TW201930256A - 多晶型及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於LXRβ促效劑之新穎多晶型，其呈現經改良之物理性質。本發明亦關於醫藥組合物，其包括醫藥學上有效量之LXRβ促效劑；以及治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與包括LXRβ促效劑之調配物。

Description

多晶型及其用途
肝X受體(LXR)為細胞核受體轉錄因子。已發現LXR調節劑適用於治療多種疾病，包括癌症。需要提供具有經改良之物理性質之此類化合物之結晶形式。
本發明提供LXRβ促效劑之結晶非溶劑合物及LXRβ促效劑之若干結晶溶劑合物。本發明亦提供製備LXRβ促效劑之結晶形式之方法、包含LXRβ促效劑之醫藥組合物及用此類組合物治療癌症之方法。
因此，在一態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物1之鹽酸鹽之結晶非溶劑合物：
，
其中結晶非溶劑合物在9.7°±0.5、11.4°±0.5、15.0°±0.5、17.3°±0.5、18.8°±0.5及/或19.3°±0.5之繞射角2θ(°)處具有至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算。
在一些實施例中，結晶非溶劑合物具有一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個)表1中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。在一些實施例中，結晶非溶劑合物具有所有表1中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。
表1. 結晶非溶劑合物之XRPD峰清單
在一些實施例中，結晶非溶劑合物實質上不含化合物1之溶合多晶型物。在一些實施例中，結晶非溶劑合物自25℃至140℃具有小於1%之重量損失，如藉由熱解重量分析所量測。在一些實施例中，在差示掃描熱量測定(DSC)概況中，結晶非溶劑合物在約90℃下具有吸熱起始點。
在另一態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物1之鹽酸鹽之結晶溶劑合物：
，
其中該結晶溶劑合物具有：
(i) 9.6±0.5、15.9±0.5、16.8±0.5、18.1±0.5、18.2±0.5、18.8±0.5、19.3±0.5及/或20.1±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算；
(ii) 16.4±0.5及/或18.4±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算；
(iii) 14.0±0.5、18.5±0.5及/或21.3±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算；
(iv) 9.6±0.5、12.2±0.5、15.9±0.5、16.8±0.5、18.0±0.5及/或20.4±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算；
(v) 9.6±0.5、12.1±0.5、15.0±0.5、18.4±0.5、20.4±0.5及/或20.5±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算；
(vi) 16.9±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算；
(vii) 17.9±0.5及/或20.3±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算；或
(viii) 5.0±0.5、13.9±0.5、16.4±0.5及/或19.1±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算。
在另一態樣中，本發明提供用於製備具有以下結構的化合物1之鹽酸鹽之結晶非溶劑合物之方法：
，
該方法包含：
(a) 在四氫呋喃及反溶劑(例如二異丙基醚)中混合非晶形化合物1，接著在足以形成化合物之第一結晶溶劑合物之條件下冷卻混合物；
(b) 在甲苯中混合第一結晶溶劑合物且在足以形成化合物之第二結晶溶劑合物之條件下冷卻漿料；
(c) 在真空中，在足以產生化合物之結晶非溶劑合物之條件下乾燥第二結晶溶劑合物，
藉此產生化合物之結晶非溶劑合物。
在一些實施例中，步驟(a)之在四氫呋喃及反溶劑中混合非晶形化合物1包括使非晶形化合物1溶解於四氫呋喃中及添加反溶劑。在該方法之一些實施例中，步驟(a)包括使非晶形化合物1之混合物在四氫呋喃及反溶劑(例如二異丙基醚)中冷卻至低於10℃。在該方法之一些實施例中，步驟(b)包括使第一結晶溶劑合物之漿料在甲苯中冷卻至低於10℃。在該方法之一些實施例中，步驟(c)包含在真空中將第二結晶溶劑合物加熱至超過22℃。
在另一態樣中，本發明提供藉由前述方法中之任一者製備之結晶非溶劑合物。
在另一態樣中，本發明提供製備醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包括具有以下結構之化合物1：
。
此方法包括混合親脂性媒劑(包括脂質賦形劑及/或界面活性劑)及前述結晶非溶劑合物中之任一者。
在一些實施例中，該方法包括在親脂性媒劑中溶解結晶非溶劑合物。在一些實施例中，該方法進一步包含添加脂肪酸之鈉鹽。在一些實施例中，在結晶非溶劑合物之前將脂肪酸之鈉鹽添加至親脂性媒劑中。在一些實施例中，在添加脂肪酸之鈉鹽時，氯化鈉沈澱。
在一些實施例中，親脂性媒劑包含至少一種甘油亞麻油酸酯。在一些實施例中，親脂性媒劑包含至少一種十二醯基聚乙烯二醇-32甘油酯。在一些實施例中，穩定劑包含EDTA及/或檸檬酸鈉。在一些實施例中，脂肪酸羧酸酯為長鏈脂肪酸羧酸酯，例如選自辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯及/或硬脂酸酯之飽和脂肪酸羧酸酯，或選自肉豆蔻酸酯、棕櫚油酸酯、沙尼酸酯(sapienate)、油酸酯、反油酸酯及/或十八碳烯酸酯之不飽和脂肪酸羧酸酯。在一些實施例中，脂肪酸羧酸酯為油酸酯。
在另一態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，該方法包含投與有效量之前述醫藥組合物中之任一者。
在前述方法中之任一者之一個實施例中，患有癌症之個體已對先前投與之免疫療法不起反應(例如儘管用免疫療法進行治療，但個體之癌症仍繼續發展)。
在前述方法中之任一者之一些實施例中，癌症對免疫療法具有抗性(例如已測定癌症對免疫療法具有抗性，諸如藉由樣品中之遺傳標記或MDSC (例如單核球性及/或顆粒球性MDSC)含量，或可能對免疫療法具有抗性，諸如已對免疫療法不起反應之癌症)。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體中已對免疫療法不起反應的癌症之方法，該方法包括向個體投與有效量之LXRβ促效劑與免疫療法之組合。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體中對免疫療法具有抗性之癌症之方法，該方法包括向個體投與有效量之LXRβ促效劑與免疫療法之組合。
在一些實施例中，癌症為乳癌、結腸癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、食道癌、前列腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、彌漫性大型B細胞淋巴瘤、白血病或黑素瘤。在一些實施例中，癌症為轉移性癌症。
在前述方法中之任一者之某些實施例中，癌症為耐藥性癌症或已對先前療法不起反應(例如對用以下進行之治療具有抗性之癌症，或已對用以下進行之治療不起反應之癌症：維羅非尼(vemurafenib)、達卡巴嗪(dacarbazine)、CTLA4抑制劑、PD1抑制劑、干擾素療法、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、放射療法、替莫唑胺(temozolimide)、伊立替康(irinotecan)、CAR-T療法、賀癌平(herceptin)、帕傑它(perjeta)、他莫昔芬(tamoxifen)、截瘤達(xeloda)、多烯紫杉醇(docetaxol)、鉑試劑(諸如卡鉑(carboplatin))、紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel))、ALK抑制劑、MET抑制劑、力比泰(alimta)、阿布拉生(abraxane)、阿德力黴素(adriamycin)、吉西他濱(gemcitabine)、阿瓦斯汀(avastin)、哈拉溫(halaven)、來那替尼(neratinib)、PARP抑制劑、ARN810、mTOR抑制劑、拓朴替康(topotecan)、健擇(gemzar)、VEGFR2抑制劑、葉酸受體拮抗劑、登西珠單抗(demcizumab)、福布瑞林(fosbretabulin)或PDL1抑制劑)。
在前述方法中之任一者之一個實施例中，當存在時，免疫療法為CTLA-4抑制劑、PD1抑制劑、PDL1抑制劑或授受性T細胞轉移療法。在一些實施例中，免疫療法為PD-1抑制劑(諸如PD-1抗體)、PD-L1抑制劑(諸如PD-L1抗體)、CTLA-4抑制劑(諸如CTLA-4抗體)、CSF-1R抑制劑、IDO抑制劑、A1腺苷抑制劑、A2A腺苷抑制劑、A2B腺苷抑制劑、A3A腺苷抑制劑、精胺酸酶抑制劑或HDAC抑制劑。在一些實施例中，免疫療法為PD-1抑制劑(例如尼沃單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、BMS 936559及MPDL328OA)。在一些實施例中，免疫療法為PD-L1抑制劑(例如阿特珠單抗(atezolizumab)及MEDI4736)。在一些實施例中，免疫療法為CTLA-4抑制劑(例如伊派利單抗)。在一些實施例中，免疫療法為CSF-1R抑制劑(例如派西尼布(pexidartinib)及AZD6495)。在一些實施例中，免疫療法為IDO抑制劑(例如去甲哈爾滿(norharmane)、迷迭香酸(rosmarinic acid)及α-甲基-色胺酸)。在一些實施例中，免疫療法為A1腺苷抑制劑(例如8-環戊基-1,3-二甲基黃嘌呤、8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤、8-苯基-1,3-二丙基黃嘌呤、巴米茶鹼(bamifylline)、BG-9719、BG-9928、FK-453、FK-838、羅咯茶鹼(rolofylline)或N-0861)。在一些實施例中，免疫療法為A2A腺苷抑制劑(例如ATL-4444、伊曲茶鹼(istradefylline)、MSX-3、普雷迪南(preladenant)、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、ST-1535、VER-6623、VER-6947、VER-7835、維迪納特(viadenant)或ZM-241,385)。在一些實施例中，免疫療法為A2B腺苷抑制劑(例如ATL-801、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、OSIP-339,391、PSB-603、PSB-0788或PSB-1115)。在一些實施例中，免疫療法為A3A腺苷抑制劑(例如KF-26777、MRS-545、MRS-1191、MRS-1220、MRS-1334、MRS-1523、MRS-3777、MRE-3005-F20、MRE-3008-F20、PSB-11、OT-7999、VUF-5574及SSR161421)。在一些實施例中，免疫療法為精胺酸酶抑制劑(例如精胺酸酶抗體、(2S)-(+)-胺基-5-碘基乙醯胺基戊酸、NG-羥基-L-精胺酸、(2S)-(+)-胺基-6-碘基乙醯胺基己酸或(R)-2-胺基-6-二羥硼基-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)己酸。在一些實施例中，免疫療法為HDAC抑制劑(例如丙戊酸、SAHA或羅米地辛(romidepsin))。
在前述方法中之任一者之另一實施例中，該方法進一步包括向個體投與另一種抗癌療法(例如抗增生劑)。
在特定實施例中，抗增生劑為：化學治療劑或細胞毒性劑、分化誘導劑(例如視黃酸、維生素D、細胞介素)、激素試劑、免疫試劑或抗血管生成劑。化學治療劑及細胞毒素劑包括(但不限於)烷基化劑、細胞毒性抗生素、抗代謝物、長春花生物鹼、依託泊苷(etoposides)等(例如太平洋紫杉醇、紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、克癌易(taxotere)、順鉑)。其他具有抗增生活性之化合物之清單可見於L. Brunton, B. Chabner及B. Knollman (編). Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第十二版, 2011, McGraw Hill Companies, New York, NY。
在某些實施例中，抗增生劑為PD1抑制劑、VEGF抑制劑、VEGFR2抑制劑、PDL1抑制劑、BRAF抑制劑、CTLA-4抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、維羅非尼(vemurafenib)、達卡巴嗪(dacarbazine)、曲美替尼(trametinib)、達拉非尼(dabrafenib)、MEDI-4736、mTOR抑制劑、CAR-T療法、阿比特龍(abiraterone)、恩紮它命(enzalutamine)、ARN-509、5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、賀癌平、截瘤達(xeloda)、PD1抗體(例如派立珠單抗或尼沃單抗)、PDL-1抗體、CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、瑞多匹特(rindopepimut)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、維多汀(vedotin)、ANG1005及/或ANG4043。
在一些實施例中，癌症為腎細胞癌且抗增生劑為PD1抑制劑、PDL-1抑制劑或mTOR抑制劑。在其他實施例中，癌症為彌漫性大型B細胞淋巴瘤且抗增生劑為CAR-T療法。在某些實施例中，癌症為前列腺癌且抗增生劑為阿比特龍、恩雜魯胺(enzalutamide)或ARN-509。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌、胃癌或食道癌且抗增生劑為5-FU、FOLFOX、FOLFIRI、賀癌平或截瘤達。在一些實施例中，癌症為肉瘤且抗增生劑為吉西他濱。在其他實施例中，癌症為胰臟癌且抗增生劑為伊立替康、順鉑、阿布拉生、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇)或卡培他濱(capecitabine)。
該方法可進一步包括投與選自由以下組成之群之抗增生劑：烷基化劑、鉑試劑、抗代謝物、拓樸異構酶抑制劑、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、芳香酶抑制劑、胸苷酸合成酶抑制劑、DNA拮抗劑、法呢基轉移酶抑制劑、泵抑制劑、組蛋白乙醯基轉移酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、核苷還原酶抑制劑、TNFα促效劑/拮抗劑、內皮素A受體拮抗劑、視黃酸受體促效劑、免疫調節劑、激素及抗激素試劑、光動力試劑、酪胺酸激酶抑制劑、反義化合物、皮質類固醇、HSP90抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如NPI-0052)、CD40抑制劑、抗CSI抗體、FGFR3抑制劑、VEGF抑制劑、MEK抑制劑、細胞週期素D1抑制劑、NF-kB抑制劑、蒽環黴素、組蛋白去乙醯基酶、驅動蛋白抑制劑、磷酸酶抑制劑、COX2抑制劑、mTOR抑制劑、鈣調神經磷酸酶拮抗劑、IMiDs或其他用於治療增生性疾病之藥劑。
在前述方法中之任一者之一些實施例中，癌症為乳癌，諸如三陰性乳癌、結腸癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、食道癌、前列腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、彌漫性大型B細胞淋巴瘤、白血病(例如急性骨髓白血病)或黑素瘤。在前述方法中之任一者之一些實施例中，癌症為黑素瘤。在前述方法中之任一者之一些實施例中，癌症為乳癌。在前述方法中之任一者之一些實施例中，癌症為腎細胞癌。在前述方法中之任一者之一些實施例中，癌症為胰臟癌。在前述方法中之任一者之一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌。在前述方法中之任一者之一些實施例中，癌症為結腸癌。在前述方法中之任一者之一些實施例中，癌症為卵巢癌。在前述方法中之任一者之一些實施例中，癌症為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，癌症為彌漫性大型B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為白血病(例如急性骨髓白血病)。
在特定實施例中，癌症為對用以下進行之先前治療具有抗性或不起反應之黑素瘤(例如轉移性黑素瘤)：維羅非尼、達卡巴嗪、干擾素療法、CTLA-4抑制劑、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、PD1抑制劑、PDL-1抑制劑及/或CAR-T療法。在一些實施例中，癌症為對用以下進行之先前治療具有抗性或不起反應之神經膠母細胞瘤：替莫唑胺、放射療法、阿瓦斯汀、伊立替康、VEGFR2抑制劑、CAR-T療法及/或mTOR抑制劑。在一些實施例中，癌症為對用以下進行之先前治療具有抗性或不起反應之非小細胞肺癌，諸如轉移性非小細胞肺癌(例如EGFR野生型非小細胞肺癌及/或鱗狀非小細胞肺癌)：EGFR抑制劑、鉑試劑(例如卡鉑)、阿瓦斯汀、ALK抑制劑、MET抑制劑、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇及/或多烯紫杉醇)、健擇、力比泰、放射療法、PD1抑制劑、PDL1抑制劑及/或CAR-T療法。在一些實施例中，癌症為對用以下進行之先前治療具有抗性或不起反應之乳癌(例如三陰性乳癌)：賀癌平、帕傑它、他莫昔芬、截瘤達、多烯紫杉醇、卡鉑、太平洋紫杉醇、阿布拉生、阿德力黴素、吉西他濱、阿瓦斯汀、哈拉溫、來那替尼、PARP抑制劑、PD1抑制劑、PDL1抑制劑、CAR-T療法、ARN810及/或mTOR抑制劑。在一些實施例中，癌症為對用以下進行之先前治療具有抗性或不起反應之卵巢癌(例如轉移性卵巢癌)：PARP抑制劑、阿瓦斯汀、鉑試劑(諸如卡鉑)、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、拓朴替康、健擇、VEGR2抑制劑、葉酸受體拮抗劑、PD1抑制劑、PDL1抑制劑、CAR-T療法、登西珠單抗及/或福布瑞林。
定義
如本文所使用，術語「投藥」係指向個體或系統投與組合物(例如化合物或包括如本文中所描述之化合物之製劑)。對動物個體(例如人類)之投藥可藉由任何適合的途徑進行。舉例而言，在一些實施例中，投藥可為經支氣管(包含藉由支氣管灌注)、頰內、腸內、皮間、動脈內、皮內、胃內、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、室內、經黏膜、經鼻、經口、經直腸、皮下、舌下、局部、經氣管(包括藉由氣管內灌注)、經皮、經陰道及經玻璃體。
「生物樣品」或「樣品」意謂來自個體之液體或固體樣品。生物樣品可包括細胞；細胞之核酸、蛋白質或膜提取物；或血液或生物學流體(包括例如血漿、血清、唾液、尿液、膽液)。固體生物樣品包括自以下獲得之樣品：糞便、直腸、中樞神經系統、骨骼、乳房組織、腎臟組織、子宮頸、子宮內膜、頭部或頸部、膽囊、腮腺組織、前列腺、大腦、腦下腺、腎臟組織、肌肉、食道、胃、小腸、結腸、肝、脾、胰腺、甲狀腺組織、心臟組織、肺組織、膀胱、脂肪組織、淋巴結組織、子宮、卵巢組織、腎上腺組織、睪丸組織、扁桃體及胸腺。液體生物樣品包括自以下獲得之樣品：血液、血清、血漿、胰腺液、CSF、精液(semen)、前列腺液、精液(seminal fluid)、尿液、唾液、痰液、黏液、骨髓、淋巴及淚液。可藉由標準方法獲得樣品，包括例如靜脈穿刺及手術活檢。在某些實施例中，生物樣品為血液、血漿或血清樣品。在一些實施例中，生物樣品為來自活檢之腫瘤樣品。
術語「癌症」係指任何由惡性贅生性細胞增殖引起之癌症，諸如腫瘤、贅瘤、癌瘤、肉瘤、白血病及淋巴瘤。
如本申請案中所使用，「細胞遷移」涉及癌細胞侵襲入周圍組織中及越過血管壁以離開癌細胞之遠端器官中之血管。
「細胞遷移癌症」意謂癌細胞藉由侵襲而遷移至周圍組織中且越過血管壁以離開癌細胞之遠端器官中之血管。
「測定細胞類型之含量」意謂藉由此項技術中已知之方法直接地或間接地偵測細胞類型。「直接測定」意謂進行一種方法(例如對樣品進行分析法或測試，或「分析」樣品，如該術語在本文中定義)以獲得物理實體或值。「間接測定」係指自另一方或來源接收物理實體或值(例如直接採集物理實體或值之第三方實驗室)。用於量測細胞含量之方法通常包括(但不限於)流式細胞測量術及免疫組織化學。本文中提供例示性方法。在前述方法中之任一者之一些實施例中，可如Iclozan等人 Cancer Immunol. Immunother. 2013, 62(5): 909-918中所描述測定MDSC及/或經活化之T細胞之含量。在前述方法中之任一者之一些實施例中，可如Kitano等人 Cancer Immunol. Res. 2014, 2(8); 812-821中所描述測定MDSC及/或經活化之T細胞之含量。
如本文中所使用，「測定具有耐藥性」之癌症係指基於對化學治療劑不起反應或反應降低而判定癌症具有耐藥性，或基於預後分析法(例如基因表現分析法)預測癌症具有耐藥性。
「耐藥性」癌症意謂對一或多種化學治療劑(例如本文中所描述之任何藥劑)不起反應或呈現降低之反應之癌症。
術語「有效量」意謂當根據治療性給藥方案向罹患或易患疾病、病症及/或病狀之群體投與時足以治療疾病、病症及/或病狀的量。在一些實施例中，治療有效量為降低疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀之發生率及/或嚴重程度，及/或延遲其發作的量。一般熟習此項技術者將瞭解，術語「有效量」實際上無需在特定個體中實現成功治療。實際上，有效量可為當向需要此類治療之患者投與時，在相當大數目之個體中提供特定所需藥理學反應的量。尤其應理解，特定個體可實際上對「有效量」呈現「難治性」。僅舉一例，難治性個體可具有低生物可用性，使得不可獲得臨床功效。在一些實施例中，對有效量之參考可為對如在一或多種特定組織(例如受疾病、病症或病狀影響之組織)或體液(例如血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液)中量測之量的參考。一般熟習此項技術者將瞭解，在一些實施例中，有效量可在單次劑量中調配及/或投與。在一些實施例中，有效量可在複數個劑量中調配及/或投與，例如作為給藥方案之一部分。
「脂肪酸」意謂具有長脂族鏈之飽和或不飽和羧酸。短鏈脂肪酸(SCFA)為具有脂族尾端之脂肪酸，該等尾端具有少於六個碳(例如丁酸)。中鏈脂肪酸(MCFA)為具有含有6-12個碳之脂族尾端之脂肪酸，其可形成中鏈三酸甘油酯。長鏈脂肪酸(LCFA)為具有含有13至21個碳之脂族尾端之脂肪酸。極長鏈脂肪酸(VLCFA)為具有含有超過22個碳之脂族尾端之脂肪酸。脂肪酸之非限制性實例包括肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸、異油酸、亞麻油酸、反亞油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥子酸、二十二碳六烯酸、辛酸、癸酸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸及蠟酸。
如本文所使用，術語「對先前療法不起反應」或「難以用先前療法治療」係指儘管用療法治療，但仍繼續發展之癌症。
「含量」意謂相比於參考物之細胞類型之含量。參考物可為如本文中所定義之任何適用的參考物。細胞類型之「含量降低」或「含量增加」意謂與參考物相比，細胞含量降低或增加(例如降低或增加達約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約150%、約200%、約300%、約400%、約500%或更多；與參考物相比，降低或增加超過約10%、約15%、約20%、約50%、約75%、約100%或約200%；降低或增加小於約0.01倍、約0.02倍、約0.1倍、約0.3倍、約0.5倍、約0.8倍或更少；或增加超過約1.2倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.8倍、約2.0倍、約3.0倍、約3.5倍、約4.5倍、約5.0倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約1000倍或更多)。細胞類型之含量可以質量/體積(例如g/dL、mg/mL、μg/mL、ng/mL)或相對於樣品中之全部細胞之百分比表示。在前述方法中之任一者之一些實施例中，參考物為來自健康個體(諸如未患癌症之個體)之樣品。在前述方法中之任一者之一些實施例中，參考物為人工樣品，其具有證實在病症治療中有利之含量(例如MDSC (諸如單核球性及/或顆粒球性MDSC)或經活化之T細胞之含量)。
如本文中所使用，「轉移性節結」係指在除原始腫瘤位點以外之位點處，體內腫瘤細胞之聚集。
如本文中所使用，「轉移性腫瘤」係指滿足以下條件之腫瘤或癌症：形成腫瘤之癌細胞具有高轉移可能性或已開始轉移，或自個體體內一個位置經由淋巴系統或經由造血性擴散而擴散至其他位置，例如在個體體內產生繼發性腫瘤。此類轉移行為可指示惡性腫瘤。在一些情況下，轉移行為可與細胞遷移增加及/或腫瘤細胞之侵襲行為相關。
可定義為轉移性之癌症之實例包括(但不限於)非小細胞肺癌、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌、膽道癌、膀胱癌、腦癌(包括神經膠母細胞瘤及髓母細胞瘤)、子宮頸癌、絨膜癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、血液贅瘤、多發性骨髓瘤、白血病、上皮內贅瘤、肝癌、淋巴瘤、神經母細胞瘤、口腔癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、皮膚癌(包括黑素瘤)、基質細胞癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌及腎癌。
如本文中所使用，「遷移癌症」係指滿足以下條件之癌症：形成腫瘤之癌細胞遷移且接著在除原始腫瘤位點以外之位點處生長成惡性植入物。癌細胞經由以下方式遷移：在腹膜、胸膜、心包或蛛網膜下腔之表面接種以擴散至體腔中；經由侵襲淋巴細胞來侵襲淋巴系統且傳遞至區域及遠端淋巴結，且接著傳遞至身體之其他部分；經由侵襲血球進行造血性擴散；或侵襲周圍組織。遷移癌症包括轉移性腫瘤及細胞遷移癌症，諸如卵巢癌、間皮瘤及原發性肺癌，其各自由細胞遷移表徵。
如本文中所使用，「非轉移性細胞遷移癌症」係指不經由淋巴系統或造血性擴散來遷移之癌症。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之活性化合物。在一些實施例中，活性化合物以適合於投與之單位劑量的量存在於治療方案中，其在向相關群體投與時展示出統計學上顯著之實現預定治療作用的概率。在一些實施例中，醫藥組合物可專門調配用於以固體或液體形式投藥，包括適合於以下之形式：口服投藥，例如灌藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑，例如靶向頰內、舌下及全身性吸收之錠劑，用於向舌部施用之大丸劑、散劑、顆粒、糊劑；非經腸投藥，例如以例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物形式藉由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；局部施用，例如施用於皮膚、肺或口腔之乳膏、軟膏或控制釋放貼片或噴霧劑；陰道內或直腸內，例如以子宮托、乳膏或發泡體形式；舌下；經眼；經皮；或經鼻、經肺及施用於其他黏膜表面。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指具有在個體中無毒性且非發炎性之特性之任何非活性成分(例如能夠使活性化合物懸浮或溶解之媒劑)。典型賦形劑包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、塗料、壓縮助劑、崩解劑、染料(顏料)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或塗料、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑或水合水。賦形劑包括(但不限於)：丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮、預膠凝化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。一般熟習此項技術者熟悉適用作賦形劑之多種試劑及材料。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫藥判斷之範疇內，適用於在無異常毒性、刺激、過敏性反應及其類似物的情況下與人類及動物之組織接觸及與合理的效益/風險比相匹配之本文中所描述之化合物之鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽描述於：Berge等人,J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977及Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (P.H. Stahl及C.G. Wermuth編), Wiley-VCH, 2008中。鹽可在本文中所描述之化合物之最終分離及純化期間現場製備，或藉由使游離鹼基團與適合的有機酸反應來分離。
本發明之化合物可具有可電離基團，以便能夠以醫藥學上可接受之鹽形式製備。此等鹽可為涉及無機或有機酸之酸加成鹽或在本發明之化合物之酸性形式的情況下，鹽可由無機或有機鹼製備。通常，化合物以製備為醫藥學上可接受之酸或鹼之加成產物之醫藥學上可接受之鹽形式製備或使用。適合的醫藥學上可接受之酸及鹼為此項技術中熟知的，諸如用於形成酸加成鹽之鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、乳酸、檸檬酸或酒石酸，及用於形成鹼性鹽之氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、咖啡鹼、各種胺及其類似物。用於製備適合的鹽之方法為在此項技術中公認的。
代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物，以及無毒性銨、四級銨及胺陽離子，包括(但不限於)銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺及乙胺。
如本文中所使用，「預定含量」係指一或多種特定細胞類型(例如MDSC，諸如單核球性及/或顆粒球性MDSC或經活化之T細胞)之預先指定之特定含量。在一些實施例中，預定含量為絕對值或範圍。在一些實施例中，預定含量為相對值。在一些實施例中，預定含量與以下相同或不同(例如高於或低於)：參考物(例如參考腫瘤樣品)中之一或多種特定細胞類型之含量，或參考文獻(諸如醫藥學說明書)中指定之含量。
在一些實施例中，預定含量為樣品中一或多種細胞類型之絕對含量或範圍。在一些實施例中，預定含量為相對於樣品中之總細胞含量，樣品中之一或多種細胞類型之含量或範圍。在一些實施例中，預定含量為相對於樣品中之總細胞含量，樣品中之一或多種細胞類型之含量或範圍。在一些實施例中，預定含量表示為百分比。
如本文中所使用，「無進展存活期」係指在給藥或治療期間及之後的時間長度，在此期間，所治療之疾病(例如癌症)未惡化。
如本申請案中所使用，「增殖」涉及由構成(細胞性)元件引起之類似形式(細胞)之複製或繁殖。
如本文中所使用，「減緩轉移之擴散」係指減少或停止新位點之形成；或減少、停止或逆轉腫瘤負荷。
如本文中所使用，「減緩遷移癌症之擴散」係指減少或停止新位點之形成；或減少、停止或逆轉腫瘤負荷。
如本文中所使用，術語「個體」係指人類或非人類動物(例如哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、馬、牛或犬)。
術語「實質上」係指呈現總或接近總範圍或程度之相關特徵或特性之定性條件。一般熟習生物學技術者應理解，生物及化學現象很少(若曾經)進行完全及/或繼續進行至完全或獲得或避免絕對結果。因此，本文中使用術語「實質上」以獲得許多生物及化學現象中所固有的完整性之潛在缺乏。
「治療方案」係指跨越相關群體之投藥與所需或有益治療結果相關之給藥方案。
術語「治療(treatment)」(亦「治療(treat/treating)」)在其最廣泛意義上係指部分或完全緩解、改善、減輕、抑制特定疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀、特徵及/或病因、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發生率之物質(例如所提供之組合物)之任何投藥。在一些實施例中，此類治療可向未呈現相關疾病、病症及/或病狀之病徵之個體及/或僅呈現疾病、病症及/或病狀之早期病徵之個體投與。或者或另外，在一些實施例中，可向呈現相關疾病、病症及/或病狀之一或多種已確定之病徵之個體投與治療。在一些實施例中，治療可為對已診斷為罹患相關疾病、病症及/或病狀之個體進行的治療。在一些實施例中，治療可為對已知具有一或多種在統計學上與相關疾病、病症及/或病狀之發展風險增加相關的易感性因素之個體進行的治療。
如本文中所使用，「腫瘤接種」係指腫瘤細胞叢溢出且其隨後在除原始腫瘤位點以外之位點處生長成惡性植入物。
如本文中所使用，術語「PD-1抑制劑」係指一種化合物，諸如抗體，其能夠抑制人類中由PDCD1基因編碼之蛋白質之活性。已知的PD-1抑制劑包括尼沃單抗、派立珠單抗、皮立珠單抗、BMS 936559及MPDL328OA。
如本文中所使用，術語「PD-L1抑制劑」係指一種化合物，諸如抗體，其能夠抑制人類中由CD274基因編碼之蛋白質之活性。已知的PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗及MEDI4736。
如本文中所使用，術語「CTLA-4抑制劑」係指一種化合物，諸如抗體，其能夠抑制人類中由CTLA4基因編碼之蛋白質之活性。已知的CTLA-4抑制劑包括伊派利單抗。
如本文中所使用，術語「CSF-1R抑制劑」係指一種化合物，諸如抗體，其能夠抑制人類中由CSF1R基因編碼之蛋白質之活性。已知的CSF-1R抑制劑包括派西尼布及AZD6495。
如本文中所使用，術語「IDO抑制劑」係指一種化合物，諸如抗體，其能夠抑制人類中由IDO1基因編碼之蛋白質之活性。已知的IDO抑制劑包括去甲哈爾滿、迷迭香酸及α-甲基-色胺酸。
如本文中所使用，術語「A1腺苷抑制劑」係指一種化合物，諸如抗體，其能夠抑制人類中由ADORA1基因編碼之蛋白質之活性。已知的A1腺苷抑制劑包括8-環戊基-1,3-二甲基黃嘌呤、8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤、8-苯基-1,3-二丙基黃嘌呤、巴米茶鹼、BG-9719、BG-9928、FK-453、FK-838、羅咯茶鹼及N-0861。
如本文中所使用，術語「A2A腺苷抑制劑」係指一種化合物，諸如抗體，其能夠抑制人類中由ADORA2A基因編碼之蛋白質之活性。已知的A2A腺苷抑制劑包括ATL-4444、伊曲茶鹼、MSX-3、普雷迪南、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、ST-1535、VER-6623、VER-6947、VER-7835、維迪納特及ZM-241,385。
如本文中所使用，術語「A2B腺苷抑制劑」係指一種化合物，諸如抗體，其能夠抑制人類中由ADORA2B基因編碼之蛋白質之活性。已知的A2B腺苷抑制劑包括ATL-801、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、OSIP-339,391、PSB-603、PSB-0788及PSB-1115。
如本文中所使用，術語「A3A腺苷抑制劑」係指一種化合物，諸如抗體，其能夠抑制人類中由ADORA3基因編碼之蛋白質之活性。已知的A3A腺苷抑制劑包括KF-26777、MRS-545、MRS-1191、MRS-1220、MRS-1334、MRS-1523、MRS-3777、MRE-3005-F20、MRE-3008-F20、PSB-11、OT-7999、VUF-5574及SSR161421。
如本文中所使用，術語「精胺酸酶抑制劑」係指一種化合物，其能夠抑制人類中由ARG1或ARG2基因編碼之蛋白質之活性。已知的精胺酸酶抑制劑包括(2s)-(+)-胺基-5-碘基乙醯胺基戊酸、NG-羥基-L-精胺酸、(2S)-(+)-胺基-6-碘基乙醯胺基己酸及(R)-2-胺基-6-二羥硼基-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)己酸。
如本文中所使用，術語「HDAC抑制劑」係指一種化合物，諸如抗體，其能夠抑制作為酶之組蛋白脫乙醯基酶類之成員的蛋白質之活性，例如HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10、HDAC11、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6及SIRT7。已知的HDAC抑制劑包括丙戊酸、SAHA及羅米地辛。
除非另外定義，否則本文所使用的所有技術及科學術語皆具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。本文中描述方法及材料以用於本發明；亦可使用此項技術中已知的其他適合的方法及材料。材料、方法及實例僅為說明性且不意欲為限制性。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利案、序列、資料庫條目及其他參考文獻皆以全文引用之方式併入。倘若有衝突，本說明書(包括定義)將占主導。
本發明之一或多個實施例之細節闡述於以下說明中。本發明之其他特徵、目標及優點將自實施方式及申請專利範圍顯而易見。
針對多晶型進行研究之LXR促效劑為化合物1之鹽酸鹽:
。
用於鑑別化合物1之鹽酸鹽之結晶形式的初始研究並不成功。使用經典技術進行廣泛鹽及結晶研究，包括反溶劑分層、緩慢蒸發(在5℃及50℃下)、蒸氣擴散、各種反溶劑組合、固態研磨、溫度循環及共結晶。所分離之唯一的穩定的自由流動固體形式為非晶形。
儘管非晶形式具有足夠的用於初始研究之醫藥學特性，但極需要具有經改良之物理性質(例如降低之吸濕性及更高的熔點)及清除雜質能力(經由其結晶)的結晶形式用於醫藥學原料藥。
為了鑑別具有經改良之特性之LXRβ促效劑之結晶形式，本發明人使用一批與更早的研究所使用相比具有更高化學純度之化合物1之鹽酸鹽，在各種條件下進行多晶型篩選實驗。以結晶形式製備九種多晶型且評估其特性。在鑑別具有最佳特性之較佳多晶型之後，製備更多的量以用於表徵。
如本文中所描述，所鑑別之九種多晶型中僅一種為非溶劑合物，其他八種為有機溶劑之溶劑合物。利用非溶劑合物結晶材料製備醫藥學調配物對於避免在最終醫藥學調配物中存在不可接受的含量之有機溶劑而言可為重要的。
在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個)表1中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有所有表1中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。
在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個)表2中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有所有表2中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。
表2. 結晶溶劑合物之XRPD峰清單
在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個)表3中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有所有表3中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。
表3. 結晶溶劑合物之XRPD峰清單
在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個)表4中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有所有表4中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。
表4. 結晶溶劑合物之XRPD峰清單
在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個)表5中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有所有表5中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。


表5. 結晶溶劑合物之XRPD峰清單
在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個)表6中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有所有表6中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。
表6. 結晶溶劑合物之XRPD峰清單
在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個)表7中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有所有表7中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。
表7. 結晶溶劑合物之XRPD峰清單
在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個)表8中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有所有表8中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。
表8. 結晶溶劑合物之XRPD峰清單
在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個)表9中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。在一些實施例中，LXR促效劑之結晶形式具有所有表9中列舉之峰，如藉由X射線粉末繞射測定法量測。
表9. 結晶溶劑合物之XRPD峰清單
調配物
本文中所描述之組合物可用於調配物中或用於製備調配物之方法中，該等調配物包含以下化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，調配物包括脂肪酸。在一些實施例中，脂肪酸為長鏈脂肪酸羧酸酯，例如選自辛酸酯、癸酸酯、棕櫚酸酯、月桂酸酯及/或硬脂酸酯之飽和脂肪酸羧酸酯，或選自肉豆蔻酸酯、棕櫚油酸酯、沙尼酸酯、油酸酯、亞麻油酸酯、反油酸酯及/或十八碳烯酸酯之不飽和脂肪酸羧酸酯。在一些實施例中，脂肪酸為油酸。
可適用於本發明之調配物中的適合的脂質之非限制性實例包括甘油脂肪酸酯，諸如甘油亞麻油酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油油酸酯、甘油乙基己酸鹽、甘油辛酸酯、甘油山崳酸酯及甘油月桂酸酯。如此項技術中已知，脂肪酸之甘油酯為脂肪酸與甘油或聚丙三醇之酯及其衍生物。脂肪酸之甘油酯包括甘油脂肪酸酯、甘油乙酸脂肪酸酯、甘油乳酸脂肪酸酯、甘油檸檬酸脂肪酸酯、甘油丁二酸脂肪酸酯、甘油二乙醯基酒石酸脂肪酸酯、甘油乙酸酯、聚丙三醇脂肪酸酯及聚丙三醇縮合蓖麻油酸酯。
在一些實施例中，調配物包含前述醫藥學上可接受之鹽中之任一者；緩衝劑(例如脂質可溶性羧酸，諸如油酸鈉)；及親脂性媒劑，其中親脂性媒劑包含：脂質賦形劑(例如包含單酸甘油酯、二酸甘油酯、及/或三酸甘油酯之脂質賦形劑，諸如甘油亞麻油酸酯)；及/或界面活性劑(例如包含至少一種聚乙二醇化甘油酯之界面活性劑，諸如十二醯基聚乙烯二醇-32甘油酯)。
在一些實施例中，調配物進一步包括穩定劑，例如包括EDTA (乙二胺四乙酸)、檸檬酸鈉、BHA (丁基化羥基大茴香醚)及/或BHT (丁基化羥基甲苯)之穩定劑。
在一些實施例中，調配物為半固體懸浮液。在一些實施例中，調配物為自乳化型。在一些實施例中，調配物經調配以用於口服投藥。
在一些實施例中，在調配物中，親脂性媒劑之脂質賦形劑含量為約40重量%至約80重量%；親脂性媒劑之界面活性劑含量為約20重量%至約60重量%；脂質可溶性羧酸鹽占調配物之約0.2重量%至約5重量%；且醫藥學上可接受之鹽的量為調配物之約2重量%至約10重量%。在一些實施例中，調配物進一步包括約0.2重量%至2重量%之穩定劑。
在一些實施例中，調配物之pH值為約4至約8，例如約5至約7。
在一些實施例中，與包含式I之結構之調配物相比，調配物在口服投藥時具有增加之生物可用性，其中Z為無機鹽，例如氯化物鹽。舉例而言，在一些實施例中，與包含式I之結構之調配物相比，調配物在口服投藥時具有增加之生物可用性，其中Z為鹽酸鹽且該鹽酸鹽係如Collins等人 J. Med. Chem., 2002, 45:1963-1966中所描述調配，其調配方法以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，在40℃之溫度及75%之相對濕度下儲存1週、3週、3個月或6個月之後，調配物中之醫藥學上可接受之物質的量降低小於約2%。
在一些實施例中，調配物係調配成膠囊。在一些實施例中，膠囊為明膠膠囊，例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊，諸如HPMC (羥丙基甲基纖維素)膠囊或非明膠軟殼膠囊。
本發明之組合物可用於製備前述調配物中之任一者之方法中。在一些實施例中，該等方法包括在親脂性媒劑中溶解化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法進一步包括添加脂肪酸之鈉鹽。在一些實施例中，在式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前，向親脂性媒劑中添加脂肪酸之鈉鹽。在一些實施例中，在添加脂肪酸之鈉鹽時，氯化鈉沈澱。在一些實施例中，該方法進一步包括添加穩定劑。在一些實施例中，親脂性媒劑包含至少一種甘油脂肪酸酯，例如甘油亞麻油酸酯。在一些實施例中，親脂性媒劑包含至少一種聚乙二醇化甘油酯，例如十二醯基聚乙烯二醇-32甘油酯。在一些實施例中，穩定劑包含EDTA及/或檸檬酸鈉。
若調配物中使用之化合物之形式為鹽(例如質子化形式，諸如鹽酸鹽)，則以化合物計，調配物中可包括至少1.1莫耳當量之脂質可溶性羧酸鹽。舉例而言，約1.1莫耳當量至約3莫耳當量、約1.1莫耳當量至約2莫耳當量、約1.1莫耳當量至約1.5莫耳當量、約1.5莫耳當量至約3莫耳當量或約1.5莫耳當量至約2莫耳當量。不希望受特定理論約束，認為第一當量之脂質可溶性羧酸鹽實現與質子化化合物之離子交換(例如鹽酸鹽之氯離子與脂質可溶性羧酸鹽之羧酸根(諸如油酸鈉中之油酸根離子)交換，且其他量保持與化合物之羧酸基的平衡以形成緩衝液系統。
較佳地，為了實現較佳穩定性，調配物之pH值至少為約4。舉例而言，pH值可為約4至約8、約4至約7、約4至約6、約5至約8、約5至約7、約5至約6。已發現實現此類pH值會引起在調配物之儲存期間，式II化合物之降解減少。較佳地，調配物之pH值為約5至約7。如本文中所使用，術語「pH值」係指表觀pH值，其為pH試紙(例如MColorpHastTM pH 0-6.0或Universal Indicator 0-14)藉由以下程序量測之pH值：用水濕潤pH試紙，將一滴(約20 µL)調配物施用於pH試紙且將顏色變化與pH試紙製造商之pH值顏色圖表進行比較。
在一些實施例中，界面活性劑為聚乙二醇化甘油酯。「聚乙二醇化甘油酯」意謂聚乙二醇甘油酯單酯、聚乙二醇甘油酯二酯、聚乙二醇甘油酯三酯或其混合物，該混合物含有不同量之游離聚乙二醇，諸如聚乙二醇-油酯基轉移產物。聚乙二醇化甘油酯可包括具有預定尺寸或尺寸範圍(例如PEG2至PEG 40)之單分散性(亦即，單分子量)或多分散性聚乙二醇部分。聚乙二醇甘油酯包括例如：PEG癸酸甘油酯、PEG辛酸甘油酯、PEG-20月桂酸甘油酯(Tagat® L，Goldschmidt)、PEG-30月桂酸甘油酯(Tagat® L2，Goldschmidt)、PEG-15月桂酸甘油酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40月桂酸甘油酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20硬脂酸甘油酯(Capmul® EMG，ABITEC)及Aldo® MS-20 KFG，Lonza)、PEG-20油酸甘油酯(Tagat® O，Goldschmidt)及PEG-30油酸甘油酯(Tagat® O2，Goldschmidt)。辛醯基並辛醯基PEG甘油酯包括例如辛酸/癸酸PEG-8甘油酯(Labrasol®，Gattefosse)、辛酸/癸酸PEG-4甘油酯(Labrafac® Hydro，Gattefosse)及辛酸/癸酸PEG-6甘油酯(SOFTIGEN®767，Huls)。油醯基PEG甘油酯包括例如油醯基PEG-6甘油酯(Labrafil M1944 CS，Gattefosee)。十二醯基PEG甘油酯包括例如十二醯基PEG-32甘油酯(Gelucire® ELUCIRE 44/14，Gattefosse)。十八醯基PEG甘油酯包括例如十八醯基PEG-32甘油酯(Gelucrire 50/13、Gelucire 53/10，Gattefosse)。PEG蓖麻油包括PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9及16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(Emulgante EL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，Nihon Emulsion)、PEG-56蓖麻油(Eumulgin® PRT 56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油(Eumulgin® PRT 200，Pulcra SA)、PEG-5氫化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氫化蓖麻油(Cremophor WO7，BASF)、PEG-10氫化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氫化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氫化蓖麻油(Simulsol® 1292，Seppic)、PEG-30氫化蓖麻油(Nikkol HCO-30，Nikko)、PEG-40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45氫化蓖麻油(Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50氫化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon Emulsion)、PEG-60氫化蓖麻油(Nikkol HCO-60，Nikko)、PEG-80氫化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)及PEG-100氫化蓖麻油(Nikkol HCO-100，Nikko)。其他聚乙二醇-油酯基轉移產物包括例如十八醯基PEG甘油酯(Gelucire® 50/13，Gattefosse)。適用於本發明之調配物中之聚乙二醇化甘油酯可包括以下之聚乙二醇甘油酯單酯、二酯及/或三酯或其混合物：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、十六烷酸、十七烷酸、硬脂酸、二十烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、α-次亞麻油酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、二高-γ-次亞麻油酸、二十碳四烯酸、油酸、反油酸、二十碳烯酸、芥子酸或神經酸。聚乙二醇化甘油酯中之聚乙二醇部分可為多分散性；亦即，其可具有多種分子量。適合的界面活性劑之實例包括脂肪酸聚乙烯二醇-32甘油酯，諸如十二醯基聚乙烯二醇-32甘油酯(十二醯基聚氧甘油酯)。十二醯基聚乙烯二醇-32甘油酯之市售來源包括來自Gattefosse之Gelucire 44-14。在調配物與胃腸道體液接觸時，界面活性劑(或界面活性劑之混合物)能夠促進乳液之形成。在一個實施例中，界面活性劑占親脂性媒劑之約20重量%至約60重量%。在其他實施例中，界面活性劑可占親脂性媒劑之約80重量%至約100重量%。在一些實施例中，界面活性劑可藉由溶解式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽且充當界面活性劑來發揮雙重作用。
其他穩定劑包括例如TPGS化合物及EDTA。EDTA可以其鈉鹽，即二鈉-EDTA形式使用。此等穩定劑可有助於減少在儲存期間，由諸如氧化之過程引起之式II化合物之降解。亦認為諸如EDTA之螯合劑藉由螯合金屬離子來減緩降解，該等金屬離子可催化式II化合物之氧化。調配物中可包括約5重量%至約25重量%之TPGS化合物。EDTA可占調配物之約0.1重量%至約2重量%，或占調配物之約0.1重量%至約1重量%。「TPGS化合物」意謂含有一或多個經由連接子(例如二羧酸或三羧酸)結合於(例如藉由酯、醯胺或硫酯鍵)一或多個聚乙二醇(PEG)部分之維生素E部分(例如生育酚、生育單烯酚、生育二烯酚或生育三烯酚)的化合物或化合物之混合物。維生素E部分可為維生素E之任何天然存在或合成形式，包括生育酚、生育單烯酚、生育二烯酚及生育三烯酚之α-、β-、γ-及δ-同功異型物以及所有立體異構體。連接子包括例如二羧酸(例如丁二酸、癸二酸、十二烷二酸、辛二酸或壬二酸、檸康酸、甲基檸康酸、衣康酸、順丁烯二酸、戊二酸、戊烯二酸、反丁烯二酸及鄰苯二甲酸)。例示性生育酚聚乙二醇二酯為TPGS、生育酚癸二酸酯聚乙二醇、生育酚十二醯基二烷酸酯聚乙二醇、生育酚辛二酸酯聚乙二醇、生育酚壬二酸酯聚乙二醇、生育酚檸康酸酯聚乙二醇、生育酚甲基檸康酸酯聚乙二醇、生育酚伊康酸酯聚乙二醇、生育酚順丁烯二酸酯聚乙二醇、生育酚戊二酸酯聚乙二醇、生育酚戊烯二酸酯聚乙二醇及生育酚鄰苯二甲酸酯聚乙二醇。TPGS化合物之PEG部分中之每一者可為任何聚乙二醇或任何PEG衍生物，且可具有200-6000 kDa (例如400-4000 kDa、500-2000 kDa、750-1500 kDa、800-1200 kDa、900-1100 kDa或約1000 kDa)之分子量。PEG部分可為多分散性；亦即，其可具有多種分子量。PEG衍生物包括例如甲基化PEG、丙二醇、PEG-NHS、PEG-醛、PEG-SH、PEG-NH2 、PEG-CO2 H、PEG-OMe及其他醚、分支鏈PEG及PEG共聚物(例如PEG-b-PPG-b-PEG-1100、PEG-PPG-PEG-1900、PPG-PEG-MBE-1700及PPG-PEG-PPG-2000)。本發明中可使用TPGS化合物之任何已知來源。例示性TPGS化合物為生育酚PEG-1000丁二酸酯(TPGS-1000)，其具有分子量為1000 kDa之PEG部分。食品級TPGS-1000可例如以商標名Eastman Vitamin E TPGS® (Eastman Chemical Company, Kingsport, Tennessee)獲得。此TPGS為天然來源維生素E之水溶性形式，其係藉由結晶D-α-生育酚酸丁二酸酯與聚乙二醇1000 (PEG 1000)之酯化而製備，且含有260至300 mg/g之總生育酚。另一種例示性TPGS化合物為Water Soluble Natural Vitamin E (ZMC-USA, The Woodlands, Texas)。用於製備TPGS之方法描述於美國專利案第2,680,749號及第3,102,078號以及美國公開案第2007/0184117號及第2007/0141203號中，其以引用之方式併入本文中。TPGS化合物亦包括藉由取代、添加或移除一或多個原子、亞甲基(CH2 )n 單元或官能基而在化學組成方面與TPGS不同之TPGS類似物。TPGS類似物亦包括色滿醇衍生物(例如6-色滿醇PEG-1000丁二酸酯及6-色滿醇PEG-400丁二酸酯)、類固醇衍生物(例如膽固醇基PEG-1000丁二酸酯、膽酸PEG-1000、二氫膽酸PEG-1000、石膽酸PEG-1000、熊去氧膽酸PEG-1000、鵝膽酸PEG-1000)及其他物質(例如吲哚美辛(indomethacin)PEG-1000、色酮-2-甲酸PEG-1000、色酮-2-甲酸PEG-1100-OMe、色酮-2-甲酸PEG-1500、色酮-2-甲酸PEG-2000、萘普生(naproxen)PEG-1000、丙磺舒(probenecid)PEG-1000、7-羧基甲氧基-4-甲基-香豆素PEG-1000、5-(4-氯苯基)-2-糠酸PEG-1000、丙磺舒生育酚PEG-1000丁二酸酯、石膽酸PEG-1000及色酮-3-甲酸PEG-1000、7-羥基-香豆素基-4-乙酸PEG-1000)。
處理方法
本文所描述之方法可用於治療癌症。
治療癌症可引起腫瘤之尺寸或體積減小。舉例而言，與治療之前的尺寸相比，在治療之後，腫瘤尺寸減小達5%或更大(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。可藉由任何可再現之量測手段來量測腫瘤尺寸。腫瘤尺寸可以腫瘤直徑形式或藉由任何可再現之量測手段來量測。
治療癌症亦可引起腫瘤數目減少。舉例而言，與治療之前的數目相比，在治療之後，腫瘤數目減少達5%或更大(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或更大)。可藉由任何可再現之量測手段來量測腫瘤數目。可藉由對裸眼可見之腫瘤進行計數或在指定放大倍數(例如2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍)下量測腫瘤數目。
治療癌症可引起位於原發性腫瘤位點遠端之其他組織或器官中之轉移性節結數目減少。舉例而言，與治療之前的數目相比，在治療之後，轉移性節結之數目減少達5%或更大(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。可藉由任何可再現之量測手段來量測轉移性節結數目。可藉由對裸眼可見之轉移性節結進行計數或在指定放大倍數(例如2倍、10倍或50倍)下量測轉移性節結數目。
治療癌症可引起與未經治療之個體群體相比，根據本發明治療之個體群體之平均存活時間增加。舉例而言，平均存活時間增加超過30天(超過60天、90天或120天)。可藉由任何可再現之手段量測群體之平均存活時間之增加。舉例而言，可藉由計算在開始用本發明之化合物治療之後，群體之平均存活長度來量測群體之平均存活時間之增加。亦可例如藉由計算在用本發明之化合物進行之第一輪治療完成之後，群體之平均存活長度來量測群體之平均存活時間之增加。
治療癌症亦可引起與未經治療之群體相比，所治療之個體群體之死亡率降低。舉例而言，死亡率降低超過2% (例如超過5%、10%或25%)。可藉由任何可再現之手段量測所治療之個體群體之死亡率之降低，例如藉由計算開始用本發明之化合物治療之後，群體之每單位時間平均疾病相關死亡數目來量測。亦可例如藉由計算在用本發明之化合物進行之第一輪治療完成之後，群體之每單位時間平均疾病相關死亡數目來量測群體之死亡率之降低。
治療癌症亦可引起與未經治療之群體相比，所治療之個體群體之平均無進展存活時間增加。舉例而言，平均無進展存活時間增加超過30天(超過60天、90天或120天)。可藉由任何可再現之手段量測群體之平均無進展存活時間之增加。可例如藉由計算在開始用本發明之化合物進行治療之後，群體之平均無進展存活長度來量測群體之平均無進展存活時間之增加。亦可例如藉由計算在用本發明之化合物進行之第一輪治療完成之後，群體之平均無進展存活長度來量測群體之平均無進展存活時間之增加。
在一些實施例中，本文中所描述之方法可適用於治療感染，諸如細菌感染、寄生蟲感染或真菌感染。本發明之化合物可藉由任何適用於治療或預防性治療與感染相關之疾病或病狀之途徑投與。此等化合物可與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑一起投與人類、家養寵物、家畜或其他動物。投藥可為局部、非經腸、靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、顱內、眶內、經眼、心室內、囊內脊柱內、腦池內、腹膜內、鼻內、噴霧、藉由栓劑或口服投藥。
組合療法
在本文中所描述之方法之一些實施例中，醫藥組合物可進一步包括其他具有抗增生活性之化合物。
亦應瞭解，本發明之化合物及醫藥組合物可以組合療法形式調配及使用，亦即，化合物及醫藥組合物可與一或多種其他所需治療劑或醫學程序一起調配或與其同時、在其之前或之後投與。用於組合方案中之療法(治療劑或程序)之特定組合將考慮所需治療劑及/或程序之相容性以及欲獲得之所需治療作用。亦應瞭解，所使用之療法對於相同病症可實現所需作用，或其可實現不同作用(例如控制任何副作用)。
「抗增生劑」意謂任何可與LXR促效劑組合用於治療本文中所列舉之醫學病狀之抗增生劑。抗增生劑亦包括有機鋅銅合金衍生物、萘醌及苯醌衍生物、大黃根酸及其蒽醌衍生物。
實例
實例 1. 方法
多晶型篩選
進行實驗室規模結晶篩選實驗，研究冷卻、溫度循環、蒸發、反溶劑添加及接種技術。所使用之程序之實例包括以下：
使用21種不同溶劑系統進行溫度循環結晶。非晶形化合物1鹽酸鹽、溶劑及反溶劑之混合物在0.29℃/分鐘下，在40℃與5℃之間循環72小時，其中在40℃及5℃下保持2小時。
藉由使來自溫度循環實驗之飽和溶液在實驗室環境溫度(約22℃)及壓力下蒸發來進行蒸發結晶。反溶劑添加結晶使用來自溫度循環實驗之飽和溶液及作為反溶劑之庚烷或MTBE。
冷卻，接著使用10份溶劑/反溶劑混合物進行反溶劑添加結晶。使物質在環境溫度(約22℃)下溶解於一系列溶劑中。使澄清溶液冷卻至約5℃，接著向各別溶劑中添加反溶劑、庚烷及水。結晶在0.1℃/分鐘下，在約5℃與約22℃之間進行溫度循環。
使用23份溶劑/反溶劑混合物進行反溶劑添加，接著冷卻結晶。使物質在約22℃下溶解於乙醇、甲醇、2-丙醇、THF、乙腈、二噁烷、MEK及DCM中。在約22℃下添加反溶劑、水、MTBE、甲苯、DIPE及庚烷，其中觀測到澄清溶液、渾濁度或沈澱。使結晶冷卻至約5℃。
X 射線粉末繞射 (XRPD)
XRPD分析係用PANalytical X'pert pro進行，在3與35° 2θ之間掃描樣品。溫和研磨物質以釋放任何聚結物且裝載至具有Mylar聚合物薄膜之多孔板上以負載樣品。接著，將多孔板置放於繞射儀中且使用40 kV/40 mA發生器設置，使用在透射模式(步長0.0130° 2θ)下運行之Cu K輻射(α1λ=1.54060 A；α2=1.54443 A；β=1.39225 A；α1:α2比率=0.5)進行分析。
偏光顯微術 (PLM)
使用配備有Motic相機及影像捕捉軟體(Motic Images Plus 2.0)之Olympus BX50偏光顯微鏡測定是否存在雙折射。使用20倍物鏡記錄所有影像。
熱解重量 / 差熱分析 (TG/DTA)
稱取約5 mg材料置於敞口鋁盤中且裝載於同步熱解重量/差熱分析儀(TG/DTA)中且保持在室溫下。接著，在氮氣吹掃下，以10℃/分鐘之速率將樣品自20℃加熱至300℃，在此時間期間，記錄樣品重量之變化及任何差熱事件(DTA)。
差示掃描熱量測定 (DSC)
稱取約5 mg材料置於鋁DSC盤中且用帶孔鋁蓋密封。接著，將樣品盤裝載於Seiko DSC6200中且保持在20℃下。在獲得穩定熱流反應之後，在氮氣吹掃下，藉由使用以下溫度程序來加熱/冷卻樣品及參考物且監測所得熱流反應。
程式1
• 以10℃/分鐘自20℃加熱至130℃，在130℃下保持5分鐘，
• 以100℃/分鐘自130℃冷卻至-20℃，在-20℃下保持10分鐘，
• 以10℃/分鐘自-20℃加熱至130℃，在130℃下保持10分鐘。
程式2
• 以10℃/分鐘自20℃加熱至250℃。
卡爾費歇爾庫侖滴定 (Karl Fischer Coulometric Titration ； KF)
精確稱取約10 mg固體材料置於小瓶中。接著，使固體溶解於約1 mL或5 mL經預先滴定之赫德諾溶液(Hydranal solution)中，音波處理約5-10分鐘。將溶液手動引入Mettler Toledo C30 Compact Titrator之滴定池中且在儀器上輸入固體重量。
1 H 核磁共振光譜 (1 H NMR)
用Bruker AV500 (頻率：500 MHz)進行1 H-NMR光譜實驗。在CDCl3 中進行實驗且將各樣品製備成約10 mM濃度。
動態氣相吸附 (DVS)
將約10-20 mg樣品置放於氣相吸附天平網狀盤中且藉由Surface Measurement Systems裝載於DVS Advantage動態氣相吸附天平中。樣品以10%增量經歷自40-90%相對濕度(RH)之漸變概況，在各步驟中，在25℃下保持樣品直至獲得穩定重量(dm/dt 0.004%，最小步長30分鐘，最大步長500分鐘)。在吸附循環完成之後，使用相同程序將樣品乾燥至0% RH且接著使用第二吸附循環恢復至40% RH。進行兩個循環。對吸附/解吸附循環期間之重量變化作圖，從而測定樣品之吸濕性質。接著對所保留之任何固體進行XRPD分析。
高效液相層析 - 紫外線偵測 (HPLC-UV)
HPLC方法使用C18管柱及乙腈/水/HFA梯度。
實例 2. 化合物 1 之非晶形鹽酸鹽之表徵
根據實例1中描述之方法，藉由XRPD (圖1)、PLM (圖2)、TG/DTA (圖3)、DSC (圖4)、DVS (圖5)、NMR (圖6)及HPLC-UV (圖7)表徵非晶形鹽酸鹽。非晶形物質之表徵產生以下資訊：
• 藉由XRPD分析測定非晶形物質為非晶形。
• 藉由PLM分析測定非晶形物質為非折射性，不具有明確定義之形態。
• 非晶形物質之TG分析展示自開始至約101℃時約1.6%之重量損失，對應於約69℃至約101℃之間的DTA中之吸熱事件。
• 非晶形物質之DSC分析展示70℃至80℃之間的小型熱事件。
• 非晶形物質之DVS分析指示其似乎具有高吸濕性，其中在90% RH下具有約6.17%之質量吸收。在DVS分析期間未觀測到固體形式之變化。DVS後樣品保持非晶形。
• 藉由HPLC分析發現非晶形物質之純度為99.58%。
實例 3. 製備結晶形式 1
將約1 g化合物1之非晶形鹽酸鹽添加至20 mL玻璃瓶中。在約22℃下添加2.5 mL 2-丙醇且攪拌。觀測到澄清溶液。觀測到固體物質之結晶。添加6 mL二異丙基醚(DIPE)作為反溶劑。觀測到物質之進一步結晶。在約22℃下攪拌1小時之後，使混合物以0.25℃/分鐘冷卻至約5℃。使用Whatman第1級濾紙，經布赫納漏斗(Buchner funnel)(3 cm直徑)過濾固體。在環境溫度(約22℃)下，在真空中乾燥經分離之物質約20小時。接著，在40℃下，在真空中乾燥物質，在約66小時之後，接著在約45℃下進一步乾燥約24小時。
藉由XRPD (圖8)觀測到物質為結晶且將該形式表示為形式1。亦經由冷卻，接著進行反溶劑添加結晶來自2-丙醇/庚烷溶劑系統分離形式1。在22℃、40℃且接著45℃下之乾燥過程期間，未觀測到結晶模式之變化。在乾燥期間，亦觀測到一些結晶度損失。在真空中，在環境溫度(約22℃)下乾燥20小時之物質之TGA展示自開始至約108℃時的約6.3%之重量損失。在DTA中，觀測到在81℃下開始(在93℃下達到峰值)之與此重量損失相關之吸熱事件。接著，觀測到物質之進一步分解。在真空中，在約40℃下乾燥約66小時之物質之TGA展示自開始至約104℃時的約2.7%之重量損失。在DTA中，觀測到在約80℃下開始(在約92℃下達到峰值)之與此重量損失相關之吸熱事件。接著，觀測到物質之進一步分解。在真空中，在約45℃下乾燥約24小時之物質之TGA展示自開始至約102℃時的約1.6%之重量損失。在DTA中，觀測到在約82℃下開始(在約91℃下達到峰值)之與此重量損失相關之吸熱事件。接著，觀測到物質之進一步分解。
實例 4. 製備結晶形式 2
將約99 mg化合物1之非晶形鹽酸鹽添加至2 mL玻璃瓶中且在約22℃下溶解於約250 µL 2-丙醇中。向混合物中添加約1.3 mL MTBE且在約22℃下攪拌混合物4小時。使混合物以0.1℃/分鐘冷卻至約5℃且在約5℃下攪拌約16小時。使用0.22 μm耐綸過濾管，藉由離心來分離固體。物質在約22℃下， 在真空中乾燥約64小時。藉由XRPD測定經分離之物質為結晶且表示為形式2。在乾燥之後，TGA展示自開始至約120℃時的約8.3%之重量損失。在DTA中，觀測到在約92℃下開始(在約97℃下達到峰值)之與此重量損失相關之吸熱事件。接著，觀測到物質之進一步分解。
在單獨的製備過程中，將約1 g化合物1之非晶形鹽酸鹽添加至20 mL玻璃瓶中。在約22℃下添加1.5 mL THF。觀測到澄清溶液。添加5 mL二異丙基醚(DIPE)作為反溶劑。在約22℃下攪拌1小時之後，使混合物以0.25℃/分鐘冷卻至約5℃。在5℃下攪拌混合物約16小時。使用布赫納漏斗及Whatman第1級濾紙，在真空中收集固體。在環境溫度(約22℃)下，在真空中乾燥經分離之物質約5小時。接著，在40℃下，在真空中進一步乾燥物質約66小時，接著在約45℃下乾燥約24小時。
藉由XRPD (圖9)測定經分離之濕潤物質為結晶且表示為形式2。在22℃及40℃下之乾燥過程期間，固體與形式2一致。在45℃下乾燥之後，藉由XRPD觀測到占主要地位的形式2及一些額外的峰。在乾燥期間，亦觀測到一些結晶度損失。在真空中，在約45℃下乾燥約24小時之物質之TGA展示自開始至約100℃時的約0.5%之重量損失。在DTA中，觀測到在約76℃下開始(在約96℃下達到峰值)之與此重量損失相關之吸熱事件。接著，觀測到物質之進一步分解。
實例 5 . 製備結晶形式 4
將約2 g化合物1之非晶形鹽酸鹽添加至20 mL玻璃瓶中。在22℃下添加3 mL THF，用八面體磁性針混合。獲得澄清溶液。在添加100 μL DIPE作為反溶劑之後，使用形式2物質(約2%)對混合物進行接種。攪拌30分鐘。以100 μL等分試樣形式再添加DIPE達到總共10 mL DIPE，且在約22℃下攪拌混合物1小時。接著，使混合物以0.19℃/分鐘冷卻至5℃。在5℃下攪拌10分鐘之後，使用布赫納漏斗及Whatman第1號濾紙在真空中過濾漿料。在過濾器上，在真空中乾燥濕潤的物質30分鐘。藉由XRPD觀測到物質為結晶且與形式2一致。
將約1 g濕潤的形式2物質添加至20 mL玻璃瓶中。在環境溫度(約22℃)下添加約6 mL甲苯以形成漿料。在約22℃下攪拌約64小時之後，使漿料以0.2℃/分鐘冷卻至約5℃且在5℃下再攪拌約1小時。使用布赫納漏斗及Whatman第1號濾紙，在真空中過濾漿料。藉由在甲苯中漿化來使形式2物質轉化成形式3，如藉由XRPD分析(圖10)證實。對濕潤的物質(形式3)之TG分析展示自開始至約66℃時的約11.46%之重量損失。觀測到與此重量損失相關之在39℃至66℃之間的DTA中之寬/淺吸熱。亦在TGA中觀測到2.08%之進一步重量損失及在69℃至108℃之間的DTA中之寬及淺吸熱。
如下藉由乾燥使形式3物質轉化成形式4。在真空中，在約45℃下乾燥濕潤的形式3物質約22小時。在環境溫度下，平衡經乾燥之物質約16小時。藉由XRPD、PLM、TG/DTA、DSC、DVS、KF及HPLC-UV表徵經乾燥之物質。PLM (圖12)展示不具有明確定義形態之小型雙折射粒子。結晶物質具有與形式4一致之XRPD圖(圖11)。TG分析展示自開始至約114℃時的約0.6%之重量損失。在DTA中，觀測到在約88℃下開始(在約99℃下達到峰值)之與此重量損失相關之吸熱事件。接著，觀測到物質之進一步分解。DSC分析(圖14)展示在約89.9℃下開始(在約101℃下達到峰值)之吸熱事件。藉由KF分析量測水含量為0.8%水。
形式4物質(自在甲苯中漿化之形式2分離)似乎具有輕微吸濕性，藉由DVS分析發現在90% RH下之約1.16%之質量吸收，但吸濕性遠低於藉由DVS分析發現具有在90% RH下之約6.17%之質量吸收之非晶形化合物(圖15)。對DVS後樣品之XRPD分析證實未觀測到固體形式，即形式4之變化。藉由HPLC發現經乾燥之物質的純度為99.5%且GC分析證實分別存在180 ppm THF、17 ppm DIPE及3010 ppm甲苯。
使用不同程序乾燥稍微更大的製劑(在2 gm下)，使用等效程序以產生濕潤的形式3物質。在真空中，在約45℃下乾燥此物質約24小時。TG分析展示自開始至約115℃時的約1.7%之重量損失。觀測到與此重量損失相關之兩個吸熱事件；在DTA中，第一吸熱在約73℃下開始且第二吸熱在約88℃下開始。接著，觀測到物質之進一步分解。在約40℃下進一步乾燥物質65小時。獲得自由流動的固體。TG分析顯示自開始至約112℃時的約0.5重量%之重量損失。在DTA中，觀測到在約70℃下開始(在約87℃下達到峰值)之與此重量損失相關之吸熱事件。接著，觀測到物質之進一步分解。藉由GC分析觀測到4881 ppm殘餘甲苯，未偵測到DIPE及THF。藉由HPLC分析觀測到物質之純度為99.9面積%。在約45℃下進一步乾燥所得物質112小時。在乾燥之後，藉由XRPD、TG/DTA及GC分析物質。物質之結晶度保持不變。藉由TG分析，直至約115℃亦未觀測到重量損失。在約115℃之後觀測到物質之分解(圖13)。藉由TG/DTA發現物質似乎為無水的。藉由GC觀測到841 ppm殘餘甲苯。證實乾燥形式3物質以產生形式4物質(一種非溶劑合物)為成功的。
實例 6. 製備結晶形式 5
在2 mL小瓶中，在約22℃下，使約50 mg形式4，即化合物1之鹽酸鹽溶解於200 µL茴香醚中。在約22℃下攪拌所得澄清溶液4小時，接著以0.1℃/分鐘冷卻至約5℃。混合物以0.1℃/分鐘在約5℃與約22℃之間進行溫度循環，其中在歷時約90小時之各循環期間，在約5℃及約22℃下保持1小時。觀測到漿料且使用0.22 μm耐綸過濾器，藉由離心來分離物質。在約40至約45℃下，在真空中乾燥經分離之(濕潤)物質約20小時。藉由XRPD分析經乾燥之物質且證實為形式5。
進行更大的製備過程，其中向20 mL小瓶中添加約1 g化合物1之非晶形鹽酸鹽。在約22℃下添加4.0 mL茴香醚。攪拌小瓶，接著音波處理15分鐘。觀測到略微混濁之溶液。使用形式5物質對實驗物進行接種。保持晶種，在約22℃下攪拌實驗物4小時，接著以0.1℃/分鐘冷卻至約5℃。實驗物以0.1℃/分鐘在5℃與22℃之間進行溫度循環，其中在各循環期間，在5℃及22℃下保持1小時。進行1個循環之溫度循環。觀測到凝膠狀物質。在約22℃下，以100 μL等分試樣形式添加庚烷直至添加總共1 mL庚烷。在約22℃下攪拌實驗物4小時，接著以0.1℃/分鐘冷卻至約5℃。實驗物以0.1℃/分鐘在5℃與22℃之間進行溫度循環，其中在各循環期間，在5℃及22℃下保持1小時。進行1個循環之溫度循環。在約5℃下觀測到不可過濾的凝膠狀物質。藉由傾析溶劑來分離物質且在約5℃下，在氮氣下乾燥物質2小時，其中觀測到白色固體物質。在真空中，在約30-35℃下乾燥濕潤的物質65小時，接著在真空中，在約40℃至45℃下乾燥約168小時。
藉由DSC、DVS、PLM、HPLC-UV及GC分析最終物質。XRPD分析展示經分離之經過濾之物質與形式5一致(圖16)。藉由TGA觀測到0.5%重量損失且在DTA中，觀測到在約72℃下開始(在約76℃下達到峰值)之與此重量損失相關之吸熱事件。在更高溫度下觀測到物質之分解。藉由XRPD分析，在乾燥期間未觀測到顯著的物質之結晶度損失。DSC熱分析圖展示在約69℃下開始(在約74℃下達到峰值)之吸熱事件。藉由KF分析，經乾燥之形式5物質展示約0.7重量%水，且藉由HPLC分析發現純度為99.9%。對形式5物質之DVS分析證實其具有輕微吸濕性，具有在90% RH下之約2.7%之質量吸收。對DVS後樣品之XRPD分析證實固體為部分非晶形形式5物質。PLM證實形式5粒子具有雙折射性，不具有明確定義之形態。GC殘餘溶劑分析證實即使在乾燥之後，茴香醚含量仍為8.2重量%。因此，將形式5物質視為溶劑合物。
實例 7. 製備結晶形式 6
在2 ml小瓶中，在約22℃下，使約25 mg形式4，即化合物1之鹽酸鹽溶解於90 µL 1-丁醇中。將混合物置放於約5℃下，引起獲得漿料。對所得固體進行XRPD分析且指定結晶形式為形式6。
進行更大的製備過程，其中向20 mL小瓶中添加約1 g化合物1之非晶形鹽酸鹽。在約22℃下添加2 mL 1-丁醇且攪拌所得澄清溶液。向實驗物中添加0.5 mL庚烷且使用形式6物質對實驗物進行接種。在約22℃下攪拌實驗物4小時，接著以0.1℃/分鐘冷卻至約5℃。實驗物以0.1℃/分鐘在5℃與22℃之間進行溫度循環，其中在各循環期間，在5℃及22℃下保持1小時。溫度循環約16小時。在約22℃下，向實驗物中添加1.5 mL庚烷且再攪拌實驗物5小時。藉由經布赫納漏斗過濾來分離固體。經過濾器乾燥物質10分鐘。在真空中，在40-45℃下乾燥濕潤的物質約20小時，接著在真空中，在30-35℃下乾燥約65小時，接著在真空中，在40-45℃下乾燥約192小時。在乾燥過程完成之後，藉由DSC、DVS、PLM、HPLC-UV及GC分析最終樣品。XRPD分析展示經分離之經過濾之物質與形式6一致(圖17)。藉由TGA量測到0.3%之重量損失。在DTA中，觀測到在約76℃下開始(在約81℃下達到峰值)之與此重量損失相關之吸熱事件。在更高溫度下觀測到物質之分解。藉由XRPD分析，在乾燥期間未觀測到顯著的物質之結晶度損失。DSC熱分析圖展示在約71℃下開始(在約76℃下達到峰值)之吸熱事件。藉由KF分析，經乾燥之形式6物質展示約0.8重量%水，且藉由HPLC分析發現純度為98.6%。對形式6物質之DVS分析證實其具有輕微吸濕性，具有在90% RH下之約2.3%之質量吸收。對DVS後樣品之XRPD分析證實未觀測到固體形式，即形式6之變化。PLM證實形式6粒子具有雙折射性，不具有明確定義之形態。GC殘餘溶劑分析指示即使在乾燥之後，1-丁醇含量仍為2.3重量%。
實例 8. 製備結晶形式 7
在2 mL小瓶中，在約22℃下，使約26 mg形式4，即化合物1之鹽酸鹽溶解於60 µL THF中。將混合物置放於約5℃下。在約5℃下，向混合物中添加約300 µL庚烷作為反溶劑。在約5℃下攪拌混合物約16小時。觀測到漿料且使用0.22 μm耐綸過濾器，藉由離心來分離物質。藉由XRPD分析固體(圖18)。指定結晶形式為形式7。
實例 9. 製備結晶形式 8 及 9
使用競爭性漿料技術評估多晶型穩定性。在2 mL小瓶中組合約8 mg之形式4及5物質或形式4及6物質或形式5及6物質中之每一者。將小瓶置放於溫度控制區塊中且在約20℃或約40℃下攪拌。在約20℃或約40℃下，向實驗物中添加200-500 μL庚烷、環己烷、二甲苯或異丙苯以形成漿料。在20℃或40℃下攪拌實驗物約64小時。視需要將樣品渦旋混合以重新形成漿料固體。使用0.2 μm過濾管，藉由離心來過濾漿料。藉由XRPD分析經分離之固體。
形式4、形式5及形式6實驗物之競爭性漿化展示以下：
• 庚烷漿料產生部分結晶形形式5及形式6或形式4及5或非晶形物質。
• 環己烷漿料產生形式8或部分結晶形形式8或形式5物質。
• 二甲苯漿料產生形式9或形式3或非晶形物質。藉由在40℃下，在異丙苯中共同漿化形式5及形式6約64小時而獲得之固體之XRPD繞射圖展示於圖20中。
• 異丙苯漿料產生新穎的形式9或非晶形物質。
亦使用若干不同溶劑系統，包括MEK/庚烷、MEK/環己烷及1-丙醇/環己烷，經由冷卻/反溶劑添加技術來分離形式8固體。對於MEK/環己烷，在2 ml小瓶中，在約22℃下，使約56 mg形式4，即化合物1之鹽酸鹽溶解於80 µL MEK中。在約22℃下，向溶液中以20 µL等分試樣形式添加約400 µL環己烷。在約22℃下攪拌混合物4小時且接著以0.1℃/分鐘冷卻至約5℃。接著，混合物以0.1℃/分鐘在5℃與22℃之間進行溫度循環，其中在各循環期間，在5℃及22℃下保持1小時。溫度循環約90小時。觀測到漿料且使用0.22 μm耐綸過濾器，藉由離心來分離物質。在約40℃至45℃下，在真空中乾燥經分離之固體38小時。在MEK/環己烷中製備之固體展示與形式8一致之XRPD繞射圖(圖19)。在40℃-45℃下，在真空中乾燥總共38小時之後，藉由TGA偵測到自開始至約115℃時的約5.5%之重量損失。在DTA中，觀測到在約93℃下開始(在約100℃下達到峰值)之與此重量損失相關之吸熱事件。接著，觀測到物質之進一步分解。GC殘餘溶劑分析指示物質含有約2.1重量%之MEK及7.7重量%之環己烷。
合併來自競爭性漿料實驗之形式9之若干經分離之固體且藉由XRPD分析再次進行測試，從而確認形式9。經合併之樣品之TGA展示自開始至約94℃時的約2.9%之重量損失。在DTA中，觀測到在約80℃下開始(在約87℃下達到峰值)之吸熱事件。接著，觀測到物質之進一步分解。在40℃-45℃下乾燥之後，XRPD展示結晶度略微降低且在XRPD圖中觀測到小型變化。藉由TGA，在高達102℃下，經乾燥之物質展示約1%重量損失。藉由DTA，偵測到在約69℃下開始(在約74℃下達到峰值)之吸熱事件。接著，觀測到物質之進一步分解。
實例 10- 製造膠囊
以熔融Maisine 35-1來開始製造過程。接著，將液態Maisine 35-1添加至已加熱至40-45℃之不鏽鋼混合釜中。添加經由20篩網手篩預先篩分之油酸鈉，且在40-45℃下攪拌混合物至少30分鐘。緩慢添加乙二胺四乙酸二鈉及檸檬酸鈉以防止聚集，且在40-45℃下攪拌混合物至少30分鐘。接著，添加鹽酸鹽之結晶非溶劑合物(形式4)，且在40-45℃下攪拌懸浮液隔夜。在攪拌下，向混合物中添加亦經預先熔融之Gelucire 44-14。在40-45℃下攪拌所得摻合物至少20分鐘。保持調配物略微混濁(假設為精細分散之氯化鈉)。收集加工中樣品，接著囊封混合物。
在經由100網篩進行串聯過濾情況下，將熱、主體摻合物轉移至封裝漏斗中。在40-45℃下，用液體摻合物填充標準不透明白色硬明膠膠囊。接著，使用明膠/聚山梨醇酯80聚束溶液使膠囊聚束，冷卻至環境溫度且接著乾燥至少12小時。藉由重量來對膠囊進行分選，目視檢驗且通過金屬偵測器，隨後轉移至纖維桶中。將主體膠囊填充至HDPE瓶中，封蓋且感應密封，且接著再次扭轉蓋子以嚙合防止兒童開啟特徵。當前儲存條件為2至8℃。
其他實施例
在本申請案中所引用之所有文獻及類似材料，包括(但不限於)專利案、專利申請案、文章、書藉、論文及網頁，皆以全文引用的方式明確地併入，不管此等文獻及類似材料的格式。在所併入文獻及類似材料中之一或多者(包括(但不限於)定義術語、術語用法、所描述之技術或其類似物)與本申請案不同或抵觸的情況下，以本申請案為準。
儘管已結合各種實施例及實例描述方法，但不意欲該等方法限於此類實施例或實例。相反，如熟習此項技術者將瞭解，本發明涵蓋各種替代方案、修改及等效物。
儘管已參考具體說明性實施例特定展示及描述方法，但應理解，可在不偏離本發明之精神及範疇的情況下作出各種形式及細節之變化。因此，意欲主張屬於本發明之範疇及精神內的所有實施例及其等效物。除非明確陳述，否則本發明之方法、系統及分析法之申請專利範圍、描述及圖式不應視為限於所描述之要素次序。
圖1為非晶形化合物1鹽酸鹽之XRPD繞射圖。
圖2為非晶形化合物1鹽酸鹽之PLM影像。
圖3為非晶形化合物1鹽酸鹽之TG/DTA熱分析圖。
圖4為非晶形化合物1鹽酸鹽之DSC熱分析圖。
圖5為非晶形化合物1鹽酸鹽之DVS曲線。
圖6為非晶形化合物1鹽酸鹽之NMR譜圖。
圖7為非晶形化合物1鹽酸鹽之HPLC層析圖。
圖8為形式1之XRPD繞射圖。
圖9為形式2之XRPD繞射圖。
圖10為形式3之XRPD繞射圖。
圖11為形式4之XRPD繞射圖。
圖12為形式4之PLM影像。
圖13為形式4之TG/DTA熱分析圖。
圖14為形式4之DSC熱分析圖。
圖15為形式4之DVS曲線。
圖16為形式5之XRPD繞射圖。
圖17為形式6之XRPD繞射圖。
圖18為形式7之XRPD繞射圖。
圖19為形式8之XRPD繞射圖。
圖20為形式9之XRPD繞射圖。

Claims (29)

  1. 一種具有以下結構之化合物之鹽酸鹽之結晶非溶劑合物，， 其中該結晶非溶劑合物在9.7°±0.5、11.4°±0.5、15.0°±0.5、17.3°±0.5、18.8°±0.5及/或19.3°±0.5之繞射角2θ(°)處具有至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算。
  2. 如請求項1之結晶非溶劑合物，其中該結晶非溶劑合物實質上不含該化合物之溶合多晶型。
  3. 如請求項1或2之結晶非溶劑合物，其自25℃至140℃具有小於1%之重量損失，如藉由熱解重量分析所量測。
  4. 如請求項1至3中任一項之結晶非溶劑合物，其在差示掃描熱量測定(DSC)概況中，在約90℃下開始吸熱。
  5. 如請求項1至4中任一項之結晶非溶劑合物，其在11.4°±0.5之繞射角2θ(°)處具有至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法所量測或由X射線繞射測定法計算。
  6. 如請求項1至5中任一項之結晶非溶劑合物，其在15.0°±0.5之繞射角2θ(°)處具有至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法所量測或由X射線繞射測定法計算。
  7. 如請求項1至6中任一項之結晶非溶劑合物，其具有至少一個17.3°±0.5之繞射角2θ(°)，如藉由X射線繞射測定法所量測或由X射線繞射測定法計算。
  8. 如請求項1至7中任一項之結晶非溶劑合物，其具有至少一個18.8°±0.5之繞射角2θ(°)，如藉由X射線繞射測定法所量測或由X射線繞射測定法計算。
  9. 如請求項1至8中任一項之結晶非溶劑合物，其具有至少一個19.3°±0.5之繞射角2θ(°)，如藉由X射線繞射測定法所量測或由X射線繞射測定法計算。
  10. 如請求項1至9中任一項之結晶非溶劑合物，其在9.7°±0.5、11.4°±0.5、15.0°±0.5、17.3°±0.5、18.8°±0.5及19.3°±0.5之繞射角2θ(°)處具有至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法所量測或由X射線繞射測定法計算。
  11. 一種具有以下結構之化合物之鹽酸鹽之結晶溶劑合物，， 其中該結晶溶劑合物具有： (i) 9.6±0.5、15.9±0.5、16.8±0.5、18.1±0.5、18.2±0.5、18.8±0.5、19.3±0.5及/或20.1±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算； (ii) 16.4±0.5及/或18.4±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算； (iii) 14.0±0.5、18.5±0.5及/或21.3±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算； (iv) 9.6±0.5、12.2±0.5、15.9±0.5、16.8±0.5、18.0±0.5及/或20.4±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算； (v) 9.6±0.5、12.1±0.5、15.0±0.5、18.4±0.5、20.4±0.5及/或20.5±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算； (vi) 16.9±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算； (vii) 17.9±0.5及/或20.3±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算；或 (viii) 5.0±0.5、13.9±0.5、16.4±0.5及/或19.1±0.5之繞射角2θ(°)處之至少一個峰，如藉由X射線繞射測定法量測或由X射線繞射測定法計算。
  12. 一種方法，其係用於製備具有以下結構之化合物之鹽酸鹽之結晶非溶劑合物：， 該方法包含： (a) 在四氫呋喃及反溶劑中混合非晶形化合物1，接著在足以形成該化合物之第一結晶溶劑合物之條件下冷卻該混合物； (b) 在甲苯中混合該第一結晶溶劑合物且在足以形成該化合物之第二結晶溶劑合物之條件下冷卻該漿料； (c) 在真空中，在足以產生該化合物之結晶非溶劑合物之條件下乾燥該第二結晶溶劑合物， 藉此產生該化合物之結晶非溶劑合物。
  13. 如請求項12之方法，其中步驟(a)包含在低於10℃下，在四氫呋喃及反溶劑中冷卻該非晶形化合物之混合物。
  14. 如請求項12或13之方法，其中該步驟(a)之反溶劑為二異丙基醚。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中步驟(b)包含在低於10℃下，在甲苯中冷卻該第一結晶溶劑合物之漿料。
  16. 如請求項12至15中任一項之方法，其中步驟(c)包含在高於22℃下，在真空中加熱該第二結晶溶劑合物。
  17. 一種結晶非溶劑合物，其係藉由如請求項1至16中任一項之方法製造。
  18. 一種用於製備醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含具有以下結構之化合物：， 該方法包含混合親脂性媒劑，包含脂質賦形劑及/或界面活性劑，及如請求項1至10或17中任一項之結晶非溶劑合物。
  19. 如請求項18之方法，其包含在該親脂性媒劑中溶解該結晶非溶劑合物。
  20. 如請求項18或19之方法，其中該方法進一步包含添加脂肪酸之鈉鹽。
  21. 如請求項20之方法，其中在該結晶非溶劑合物之前向該親脂性媒劑中添加該脂肪酸之鈉鹽。
  22. 如請求項20或21之方法，其中氯化鈉在添加該脂肪酸之鈉鹽時沈澱。
  23. 如請求項18至22中任一項之方法，其中該親脂性媒劑包含至少一種甘油亞麻油酸酯。
  24. 如請求項18至23中任一項之方法，其中該親脂性媒劑包含至少一種十二醯基聚乙烯二醇-32甘油酯。
  25. 如請求項18至24中任一項之方法，其中該穩定劑包含EDTA及/或檸檬酸鈉。
  26. 一種藉由如請求項18至25中任一項之方法製造之醫藥組合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  27. 一種治療癌症之方法，該方法包含投與有效量之如請求項26之醫藥組合物。
  28. 如請求項27之方法，其中該癌症為乳癌、結腸癌、腎細胞癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、食道癌、前列腺癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、神經膠母細胞瘤、彌漫性大型B細胞淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
  29. 如請求項27或28之方法，其中該癌症為轉移性癌症。
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