administra una vez al día. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después de una falla primaria de inducción. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después de una falla de reinducción. En una realización, la administración del COMPUESTO 1 puede ocurrir antes, durante o después del trasplante. En una realización, el COMPUESTO 1 se administra después de una recaída posterior a un trasplante. En una realización, la presentación de la LMA recidivante o refractaria es posterior al trastorno mieloproliferativo (TMP). En una realización, la presentación de la LMA recidivante o refractaria es posterior al SMD y a la LMMC.
También se incluye el tratamiento de un sujeto independientemente de la edad del sujeto, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente humano de al menos 18 años de edad. En algunas realizaciones, el paciente tiene 10, 15, 18, 21,24, 35, 40, 45, 50, 55, 65, 70, 75, 80, 85 años o más.
En ciertas realizaciones, los procedimientos abarcan el tratamiento de sujetos que no han sido tratados previamente contra el cáncer. En otras realizaciones, los procedimientos abarcan tratar a sujetos que han sido tratados previamente contra el cáncer, pero que no responden a terapias estándares. Por ejemplo, el sujeto puede haber sido tratado previamente o encontrarse actualmente sometido a un régimen de tratamiento estándar contra el cáncer, sobre el cual el médico experto en la materia está informado.
EJEMPLOS
Como se utiliza en esta invención, los símbolos y convenciones utilizados en estos ejemplos, independientemente de si se define específicamente una abreviatura particular, son consistentes con aquellos utilizados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, en Journal of the American Chemical Society o en Journal of Biological Chemistry. Específicamente, pero sin limitación, las siguientes abreviaturas pueden ser utilizadas en los ejemplos y en toda la especificación: Específicamente, pero sin limitación, las siguientes abreviaturas pueden usarse en los ejemplos y en toda la memoria descriptiva: FMI = Fundación Medicina Inc.; RC = remisión completa; RCi = remisión completa con recuperación incompleta del hemograma; RCp = remisión completa con recuperación plaquetaria incompleta; ELLM = estado libre de leucemia morfológica; FLT3-ITD- = Repetición interna en tándem de tirosina quinasa 3 relacionada con Fms negativa; FLT3-ITD+ = Repetición interna en tándem de tirosina quinasa 3 relacionada con Fms positiva; mFLT3 = repetición interna en tándem de tirosina quinasa 3 relacionada con Fms mutante; TRO = tasa de respuesta global; MP- = mutación puntual negativa; MP+ = mutación puntual positiva;.g (gramos); mg (miligramos); ml (mililitros); ml (microlitros); M (molar); mM (milimolar); mM (micromolar); h (horas); y min (minutos).
Ejemplo 1. Un estudio multicéntrico, abierto, de fase 1/2, con aumento y expansión de dosis, para evaluar la seguridad, farmacocinética, farmacodinámica y actividad clínica del COMPUESTO 1 administrado por vía oral en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas con una mutación de IDH2.
Indicación: tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas malignas avanzadas con una mutación de IDH2.
Fase 1 (aumento de la dosis y expansión de la Parte 1) Objetivos:
Objetivos principales
Evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento con el COMPUESTO 1 administrado de manera continua como agente único dosificado por vía oral en los Días 1 a 28 de un ciclo de 28 días en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas.
Para determinar una dosis máxima tolerada (DMT) o una dosis máxima administrada (DMA) y/o la dosis recomendada para la Fase 2 (DRF2) del COMPUESTO 1 en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas.
Objetivos secundarios
Describir las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) del COMPUESTO 1 en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas.
Caracterizar la farmacocinética (PK) del COMPUESTO 1 y su metabolito en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas.
Caracterizar la relación de PK/farmacodinámica (PD) del COMPUESTO 1 y el 2-hidroxigluturato (2-HG).
Caracterizar la actividad clínica asociada con el COMPUESTO 1 en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas.
e vos e a ase :
Objetivos principales
Evaluar la eficacia del COMPUESTO 1 como tratamiento para sujetos con LMA recidivante o refractaria con una mutación de IDH2.
Objetivos secundarios
Evaluar adicionalmente el perfil de seguridad del COMPUESTO 1 en sujetos con LMA recidivante o refractaria con una mutación de IDH2.
Caracterizar la farmacocinética (PK) del COMPUESTO 1 y su metabolito en sujetos con LMA recidivante o refractaria con una mutación de IDH2.
Caracterizar la relación de PK/farmacodinámica (PD) del COMPUESTO 1 y el 2-hidroxigluturato (2-HG).
Metodología:
Este es un estudio multicéntrico, abierto, de fase 1/2 y 3 partes (aumento de dosis de la Fase 1, expansión de la Parte 1 de la Fase 1 y Fase 2), para evaluar la seguridad, la PK/PD y la actividad clínica del COMPUESTO 1 administrado por vía oral a sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas con una mutación de IDH2.
En la porción de la Fase 1, el estudio incluye una fase de aumento de dosis para determinar la DMT/DMA y/o la DRF2 y una fase de expansión (Expansión de la Parte 1) para evaluar adicionalmente la seguridad, la tolerabilidad y la actividad clínica del COMPUESTO 1 en poblaciones seleccionadas. La porción de la Fase 2 (anteriormente Expansión de la Parte 2) brindará más información sobre la eficacia, la seguridad, la tolerabilidad y la actividad clínica del COMPUESTO 1 en sujetos con LMA refractaria o recidivante con una mutación de IDH2.
Fase de aumento de dosis
La fase de aumento de dosis utilizará un diseño estándar de "3 3". Durante la fase de aumento de dosis, los sujetos elegibles con consentimiento con leucemia mielógena aguda (LMA) recidivante o refractaria, LMA no tratada > 60 años de edad que no son candidatos para la terapia estándar, o con síndrome mielodisplásico con anemia refractaria con exceso de blastos, se inscribirán en cohortes secuenciales de dosis crecientes de AG-221 que no excedan la dosis de 650 mg una vez al día. Cada cohorte de dosis inscribirá un mínimo de 3 sujetos. Los primeros 3 sujetos inscritos en cada cohorte de dosificación durante la porción de aumento de la dosis del estudio recibirán una dosis única del fármaco del estudio el Día -3 (es decir, 3 días antes del comienzo de la dosificación diaria) y se someterán a evaluaciones de seguridad y de PK/PD durante 72 horas para evaluar las concentraciones del fármaco y los niveles de 2-HG y a-KG. La siguiente dosis del fármaco del estudio será el día 1 del ciclo 1 (C1D1), momento en el que comenzará la dosificación diaria. El programa de dosificación inicial fue dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas). En función de los datos emergentes, también se implementó un programa de dosificación una vez al día. Se pueden seguir explorando programas de dosificación alternativos (por ejemplo, una dosis de carga seguida de una dosis diaria) en las fases de aumento y expansión de la dosis según lo acordado por el Equipo del estudio clínico. Si hay múltiples sujetos en el procedimiento de selección en el momento en que el tercer sujeto dentro de una cohorte comienza el tratamiento, se pueden inscribir hasta 2 sujetos adicionales con la aprobación del monitor médico. Para estos temas adicionales, desde el Día -3 hasta el Día 1, las evaluaciones de PK/PD son opcionales después de analizarlo con el monitor médico.
La seguridad de la dosificación durante la fase de aumento de la dosis será evaluada por el Equipo del estudio clínico, compuesto por el patrocinador designado (oficial médico responsable), el monitor médico del estudio y los investigadores. El Equipo de estudio clínico revisará los datos de seguridad emergentes de cada cohorte para determinar si habrá un aumento de la dosis.
Se usarán los criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE) Versión 4.03 para clasificar los EA. Una TLD se define como se indica a continuación.
No hematológico:
Todas las toxicidades no hematológicas clínicamente significativas de CTCAE > Grado 3 con la excepción de los aumentos de bilirrubina en sangre > Grado 3 en sujetos con una mutación del polipéptido A1 (UGT1A1) de la familia UDP (uridina difosfato)-glucuronosiltransferasa 1. En sujetos con una mutación UGT1A1, los aumentos de bilirrubina en sangre > 5x el límite superior de lo normal (LSN) pueden considerarse una TLD.
Hematológico:
Mielosupresión prolongada, definida como la persistencia de neutropenia o trombocitopenia > Grado 3 (según NCI CTCAE, versión 4.03, criterios específicos de la leucemia, es decir, celularidad de la médula < 5 % el Día 28 o después, desde el inicio del fármaco del estudio sin evidencia de leucemia) al menos 42 días después del inicio de la terapia del Ciclo 1. La clasificación específica de la leucemia debe utilizarse para las citopenias (basada en el porcentaje de disminución con respecto al valor inicial: 50 a 75% = Grado 3, >75% = Grado 4).
Debido a comorbilidades frecuentes y medicamentos concurrentes en la población en estudio, la atribución de los efectos adversos (EA) a una droga particular es un desafío. Por lo tanto, todos los EA que no puedan determinarse claramente como no relacionados con el COMPUESTO 1 se considerarán relevantes para determinar las TLD y serán revisados por el Equipo del estudio clínico. Este equipo también revisará cualquier otra toxicidad que surja y que no esté explícitamente definida por los criterios de TLD para determinar si alguno justifica una designación de TLD.
Si después de que el tercer sujeto complete el período de evaluación de TLD de 28 días (es decir, el Ciclo 1), no se observa ninguna TLD, el estudio procederá con el aumento de dosis a la siguiente cohorte después de la revisión de seguridad por parte del Equipo del estudio clínico. Si 1 de 3 sujetos experimenta una TLD durante el primer ciclo, 3 sujetos adicionales se inscribirán en esa cohorte. Si ninguno de los 3 sujetos adicionales experimenta una TLD, el aumento de dosis puede continuar a la cohorte siguiente después de la revisión de seguridad por parte del Equipo del estudio clínico. Si 2 o más sujetos en una cohorte experimentan TLD durante el primer ciclo, el aumento de dosis se detendrá y la DMT se declarará en el nivel de dosis siguiente. Si la cohorte de DMT incluía solo 3 sujetos, se inscribirá a 3 sujetos más a ese nivel de dosis para confirmar que < 2 de 6 sujetos experimentaron una TLD a esa dosis. Alternativamente, un nivel de dosis intermedio entre el nivel de dosis no tolerado y el nivel de dosis previamente tolerado puede explorarse y declararse como DMT si < 2 de cada 6 sujetos experimentan una TLD a esa dosis.
Los aumentos en la dosis de AG-221 para cada cohorte de dosis serán guiados por un diseño de titulación acelerada, donde la dosis se duplicará (aumento del 100 %) de una cohorte a la siguiente, hasta observar una toxicidad de NCI CTCAE de Grado 2 o más relacionada con el AG-221 en cualquier sujeto dentro de la cohorte. Después de la evaluación por parte del Equipo del estudio clínico, los aumentos posteriores de la dosis serán del 50 % o menos hasta que se determine la DMT. El aumento porcentual absoluto en la dosis será determinado por el Equipo del estudio clínico en función del tipo y gravedad de cualquier toxicidad observada en las cohortes de dosis anteriores. La DMT es la dosis más alta que causa TLD en < 2 de 6 sujetos.
Para optimizar el número de sujetos tratados con una dosis potencialmente relevante desde el punto de vista clínico, se permitirá el aumento de la dosis intra-sujeto con la aprobación del monitor médico.
Fase de la expansión de la Parte 1
Durante la fase de expansión de la Parte 1, la seguridad, PK/PD, y los datos preliminares de actividad clínica serán revisados por el Equipo del estudio clínico de manera continua.
En la Parte 1, se inscribirán 4 cohortes no aleatorizadas de aproximadamente 25 sujetos por brazo con neoplasias hematológicas malignas mutadas en IDH2, lo que ocurrirá de la siguiente manera:
Brazo 1: LMA recidivante o refractaria y edad > 60 años, o cualquier sujeto con LMA independientemente de la edad que haya recaído después de un trasplante de médula ósea (BMT).
Brazo 2: LMA recidivante o refractaria y edad < 60 años, excluyendo sujetos con LMA que han recaído después de un BMT.
Brazo 3: LMA no tratada y edad > 60 años que rechazan la quimioterapia de cuidado estándar.
Brazo 4: Neoplasias hematológicas malignas avanzadas con mutación de IDH2 no elegibles para los Brazos 1 a 3.
Fase 2
La Fase 2, la parte fundamental del estudio, establecerá aún más el perfil de eficacia y seguridad del COMPUESTO 1 a la dosis recomendada de la fase 2 (DRF2) determinada en la fase de aumento de la dosis en curso en sujetos con LMA recidivante o refractaria con mutación de IDH2 definida de la siguiente manera:
sujetos que recaen después del trasplante alogénico;
sujetos en una segunda recaída u otra recaída posterior;
sujetos que son refractarios al tratamiento inicial de inducción o reinducción;
sujetos que recaen dentro de 1 año desde el tratamiento inicial, excluyendo a los pacientes con un estado de riesgo favorable según las pautas de NCCN. Citogenética de riesgo favorable: inv(16), (16;16), t(8;21), t(15;17).
Aproximadamente 125 sujetos se inscribirán en esta parte del ensayo.
Conducta general del estudio:
Después del consentimiento informado, todos los sujetos se someterán a procedimientos de selección dentro de 28 días antes del C1D1, a fin de determinar la elegibilidad. Todos los sujetos deben tener la confirmación de una enfermedad con mutación genética de IDH2 de un aspirado de médula ósea y sangre periférica. Para los sujetos en la fase de aumento de dosis y la Expansión de la Parte 1, la documentación del estado de mutación de IDH2 puede basarse en pruebas del sitio local con pruebas de laboratorio realizadas de manera retrospectiva. Se requiere que los sujetos en la Fase 2 tengan un estado de mutación de IDH2 según las pruebas del laboratorio central durante la selección antes del tratamiento del estudio. Los procedimientos de selección adicionales incluyen antecedentes médicos, quirúrgicos y de medicamentos, un hisopado bucal para el análisis de mutaciones de la línea germinal, examen físico, signos vitales, estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG), electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, evaluación de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química, coagulación y prueba de embarazo en suero), biopsia y aspirado de médula ósea, muestras de sangre y médula ósea para la medición de 2-HG y a-KG, y sangre para la determinación del estado de la mutación UGT1A1. Además, los sujetos de la Expansión de la Parte 1 tendrán muestras de orina para la medición de 2-HG y a-KG y muestras de sangre para el colesterol y los niveles de colesterol 4p-OH recolectados durante la selección.
Aumento de la dosis y expansión de la Parte 1
T res días antes del inicio de la dosificación diaria de AG-221 (Día -3), los primeros 3 sujetos inscritos en cada cohorte en la fase de aumento de la dosis y los primeros 15 sujetos inscritos en cada brazo de la Expansión de la Parte 1 recibirán una dosis única de AG-221 en la clínica y se obtendrán muestras de sangre y orina en serie para determinar las concentraciones en sangre y orina de AG-221, su metabolito AGI-16903, 2-HG y a-KG. Se realizará un perfil completo de PK/PD de 72 horas: los sujetos deberán permanecer en el sitio del estudio durante 10 horas el Día -3 y regresar los días -2, -1 y 1 para muestras de 24, 48 y 72 horas, respectivamente. Durante el período en la clínica el Día -3, se realizarán observaciones clínicas y ECG de 12 derivaciones en serie y evaluaciones de signos vitales. El tratamiento diario con AG-221 comenzará en el C1D1; para sujetos en la fase de aumento de dosis y la Expansión de la Parte 1 que no se sometieron a las evaluaciones de PK/PD del Día -3, la observación clínica y los ECG de 12 derivaciones en serie y las evaluaciones de signos vitales se realizarán durante 8 horas después de la primera dosis de AG-221 en el C1D1.
Los sujetos en la fase de aumento de dosis y Expansión de la Parte 1 también se someterán a evaluaciones de PK/PD durante un período de 10 horas en C1D15, C2D1 y C4D1. Las muestras de sangre previas a la dosis (concentración mínima) se obtendrán en el C1D1 (para aquellos sujetos que no se sometieron a las evaluaciones de PK/PD del Día -3), el C1D8, el C1D22, el C2D15, el C3D1, el C3D15, el C5D1 y el Día 1 de todos los ciclos posteriores para la determinación de las concentraciones de AG-221, 2-HG y a-KG. A estos sujetos se les recolectará orina para la evaluación de PK/PD al momento de la selección; antes de la dosificación en el C1D15, el C2D1 y el Día 1 de todos los ciclos posteriores; y en la visita de finalización del tratamiento. Las muestras de biopsias de médula ósea disponibles también se evaluarán en cuanto a los niveles de 2-HG y a-KG.
Fase 2
Los sujetos en la porción de la Fase 2 del ensayo no están obligados a someterse a las evaluaciones del Día 3; estos sujetos se someterán a una prueba de 8 horas del perfil de PK/PD realizado el Día 1 de los Ciclos 1 y 2, y se obtendrán muestras de sangre antes de la dosis (concentración mínima) en el C1D2 y el C2D2 para evaluar la PK/PD en un periodo de 24 horas. Las muestras de sangre adicionales para evaluar la PK/PD se tomarán antes de la dosis (dentro de los 30 minutos) del Día 1 del Ciclo 3 y en la visita de finalización del tratamiento. Se realizarán ECG de 12 derivaciones cronometrados por triplicado el Día 1 de los Ciclos 1 y 2; también se debe obtener un ECG por triplicado en la visita de finalización del tratamiento. Se realizarán ECG únicos de 12 derivaciones el Día 1 de cada ciclo a partir del Ciclo 3 y en la visita de seguimiento. Las muestras de biopsias de médula ósea disponibles se evaluarán en cuanto a los niveles de 2-HG y a-KG.
Otras evaluaciones de seguridad (todas las fases)
Todos los sujetos se someterán a evaluaciones de seguridad durante el período de tratamiento, incluyendo el examen físico, de signos vitales, ECOG PS, ECG de 12 derivaciones, la evaluación de FEVI y las evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química, coagulación y pruebas de embarazo).
Evaluaciones de actividad clínica:
Fase 1 (aumento de la dosis y expansión de la Parte 1)
Se evaluará el alcance de la enfermedad de los sujetos en la fase de aumento de la dosis y la Expansión de la Parte 1, incluyendo las biopsias de médula ósea y/o los aspirados y sangre periférica, en la selección, en el C1D15, el C2D1 y el C3D1, cada 28 días (solo sangre periférica) o cada 56 días (biopsias de médula ósea y/o aspirados y sangre periférica) posteriormente durante el tratamiento con el fármaco del estudio, independientemente de los retrasos en la dosis y/o las interrupciones de dosis, y/o en cualquier momento cuando se sospeche una progresión de la enfermedad. Los investigadores determinarán la respuesta al tratamiento y las decisiones de tratamiento en todos los sujetos en función de los criterios de respuesta modificados del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) u otros criterios de respuesta adecuados para la neoplasia maligna en estudio.
Fase 2
Para los sujetos inscritos en la porción de la Fase 2 del ensayo, la medida de la enfermedad, incluyendo las biopsias de médula ósea y/o aspirados y sangre periférica, se evaluará al momento de la selección, en el C2D1, cada 28 días a partir de entonces durante 12 meses, y cada 56 días a partir de entonces mientras esté en tratamiento con el fármaco del estudio, independientemente de los retrasos en la dosis y/o las interrupciones de las dosis, y/o en cualquier momento cuando se sospeche una progresión de la enfermedad. Los investigadores determinarán la elegibilidad, las decisiones de tratamiento y la respuesta al tratamiento en función de los criterios de respuesta modificados del Grupo de Trabajo Internacional (IWG). También se analizará la respuesta de manera retrospectiva mediante un Comité de Adjudicación de Respuesta Independiente (IRAC).
Finalización del tratamiento y seguimiento:
Los sujetos pueden continuar el tratamiento con el COMPUESTO 1 hasta que la enfermedad progrese o se desarrolle una toxicidad inaceptable.
La evidencia respalda que las mutaciones de IDH asociadas con el cáncer bloquean la diferenciación celular normal y promueven la tumorigénesis a través de la producción anormal de 2-HG, un oncometabolito potencial. El COMPUESTO 1 puede producir efectos antitumorales al revertir el bloqueo de diferenciación inducido por las mutaciones de IDH2 y promover la diferenciación celular adecuada.
Debido al mecanismo de acción único del COMPUESTO 1, las respuestas clínicas son diferentes a las observadas con agentes citotóxicos. Las respuestas con el COMPUESTO 1 pueden ocurrir después de 2 o más ciclos de terapia y pueden ocurrir después de un período de inicio de leucocitosis en la sangre periférica y/o médula ósea con, en casos raros, los signos y síntomas clínicos correspondientes de fiebre, retención de líquidos, hipoxia y erupción cutánea que se ha denominado como síndrome similar a la diferenciación.
Como tales, los criterios de evaluación estándares desarrollados en función de la experiencia de los agentes quimioterapéuticos citotóxicos no brindan una evaluación de respuesta completa y precisa para esta nueva clase de inhibidores de IDH2. Por lo tanto, en el entorno donde la evaluación de un sujeto muestre signos similares a la progresión dentro de los primeros 2 ciclos, se debe tener precaución al suspender el fármaco del estudio y se requiere un análisis con el monitor médico, especialmente en situaciones donde la condición clínica del sujeto es estable como con el respaldo de, pero limitada a, la ausencia de signos y síntomas de deterioro rápido que indiquen la progresión de la enfermedad y/o el estado general es estable o mejora.
Los sujetos que experimentan una progresión de la enfermedad (PE) según los criterios de respuesta aplicables, deben repetir la evaluación de la enfermedad 28 días después para confirmar la PE con la opción de continuar el tratamiento como se describe anteriormente mientras se espera la confirmación. Si la evaluación repetida confirma la PD, los sujetos suspenderán el tratamiento del estudio y pasarán a la fase de seguimiento de supervivencia.
Los sujetos con una enfermedad estable o progresiva pueden continuar recibiendo el tratamiento del estudio con AG-221 a discreción del investigador y con la aprobación del monitor médico.
Todos los sujetos deben someterse a una evaluación del final del tratamiento (dentro de aproximadamente 5 días de la última dosis del fármaco del estudio); además, se programará una evaluación de seguridad de seguimiento 28 días después de la última dosis. Además, se realizará un seguimiento mensual de todos los sujetos para determinar el estado de la enfermedad, la supervivencia general y el inicio de la terapia antineoplásica ajena al estudio, hasta que el paciente muera, retire su consentimiento o termine el estudio, lo que ocurra primero.
Los sujetos que logren una respuesta adecuada al tratamiento con AG-221 y cumplan con otros criterios requeridos para someterse a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) pueden proceder al TCMH después de la interrupción de la terapia del estudio. Esos sujetos serán seguidos en el estudio para determinar el resultado hasta la recaída o el final del estudio para respaldar el beneficio clínico general de AG-221 en este entorno.
Los sujetos que recaen después del TCMH pueden ser elegibles para reiniciar el tratamiento con AG-221 con la aprobación del monitor médico y a discreción del investigador, si se ha confirmado que sufren de una enfermedad positiva para la mutación de IDH2 recurrente y no se ha administrado ningún otro tratamiento contra el cáncer (a excepción de las terapias antineoplásicas) durante el curso de TCMH como régimen de acondicionamiento o régimen de inducción y profilaxis anti-EICH [es decir, metotrexato], además del TCMH, desde la última dosis de AG-221, por lo que el sujeto cumple con los parámetros de seguridad enumerados en los criterios de inclusión/exclusión y el ensayo está abierto. Los sujetos reanudarán la terapia con AG-221 con la misma dosis y horario que tenían al momento de la interrupción del tratamiento con AG-221 antes del TCMH.
Todos los sujetos, incluidos aquellos que recaen después del TCMH y eligen no reiniciar el tratamiento, serán seguidos mensualmente a partir de entonces para evaluar el estado de supervivencia y las terapias antineoplásicas que no pertenecen al estudio desde la interrupción del fármaco del estudio hasta la muerte o el final del estudio.
Cantidad (planificada) de sujetos:
Se planea inscribir aproximadamente un mínimo de 291 sujetos en total en el estudio (es decir, en la porción de aumento de dosis, Expansión de la Parte 1 y la porción de la Fase 2 del ensayo).
Suponiendo que la identificación de la DMT/DMA requiere la evaluación de 13 niveles de dosis del COMPUESTO 1 con hasta 5 sujetos por nivel de dosis, con la excepción de que la DMT/DMA requiere 6 sujetos, a continuación, 66 sujetos se inscribirán durante la parte de aumento de dosis del estudio. Es posible que se necesiten sujetos adicionales para la expansión de la cohorte durante el aumento de dosis, para el reemplazo de sujetos que no son evaluables en cuanto a la PK/PD, la seguridad o la actividad clínica, o para la evaluación de regímenes de dosificación alternativos que no sean el esquema de aumento planificado o la DMT/DMA, a fin de optimizar la DRF2 y el(los) régimen(es). Los niveles de dosis (que van desde 30 mg a 150 mg) se evaluaron en el programa de dos veces al día y, en el programa de una vez al día, se evaluaron 8 niveles de dosis (que van desde 50 mg a 650 mg).
Se inscribirán cuatro cohortes de un mínimo de 25 sujetos adicionales en subconjuntos de neoplasias hematológicas malignas específicas (total de un mínimo de 100 sujetos) en la Expansión de la Parte 1 del estudio.
La porción de la Fase 2 del ensayo inscribirá a aproximadamente 125 sujetos con LMA recidivante o refractaria con una mutación de IDH2. Es posible que se necesiten sujetos adicionales para el reemplazo de sujetos que no son evaluables en términos de PK/PD, seguridad y/o actividad clínica, o para la evaluación de regímenes de dosificación alternativos. El tamaño total final de la muestra se puede ajustar según la tasa de toxicidad observada y el número de sujetos inscritos para la evaluación ampliada.
Criterios de inclusión
Para inscribirse en el estudio, los sujetos deben cumplir con todos los criterios siguientes:
1. El sujeto debe tener > 18 años de edad.
2. Los sujetos deben presentar una neoplasia hematológica maligna avanzada que incluya:
Fase 1/Aumento de dosis:
• diagnóstico de LMA según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS);
o Enfermedad refractaria o recaída (definida como la reaparición de > 5% de blastos en la médula ósea).
o LMA no tratada, edad > 60 años y no son candidatos para la terapia estándar debido a la edad, estado funcional y/o factores de riesgo adversos, según criterio del médico tratante y con la aprobación del monitor médico;
• diagnóstico de SMD según la clasificación de la OMS con anemia refractaria con exceso de blastos (subtipo RAEB-1 o RAEB-2), o considerado de alto riesgo por el Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) que es recurrente o refractario, o el sujeto es intolerante a la terapia establecida que se sabe que brinda un beneficio clínico para su afección (es decir, los sujetos no deben ser candidatos para regímenes que se sabe que brindan un beneficio clínico), según el médico tratante y con la aprobación del monitor médico. (Los sujetos con otras recaídas y/o cánceres hematológicos refractarios primarios, por ejemplo, LMMC, que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión pueden ser considerados caso por caso, con la aprobación del monitor médico.)
Fase 1/Expansión de la Parte 1:
• Brazo 1: LMA recidivante o refractaria y edad > 60 años, o cualquier sujeto con LMA independientemente de la edad que haya recaído después de un BMT.
• Brazo 2: LMA recidivante o refractaria y edad < 60 años, excluyendo sujetos con LMA que han recaído después de un BMT.
• Brazo 3: LMA no tratada y edad > 60 años que rechazan la quimioterapia de cuidado estándar.
• Brazo 4: Neoplasias hematológicas malignas avanzadas con mutación de IDH2 no elegibles para los Brazos 1 a 3.
Fase 2:
• Diagnóstico de LMA según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y enfermedad recidivante o refractaria según lo definido por:
o sujetos que recaen después del trasplante alogénico;
o sujetos en una segunda recaída u otra recaída posterior;
o sujetos que son refractarios al tratamiento inicial de inducción o reinducción;
sujetos que recaen dentro de 1 año desde el tratamiento inicial, excluyendo a los pacientes con un estado de riesgo favorable según las pautas de NCCN. Citogenética de riesgo favorable: inv(16), (16;16), t(8;21), t(15;17).
3. Los sujetos deben tener una enfermedad mutada en el gen IDH2 documentada:
• Para los sujetos en la fase de aumento de dosis y la Expansión de la Parte 1, la mutación de IDH2 puede basarse en una evaluación local. (Las pruebas centralizadas se realizarán retrospectivamente).
4. Para los sujetos en la porción de la Fase 2 del ensayo, se requiere una prueba central de mutación IDH2 en muestras de aspirado de médula ósea y sangre periférica durante la selección para confirmar la elegibilidad. Los sujetos deben estar dispuestos a la toma de muestras de médula ósea en serie, de sangre periférica y orina durante el estudio.
• El diagnóstico y evaluación de la LMA o el SMD se hará mediante aspiración y biopsia de médula ósea. Si no es posible obtener un aspirado (es decir, un "toque seco"), el diagnóstico se podrá realizar a partir de la biopsia central.
• Se requieren aspirados de médula ósea y muestras de sangre periférica para todos los sujetos. Si no se puede obtener un aspirado adecuado, se debe realizar una biopsia de médula ósea, a menos que:
o se haya realizado una aspiración de médula ósea y una biopsia como parte del estándar de cuidado dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio; y
o los portaobjetos de aspirado de médula ósea, biopsia y frotis de sangre periférica teñida estén disponibles para los revisores de patología locales y centrales;
5. Los sujetos deben poder entender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un sujeto que de otro modo no puede otorgar su consentimiento informado, si acepta y es aprobado por el sitio y/o por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/el Comité de Ética Independiente del sitio.
6. Los sujetos deben tener un puntaje de ECOG PS de 0 a 2.
7. Recuento de plaquetas > 20.000/gl (para alcanzar este nivel, se permite hacer transfusiones.) Los sujetos con un recuento de plaquetas de referencia de < 20.000/gl debido a la neoplasia maligna subyacente son elegibles con la aprobación del monitor médico.
8. Los sujetos deben tener una función hepática adecuada evidenciada por:
• bilirrubina sérica total < 1,5 x límite superior normal (LSN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert, una mutación del gen en UGT1A1 o un compromiso de órganos leucémicos, después de la aprobación del monitor médico;
• aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) < 3,0 x LSN, a menos que se considere debido a la afectación de órganos por parte de la leucemia.
9. Los sujetos deben tener una función renal adecuada evidenciada por:
• creatinina en suero < 2,0 x LSN,
O
• Depuración de creatinina > 40 ml/min en función de la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockroft-Gault:
(140- Edad) x (peso en kg) x (0,85 en mujeres)/72 x serum creatinina
10. Los sujetos deben recuperarse de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia destinada al tratamiento del cáncer. (Los sujetos con toxicidad residual de Grado 1, por ejemplo, una neuropatía periférica de Grado 1 o alopecia residual, están permitidos con la aprobación del monitor médico).
11. Los sujetos femeninos con potencial reproductivo deben aceptar someterse a una prueba de embarazo supervisada médicamente antes de comenzar con el fármaco del estudio. La primera prueba de embarazo se realizará en la selección (dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio) y el día de la primera administración del fármaco del estudio y se confirmará como negativa antes de la dosificación y el Día 1 antes de la dosificación de todos los ciclos posteriores.
12. Los sujetos femeninos con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia. Los sujetos con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado en absoluto) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, han tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con potencial reproductivo, así como también los hombres fértiles y sus parejas que son mujeres con potencial reproductivo deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar dos formas altamente efectivas de anticoncepción desde el momento en que otorguen su consentimiento informado, durante el estudio y durante 120 días (hombres y mujeres) después de la última dosis del COMPUESTO 1. Una forma de anticoncepción altamente efectiva se define como los anticonceptivos orales hormonales, inyectables, los parches, el procedimiento de barrera doble (por ejemplo, los condones sintéticos, el diafragma, o el capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida) o la esterilización masculina.
13. El sujeto debe ser capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio (es decir, las visitas a la clínica en los sitios del estudio son obligatorias, a menos que se indique lo contrario para visitas del estudio en particular) y otros requisitos del protocolo.
Criterios de exclusión
No se inscribirá en el estudio a aquellos sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios:
1. Sujetos que se sometieron a un trasplante de células madre (TCMH) dentro de los 60 días desde la primera dosis del COMPUESTO 1, o sujetos en una terapia inmunosupresiva después de un TCMH al momento de la selección, o con una enfermedad clínicamente significativa de injerto contra huésped (EICH). (El uso de una dosis estable de esteroides orales post TCMH y/o los esteroides tópicos para la EICH cutánea en curso están permitidos con la aprobación del monitor médico).
2. Sujetos que recibieron terapia anticancerosa sistémica o radioterapia < 14 días antes de su primer día de administración del fármaco del estudio. (Se permite la hidroxiurea antes de la inscripción y después del inicio de la administración del COMPUESTO 1 para el control de blastos leucémicos periféricos en sujetos con leucocitosis (recuentos de glóbulos blancos, RGB > 30.000/ql).
3. Sujetos que recibieron un agente en investigación de molécula pequeña < 14 días antes de su primer día de administración del fármaco del estudio. Además, la primera dosis del COMPUESTO 1 no debe administrarse antes de haber transcurrido un período de > 5 vidas medias del agente en investigación.
4. Los sujetos que están tomando medicamentos de sustrato de CYP que tienen un intervalo terapéutico estrecho quedarán excluidos del estudio, a menos que puedan pasarse a otros medicamentos dentro de al menos > 5 vidas medias antes del inicio de la dosificación: paclitaxel (CYP2C8), warfarina, fenitoína (CYP2C9), S- mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina y tizanidina (CYP1A2).
5. Los sujetos que toman los sustratos sensibles al transportador P-gp y BCRP digoxina y rosuvastatina deben ser excluidos del estudio, a menos que puedan pasarse a otros medicamentos dentro de > 5 vidas medias antes de la dosificación.
6. Sujetos para quienes hay una terapia disponible que puede curar el cáncer.
7. Sujetos que estén cursando un embarazo o estén en el período de lactancia.
8. Sujetos con una infección grave activa que requirió una terapia contra la infección o con una fiebre sin explicación de > 38,5 °C durante las visitas de selección o el primer día de la administración del fármaco del estudio (a discreción del investigador, podría inscribirse a los sujetos con fiebre por el tumor).
9. Sujetos con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del COMPUESTO 1.
10. Sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o FEVI < 40 % por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición de puerta múltiple (MUGA) obtenido dentro de aproximadamente 28 días del C1D1.
11. Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses de selección.
12. Los sujetos con hipertensión no controlada (presión sanguínea sistólica > 180 mmHg y/o presión sanguínea diastólica, PA > 100 mmHg) en la selección quedarán excluidos. Los sujetos que requieren 2 o más medicamentos para controlar la hipertensión son elegibles con la aprobación del monitor médico.
13. Sujetos con angina de pecho conocida inestable o no controlada.
14. Sujetos con antecedentes conocidos de arritmias ventriculares graves y/o no controladas.
15. Sujetos con un intervalo QTcF (es decir, corrección de QT en función de la ecuación de Fridericia) > 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos de arritmia (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo) en la selección. Los sujetos con bloqueo de rama del haz de His y un intervalo QTc prolongado deben ser revisados por el monitor médico para su posible inclusión.
16. Sujetos que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que puedan pasarse a otros medicamentos dentro de > 5 vidas medias antes del inicio del tratamiento del estudio.
17. Sujetos con una infección conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa.
18. Sujetos con cualquier otra afección médica o condición psicológica que el investigador considere que pueda interferir con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar del estudio.
19. Sujetos con diagnósticos de disfagia, síndrome del intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
20. Sujetos con síntomas clínicos que sugieren leucemia del sistema nervioso central (SNC) activa o leucemia del SNC conocida. La evaluación del líquido cefalorraquídeo solo se requiere si se sospecha que el SNC resulta afectado por la leucemia durante la selección.
21. Sujetos con complicaciones graves de la leucemia que ponen inmediatamente su vida en riesgo, como hemorragia no controlada, neumonía con hipoxia y choque y/o coagulación intravascular diseminada.
22. Solo en la porción de la Fase 2 del ensayo, sujetos que hayan recibido tratamiento previamente con un inhibidor de IDH.
Producto de investigación, dosificación y modo de administración:
El COMPUESTO 1 (sal de mesilato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol) se proporcionará como comprimidos de concentración equivalente de base libre de 5, 10, 25, 50, 100, 150 y 200 mg para administrar por vía oral.
Fase 1/aumento de dosis
Los primeros 3 sujetos de cada cohorte en la porción de aumento de dosis del estudio y los primeros 15 sujetos de cada brazo de la Expansión de la Parte 1 recibirán una dosis única del fármaco del estudio el Día -3; su próxima dosis del fármaco del estudio se administrará en el C1D1, momento en el que los sujetos comenzarán la dosificación diaria en los días 1 a 28 en ciclos de 28 días. Comenzando con el C1D1, la dosificación será continua; no hay ningún período de descanso dentro del ciclo. Los sujetos a los que no se les exige que se sometan a las evaluaciones de PK/PD del Día -3 comenzarán a tomar la dosis diaria con el COMPUESTO 1 el C1D1.
Se requiere que los sujetos ayunen (se permite beber agua) durante 2 horas antes de la administración del fármaco del estudio y durante 1 hora después de la administración del fármaco del estudio.
La dosis del COMPUESTO 1 que se administra a un sujeto dependerá de qué cohorte de dosis esté abierta para la inscripción cuando el sujeto califique para el estudio. La dosis inicial del COMPUESTO 1 que se administrará a la primera cohorte de sujetos es de 30 mg administrados por vía oral dos veces al día, y la dosis máxima administrada del COMPUESTO 1 que se administrará es de 650 mg administrados por vía oral una vez al día.
Fase 1/expansión de la Parte 1 y Fase 2
La dosis inicial del COMPUESTO 1 recomendada para la evaluación es de 100 mg una vez al día. Esto se basa en la seguridad, PK, farmacodinámica y actividad clínica del COMPUESTO 1, según lo observado hasta la fecha en AG221 -C-001. La evaluación de la respuesta farmacodinámica demostró una reducción sostenida de los niveles plasmáticos de 2-HG el día 1 del ciclo 2 y una inhibición de hasta el 98 % en la mayoría de los sujetos con la mutación R140Q en todas las dosis. El aumento de la dosis se asocia con una mayor exposición e inhibición de 2-HG en sujetos con mutación R172K. Es importante destacar que los datos preliminares de eficacia de los 44 sujetos tratados con 100 mg una vez al día han mostrado una tasa de respuesta general del 36,4 %. Por consiguiente, una dosis de 100 mg debería lograr adecuadamente la inhibición de 2-HG en sujetos con la mutación R140Q o R172K. Además, el perfil de seguridad a 100 mg, incluyendo > Grado 3, es consistente con el de dosis más bajas.
Es posible aumentar la dosis dentro del sujeto.
En la selección, se analizó un subconjunto de las muestras clínicas del ensayo descrito en el Ejemplo 1. Los tipos de muestras incluyeron médula ósea, sangre periférica y células mononucleares aisladas de médula ósea o sangre periférica. Los ADN se extrajeron de estas muestras y se secuenciaron en Foundation Medicine (Heme Panel, véase http://foundationone.com/learn.php) utilizando la técnica de secuenciación de próxima generación.
Duración del tratamiento:
Los sujetos pueden continuar el tratamiento con el COMPUESTO 1 hasta que la enfermedad progrese o se desarrolle una toxicidad inaceptable. Los sujetos que experimentan una progresión de la enfermedad según los criterios de respuesta aplicables que, en opinión del investigador, se benefician del tratamiento pueden continuar con el fármaco del estudio con la aprobación del monitor médico.
Final del estudio:
El final del estudio se define como el momento en que:
• todos los sujetos han interrumpido el tratamiento con el COMPUESTO 1 y se les ha hecho un seguimiento de supervivencia durante al menos 12 meses, o han muerto, se han perdido durante el seguimiento o han retirado el consentimiento antes de al menos 12 meses de seguimiento,
• a fecha de recepción del último punto de datos del último sujeto, requerido para análisis primarios, secundarios y/o de exploración, como se especificó previamente en el protocolo y/o el Plan de Análisis Estadístico (SAP, por sus siglas en inglés), la que sea posterior.
Criterios de evaluación:
Seguridad:
La monitorización de los EA, incluyendo la determinación de las TLD, los eventos adversos graves (EAG) y los EA que llevan a la suspensión; parámetros de laboratorio de seguridad; hallazgos de exámenes físicos; signos vitales; ECG de 12 derivaciones; FEVI; y ECOG PS.
La gravedad de los EA será evaluada mediante NCI CTCAE, Versión 4.03.
Farmacocinética y farmacodinámica:
Toma de muestras de sangre en serie para la determinación de los perfiles de concentración-tiempo del COMPUESTO 1 y su metabolito (6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina). Muestreo de orina para determinar las concentraciones del COMPUESTO 1 y su metabolito (6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazina -2,4-diamina) (solo sujetos de aumento de dosis y expansión de la Parte 1). Muestreo de sangre y médula ósea para la determinación de los niveles de 2-HG y a-KG.
Actividad Clínica:
Muestreo seriado de sangre y médula ósea para determinar la respuesta al tratamiento según los criterios de respuesta IWG modificados u otros criterios de respuesta adecuados según la neoplasia maligna en estudio.
La tasa de respuesta objetiva (TRO), el criterio principal de valoración de la eficacia, se define como la tasa de respondedores, incluida la remisión completa (RC), la RC con recuperación plaquetaria incompleta (RCp), la RC de la médula ósea (RCm) (estado libre de leucemia morfológica [ELLM] para sujetos con LMA), RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) y remisión parcial (RP). Se resumirán otras medidas de actividad clínica, incluida la tasa de remisión completa (TRC), la duración de la remisión/respuesta, la supervivencia libre de eventos, la supervivencia general y el tiempo hasta la remisión/respuesta.
Para el aumento de dosis de la Fase 1/Expansión de la Parte 1, el análisis de eficacia de las tasas de respuesta según lo evaluado por los investigadores del sitio utilizando los criterios de respuesta del Grupo de trabajo internacional (IWG) modificado se realizará en el conjunto de análisis completo para cada nivel de dosis, brazo de expansión y en general, si corresponde. El análisis de los brazos de expansión de la Parte 1 también puede incluir sujetos de la fase de aumento de dosis que recibieron la misma dosis/régimen como sujetos en los brazos de expansión y que cumplan con los criterios de elegibilidad de los brazos individuales.
Para la porción de la fase 2 del ensayo, los investigadores determinarán el análisis de eficacia principal del COMPUESTO 1 en función de los criterios de respuesta modificados del Grupo de trabajo internacional (IWG). También se analizará la respuesta de manera retrospectiva mediante un Comité de Adjudicación de Respuesta Independiente (IRAC) usando el conjunto de análisis completo (FAS). Los análisis de apoyo clave se basarán en una revisión central independiente de la respuesta en FAS.
Se realizó un análisis de un subconjunto de las muestras clínicas del ensayo del COMPUESTO 1. La Figura 7 proporciona una visual de las mutaciones FLT según las categorías de respuesta ara el COMPUESTO 1. La Figura 7 perfila la médula ósea en la visita de selección solo para pacientes donde había una mutación genética >2. En la Figura 7, los genes (eje y) se muestran en orden decreciente de frecuencia, con excepción de IDH2, mientras que los pacientes (eje x) se agrupan por respuesta y, a continuación, por similitud en las alteraciones. Solo se incluyeron pacientes de la fase de aumento de dosis con una respuesta evaluable.
En ciertas realizaciones, los pacientes con LMA caracterizada por mutaciones somáticas de FLT3 son resistentes al tratamiento con el COMPUESTO 1.
En ciertas realizaciones, una terapia de combinación con el COMPUESTO 1 y uno o más compuestos que se dirigen a una vía de FLT3 (por ejemplo, quizartinib (AC220), sunitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midostaurina (PKC412), lestaurtinib (CEP-701), crenolanib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, ponatinib (AP24534), ASP2215, KW-2449, famitinib o DCC-2036) es efectiva en el tratamiento de la LMA en pacientes con Lm A caracterizada por mutaciones somáticas en FLT3.
Ejemplo de referencia:
Un estudio multicéntrico, abierto, de fase 1, con aumento de dosis, para evaluar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad clínica del COMPUESTO 2 administrado por vía oral a sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas con una mutación de IDH1.
Indicación: tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas malignas avanzadas con una mutación de IDH1.
Objetivos:
Principales:
Evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento con el COMPUESTO 2 administrado de manera continua como agente único dosificado por vía oral en los Días 1 a 28 de un ciclo de 28 días en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas. El régimen de dosificación inicial será dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas). Si se justifica, en función de los datos emergentes, se puede explorar un programa de dosificación alternativo (por ejemplo, una vez al día o tres veces al día), incluida la administración de la misma dosis diaria total utilizando diferentes programas de dosificación en cohortes concurrentes, según lo acordado por el Equipo del estudio clínico.
Determinar una dosis máxima tolerada (DMT) y/o la dosis recomendada para la Fase 2 del COMPUESTO 2 en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas.
Evaluar la actividad clínica de AG-120 en sujetos con leucemia mielógena aguda (LMA) recidivante o refractaria con una mutación de IDH1 que están inscritos en el Brazo 1 de la fase de expansión.
Secundarios:
Describir las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) del COMPUESTO 2 en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas.
Caracterizar la farmacocinética (PK) del COMPUESTO 2 en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas.
Evaluar la relación de PK/farmacodinámica (PD) del COMPUESTO 2 y el 2-hidroxigluturato (2 HG).
Caracterizar la actividad clínica asociada con el COMPUESTO 2 en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas.
Metodología:
Este estudio es un estudio multicéntrico, abierto, de Fase 1 y con aumento de dosis, para evaluar la seguridad, la PK/PD y la actividad clínica del COMPUESTO 2 administrado por vía oral en sujetos con neoplasias hematológicas malignas avanzadas que albergan una mutación de IDH1. El estudio incluye una fase de aumento de dosis para determinar la DMT y/o la DRF2 seguida de brazos de expansión para evaluar adicionalmente la seguridad, la tolerabilidad y la actividad clínica del COMPUESTO 2 en poblaciones específicas.
Fase de aumento de dosis
La fase de aumento de dosis utilizará un diseño estándar de "3 3". Durante la fase de aumento de la dosis, los sujetos elegibles autorizados con LMA recidivante o refractaria, LMA no tratada >60 años de edad que no son candidatos para la terapia estándar o síndrome mielodisplásico (MDS) con anemia refractaria con exceso de blastos se inscribirán en cohortes secuenciales de aumento dosis del COMPUESTO 2. Cada cohorte de dosis planeará inscribir un mínimo de 3 sujetos. Los primeros 3 sujetos inscritos en cada cohorte de dosificación durante la fase de aumento de la dosis del estudio recibirán una dosis única del fármaco del estudio el Día 3 (es decir, 3 días antes del comienzo de la dosificación diaria) y se someterán a evaluaciones de PK/PD durante 72 horas para evaluar las concentraciones del fármaco y los niveles de 2-HG. La siguiente dosis del fármaco del estudio será el día 1 del ciclo 1 (C1D1), momento en el que comenzará la dosificación diaria. El régimen de dosificación inicial fue dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas). Según los datos emergentes, se implementó un programa de dosificación una vez al día (aproximadamente cada 24 horas). Se pueden explorar esquemas de dosificación alternativos, incluyendo la administración de la misma dosis diaria total usando diferentes esquemas de dosificación en cohortes concurrentes, según lo acordado por el Equipo del estudio clínico. Si hay múltiples sujetos en el procedimiento de selección en el momento en que el tercer sujeto dentro de una cohorte comienza el tratamiento, se pueden inscribir hasta 2 sujetos adicionales con la aprobación del monitor médico. Para estos temas adicionales, desde el Día 3 hasta el Día 1, las evaluaciones de PK/PD pueden considerarse como opcionales después de analizarlo con el monitor médico.
La seguridad de la dosificación durante la fase de aumento de la dosis será evaluada por el Equipo del estudio clínico, compuesto por el patrocinador (oficial médico responsable), el monitor médico del estudio y los investigadores. El Equipo de estudio clínico revisará los datos de seguridad emergentes de cada cohorte para determinar si habrá un aumento de la dosis.
Se usarán los criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE) Versión 4.03 para clasificar los AE. Una TLD se define como se indica a continuación.
No hematológico:
Todas las toxicidades no hematológicas CTCAE > Grado 3.
Hematológico:
Mielosupresión prolongada con persistencia de neutropenia o trombocitopenia de grado > 4 en ausencia de leucemia (recuento de blastos < 5 %) al menos 42 días después del inicio de la terapia del Ciclo 1.
Debido a comorbilidades frecuentes y medicamentos concurrentes en la población en estudio, la atribución de los efectos adversos (EA) a una droga particular es un desafío. Por lo tanto, todos los EA que no puedan determinarse claramente como no relacionados con el COMPUESTO 2 se considerarán relevantes para determinar las TLD y serán revisados por el Equipo del estudio clínico. Este equipo también revisará cualquier otra toxicidad que surja y que no esté explícitamente definida por los criterios de TLD para determinar si alguno justifica una designación de TLD.
Si después de que el tercer sujeto complete el período de evaluación de TLD de 28 días (es decir, el Ciclo 1), no se observa ninguna TLD, el estudio procederá con el aumento de dosis a la siguiente cohorte después de la revisión de seguridad por parte del Equipo del estudio clínico. Si 1 de 3 sujetos experimenta una TLD durante el primer ciclo, 3 sujetos adicionales se inscribirán en esa cohorte. Si ninguno de los 3 sujetos adicionales experimenta una TLD, el aumento de dosis puede continuar a la cohorte siguiente después de la revisión de seguridad por parte del Equipo del estudio clínico. Si 2 o más sujetos en una cohorte experimentan TLD durante el primer ciclo, el aumento de dosis se detendrá y la DMT se declarará en el nivel de dosis siguiente. Alternativamente, un nivel de dosis intermedio entre el nivel de dosis que excede MTD y el nivel de dosis anterior puede explorarse y declararse MTD si < 2 de cada 6 sujetos experimentan una DLT a esa dosis. Si la cohorte de DMT incluía solo 3 sujetos, se inscribirá a 3 sujetos más a ese nivel de dosis para confirmar que < 2 de 6 sujetos experimentaron una TLD a esa dosis.
Los aumentos en la dosis de AG-120 para cada cohorte de dosis serán guiados por un diseño de titulación acelerada, donde la dosis diaria se puede duplicar (aumento del 100 %) de una cohorte a la siguiente, hasta observar una toxicidad de CTCAE de Grado 2 o más relacionada con el AG-120 en cualquier sujeto dentro de la cohorte. Tras la evaluación por parte del Equipo del estudio clínico, los aumentos posteriores de la dosis se guiarán por la toxicidad observada y, potencialmente, por los datos de PK y PK/PD, hasta determinar la DMT. El aumento porcentual absoluto en la dosis diaria será determinado por el Equipo del estudio clínico en función del tipo y gravedad de cualquier toxicidad observada en las cohortes de dosis anteriores (sin exceder en ningún momento el 100 %). La DMT es la dosis más alta que causa TLD en < 2 de 6 sujetos.
Si no se identifican DLT durante la fase de escalada de dosis, la escalada de dosis puede continuar durante al menos 2 niveles de dosis por encima de la exposición máxima clínicamente efectiva proyectada, según lo determine una evaluación en curso dePK/PD y cualquier actividad clínica observada; esto puede ocurrir en paralelo con la fase de expansión.
Para optimizar el número de sujetos tratados con una dosis potencialmente relevante desde el punto de vista clínico, se permitirá el aumento de la dosis intra-sujeto con la aprobación del monitor médico.
Fase de expansión
Después de la determinación de la dosis recomendada y el régimen de dosificación de la fase de aumento de la dosis, se abrirá la fase de expansión para explorar más a fondo la dosis en sujetos con neoplasias hematológicas malignas específicas. Durante la fase de expansión, se inscribirán 4 brazos no aleatorizados de aproximadamente 25 sujetos por brazo con neoplasias hematológicas malignas mutadas en IDH1 de la siguiente manera:
Brazo 1: LMA en recaída o refractaria definida como:
Sujetos que recaen después del trasplante;
Sujetos en una segunda recaída u otra recaída posterior;
Sujetos que son refractarios al tratamiento inicial de inducción o reinducción.
Sujetos que recaen dentro de 1 año desde el tratamiento inicial, excluyendo a los pacientes con un estado de riesgo favorable según las pautas de NCCN, versión 1.2015.
Brazo 2: pacientes con LMA no tratada que no son candidatos para la terapia estándar debido a su edad, una afección comórbida, su estado funcional y/o por factores de riesgo adversos, según el investigador y con aprobación del monitor médico.
Brazo 3: otras neoplasias hematológicas malignas avanzadas recidivantes y/o refractarias con mutación de IDH1 y que no son LMA, donde no hay ninguna opción de tratamiento estándar disponible. Tal como:
Síndrome mielodisplásico que es recurrente o refractario después de que el(los) agente(s) hipometilante(s) fallen y con la aprobación del monitor médico.
Leucemia mielomonocítica crónica refractaria primaria y/o recidivante [LMMC] con la aprobación del monitor médico.
Otras neoplasias hematológicas malignas avanzadas recidivantes y/o refractarias con mutación de IDH1 que no son LMA y en las que el estándar de cuidado no funcionó o no había una opción de tratamiento estándar disponible, según el investigador y con la aprobación del monitor médico.
Brazo 4: pacientes con LMA recidivante no elegibles para el Brazo 1 para los que no hubo un estándar de cuidado disponible o que no pudieron recibir el estándar de cuidado debido a su edad, afección comórbida, estado funcional y/o factores de riesgo adversos, según el investigador y con la aprobación del monitor médico.
Se llevará a cabo un análisis intermedio de seguridad y futilidad para el Brazo 1 de la fase de expansión en el momento en que los primeros 25 sujetos hayan sido tratados y seguidos durante 2 ciclos o se hayan interrumpido antes. Si la tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como la inclusión de todas las respuestas de remisión completa (RC), RC con recuperación plaquetaria incompleta (RCp), estado libre de leucemia morfológica (ELLM), RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) y recuperación parcial remisión (RP), es < 15 % (es decir, < 4 respondedores), entonces se puede cancelar la inscripción adicional en el Brazo 1; si la TRO es > 15 %, se inscribirán aproximadamente 100 sujetos adicionales. La inscripción no se llevará a cabo para el análisis intermedio.
Conducta general del estudio
Después del consentimiento informado, todos los sujetos se someterán a procedimientos de selección dentro de 28 días antes del C1D1, a fin de determinar la elegibilidad. Todos los sujetos deben tener la confirmación de una enfermedad con mutación genética de R132 de IDH1 de un aspirado y/o biopsia de la médula ósea. Para los sujetos en la fase de aumento de dosis, la documentación puede basarse en pruebas del sitio local con pruebas de laboratorio realizadas de manera retrospectiva. Se requiere que los sujetos en la fase de expansión tengan la enfermedad mutada en el gen IDH1 R132 según las pruebas del laboratorio central durante la selección antes del tratamiento. Los procedimientos de selección adicionales incluyen antecedentes médicos, quirúrgicos y de medicamentos, un hisopado bucal para el análisis de mutaciones de la línea germinal, examen físico completo, signos vitales, estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG), electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química, coagulación, urinálisis y prueba de embarazo en suero), biopsia y/o aspirado de médula ósea, y muestras de sangre y médula ósea para la medición de 2-HG, y otras evaluaciones de exploración. Además, los sujetos en la fase de escalada de dosis tendrán muestras de orina para la medición de 2 HG y muestras de sangre para la determinación de los niveles de colesterol plasmático y 4p-OH-colesterol durante la selección.
Fase de aumento de dosis:
Tres días antes de comenzar la dosificación diaria del COMPUESTO 2 (Día -3), los primeros 3 sujetos inscritos en cada cohorte en la fase de aumento de la dosis recibirán una dosis única del COMPUESTO 2 en la clínica y se obtendrán muestras de sangre y orina en serie para la determinación de las concentraciones del COMPUESTO 2 y 2-HG. Se realizará un perfil completo de PK/PD de 72 horas: los sujetos deberán permanecer en el sitio del estudio durante 10 horas el Día -3 y regresar los días -2, -1 y 1 para muestras de 24, 48 y 72 horas, respectivamente. El tratamiento diario con el COMPUESTO 2 comenzará en C1D1; sujetos en la fase de escalada de dosis que no se sometieron al Día -3 PK/PD evaluaciones deben permanecer en la clínica durante 4 horas después de la dosis de C1D1 para observación clínica.
Los sujetos en la fase de aumento de dosis también se someterán a evaluaciones de PK/PD durante un período de 10 horas tanto en el C1D15, como en el C2D1. Orina adicional previa a la dosis y/o el muestreo de sangre se realizará en el C1D8, el C1D22, el C2D15, el C3D1, el C3D15 y en el Día 1 de todos los ciclos posteriores para determinar la concentración del COMPUESTO 2 y 2-HG. Las muestras de biopsias de médula ósea disponibles también se evaluarán en cuanto a los niveles de 2-HG.
Fase de Expansión: Los sujetos de la fase de expansión no deben someterse a las evaluaciones del día 3; estos sujetos se someterán a un perfil PK/PD de 8 horas realizado el día 1 de los ciclos 1 y 2. Las muestras de sangre adicionales para evaluar la PK/PD se tomarán antes de la dosis (dentro de los 30 minutos) del Día 1 del Ciclo 3 y en la visita de finalización del tratamiento. Se realizarán ECG de 12 derivaciones cronometrados por triplicado el Día 1 de los Ciclos 1 y 2; también se realizará un ECG por triplicado en la visita de finalización del tratamiento. En la selección, se realizarán ECG únicos de 12 derivaciones, 4 horas después de la dosis en los Días 8 y 15 del Ciclo 1, el Día 1 de cada ciclo a partir del Ciclo 3 y en la visita de seguimiento. Las muestras de biopsias de médula ósea disponibles se evaluarán en cuanto a los niveles de 2-HG.
Otras evaluaciones de seguridad:
Todos los sujetos se someterán a evaluaciones de seguridad durante el período de tratamiento, incluyendo el examen físico, de signos vitales, ECOG PS, ECG de 12 derivaciones, FEVI y las evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química, coagulación, urinálisis y pruebas de embarazo).
Evaluaciones de actividad clínica:
A todos los sujetos se les evaluará el alcance de su enfermedad, incluyendo biopsias y/o aspirados de médula ósea y sangre periférica, en la selección, el Día 15 (solo fase de aumento de la dosis), el Día 29, cada 28 días a partir de entonces hasta el mes 12 y luego cada 56 días durante el tratamiento con el fármaco del estudio, independientemente de los retrasos y/o interrupciones de las dosis, y/o en cualquier momento cuando se sospeche la progresión de la enfermedad. Se debe tener en cuenta que la evaluación de la médula ósea del Día 15 durante el aumento de la dosis no debe utilizarse para determinar el estado de continuación del tratamiento del estudio. Los investigadores determinarán la respuesta al tratamiento y las decisiones de tratamiento en todos los sujetos en función de los criterios de respuesta modificados del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) u otros criterios de respuesta adecuados para la neoplasia maligna en estudio. Para los sujetos con LMA recidivante o refractaria inscritos en la fase de expansión, la respuesta también será evaluada por un Comité de revisión independiente.
Finalización del tratamiento y seguimiento:
Los sujetos pueden continuar el tratamiento con el COMPUESTO 2 hasta la progresión de la enfermedad, el desarrollo de otra toxicidad inaceptable, el embarazo confirmado, el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), la muerte, la retirada del consentimiento, la pérdida del seguimiento o la finalización del estudio por parte del Patrocinador. lo que ocurra primero. Los sujetos que experimentan una progresión de la enfermedad según los criterios de respuesta aplicables que, en opinión del investigador, se benefician del tratamiento pueden continuar con el fármaco del estudio con la aprobación del monitor médico.
Todos los sujetos deben someterse a una evaluación del final del tratamiento (dentro de aproximadamente 5 días de la última dosis del fármaco del estudio); además, se programará una evaluación de seguridad de seguimiento 28 días después de la última dosis.
Los sujetos que logren una respuesta adecuada al tratamiento con el COMPUESTO 2 y cumplan con otros criterios requeridos para someterse a un HSCT pueden proceder al HSCT después de la interrupción del COMPUESTO 2 y se les dará seguimiento en el estudio para la evaluación de la enfermedad (aproximadamente mensualmente, como estándar de atención) y cualquier nuevo trasplante de médula ósea (TMO) condicionando las terapias antineoplásicas recibidas hasta la recaída de la enfermedad, la muerte, la retirada del consentimiento, la pérdida durante el seguimiento o el final del estudio. Si un sujeto suspende el COMPOUND 2 para someterse a un HSCT, pero luego se considera que no es elegible para el HSCT, el sujeto puede reiniciar el COMPOUND 2 con la aprobación del Monitor Médico. Los sujetos que fracasen en el HSCT y tengan enfermedad recurrente con mutación IDH1 positiva pueden ser elegibles para reiniciar el tratamiento con COMPOUND 2 con la aprobación del Monitor Médico.
Todos los sujetos, incluidos aquellos que recaen después del TCMH y eligen no reiniciar el tratamiento, entrarán en el seguimiento de supervivencia y serán contactados mensualmente para evaluar el estado de supervivencia y las terapias antineoplásicas de acondicionamiento para el BMT desde la interrupción del fármaco del estudio hasta que el paciente muera, retire el consentimiento, no continúe el seguimiento o termine el estudio.
No es necesario evitar los medicamentos concomitantes mientras los sujetos ya no reciben el COMPUESTO 2, es decir, el TCMH o períodos de seguimiento de supervivencia).
Cantidad (planificada) de sujetos:
Se estima que aproximadamente 236 sujetos se inscribirán en el estudio.
Suponiendo que la identificación de la DMT requiere la evaluación de 7 niveles de dosis de AG-120 con 3 a 5 sujetos por nivel de dosis, con la excepción de que la DMT requiere 6 sujetos, a continuación, 36 sujetos se inscribirán durante la parte de aumento de dosis del estudio.
Cuatro cohortes de aproximadamente 25 sujetos cada uno en neoplasias hematológicas malignas específicas (total 100 sujetos) se inscribirán inicialmente en la fase de expansión del estudio con la posible inscripción adicional de 100 sujetos con LMA recidivante o refractaria en el Grupo 1, según la revisión de seguridad y clínica. actividad en el análisis intermedio.
Se pueden inscribir sujetos adicionales durante el aumento de la dosis, para el reemplazo de sujetos que no son evaluables para la evaluación del aumento de la dosis, para la evaluación de regímenes de dosificación alternativos o para explorar adicionalmente la seguridad, la PK, la PK/PD o la actividad clínica preliminar utilizada para guiar la selección de la DRF2.
Diagnóstico y principales criterios de inclusión:
Criterios de inclusión:
Para inscribirse en el estudio, los sujetos deben cumplir con todos los criterios siguientes:
Los sujetos deben tener > 18 años de edad.
Los sujetos deben presentar una neoplasia hematológica maligna avanzada que incluya:
Fase de aumento de dosis:
LMA recidivante y/o refractaria como la definen los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS); o LMA no tratada, edad > 60 años y no son candidatos para la terapia estándar debido a la edad, estado funcional y/o factores de riesgo adversos, según criterio del médico tratante y con la aprobación del monitor médico; síndrome mielodisplásico con anemia refractaria y exceso de blastos (subtipo RAEB-1 o RAEB-2), o considerado de alto riesgo por el Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) Greenberg y col. Blood.
2012;120(12):2454-65, que es recurrente o refractario, o un sujeto intolerante a la terapia establecida que se sabe que le proporcionará un beneficio clínico para su afección (es decir, los sujetos no pueden ser candidatos para regímenes que se sepa que proporcionan beneficios clínicos), según el médico tratante y con la aprobación del monitor médico. (Los sujetos con otras recaídas y/o cánceres hematológicos refractarios primarios, por ejemplo, LMMC, que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión pueden ser considerados caso por caso, con la aprobación del monitor médico.) Fase de Expansión:
Brazo 1: LMA en recaída o refractaria definida como:
sujetos que recaen después del trasplante;
sujetos en una segunda recaída u otra recaída posterior;
sujetos que son refractarios al tratamiento inicial de inducción o reinducción.
Sujetos que recaen dentro de 1 año desde el tratamiento inicial, excluyendo a los pacientes con un estado de riesgo favorable según las pautas de NCCN, versión 1.2015.
Brazo 2: Pacientes con LMA no tratada que no son candidatos para la terapia estándar debido a su edad, una afección comórbida, su estado funcional y/o factores de riesgo adversos, según el investigador y con aprobación del monitor médico.
Brazo 3: Otras neoplasias hematológicas malignas avanzadas recidivantes y/o refractarias con mutación de IDH1 y que no son LMA, donde no hay ninguna opción de tratamiento estándar disponible. Tal como:
Síndrome mielodisplásico que es recurrente o refractario después de que el(los) agente(s) hipometilante(s) fallen y con la aprobación del monitor médico.
LMMC refractaria primaria y/o recidivante con la aprobación del monitor médico.
Otras neoplasias hematológicas malignas avanzadas recidivantes y/o refractarias con mutación de IDH1 que no son LMA y en las que el estándar de cuidado no funcionó o no había una opción de tratamiento estándar disponible, según el investigador y con la aprobación del monitor médico.
Brazo 4: Pacientes con LMA recidivante no elegibles para el Brazo 1 para los que no hubo un estándar de cuidado disponible o que no pudieron recibir el estándar de cuidado debido a su edad, afección comórbida, estado funcional y/o factores de riesgo adversos, según el investigador y con la aprobación del monitor médico.
Los sujetos deben tener una enfermedad con mutación genética R132 de IDH1 documentada.
Para los sujetos en la fase de aumento de dosis, la mutación de IDH1 puede basarse en una evaluación local. (Las pruebas centralizadas se realizarán retrospectivamente.)
Para los sujetos en la fase de expansión, se requiere una prueba central de la enfermedad con mutación genética de IDH1 durante la selección para confirmar la elegibilidad.
Los sujetos deben estar dispuestos a la toma de muestras de médula ósea en serie, de sangre periférica y orina durante el estudio.
El diagnóstico y evaluación de la LMA o el SMD se hará mediante aspiración y/o biopsia de médula ósea. Si no es posible obtener un aspirado (es decir, un "toque seco"), el diagnóstico se podrá realizar a partir de la biopsia central.
[Los sujetos deben poder entender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un sujeto que de otro modo no puede otorgar su consentimiento informado, si acepta y es aprobado por el sitio y/o por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del sitio.
Los sujetos deben tener un puntaje de ECOG PS de 0 a 2.
Recuento de plaquetas > 20.000/gl (para alcanzar este nivel, se permite hacer transfusiones.) Los sujetos con un recuento de plaquetas de referencia de < 20.000/gl debido a la neoplasia maligna subyacente son elegibles con la aprobación del monitor médico.
Los sujetos deben tener una función hepática adecuada evidenciada por:
bilirrubina en suero total < 1,5 x límite superior de lo normal (LSN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert o un compromiso leucémico;
aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) < 3,0 x LSN, a menos que se considere debido a la afectación leucémica.
Los sujetos deben tener una función renal adecuada evidenciada por:
creatinina en suero < 2,0 x UL O,
Depuración de creatinina > 40 ml/min en función de la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockroft-Gault: (140 - Edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer)/72 x creatinina sérica
Los sujetos deben recuperarse de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia destinada al tratamiento del cáncer. (Los sujetos con toxicidad residual de Grado 1, por ejemplo, una neuropatía periférica de Grado 1 o alopecia residual, están permitidos con la aprobación del monitor médico).
Los sujetos femeninos con potencial reproductivo deben aceptar someterse a una prueba de embarazo supervisada médicamente antes de comenzar con el fármaco del estudio. La primera prueba de embarazo se realizará en la selección (dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio) y el día de la primera administración del fármaco del estudio y se confirmará como negativa antes de la dosificación y el Día 1 antes de la dosificación de todos los ciclos posteriores.
Los sujetos femeninos con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia. Los sujetos con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado en absoluto) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, han tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con potencial reproductivo, así como también los hombres fértiles y sus parejas que son mujeres con potencial reproductivo deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o usar dos formas altamente efectivas de anticoncepción desde el momento en que otorguen su consentimiento informado, durante el estudio y durante 90 días (hombres y mujeres) después de la última dosis del COMPUESTO 2. Una forma de anticoncepción altamente efectiva se define como los anticonceptivos orales hormonales, inyectables, los parches, el procedimiento de barrera doble (por ejemplo, los condones sintéticos, el diafragma, o el capuchón cervical con espuma, crema o gel espermicida) o la esterilización masculina.
Criterios de exclusión:
No se inscribirá en el estudio a aquellos sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios:
Sujetos que recibieron tratamiento previo con un inhibidor de IDH1 específico de mutantes y progresaron en la terapia.
Sujetos que se sometieron a un trasplante de células madre (TCMH) dentro de los 60 días desde la primera dosis del COMPUESTO 2, o sujetos en una terapia inmunosupresiva después de un TCMH al momento de la selección, o con una enfermedad clínicamente significativa de injerto contra huésped (EICH). (El uso de una dosis estable de esteroides orales post TCMH y/o los esteroides tópicos para la EICH cutánea en curso están permitidos con la aprobación del monitor médico).
Sujetos que recibieron terapia anticancerosa sistémica o radioterapia < 14 días antes de su primer día de administración del fármaco del estudio. (Se permite la hidroxiurea antes de la inscripción y después del inicio de la administración del COMPUESTO 2 para el control de blastos leucémicos periféricos en sujetos con leucocitosis (recuentos de glóbulos blancos, RGB > 30.000/gl).
Sujetos que recibieron un agente en investigación < 14 días antes de su primer día de administración del fármaco del estudio. Además, la primera dosis del COMPUESTO 2 no debe administrarse antes de haber transcurrido un período de > 5 vidas medias del agente en investigación.
Los sujetos que estén tomando medicamentos de sustrato de citocromo P450 (CYP) 3A4 quedan excluidos del estudio, a menos que puedan pasarse a otros medicamentos dentro de > 5 vidas medias antes de la administración de la dosis, o salvo que los medicamentos se monitoricen adecuadamente durante el estudio.
Los sujetos que estén tomando medicamentos de sustrato sensibles al transportador de P-glucoproteína (P-gp) quedan excluidos del estudio, a menos que puedan pasarse a otros medicamentos dentro de > 5 vidas medias antes de la administración de la dosis, o salvo que los medicamentos se monitoricen adecuadamente durante el estudio. Sujetos para quienes hay una terapia disponible que puede curar el cáncer.
Sujetos que presentan un embarazo o son madres lactantes.
Sujetos con una infección grave activa que requirió una terapia contra la infección o con una fiebre sin explicación de > 38,5 °C durante las visitas de selección o el primer día de la administración del fármaco del estudio (a discreción del investigador, podría inscribirse a los sujetos con fiebre por el tumor).
Sujetos con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del COMPUESTO 2.
Sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o FEVI < 40 % por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición de puerta múltiple (MUGA) obtenido dentro de aproximadamente 28 días del C1D1.
Sujetos con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses de selección.
Sujetos con angina de pecho conocida inestable o no controlada.
Sujetos con antecedentes conocidos de arritmias ventriculares graves y/o no controladas.
Sujetos con un intervalo QTc > 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos de arritmia (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo) en la selección.
Sujetos que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que puedan pasarse a otros medicamentos dentro de > 5 vidas medias antes de la administración de la dosis, o salvo que los medicamentos se monitoricen adecuadamente durante el estudio.
Sujetos con una infección conocida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa.
Sujetos con cualquier otra afección médica o condición psicológica que el investigador considere que pueda interferir con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar del estudio.
Sujetos con diagnósticos de disfagia, síndrome del intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
Sujetos con síntomas clínicos que sugieren leucemia del sistema nervioso central (SNC) activa o leucemia del SNC conocida. La evaluación del líquido cefalorraquídeo solo se requiere si se sospecha que el SNC resulta afectado por la leucemia durante la selección.
Sujetos con complicaciones graves de la leucemia que ponen inmediatamente su vida en riesgo, como hemorragia no controlada, neumonía con hipoxia y choque y/o coagulación intravascular diseminada.
Producto de investigación, dosificación y modo de administración
El COMPUESTO 2 se proporcionará en comprimidos de concentración de 10, 50, 200 y 250 mg que se administrarán por vía oral.
Los 3 primeros sujetos de cada cohorte de aumento de dosis en la porción de aumento de dosis del estudio recibirán una dosis única del fármaco del estudio el Día -3; su siguiente dosis del fármaco del estudio se administrará en el C1D1, momento en el que los sujetos comenzarán a recibir dosis diarias en los días 1 a 28 en ciclos de 28 días, con planes para explorar regímenes de dosificación alternativos si se justifica. Comenzando con el C1D1, la dosificación será continua; no hay ningún período de descanso dentro del ciclo. Los sujetos a los que no se les exige que se sometan a las evaluaciones de PK/PD del Día -3 comenzarán a tomar la dosis diaria con el COMPUESTO 2 el C1D1. La dosis del COMPUESTO 2 que se administra a un sujeto dependerá de qué cohorte de dosis esté abierta para la inscripción cuando el sujeto califique para el estudio. La dosis inicial de AG-120 que se administrará a la primera cohorte de sujetos en la fase de aumento de dosis es de 100 mg administrados por vía oral dos veces al día (200 mg/día). La dosis inicial y el régimen para los sujetos en la fase de expansión (500 mg una vez al día) se basaron en los resultados de seguridad, PK, PK/PD y actividad clínica de la fase de aumento de dosis del estudio. El compuesto se proporcionará en comprimidos de concentración de 10, 50 y 200 mg para administrar por vía oral.
Duración del tratamiento:
Los sujetos podrán continuar con el COMPUESTO 2 hasta que la enfermedad avance, se desarrolle otra toxicidad inaceptable, se confirme un embarazo, se realice un TCMH, el paciente muera, retire su consentimiento, no realice el seguimiento o hasta que el patrocinador ponga fin al estudio, lo que ocurra primero. Los sujetos que experimentan una progresión de la enfermedad según los criterios de respuesta aplicables que, en opinión del investigador, se benefician del tratamiento pueden continuar con el fármaco del estudio con la aprobación del monitor médico.
Final del estudio:
El final del estudio se define como el momento en que todos los sujetos han interrumpido el tratamiento con el COMPUESTO 2 y se les ha hecho un seguimiento de supervivencia durante al menos 12 meses, o han muerto, se han perdido durante el seguimiento o han retirado el consentimiento antes de 12 meses de seguimiento.
Criterios de evaluación:
Seguridad:
La monitorización de los EA, incluyendo la determinación de las TLD, los eventos adversos graves (EAG) y los EA que llevan a la suspensión; parámetros de laboratorio de seguridad; hallazgos de exámenes físicos; signos vitales; ECG de 12 derivaciones; FEVI; y ECOG PS.
La gravedad de los EA será evaluada mediante NCI CTCAE, versión 4.03.
Farmacocinética y farmacodinámica:
Muestras de sangre en serie para la determinación de los perfiles de concentración-tiempo del COMPUESTO 2 Muestreo de sangre y médula ósea para la determinación de los niveles de 2-HG y a-KG. Muestreo de orina para la determinación de las concentraciones urinarias del COMPUESTO 2 y los niveles de 2-HG (solo sujetos con aumento de dosis de dosis).
Actividad Clínica:
Muestreo seriado de sangre y médula ósea para determinar la respuesta al tratamiento según los criterios de respuesta IWG modificados en la LMA u otros criterios de respuesta adecuados según la neoplasia maligna en estudio.
Los investigadores del sitio evaluarán la respuesta al tratamiento utilizando IWG modificado u otros criterios de respuesta adecuados para la enfermedad en estudio. La respuesta se resumirá por las mejores categorías de respuesta objetiva, tasa de remisión completa (TRC) y tasa de respuesta objetiva (TRO), incluyendo todas las respuestas de RC, RCp, RCm (estado libre de leucemia morfológica [ELLM] para sujetos con LMA), RCi, y RP. Se resumirán otras medidas de actividad clínica, incluyendo la duración de la remisión completa, la duración de la respuesta, supervivencia libre de eventos, supervivencia general y el tiempo hasta la remisión/respuesta.
El análisis primario de la actividad clínica del COMPUESTO 2 para la fase de expansión se basará en la revisión de la respuesta por parte del investigador (TRC, TRO y la duración de la remisión/respuesta) utilizando el conjunto de análisis completo. Los análisis de apoyo claves se basarán en la revisión central independiente. Se pueden realizar análisis de eficacia adicionales utilizando el conjunto de análisis de eficacia.
Se realizó un análisis de un subconjunto de las muestras clínicas del ensayo del COMPUESTO 2. La Figura 8 proporciona una visual de las mutaciones FLT según las categorías de respuesta ara el COMPUESTO 2. La Figura 8 perfila la médula ósea en la visita de selección solo para pacientes donde había una mutación genética >2. En la Figura 8, los genes (eje y) se muestran en orden decreciente de frecuencia, con excepción de IDH2, mientras que los pacientes (eje x) se agrupan por respuesta y, a continuación, por similitud en las alteraciones. Solo se incluyeron pacientes de la fase de aumento de dosis con una respuesta evaluable.
En ciertos ejemplos de referencia, los pacientes con LMA caracterizada por mutaciones somáticas de FLT3 son resistentes al tratamiento con el COMPUESTO 2.
En ciertas realizaciones, una terapia de combinación con el COMPUESTO 2 y uno o más compuestos que se dirigen a una vía de FLT3 (por ejemplo, un inhibidor de FLT3 seleccionado de entre quizartinib (AC220), sunitinib (SU11248), sorafenib (BAY 43-9006), midostaurina (PKC412), lestaurtinib (CEP-701), crenolanib (CP-868596), PLX3397, E6201, AKN-028, ponatinib (AP24534), ASP2215, KW-2449, famitinib o DCC-2036) es efectiva en el tratamiento de la LMA en pacientes con LMA caracterizada por mutaciones somáticas en FLT3.
Ejemplo 2 Estado de mutación de FLT3 y respuesta del COMPUESTO 1
El análisis del panel FoundationOne Heme se realizó en 100 muestras de selección de pacientes con LMArr en el ensayo descrito en el Ejemplo 1. Los tipos de muestra incluían sangre periférica y médula ósea.
Se sabe que las mutaciones en FLT3 están asociadas con una menor supervivencia en pacientes con LMA (ref.); sin embargo, en la cohorte analizada se observó una menor proporción de pacientes con FLT3-ITD (6 %), en comparación con la prevalencia general esperada en LMA (~25 %) (ref.). La confirmación de los resultados del panel FoundationOne Heme en un subconjunto de pacientes mediante una prueba clínica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) mostró > 97 % de concordancia (Tabla 7). Por lo tanto, la frecuencia más baja informada en el estudio anterior probablemente se deba a la falta de reclutamiento de pacientes con mutaciones FLT3-ITD.
Tabla 7 Datos de FLT3-ITD de FoundationOne Heme Panel contra la PCR de FLT3-ITD de LabPMM
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La Tabla 8 proporciona una tabla de contingencia que indica la falta de significación estadística para una TRO más baja observada en pacientes evaluables en cuanto a la eficacia que presentaban FLT3-ITD y la Tabla 9 proporciona una tabla de contingencia que indica la significación estadística de una TRO más baja observada en pacientes que presentaban FLT3-ITD o una mutación puntual de FLT3 (MP).
Tabla 8 Test de contingenciaFLT3-ITD
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TRO = 0%, razón de probabilidades = 0.164, pag = 0.249
Tabla 9: prueba de contingencia de mFLT3
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Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde el compuesto es el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol con la siguiente fórmula:
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o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1), donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3.
2. Un compuesto para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde el compuesto es el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol con la siguiente fórmula:
Figure imgf000049_0002
o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1), donde el procedimiento comprende administrar al sujeto el COMPUESTO 1 en combinación con quizartinib, donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3.
3. El compuesto para usar en la reivindicación 1 o 2, donde el alelo mutante de IDH2 es IDH2 R140Q o R172K.
4. El compuesto para usar en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la dosis del COMPUESTO 1 es de 20 a 2000 mg/día.
5. El compuesto para usar en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la dosis del COMPUESTO 1 es de 50 a 500 mg/día.
6. El compuesto para usar en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el alelo mutante de FLT3 es FLT3-ITD.
7. El compuesto para usar en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante es 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1.3.5- triazin-2-il)amino]propan-2-ol.
8. El compuesto para usar en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante es la sal de mesilato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol.
9. Una composición farmacéutica para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde la composición farmacéutica comprende el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1.3.5- triazin-2-il)amino]propan-2-ol con la siguiente fórmula:
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o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1) y donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y la ausencia de un alelo mutante de FLT3.
10. Una composición farmacéutica para usar en un procedimiento destinado a tratar la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria en un sujeto, donde la composición farmacéutica comprende el inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) mutante 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol con la siguiente fórmula:
Figure imgf000050_0002
o una sal, solvato, tautómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo (COMPUESTO 1), donde el procedimiento comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica en combinación con quizartinib y donde la leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria está caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 y un alelo mutante de FLT3.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US9968595B2 (en) 2014-03-14 2018-05-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
FI3733662T3 (fi) 2014-09-19 2023-08-09 Forma Therapeutics Inc Pyridin-2(1h)-oni-kinolinonijohdannaisia mutantti-isositraattidehydrogenaasin estäjinä
ES2706525T3 (es) 2014-09-19 2019-03-29 Forma Therapeutics Inc Derivados de piridinilquinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante
AU2015317322B2 (en) 2014-09-19 2020-09-17 Forma Therapeutics, Inc. Phenyl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
AU2015317321B2 (en) 2014-09-19 2020-03-12 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
EP3200800A1 (en) 2014-09-29 2017-08-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2016126798A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9624175B2 (en) 2015-04-21 2017-04-18 Forma Therapeutics, Inc. Fused-bicyclic aryl quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
US9624216B2 (en) 2015-04-21 2017-04-18 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone five-membered heterocyclic compounds as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
SG11201802964QA (en) 2015-10-15 2018-05-30 Celgene Corp Combination therapy for treating malignancies
KR20180067658A (ko) 2015-10-15 2018-06-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
MX2018004587A (es) 2015-10-15 2018-08-14 Agios Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion para tratar tumores malignos.
EP3362057A1 (en) 2015-10-15 2018-08-22 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
US20180042930A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-15 Celgene Corporation Methods of treatment of malignancies
NZ751112A (en) 2016-09-07 2024-03-22 Celgene Corp Tablet compositions
ES2968376T3 (es) * 2017-05-05 2024-05-09 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Métodos de tratamiento de neoplasia mieloproliferativa
US11709164B2 (en) 2017-10-26 2023-07-25 National University Of Singapore Approach for universal monitoring of minimal residual disease in acute myeloid leukemia
WO2019109095A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Arsenic trioxide and retinoic acid compounds for treatment of idh2-associated disorders
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US10532047B2 (en) 2018-05-16 2020-01-14 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
WO2019222553A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CA3103498A1 (en) * 2018-07-06 2020-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Ivosidenib forms and pharmaceutical compositions
US20210299233A1 (en) * 2018-07-12 2021-09-30 The Children's Medical Center Corporation Method for treating cancer
JPWO2020090968A1 (ja) * 2018-10-31 2021-09-16 富士フイルム株式会社 抗腫瘍剤を含む造粒物
US20210403452A1 (en) 2018-11-02 2021-12-30 Celgene Corporation Solid forms of 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl) amino]propan-2-ol
US20220017490A1 (en) 2018-11-02 2022-01-20 Celgene Corporation Co-crystals of 2-methyl-1 -[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl) pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol, compositions and methods of use thereof
US20220017489A1 (en) * 2018-11-02 2022-01-20 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
WO2020117867A1 (en) * 2018-12-03 2020-06-11 Beth Israel-Deaconess Medical Center, Inc. Darinaparsin and retinoic acid compounds for treatment of idh-associated disorders
WO2020117868A1 (en) * 2018-12-03 2020-06-11 Beth Israel-Deaconess Medical Center, Inc. Arsenic compounds and retinoic acid compounds for treatment of idh-associated disorders
KR102035481B1 (ko) * 2019-04-12 2019-10-23 한국지질자원연구원 점토광물 복합체를 포함하는 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료용 조성물
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
CN112773797A (zh) * 2019-11-11 2021-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡咯并六元杂环化合物在制备治疗flt3突变的肿瘤的药物中的用途
US20220401450A1 (en) 2019-11-14 2022-12-22 Celgene Corporation Pediatric formulations for treatment of cancer
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
EP4327827A3 (en) 2019-12-30 2024-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
US12014835B2 (en) 2020-02-19 2024-06-18 Vanderbilt University Methods for evaluating therapeutic benefit of combination therapies
AR123512A1 (es) * 2020-09-14 2022-12-07 Totus Medicines Inc Conjugados terapéuticos
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69831335T3 (de) 1997-06-06 2015-01-15 Depomed, Inc. Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
CA2396782A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Depomed, Inc. Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
MX346801B (es) 2009-03-13 2017-03-31 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular.
EP2410987B1 (en) * 2009-03-23 2018-05-16 Ambit Biosciences Corporation Methods of treatment using combination therapy
ES2594402T3 (es) 2009-10-21 2016-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
HUE038403T2 (hu) 2012-01-06 2018-10-29 Agios Pharmaceuticals Inc Terápiásan alkalmazható vegyületek és alkalmazási módszereik
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
BR112015016282A2 (pt) * 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
MX2016000336A (es) 2013-07-11 2016-08-08 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos de n,6-bis(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diamina como inhibidores de idh2 mutantes para el tratamiento de cancer.
CN110386922A (zh) 2013-08-02 2019-10-29 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
CA2842635A1 (en) 2014-01-20 2015-07-20 University Health Network Pre-cancerous cells and their identification in the prevention and treatment of cancer
WO2015127173A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127172A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9968595B2 (en) * 2014-03-14 2018-05-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
MA39725B1 (fr) 2014-03-14 2021-09-30 Les Laboratoires Servier Sas Compositions pharmaceutiques de composés thérapeutiquement actifs
EP3200800A1 (en) 2014-09-29 2017-08-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2016126798A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9751863B2 (en) 2015-08-05 2017-09-05 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use

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