CN114466840A - 乙酰辅酶a合成酶2(acss2)抑制剂及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了作为ACSS2抑制剂的化合物。在某些实施方式中,本公开的化合物可用于治疗和/或预防某些类型的癌症。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2019年6月12日提交的美国临时申请62/860,691的优先权,其整体通过引用并入本文。
关于联邦资助的研究或研发的声明
本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的P30CA010815-51和DP2 CA249950-01的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
尸检和临床数据表明,今年将有近100,000名癌症患者发生脑转移(mets)。该统计数据清楚地表明,该问题的量级是巨大的,影响的患者数量接近一些最常见的原发性癌症类型的发病率。不幸的是,对于这些患者,并没有治疗脑mets的针对性治疗方案,因此,对新型靶向型治疗的需求尚未得到满足。
肿瘤微环境是一种动态的、不断变化的形势,其随着肿瘤发展而迅速演变。由于肿瘤血管化不足和/或癌细胞增殖迅速,实体瘤通常包含氧气和其他营养物高度受限的区域。癌细胞可以通过改变其新陈代谢来适应这些缺氧、营养物匮乏的区域。这种代谢适应的肿瘤细胞往往具有更高侵袭性、更高转移性和更高耐药性,因此其更容易在治疗后引起复发。
因此,改变的新陈代谢最近作为一个令人振奋的癌症研究领域出现,并且现被认为是癌症的标志之一。许多(如果不是全部)脑组织,无论原发肿瘤位点如何,都会在脑微环境中进行代谢转换,并从营养物乙酸基团(acetate)的氧化中获得其能量的约50%。乙酸基团满足缺氧应激过程中癌细胞的多种需求。一方面,乙酰辅酶A合成酶(ACSS)捕获乙酸基团并将其转化为乙酰辅酶A,然后其被用于组蛋白乙酰化。随后的表观遗传变化激活与治疗抗性(BCL2、PD-L1和脂肪酸代谢)和转移(MMP9和干扰素刺激基因)相关的基因。另一方面,乙酸基团用于合成多种用于癌细胞生长的大分子,如脂肪酸、胆固醇和己糖胺。在再另一方面,乙酸基团被线粒体氧化以产生ATP。
肿瘤对乙酸基团的这种独特捕获和代谢支持其生长。事实上,酶——乙酰辅酶A合成酶2(ACSS2)——对于肿瘤捕获和利用乙酸基团作为营养来源是至关重要的。通过诱导型shRNA或CRISPR-Cas9 sgRNA在乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌细胞系中沉默ACSS2表达抑制了肿瘤异种移植物生长。始终如一地,将Acss2-/-小鼠与肝细胞癌的两种不同的基因工程小鼠模型杂交显著降低了肿瘤负荷并促进了良好分化的肿瘤。在黑色素瘤异种移植物中敲低ACSS2也强烈抑制肿瘤生长。乳腺癌、卵巢癌和肺癌中的多组织微阵列表明,与正常邻近组织相比,ACSS2在癌组织中被高度表达。高ACSS2表达还与三阴性乳腺癌和胶质母细胞瘤患者的较差结果相关。
ACSS2的表达正在成为调节乙酸基团代谢的关键因素之一:ACSS2的表达赋予癌细胞以最大限度地利用乙酸基团作为营养来源的能力。值得注意,ACSS2因缺氧和低营养物利用度而被强烈上调,表明其是应对肿瘤微环境中一般应激的重要酶,因此是潜在的要害。此外,肿瘤的高应激区域选择凋亡抗性,并促进侵袭表现、治疗抗性和复发。
因此,本领域需要抑制ACSS2的新化合物。这种化合物应可用于治疗和/或预防生长至少部分地被乙酸基团代谢支持的癌症。本公开满足了这种需要。
发明内容
本公开进一步提供了治疗、改善和/或预防对象中由ACSS2的异常表达或活性引起、诱导或表征的疾病或障碍的方法,该方法包括向对象给予治疗有效量的至少一种本文考虑的化合物。
本公开进一步提供了降低非转移性癌细胞向转移性癌细胞的转化率、逆转和/或预防该转化的方法,该方法包括使细胞与有效量的至少一种本文考虑的化合物接触。
本公开进一步提供了降低对象的癌症中缺氧区域的发展率、逆转和/或预防该发展的方法,该方法包括向对象给予治疗有效量的至少一种本文所考虑的化合物。
本公开进一步提供了增加向患有癌症的对象给予的化学治疗、放射治疗和/或免疫治疗的效率的方法,该方法包括向该对象给予治疗有效量的至少一种本文考虑的化合物以及化学治疗、放射治疗和免疫治疗中的至少一种。
附图说明
出于示例本公开的目的,在附图中描绘了本公开的某些实施方式。然而,本公开不限于附图中描绘的实施方式的精确布置和手段。
图1A-1E描绘了ACSS2抑制。(图1A)ACSS2催化的正向反应的示意图,显示了底物和产物。(图1B)VY-3-249和VY-3-135的化学结构。(图1C)VY-3-135和VY-3-249的IC50确定。数据代表平均值±标准偏差(S.D.),n≥3。(图1D)本公开中考虑的选定的ACSS2抑制剂化合物。(图1E)总结本公开的某些化合物的肝微粒体稳定性数据的表格。
图2A-2D描绘了示例性ACSS2小分子抑制剂是细胞中ACSS2的有效抑制剂。(图2A)人乳腺癌细胞系小组中ACSS2表达的免疫印迹。(图2B)用媒介物或VY-3-135处理并在常氧和SMEM+10%血清(N10)或缺氧和SMEM+1%血清(H1)中经24小时时间培养的SKBr3细胞的胞内棕榈酸基团(palmitate)合并物(pool)中100μM 13C2-乙酸基团的富集。数据代表平均值±S.D.,n=3。(图2C)利用10倍稀释系列的VY-3-135在缺氧和SMEM+1%血清(H1)中经24小时时间培养的BT474细胞的棕榈酸基团中100μM 13C2-乙酸基团的富集。数据代表平均值±S.D.,n=3。(图2D)13C2-乙酸基团在胞内柠檬酸基团(citrate)合并物中的富集。实验参数与图2C相同。
图3A-3F显示示例性ACSS2小分子抑制剂不改变对代谢应激的转录响应。(图3A)最显著富集的前十种途径(FDR<5%),基于本领域代谢应激的BT474细胞的RNA测序,该代谢应激被定义为经24小时时间缺氧和SMEM+1%血清(H1)。每种条件n=2。(图3B)热图,包括来自图3A的胆固醇生物合成超途径内的21个基因的FDR值和倍数变化。(图3C)热图,包括来自图3A的糖酵解I途径内的十个基因的FDR值和倍数变化。(图3D)热图,包括响应于缺氧和低脂质应激而诱导的脂肪酸生物合成基因的FDR值和倍数变化。(图3E-3F)热图,显示在siRNA介导的ACSS2(KD)敲低和VY-3-135处理后,在暴露于缺氧和低脂质应激(H1)的BT474细胞中,BT474细胞中差异调控基因(FDR<5%)的倍数变化的成对比较。(图3F)在siRNA介导的ACSS2敲低后,FDR<5%的10种典型途径的列表。
图4A-4E示例了ACSS2表达高的乳腺癌细胞系的鉴定。(图4A)人乳腺癌细胞系小组中EGFR和HER2表达的免疫印迹。(图4B)显示人乳腺癌细胞系中ACSS2 mRNA表达的中值、第25个至第75个百分位值和最小值至最大值的盒须图。mRNA表达数据获自Cancer Cell LineEncyclopedia。Pos(+)=HER2和/或EGFR扩增。Neg(-)=无扩增。未配对的双尾的Mann-Whitney检验。n=58个细胞系。(图4C)六种不同型乳腺癌亚中ACSS2的mRNA表达。单向ANOVA,带有Tukey多重比较检验。调整后的p值被报告在图表上。(图4D)HER2+肿瘤(Pos(+))vs所有其他乳腺癌亚型(Neg(-))中的ACSS2的mRNA表达。Mann-Whitney检验,双尾。p值在图表上。(图4E)通过EGFR拷贝数改变而分层的TNBC患者肿瘤中的ACSS2的mRNA表达。Shl Del=浅弱缺失,Gain=拷贝数增益,Amp=基因扩增。单向ANOVA,带有Tukey多重比较检验。调整后的p值被报告在图表上。
图5A-5F描绘了ACSS2的敲除或小分子抑制使肿瘤生长抑制。(图5A)源自四种不同转基因乳腺癌模型的细胞系中的ACSS2蛋白表达。筛选来自两个独立的MMTV-Neu肿瘤(63h和164h)、两个独立的MMTV-Polyoma Middle T肿瘤(PyMT;70g和76g)以及源自p53/Ras(A7C11)和p53/Kras/P13K小鼠肿瘤(Brpkp110)的同系(syngeneic)乳腺癌细胞系的裂解物。(图5B)Acss2的CRISPR-Cas9靶向后A7C11和Brpkp110细胞中ACSS2蛋白表达的免疫印迹。裂解物由在常氧和SMEM+10%血清(N10)或缺氧和SMEM+1%血清(H1)中经24小时时间生长的细胞制备。sgNTC=针对非靶向对照的单向导RNA。sgACSS2=针对Acss2的单向导RNA。(图5C)A7C11细胞中Acss2的CRISPR-Cas9敲除对肿瘤生长具有适度的影响。数据代表平均值±标准误差(S.E.M.),并且显示ANOVA p值,n=5。(图5D)Brpkp110细胞中Acss2的CRISPR-Cas9敲除导致肿瘤生长显著减少。数据代表平均值±S.E.M.,并且显示ANOVA p值,n=5。(图5E)VY-3-135治疗(处理,treatment)导致Brpkp110肿瘤生长显著减少。数据代表平均值±S.E.M.,并且显示ANOVA p值,n=5。(图5F)VY-3-135处理未进一步影响缺乏ACSS2表达的Brpkp110 sgACSS2肿瘤的生长。数据代表平均值±S.E.M.,并且显示ANOVAp值,n=5。
图6A-6F描绘了示例性ACSS2小分子抑制剂消除了ER/PR/HER2三阳性乳腺肿瘤的生长并预防乙酸碳并入肿瘤中的脂肪酸中)(图6A)VY-3-135治疗导致BT474+荧光素酶肿瘤生长显著减少。黑色箭头表示治疗开始。显示ANOVA p值,每组n=5只小鼠,双侧注射。(图6B)来自图6A的小鼠在第14天的生物发光成像。上面的插图显示了在第28天研究结束时切除的相应肿瘤。(图6C)用媒介物或VY-3-135治疗的BT474肿瘤中被13C2-乙酸基团对瘤内棕榈酸基团的标记分值。N.D.=质谱仪未检测到。双向ANOVA,带有Sidak多重比较检验,调整后的p值显示在图表上,n≥6。(图6D)用媒介物或VY-3-135治疗的BT474肿瘤中13C2-乙酸基团对瘤内柠檬酸基团的标记分值。双向ANOVA,带有Sidak多重比较检验,调整后的p值显示在图表上,n≥6。(图6E)比较BT474肿瘤中代谢物丰度的log2倍变化与log10(FDR)的火山图。红点代表FDR<5%或log10(FDR)>1.31的代谢物。(图6F)在VY-3-135处理后显示增加的代谢物。对于媒介物vs VY-3-135处理的BT474肿瘤中每mg肿瘤湿重的各代谢物,数据代表平均峰面积,并且显示了个体数据点。两尾t检验,报告了调整后的p值。
图7A-7C示例了与本公开的化合物与ACSS2的结合有关的某些结构考虑。图7A:AMP-丙基酯(蓝色),与ACSS2活性位点(pdb:1PG3)结合,显示某些结合残基和稳定化氧阴离子过渡态的Thr311残基非常接近。图7B:先导化合物Cmpd1的示意图,带有位于相对位置的关键残基以突出用于合理先导优化的重要结合相互作用。图7C:酶抑制剂模拟的假定四面体式过渡态的示意图。不希望受任何理论限制,示例性ACSS2小分子抑制剂是ACSS2的过渡态模拟物。腺嘌呤部分(绿色)靠近反应中心的氧阴离子(蓝色),这表明VY-3-135中的醇部分(蓝色)模拟氧阴离子,并且苯并咪唑模拟腺嘌呤。
图8示例了人和沙门氏菌(salmonella)ACSS2的比对,显示了关键的保守残基。
图9示例了本公开考虑的化合物的非限制性合成路线。
图10A-10D示例了体外ACSS2生化测定的优化参数。(图10A)AMP标准曲线,采用从10μM开始的3倍系列稀释。(图10B)在存在和不存在140mM NaCl的情况下的酶滴定利用从100nM开始的2倍系列稀释进行。n=1。(图10C-10D)辅酶A和ATP的Km和Vmax确定。反应物的浓度范围为5μM至100μM。n=1。
图11A-11D描绘了示例性ACSS2小分子抑制剂是细胞中ACSS2的有效抑制剂。(图11A)在柠檬酸基团、脂肪酸和磷脂中用13C2-乙酸基团进行的碳13追踪的示意图。(图11B)利用VY-3-135的10倍系列稀释在缺氧和SMEM+1%血清(H1)中经24小时时间培养的MDA-MB-468细胞的棕榈酸基团中100μM 13C2-乙酸基团的富集。n=1。(图11C-11D)BT474细胞(n=3)和MDA-MB-468细胞(n=1)的胞内UDP-GlcNAc合并物中13C2-乙酸基团的富集。实验参数与图11B相同。
图12A-12B描绘了在缺氧和低脂质应激条件下受siACSS2影响的某些基因。(图12A-12B)受siRNA介导的ACSS2敲低影响的缺氧和低脂质应激响应基因。上调基因显示在(图12A)中,并且下调基因显示在(图12B)中。
图13描绘了来自图4C的ANOVA多重比较检验结果的汇总表。
图14A-14E描绘了如下发现:ACSS2主要被发现于胞质溶胶和可溶性核部分中。(图14A)QuantSeq 3’mRNA测序数据的热图,显示倍数变化、标称p值(p)和调整后的p值(fdr)。BT474肿瘤中响应VY-3-135治疗而上调的129个基因(标称p<0.05)。每个治疗组n=4个肿瘤。(图14B)与图15A相同,除了显示BT474肿瘤中响应VY-3-135治疗而下调的119个基因(标称p<0.05)。每个治疗组n=4个肿瘤。(图14C)通过IPA预测的受VY-3-135影响的转录调控因子的列表。p<0.05且Z分值>2或<-2。(图14D)BT474肿瘤中ACSS2的免疫组织化学染色。放大的插图显示核和细胞溶质定位。(图14E)在常氧和SMEM+10%血清(N10)或缺氧和SMEM+1%血清(H1)体外生长条件下生长的BT474细胞的核分级分离。
图15描绘了示例Cmpd1(40mg/kg)每天一次IP给药导致BT474肿瘤生长显著减少的图表。黑色箭头表示治疗开始。显示双向ANOVAp值,每组n≥4只小鼠,双侧注射。
图16A-16B示例了Cmpd1的体内肿瘤代谢组学分析。图16A:用媒介物或化合物1处理的BT474肿瘤的棕榈酸基团中13C2-乙酸基团的富集。数据代表平均值±S.D.,n≥4。Welcht检验。N.D.=未检测到。N.S.=不显著(p>0.0500)。图16B:体内肿瘤的柠檬酸基团中13C2-乙酸基团的富集。实验参数与图16A相同。
图17A-17B示例了Cmpd1的体外代谢组学分析。图17A:用媒介物或Cmpd1处理并在常氧和SMEM+10%血清(N10)或缺氧和SMEM+1%血清(H1)中经24小时时间培养的BT474细胞的胞内棕榈酸基团合并物中100μM 13C2-乙酸基团的富集。数据代表平均值±S.D.,n 3。图17B:胞内柠檬酸基团合并物中13C2-乙酸基团的富集。实验参数与图17A相同。
具体实施方式
本公开部分涉及靶向乙酸基团代谢防止癌细胞发展转移性质的发现。在某些实施方式中,靶向已存在的转移中的乙酸基团代谢代表了治疗癌症的一种治疗可能性。在其他实施方式中,乙酸基团代谢的抑制在治疗上可用于治疗和/或预防转移性乳腺癌。在再其他实施方式中,ACSS2的抑制降低缺氧区域的发展率、逆转和/或预防缺氧区域的发展。在再其他实施方式中,抗ACSS2治疗提高化学治疗、放射治疗和/或免疫治疗的有效性。如本文所示,用小分子抑制剂对ACSS2的体内抑制强烈阻碍肿瘤生长,并且可以诱导肿瘤消退。
为了验证ACSS2是药理调节的靶标,基于与腺苷-5′-丙基磷酸基和辅酶A复合的乙酰辅酶A合成酶(鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium))的X射线晶体结构Gulick,etal.,2003,Biochemistry 42:2866-2873设计化合物。不希望受任何理论限制,人ACSS2和沙门氏菌之间核苷结合位点几乎相同,唯一的区别是沙门氏菌的芳族Trp残基vs人的芳族Phe残基。这种结构有助于描述这种酶催化反应的过渡态的几何结构,其中辅酶A的硫攻击一磷酸乙酰腺苷的乙酸基团的羰基碳以形成四面体中间体。在某些非限制性实施方式中,模拟该四面体过渡态的化合物可以可用作ACCSS2的“过渡态类似物”抑制剂。
现将详细参考本公开主题的某些实施方式,其实例被部分地示例在附图中。尽管将结合所列出的权利要求来描述所公开的主题,但是应当理解,示例的主题并不意图将权利要求限制于所公开的主题。
贯穿本文件,以范围形式表述的值应以灵活的方式解释为不仅包括明确叙述作为范围极限的数值,还包括该范围内包括的所有个体数值或子范围,如同各数值和子范围都已被明确地叙述。例如,“约0.1%至约5%”或“约0.1%至5%”的范围应被解释为不仅包括约0.1%至约5%,还包括个体值(例如,1%、2%、3%和4%)和所示范围内的子范围(例如,0.1%到0.5%、1.1%到2.2%、3.3%到4.4%)。除非另有说明,“约X至Y”的表述与“约X至约Y”具有相同的含义。同样,除非另有说明,“约X、Y或约Z”的表述与“约X、约Y或约Z”具有相同的含义。
在本文件中,除非上下文另有明确说明,术语“一个”、“一种”或“该/所述”用于包括一个/种或多个/种。术语“或”用于指代非排他性的“或”,除非另有说明。表述“A和B中的至少一种”或“A或B中的至少一种”与“A、B或A和B”具有相同的含义。此外,应当理解,本文所用的并且没有另外定义的措辞或术语的目的仅在于描述而非限制。任何章节标题的使用都意图协助阅读本文件,而不应被解释为限制;与章节标题相关的信息可存在于该具体章节之内或之外。本文件中提及的所有出版物、专利和专利文件均通过引用整体并入本文,如同分别通过引用并入。
在本文所述的方法中,行为可以以任何顺序执行,除明确地叙述时间或操作顺序时。此外,所述的行为可以同步进行,除非明确的声明语言指出其是分开进行的。例如,声称做X的行为和声称做Y的行为可以在单个操作中同时进行,并且所得过程将落入所声称的过程的字面范围内。
定义
如本文所用的术语“约”可以允许数值或范围内的一定程度的变异性,例如,所述值或所述范围极限的10%内、5%内或1%内,并且包括确切的所述数值或范围。
如本文所用,术语“酰基”指代含有羰基部分的基团,其中该基团通过羰基碳原子键合。羰基碳原子与氢键合形成“甲酰基”基团或与其他碳原子键合,所述其他碳原子可以是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基等的一部分。酰基可包括与羰基键合的0至约12、0至约20、或0至约40个另外的碳原子。酰基可包括本文含义内的双键或三键。丙烯酰基是酰基的一个实例。酰基还可以包括本文含义内的杂原子。烟酰基(吡啶基-3-羰基)是本文含义内的酰基的实例。其他实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基等。当含有与羰基碳原子键合的碳原子的基团含有卤素时,该基团被称为“卤酰基”基团。实例是三氟乙酰基。
如本文所用,术语“烯基”指代如本文所定义的直链和支链以及环状烷基——除了至少一个双键存在于两个碳原子之间。因此,烯基具有2至40个碳原子,或2至约20个碳原子,或2至12个碳原子,或在一些实施方式中,2至8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、-CH=C=CCH2、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
如本文所用,除非另有说明,单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”意为通过氧原子与分子其余部分连接的如上定义的具有指定碳原子数的烷基,如例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高级的同系物和异构体。优选的是(C1-C3)烷氧基,如但不限于乙氧基和甲氧基。
如本文所用,术语“烷基”指代具有1至40个碳原子、1至约20个碳原子、1至12个碳或在一些实施方式中具有1至8个碳原子的直链和支链烷基和环烷基。直链烷基的实例包括具有1至8个碳原子的那些,如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。如本文所用,术语“烷基”包括正烷基、异烷基和反异烷基以及其他支链形式的烷基。代表性的取代烷基可以被本文列出的任何基团(例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫、烷氧基和卤素)取代一次或多次。
如本文所用,除非另有说明,术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分指代具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即,C1-C10指代1-10个碳原子)并且包括直链、支链或环状取代基,其中该基团具有两个开放价。实例包括亚甲基、1,2-亚乙基、1,1-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基和1,3-亚丙基。
如本文所用,术语“炔基”指代直链和支链烷基——除了至少一个三键存在于两个碳原子之间。因此,炔基具有2至40个碳原子、2至约20个碳原子、或2至12个碳,或在一些实施方式中2至8个碳原子。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等。
如本文所用,术语“胺”指代具有例如式N(基团)3的伯胺、仲胺和叔胺,其中各基团可以独立地为H或非H,如烷基、芳基等。胺包括但不限于R-NH2,例如烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺;R2NH,其中各R被独立地选择,如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等;和R3NH,其中各R被独立地选择,如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。术语“胺”还包括铵离子,如本文所用。
如本文所用,术语“氨基”指代-NH2、-NHR2、-NR2、-NR3 +形式的取代基,其中各R被独立地选择;以及各自的质子化形式——除了-NR3 +,其不能质子化。因此,任何氨基取代的化合物都可以被视为胺。本文含义内的“氨基”可以是伯氨基、仲氨基、叔氨基或季氨基。“烷基氨基”包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基。
如本文所用的术语“芳烷基”指代如本文所定义的烷基——其中烷基的氢或碳键被与如本文所定义的芳基的键取代。代表性的芳烷基包括苄基和苯乙基以及稠合的(环烷基芳基)烷基,如4-乙基-茚满基。芳烯基是如本文定义的烯基——其中烷基的氢或碳键被与如本文所定义的芳基的键取代。
如本文所用,术语“芳基”指代环中不含杂原子的环状芳族烃基团。因此,芳基包括但不限于苯基、薁基、庚搭烯基、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、基、联亚苯基、蒽基和萘基。在一些实施方式中,芳基在基团环部分中含有约6至约14个碳。芳基可以是未取代的或取代的,如本文所定义。代表性的取代芳基可以是单取代的或取代多于一次的,如但不限于在苯环的2-、3-、4-、5-或6-位中的任何一个或多个取代的苯基或在其2-至8-位中的任何一个或多个取代的萘基。
如本文所用,术语“组合物”或“药物组合物”指代至少一种本文所述的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于化合物给予患者或对象。本领域存在多种给予化合物的技术,包括但不限于静脉内、口服、气溶胶、肠胃外、眼部、肺部和局部(表面,topical)给药。
如本文所用,术语“环烷基”指代环状烷基,如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方式中,环烷基可具有3至约8-12个环成员,而在其他实施方式中,环碳原子数为3至4、5、6或7个。环烷基进一步包括多环环烷基,如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯和蒈烯基;以及稠环,如但不限于十氢萘基等。环烷基还包括被如本文定义的直链或支链烷基取代的环。代表性的取代环烷基可以被单取代的或取代多于一次的,如但不限于2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基或单-、二-或三-取代的降冰片基或环庚基,其可以被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫、烷氧基和卤素基团取代。术语“环烯基”单独或组合表示环状烯基。
“疾病”是动物的如下健康状态:其中动物不能维持稳态,并且其中如果该疾病没有得到改善,则动物的健康继续恶化。
相比之下,动物的“障碍”是如下健康状态:其中动物能够维持稳态,但其中动物的健康状态不如不存在障碍时的健康状态。如果不加以治疗,障碍不一定会导致动物健康状况的进一步下降。
如本文所用,术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”指代无毒但足以提供期望的生物学结果的用剂量。该结果可以是疾病的迹象、症状或原因减少和/或减轻,或生物系统的任何其他期望的改变。任何个案中的适当治疗量可由本领域普通技术人员利用常规实验确定。
如本文所用,术语“效力”指代在测定中实现的最大效果(Emax)。
除非另有说明,如本文所用,术语“卤”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分意为氟、氯、溴或碘原子,优选氟、氯或溴,更优选氟或氯。
如本文所用,术语“卤烷基”包括单卤烷基;多卤烷基,其中所有卤原子可以相同或不同;和全卤烷基,其中所有氢原子被卤原子如氟替代。卤烷基的实例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基、全氟丁基等。
如本文所用,术语“杂芳基”指代含有5个或更多环成员的芳族环化合物,其中一个或多个环成员为杂原子,如但不限于N、O和S;例如,杂芳基环可以具有5至约8-12个环成员。杂芳基是一类具有芳族电子结构的杂环基。命名为C2-杂芳基的杂芳基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5-环、具有两个碳原子和四个杂原子的6-环等。同样,C4-杂芳基可以是具有一个杂原子的5-环、具有两个杂原子的6-环等。碳原子数加杂原子数总和上至等于环原子总数。杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基可以是未取代的,或可以被本文所讨论的基团取代。代表性的取代杂芳基可以被诸如本文所列那些的基团取代一次或多次。
芳基和杂芳基的其他实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、二唑基、异唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、唑基(2-唑基、4-唑基、5-唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2,3-二氢-苯并[b]噻吩基、(2-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并唑基(1-苯并唑基、2-苯并唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b,f]氮杂(5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)等。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”指代如本文所定义的烷基——其中烷基的氢或碳键被如本文所定义的与杂芳基的键替代。
如本文所用,术语“杂环基”指代包含三个或更多个环成员的芳族和非芳族环化合物,其中一个或多个环成员是杂原子,如但不限于N、O和S。因此,杂环基可以是杂环烷基或杂芳基,或者如果是多环的,则可以是其任何组合。在一些实施方式中,杂环基包括3至约20个环成员,而其他这种基团具有3至约15个环成员。命名为C2-杂环基的杂环基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5-环、具有两个碳原子和四个杂原子的6-环等。同样,C4-杂环基可以是具有一个杂原子的5-环、具有两个杂原子的6-环等。碳原子数加杂原子数等于环原子总数。杂环基环可以还包括一个或多个双键。杂芳基环是杂环基的一种实施方式。短语“杂环基”包括稠环种类,包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些。例如,二氧戊环基环和苯并二氧戊环基环系统(亚甲基二氧苯基环系统)都是在本文含义内的杂环基。该短语还包括含有杂原子的多环系统,如但不限于奎宁环基。杂环基可以是未取代的,或者可以如本文所述被取代。杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。代表性的取代杂环基可以是单取代的或取代多于一次的,如但不限于被诸如本文列举那些的基团2-、3-、4-、5-或6-取代或二取代的哌啶基或喹啉基。
如本文所用的术语“杂环基烷基”指代如本文所定义的烷基——其中如本文所定义的烷基的氢或碳键被与如本文所定义的杂环基的键替代。代表性的杂环基烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
如本文所用,术语“烃基”指代源自直链、支链或环状烃的官能团,并且可以是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、酰基或其任何组合。烃基可以表示为(Ca-Cb)烃基,其中a和b是整数并且意为具有a至b的个数中的任一者的碳原子。例如,(C1-C4)烃基意为烃基可以是甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)或丁基(C4),并且(C0-Cb)烃基意为在某些实施方式中没有烃基。
如本文所用,术语“烃”或“烃基”指代包括碳和氢原子的分子或官能团。该术语还可以指代通常包括碳原子和氢原子但其中所有氢原子都被其他官能团取代的分子或官能团。
如本文所用,术语“独立地选自”指代所提及的基团相同、不同或是其混合物,除非上下文另有明确说明。因此,在此定义下,短语“X1、X2和X3独立地选自惰性气体”将包括例如X1、X2和X3全部相同,X1、X2和X3全部不同,X1和X2相同但X3不同的情形,以及其他类似排列。
如本文所用,术语“一价”指代通过单键与取代分子连接的取代基。当取代基为一价,如例如F或Cl时,其通过一个单键键合至其所取代的原子。
术语“患者”、“对象”或“个体”在本文中被可互换地使用,并且指代适用于本文所述方法的任何动物或其细胞,无论是体外还是原位。在一个非限制性实施方式中,患者、对象或个体是人。
如本文所用,术语“药学上可接受的”指代不会消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的材料如载体或稀释剂,即该材料可以被给予个体而不引起不期望的生物学效应或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”指代在患者体内或向患者携载或运输本文所述的化合物以使得其可以执行其预期功能所涉及的药学上可接受的材料、组合物或载体,如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。一般,这种构建体从身体的一个器官或部分被携载或运输到身体的另一器官或部分。各载体必须是在以下意义上“可接受的”:与制剂的其他成分(包括本文所述的化合物(一种或多种))是可相容的,并且对患者无害。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括:糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉状黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;油,如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,如丙二醇;多元醇,如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇;酯,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;表面活性剂;海藻酸;无热原水;等渗盐水;林格溶液;乙醇;磷酸盐缓冲溶液;和其他用于药物制剂的无毒相容性物质。如本文所用,“药学上可接受的载体”还包括与本文所述的化合物(一种或多种)的活性可相容并且对于患者生理学上可接受的任何和全部包衣、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以被掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括本文所述化合物(一种或多种)的药学上可接受的盐。与本文所述方法或化合物联用的药物组合物中可包含的其他附加成分是本领域已知的并且描述于例如Remington′s PharmaceuticalSciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA),其通过引用并入本文。
如本文所用,表述“药学上可接受的盐”指代由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸或碱、有机酸或碱、溶剂化物、水合物或其包合物)制备的被给予化合物的盐。
适当的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸(包括硫酸盐和硫酸氢盐)和磷酸(包括磷酸氢盐和磷酸二氢盐)。适当的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环族、羧酸和磺酸类有机酸,其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、丙二酸、糖精、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、p-甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本文所述化合物的适当的药学上可接受的碱加成盐包括例如铵盐、金属盐,包括碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐,如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺制成的有机盐,如例如N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。这些盐全部都可以由相应的化合物通过例如适当的酸或碱与化合物反应来制备。
如本文所用,术语“效能”指代产生最大响应的一半所需的剂量(ED50)。
如本文所用,术语“预防”、“防止”或“阻止”指代避免或延迟对象的疾病或状况相关症状的发作,该对象在用剂或化合物的给予开始时还未出现这种症状。疾病、状况和障碍在本文中被可互换地使用。
如本文所用,术语“室温”指代约15℃至约28℃的温度。
如本文所用,术语“溶剂”指代可以溶解固体、液体或气体的液体。溶剂的非限制性实例是硅酮、有机化合物、水、醇、离子液体和超临界流体。
如本文所用,术语“标准温度和应激”指代20℃和101kPa。
如本文所用,术语“基本上”指代大部分或大多数,如至少约50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、99.99%,或至少约99.999%或更多,或100%。如本文所用的术语“基本上不含”可以意为没有或具有微量,使得存在的材料量不影响包含该材料的组合物的材料性质,使得该组合物为约0wt%至约5wt%的材料,或约0wt%至约1wt%,或约5wt%或更少,或少于、等于或多于约4.5wt%、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01、或约0.001wt%或更少。术语“基本上不含”可以意为具有微量,使得组合物为约0wt%至约5wt%,或约0wt%至约1wt%,或约5wt%或更少,或少于、等于或多于约4.5wt%、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.01、或约0.001wt%或更少,或约0wt%。
如本文所用,术语“取代”指代原子或原子基团已替代氢作为附接至另一基团的取代基。
如本文所用,术语“取代烷基”或“取代环烷基”指代被一个、两个或三个取代基取代的如上定义的烷基或环烷基,该取代基选自卤素、烷氧基、四氢-2-H-吡喃基、-NH2、-N(CH3)2、(1-甲基-咪唑-2-基)、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(=O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(=O)O(C1-C4)烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4)烷基、-C(=O)N((C1-C4)烷基)2、-SO2NH2、-C(=NH)NH2和-NO2,优选含有一个或两个选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2和-C(=O)OH的取代基,更多优选选自卤素、烷氧基和-OH。取代烷基的实例包括但不限于2,2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。
对于芳基、芳基-(C1-C3)烷基和杂环基,术语“取代”在应用于这些基团的环时指代任何水平的取代,即一-、二-、三-、四-或五-取代——在允许这种取代的情况下。取代基是被独立地选择的,并且取代可以处于任何化学可及的位置。在某些实施方式中,取代基数量在一到四个之间变化。在其他实施方式中,取代基数量在一到三个之间变化。在再其他实施方式中,取代基数量在一到两个之间变化。在再其他实施方式中,取代基独立地选自C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、卤素、氨基、乙酰氨基和硝基。如本文所用,在取代基是烷基或烷氧基的情况下,碳链可以是支链的、直链的或环状的,优选直链。
“治疗性”处理是对呈现病理学迹象的对象给予的处理,目的是减少或消除那些迹象。
如本文所用,术语“治疗”或“处理”被定义为向患者施用或给予治疗剂,即本文所述的一种或多种化合物(单独或与另一药剂组合),或向自患者分离的组织或细胞系施用或给予治疗剂(例如,用于诊断或离体应用),该患者具有本文所考虑的状况和/或所状况的状况的症状,目的是解决、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响本文考虑的状况和/或本文考虑的状况的症状。这种治疗可基于从药物基因组学领域获得的知识而被针对性地调整或修改。
本文使用的非限制性缩写包括:ACSS,乙酰辅酶A合成酶;mets,转移。
范围:贯穿本公开,各种方面可以以范围形式展示。应当理解,范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁,并且不应被解释为对本公开的范围的僵硬限制。因此,范围的描述应该被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的个体数值。例如,对范围如1到6的描述应该被认为已具体公开了子范围如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等,以及该范围内的个体数值,例如,1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。这无论范围宽度如何都适用。
化合物
本文所述的化合物可通过本文所述的一般方案和/或利用本领域技术人员已知的合成方法制备。以下实例示例了本文所述化合物(一种或多种)及其制备的非限制性实施方式。
在某些实施方式中,化合物是式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物:
在式(I)化合物中,
以下中的一项适用:
(a)X1为N,X2为N(CH2-R3),键a为双键,键b为单键;或
(b)X1为N(CH2-R3),X2为N,键a为单键,键b为双键;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g每次出现独立地选自:H;C1-C6烷基;C3-C8环烷基;C1-C6卤烷基(如但不限于三氟甲基);-OH;C1-C6烷氧基;卤素;-C≡N;-NR′R′;-C(=O)OR′;-C(=O)NR′R′;-S(C1-C6烷基);-S(=O)(C1-C6烷基);-S(=O)2(C1-C6烷基);-SO2NR′R′;-C(=NR′)-NR′R′;-NO2;C1-C6烷基,其任选地被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和-NR′R′的至少一种取代;
其中R′每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基;
R2选自-OH、-CN和-SO2(C1-C6烷基);
R3选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基;
R4选自CR1g和N;
L选自-O-*、-C(=O)NR-*和-NRc-(C=O)-NR-*,
其中R每次出现独立地选自:H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基,和
其中Rc每次出现独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基,和
其中标记为*的键是至R5的;
R5选自C1-C10烷基、苯基和杂芳基,其各自任选地独立地被至少一个取代基取代,该取代基独立地选自:H;C1-C6烷基;C3-C8环烷基;C1-C6卤烷基(如但不限于三氟甲基);任选地取代的苯基;任选地取代的杂环基;任选地取代的杂芳基;-OH;C1-C6烷氧基;杂环基;卤素;-C≡N;-NR”R”;-C(=O)OR″;-C(=O)NR″R″;-S(C1-C6烷基);-S(=O)(C1-C6烷基);-S(=O)2(C1-C6烷基);-SO2NR″R″;-C(=NR″)-NR"R";-NO2;C1-C6烷基,其任选被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和-NR“R”的至少一种取代;
其中R″每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基;
或-L-R5是任选地取代的杂环基或-C(=O)(任选地取代的杂环基)。
在某些实施方式中,杂芳基是吡咯基。在某些实施方式中,杂芳基是吡唑基。在某些实施方式中,杂芳基是三唑基。在某些实施方式中,杂芳基是四唑基。在某些实施方式中,杂芳基是唑基。在某些实施方式中,杂芳基是异唑基。在某些实施方式中,杂芳基是噻唑基。在某些实施方式中,杂芳基是吡啶基。在某些实施方式中,杂芳基是噻吩基。在某些实施方式中,杂芳基是苯并噻吩基。在某些实施方式中,杂芳基是苯并呋喃基。在某些实施方式中,杂芳基是吲哚基。在某些实施方式中,杂芳基是氮杂吲哚基。在某些实施方式中,杂芳基是吲唑基。在某些实施方式中,杂芳基是苯并咪唑基。在某些实施方式中,杂芳基是氮杂苯并咪唑基。在某些实施方式中,杂芳基是苯并唑基。在某些实施方式中,杂芳基是苯并噻唑基。在某些实施方式中,杂芳基是苯并噻二唑基。在某些实施方式中,杂芳基是咪唑并吡啶基。在某些实施方式中,杂芳基是异唑并吡啶基。在某些实施方式中,杂芳基是噻萘基。在某些实施方式中,杂芳基是嘌呤基。在某些实施方式中,杂芳基是黄嘌呤基。在某些实施方式中,杂芳基是腺嘌呤基。在某些实施方式中,杂芳基是鸟嘌呤基。在某些实施方式中,杂芳基是喹啉基。在某些实施方式中,杂芳基是异喹啉基。在某些实施方式中,杂芳基是四氢喹啉基。在某些实施方式中,杂芳基是喹喔啉基。在某些实施方式中,杂芳基是喹唑啉基。
在某些实施方式中,杂环基是吡咯烷基。在某些实施方式中,杂环基是哌啶基。在某些实施方式中,杂环基是哌嗪基。在某些实施方式中,杂环基是吗啉基。在某些实施方式中,杂环基是二氢吲哚基。
在某些实施方式中,杂环基任选地被至少一个取代基取代,该取代基独立地选自:H;氧(=O)、C1-C6烷基;C3-C8环烷基;C1-C6卤烷基(如但不限于三氟甲基);-OH;C1-C6烷氧基;任选地取代的苯基;任选地取代的杂芳基;任选地取代的杂环基;卤素;-C≡N;-NR″R";-C(=O)OR″;-C(=O)NR″R″;-S(C1-C6烷基);-S(=O)(C1-C6烷基);-S(=O)2(C1-C6烷基);-SO2NR″R″;-C(=NR″)-NR″R″;-NO2;C1-C6烷基,其任选被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和-NR"R"的至少一种取代。
在某些实施方式中,烷基、烯基、炔基或环烷基每次出现独立地任选地被至少一个取代基取代,该取代基选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、氰基(-CN)、-ORa、任选地取代的苯基(因此在非限制性实例中产生任选地取代的苯基-(C1-C3烷基),如但不限于苄基或取代苄基)、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、-C(=O)ORa,-OC(=O)Ra,-SRa,-S(=O)Ra,-S(=O)2Ra,-S(=O)2NRaRa,-N(Ra)S(=O)2Ra,-N(Ra)C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa和-N(Ra)(Ra),其中Ra每次出现独立地为H、任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的芳基,或任选地取代的杂芳基,或两个Ra基团与其所结合的N组合形成杂环。
在某些实施方式中,芳基或杂芳基每次出现独立地任选被至少一个取代基取代,该取代基选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6羟基烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、卤素、氧、-CN、-ORb、-N(Rb)(Rb)、-NO2、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb、-N(Rb)S(=O)2Rb、-S(=O)2N(Rb)(Rb)、酰基和C1-C6烷氧基羰基,其中Rb每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基,其中Rb中的烷基或环烷基任选地被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和杂芳基的至少一种取代;或两个相邻碳原子上的取代基组合形成-O(CH2)1-3O-。
在某些实施方式中,芳基或杂芳基每次出现独立地任选被至少一个取代基取代,该取代基选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C6羟基烷基、(C1-C6烷氧基)-C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、卤素、氧、-ORb、-C(=O)N(Rb)(Rb)、-C(=O)ORb、-OC(=O)Rb、-SRb、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb和-N(Rb)S(=O)2Rb,其中Rb每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基,其中Rb中的烷基或环烷基任选地被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和杂芳基的至少一种取代;或两个相邻碳原子上的取代基组合形成-O(CH2)1-3O-。
在某些实施方式中,烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、芳基或苄基任选地独立地被至少一个基团取代,该基团选自C1-C6烷基;C1-C6烷氧基;C1-C6卤烷基;C1-C6卤烷氧基;-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、卤素、-OH;-CN;苯氧基、-NHC(=O)H、-NHC(=O)C1-C6烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C6烷基、-C(=O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、四氢吡喃基、吗啉基、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2OH、-C(=O)NHCH3、-C(=O)CH2OMe或其N-氧化物。
在某些实施方式中,杂芳基每次出现独立地选自喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基(包括1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-和1,3,4-二唑)和三唑基(如1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基)。
在某些实施方式中,杂环基每次出现独立地选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧桥-硫代吗啉基、1,1-二氧桥-硫代吗啉基、唑烷基、氮杂环丁烷基及其相应的氧代类似物(其中亚甲基环基团被羰基取代)。
在各种实施方式中,(I)中的R1c不是H。在各种实施方式中,(I)中的R1c是F。在各种实施方式中,(I)中的R1c是OMe。在各种实施方式中,(I)中的R1c是tBu。在各种实施方式中,(I)中的R1c是Cl。在各种实施方式中,(I)中的R1c是C1-C6烷基。
在各种实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是(Ig)或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。
在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是
在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,-L-R5是在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是 或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,化合物是
在某些实施方式中,式(I)化合物可以根据以下方案1制备,其中R3*是R3或可以转化或去保护成R3的基团。
如方案1中以非限制性方式示例,卤化物(1)可与胺反应生成苯胺(2),其可在甲酸烷基酯(或三烷氧基甲烷)存在下环化以形成双环化合物(3)。(3)与三氟苯甲酰基化合物(4)反应得到(5),其中R2是-OH。(5)的苄基位置氧化得到羧酸(6),其可以与胺偶联形成酰胺(7),其可以是本公开的化合物或本公开的化合物的制备中的中间体.
例如,叔醇(7)可以通过例如用DAST处理转化成相应的氟化物。
在各种实施方式中,(I)是IC50为至少、小于或大于约1nM至约1,000nM的ACSS2抑制剂。在各种实施方式中,(I)是IC50为至少、小于或大于下列的ACSS2抑制剂:约1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、10nM、15nM、20nM、25nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、125nM、150nM、175nM、200nM、225nM、250nM、275nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、or 1,000nM。
本文所述的化合物可以具有一个或多个立体中心,并且各立体中心可以独立地以(R)或(S)构型存在。在某些实施方式中,本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应当理解,本文所述的化合物包括具有本文所述的治疗有用性质的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。光学活性形式的制备以任何适当的方式实现,包括通过用重结晶技术解析外消旋形式、由光学活性起始材料合成、手性合成或利用手性固定相进行的层析分离,作为非限制性实例。在某些实施方式中,一种或多种异构体的混合物用作本文所述的治疗性化合物。在其他实施方式中,本文所述的化合物包含一个或多个手性中心。这些化合物通过任何方式来制备,包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映异构体和/或非对映异构体混合物的分离。化合物及其异构体的解析通过任何方式实现,包括化学过程、酶促过程、分级结晶、蒸馏和层析,作为非限制性实例。
本文所述的方法和制剂包括使用具有所述任何化合物(一种或多种)的结构的化合物的N-氧化物(如果适当)、晶体形式(也称为多晶型物)、溶剂化物、无定形相和/或药学上可接受的盐,以及这些化合物的具有相同活性类型的代谢物和活性代谢物。溶剂化物包括水、乙醚(例如,四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如乙醇)溶剂合物、乙酸酯等。在某些实施方式中,本文所述的化合物以被药学上可接受的溶剂如水和乙醇溶剂化的形式存在。在其他实施方式中,本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。
在某些实施方式中,本文所述的化合物(一种或多种)可以以互变异构体存在。所有互变异构体都被包括在本文展示的化合物范围内。
在某些实施方式中,本文所述的化合物被作为前药制备。“前药”指代在体内转化成母体药物的用剂。在某些实施方式中,在体内给予后,前药化学转化成化合物的生物、药学或治疗活性形式。在其他实施方式中,前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
在某些实施方式中,在例如本文所述化合物(一种或多种)的芳族环部分上的位点易感各种代谢反应。在芳族环结构上并入适当的取代基可以减少、最小化或消除这种代谢途径。在某些实施方式中,减少或消除芳族环对代谢反应的易感性的适当取代基是,仅举例来说,氘、卤素或烷基。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物,其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量序数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量序数的原子替代。适于包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在某些实施方式中,同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。在其他实施方式中,用较重的同位素如氘进行取代提供了更高的代谢稳定性(例如,增加的体内半衰期或减少的剂量需求)。在再其他实施方式中,用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N进行取代可用于正电子发射形貌(PET)研究以考察底物受体占有率。同位素标记的化合物通过任何适当的方法或通过利用适当同位素标记的试剂代替否则使用的未标记试剂的过程来制备。
在某些实施方式中,本文所述的化合物通过其他方式来标记,包括但不限于利用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物利用本文所述的技术和材料以及如例如以下所述来合成:Fieser&Fieser′s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991);Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);OrganicReactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991),Larock′s ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,Advanced OrganicChemistry 4thEd.,(Wiley 1992);Carey&Sundberg,Advanced Organic Chemistry 4thEd.,Vols.A and B(Plenum 2000,2001)和Green&Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis 3rd Ed.,(Wiley 1999)(其全部公开内容通过引用并入)。通过应用适当的试剂和条件来改动制备如本文所述的化合物的一般方法,以引入本文提供的式中存在的各种部分。
本文所述的化合物利用任何适当的程序从可从商业来源获得的化合物开始合成,或利用本文所述的程序制备。
在某些实施方式中,反应性官能团,如羟基、氨基、亚氨基、硫或羧基,被保护以避免其不希望地参与反应。保护基团用于封闭部分或全部反应性部分,并防止这些基团参与化学反应,直到保护基团被去除。在其他实施方式中,各保护基团是通过不同方式可去除的。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团满足差异去除的要求。
在某些实施方式中,保护基团通过酸、碱、还原条件(如例如氢解)和/或氧化条件而被去除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的,并且用于保护羧基和羟基反应性部分——在存在被以下基团保护的氨基的情况下:的Cbz基团,其可通过氢解去除;和Fmoc基团,其是碱不稳定的。羧酸和羟基反应性部分用碱不稳定基团(如但不限于甲基、乙基和乙酰基)来封闭——在存在被酸不稳定基团(如氨基甲酸叔丁酯)或酸和碱稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封闭的胺存在的情况下。
在某些实施方式中,羧酸和羟基反应性部分用可水解去除的保护基团如苄基封闭,而能够与酸形成氢键合的胺基团用碱不稳定基团如Fmoc封闭。羧酸反应性部分通过转化成本文示例的简单酯化合物而被保护,包括转化成烷基酯,或用可氧化去除的保护基团如2,4-二甲氧基苄基来封闭,同时共存的氨基基团用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯来封闭。
烯丙基封闭基团在酸和碱保护基团的存在下是有用的,因为前者是稳定的并且随后通过金属或π-酸催化剂被去除。例如,烯丙基封闭的羧酸在存在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团的情况下通过钯催化的反应而被去保护。再另一种形式的保护基团是化合物或中间体附接的树脂。只要残基附接至树脂,则官能团就被封闭并且不发生反应。在从树脂中释放后,官能团可用于反应。
一般的封闭/保护基团可以选自:
其他保护基团,以及适用于保护基团创建和其去除的技术的详细说明被描述于Greene&Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994,其公开内容通过引用并入本文。
组合物
含有本文所述化合物(一种或多种)的组合物包括包含至少一种本文所述化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方式中,组合物被配制用于诸如下列的给予途径:口服或肠胃外,例如经皮、经粘膜(例如,舌下、舌部、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如,经阴道和阴道周))、鼻(内)和(经)直肠、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部给予。
方法
治疗、改善或预防对象中由ACSS2异常表达或活性引起、诱导或表征的疾病或障碍的方法。
在某些实施方式中,本公开提供了降低癌细胞转移率、逆转和/或预防癌细胞转移的方法。
在某些实施方式中,本公开提供了降低癌症中的缺氧区域的发展率、逆转和/或预防癌症中的缺氧区域发展的方法。
在某些实施方式中,本公开提供了增加给予患有癌症的对象的化学治疗、放射治疗和/或免疫治疗的有效性的方法。
该方法包括向对象给予治疗有效量的至少一种本文所述化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物。在某些实施方式中,疾病或障碍是癌症,如但不限于脑癌、乳腺癌、胰腺癌、肉瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌和肺癌。在其他实施方式中,乳腺癌是三阴性乳腺癌。在再其他实施方式中,脑癌是胶质母细胞瘤。在再其他实施方式中,癌症是HER2阳性的。在再其他实施方式中,癌症是磷酸肌醇3-激酶(PI3)激酶突变体阳性的。在再其他实施方式中,乳腺癌是HER2阳性的。
本文所述的方法包括向对象给予治疗有效量的至少一种本文所述的化合物,其任选地被配制在药物组合物中。在各种实施方式中,药物组合物中存在的治疗有效量的至少一种本文所述的化合物是药物组合物中仅有的治疗活性化合物。在某些实施方式中,该方法进一步包括向对象给予治疗或预防本文所考虑的疾病或障碍的另外治疗剂。
在某些实施方式中,向对象给予本文所述的化合物(一种或多种)允许给予较低剂量的所述另外的治疗剂——在治疗或预防对象中被描述为可通过至少一种本文所述化合物治疗的疾病或障碍中与获得类似结果所需的单独所述另外治疗剂的剂量相比。例如,在某些实施方式中,本文所述的化合物(一种或多种)增强另外治疗性化合物的活性,从而允许较低剂量的所述另外治疗性化合物提供相同的效果。
在某些实施方式中,本文所述的化合物(一种或多种)和治疗剂被共同给予对象。在其他实施方式中,本文所述的化合物(一种或多种)和治疗剂被共同配制并共同给予于对象。
在某些实施方式中,对象是哺乳动物。在其他实施方式中,哺乳动物是人。联合治疗
组合治疗
可用于本文所述方法的化合物可与可用于治疗本文所述疾病和障碍的一种或多种另外的治疗剂组合使用。这些另外的治疗剂可以包括对于本领域技术人员而言可商业获得或合成可得的化合物。已知这些另外的治疗剂治疗、预防或减轻本文所述的至少一种障碍的症状。
在各种实施方式中,当本文所述的化合物与一种或多种另外的治疗剂或化合物一起被给予时,观察到协同效果。协同效果可例如利用适当的方法计算,如例如Sigmoid-Emax方程(Holford&Scheiner,1981,Clin.Pharmacokinet.6:429-453),Loewe加法方程(Loewe&Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326)和中值效应方程(Chou&Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)。上面提到的各方程都可以应用于实验数据以生成相应的图表,以帮助评估药物组合的效果。上述方程相关的对应图分别是浓度-效果曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。
给予/剂量/制剂
给予方案可能会影响有效量的构成。治疗性制剂可以在被描述为通过本文所述化合物可治疗的至少一种疾病或障碍发作之前或之后被给予对象。进一步,可以每天或依次给予数个分开的剂量以及交错的剂量,或者剂量可以被连续输注,或者可以是推注(弹丸注射,bolus injection)。此外,治疗性制剂的剂量可以按治疗或预防情况的紧急程度指示按比例增加或减少。
本文所述的组合物对患者(优选哺乳动物,更优选人)的给予可以利用已知的程序,以有效治疗患者中被描述为通过本文所述的化合物可治疗的至少一种疾病或障碍的剂量和时间段进行。实现治疗效果所需的治疗性化合物的有效量可根据诸如下列的因素而变化:患者的疾病或障碍状态;患者的年龄、性别和体重;和治疗性化合物治疗患者中被描述为通过本文所述的化合物可治疗的至少一种疾病或障碍的能力。可以调整剂量方案以提供最佳治疗响应。例如,数个分开的剂量可以被每天给予,或者剂量可以按治疗情况的紧急程度所示而被按比例减少。本文所述的治疗性化合物的有效剂量范围的非限制性实例为约1至5,000mg/kg体重/每天。本领域普通技术人员将能够研究相关因素并而不经过度实验确定治疗性化合物的有效量。
可以改变本文所述药物组合物中活性成分的实际剂量水平,从而获得有效实现具体患者、组合物和给予方式期望的治疗响应而对患者没有毒性的活性成分量。
具体地,选择的剂量水平取决于多种因素,包括所用具体化合物的活性、给予时间、化合物的排泄率、治疗的持续时间、与所述化合物联合应用的其他药物、化合物或材料、被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和既往病史以及医学领域公知的类似因素。
具有本领域普通技术的医生,例如医师或兽医,可以容易地确定和开处药物组合物的所需有效量。例如,医师或兽医可以使药物组合物中所用的本文所述化合物的剂量以低于实现期望治疗效果所需的水平开始,并逐渐增加剂量直至实现期望的效果。
在具体实施方式中,对于便于给予和剂量均匀性,将化合物以剂量单位形式配制是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式指代适合作为用于待治疗患者的单位剂量的物理离散单位;每个单位含有经计算与所需药物媒介物结合产生期望治疗效果的预定量的治疗性化合物。本文所述的化合物(一种或多种)的剂量单位形式取决于并且直接依赖于:(a)治疗性化合物的独特特性和所要实现的具体治疗效果,和(b)复合/配制这种治疗性化合物的技术固有限制。
在某些实施方式中,本文所述的组合物用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制。在某些实施方式中,本文所述的药物组合物包含治疗有效量的本文所述化合物和药学上可接受的载体。
载体可以是含有下列的溶剂或分散介质:例如,水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其适当混合物和植物油。适当的流动性可以例如通过利用包衣如卵磷脂、通过在分散液的情况下保持所需的粒度和通过利用表面活性剂来保持。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来防止微生物作用,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下,优选在组合物中包括等渗剂,例如糖、氯化钠或多元醇如甘露醇和山梨糖醇。可通过在组合物中包括吸收延迟剂,例如单硬脂酸铝或明胶,而导致可注射组合物的吸收延长。
在某些实施方式中,本文所述的组合物以每天1至5次或更多的剂量被给予患者。在其他实施方式中,本文所述的组合物以包括但不限于以下的剂量范围被给予给患者:每一天、每两天、每三天一次至一周一次和每两周一次。对于本领域技术人员显而易见的是,本文所述的各种组合的组合物的给予频率因个体而异,取决于许多因素,包括但不限于年龄、待治疗的疾病或障碍、性别、总体健康状况和其他因素。因此,本文所述化合物和组合物的给予不应被解释为限于任何具体剂量方案,并且待向任何患者给予的精确剂量和组合物由主治医师考虑关于患者的所有其他因素来确定。
用于给予的本文所述化合物(一种或多种)可以处于以下范围内:约1μg to约10,000mg、约20μg to约9,500mg、约40μg to约9,000mg、约75μg to约8,500mg、约150μg to约7,500mg、约200μg to约7,000mg、约350μg to约6,000mg、约500μg to约5,000mg、约750μg to约4,000mg、约1mg to约3,000mg、约10mg to约2,500mg、约20mg to约2,000mg、约25mg to约1,500mg、约30mg to约1,000mg、约40mg to约900mg、约50mg to约800mg、约60mg to约750mg、约70mg to约600mg、约80mg to约500mg、以及其之间的任何和全部整体或部分增量。
在一些实施方式中,本文所述化合物的剂量为约1mg至约2,500mg。在一些实施方式中,用于本文所述组合物中的本文所述化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地,在一些实施方式中,本文所述的第二化合物的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg、以及其任何和全部整体或部分增量。
在某些实施方式中,本文所述的组合物是被封装的药物组合物,其包含容器,该容器容纳治疗有效量的本文所述化合物,单独或与第二药剂组合;和利用该化合物治疗、预防或减轻患者中的本文所述疾病或障碍的一种或多种症状的说明书。
制剂可以以与常规赋形剂的共混物应用,即适于口服、肠胃外、鼻部、静脉内、皮下、肠部或本领域已知的任何其他适当的给予方式的药学上可接受的有机或无机载体物质。药物制剂可以被灭菌,以及如需,与助剂(例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味和/或芳香物质等)混合。其还可以在需要时与其他活性剂(例如其他镇痛剂)组合。
本文所述的任何组合物的给予途径包括口服、鼻部、直肠、阴道内、肠胃外、颊部、舌下或局部。用于本文所述组合物的化合物可被配制用于通过任何适当的途径给予,如口服或肠胃外,例如经皮、经粘膜(例如,舌下、舌部、(经)颊、(经)尿道、阴道)(例如,经阴道和阴道周)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部给予。
适当的组合物和剂型(剂量形式,dosage form)包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶胶囊、含片、分散液、悬浮液、溶液、糖浆、颗粒、珠粒、经皮贴剂、凝胶、粉末、丸剂、浆液(magmas)、锭剂、乳膏、糊剂、硬膏、洗剂、圆片、栓剂、鼻部或口服给予用液体喷雾剂、吸入用干粉剂或气溶胶化制剂、膀胱内给予用组合物和制剂等。应当理解,本文所述的制剂和组合物不限于本文所述的具体制剂和组合物。
口服给予
对于口服应用,特别适当的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和凝胶胶囊。意图用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备,并且这种组合物可以包含选自适于制造片剂的惰性无毒药物赋形剂的一种或多种用剂。这种赋形剂包括例如惰性稀释剂,如乳糖;造粒剂和崩解剂,如玉米淀粉;粘合剂,如淀粉;和润滑剂,如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的,或者其可以通过已知的技术进行包衣,以整洁(elegance)或延迟活性成分释放。口服用制剂还可以以硬明胶胶囊的形式提供,其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于口服给予,本文所述的化合物(一种或多种)可以是片剂或胶囊形式,其通过常规方式与药学上可接受的赋形剂一起制备,如粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙);润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅);崩解物(例如,淀粉羟基乙酸钠);或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。如需,片剂可以利用适当的方法和包衣材料包衣,如可得自Colorcon、West Point、Pa.的OPADRYTM膜包衣系统(例如,OPADRYTM OY型、OYC型、Organic Enteric OY-P型、Aqueous Enteric OY-A型、OY-PM型和OPADRYTM White、32K18400)。用于口服给予的液体制剂可以是溶液、糖浆或悬浮液形式。液体制剂可以通过常规方法与药学上可接受的添加剂一起制备,如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪);乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶);非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇);和防腐剂(例如,对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸)。
肠胃外给予
对于肠胃外给予,本文所述的化合物可以被配制用于注射或输注,例如静脉内、肌内或皮下注射或输注,或用于以推注剂和/或连续输注给予。可以利用在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液,任选地包含其他配制用剂,如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油质悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域已知的技术利用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。无菌的不挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可以利用任何温和的不挥发油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸,如油酸及其甘油酯衍生物,可用于制备可注射剂;天然的药学上可接受的油,例如橄榄油或蓖麻油,尤其是其聚氧乙基化形式也是。这些油溶液或悬浮液可以还包含长链醇稀释剂或分散剂,如Ph.Helv或类似醇。
其他给予形式
适用于本文所述化合物(一种或多种)和组合物的其他剂型包括如美国专利号6,340,475;6,488,962;6,451,808;5,972,389;5,582,837;和5,007,790中所述的剂型。适用于本文所述化合物(一种或多种)和组合物的其他剂型还包括如美国专利申请号20030147952;20030104062;20030104053;20030044466;20030039688;和20020051820中所述的剂型。适用于本文所述化合物(一种或多种)和组合物的其他剂型还包括如PCT申请号WO 03/35041;WO 03/35040;WO 03/35029;WO 03/35177;WO 03/35039;WO 02/96404;WO02/32416;WO 01/97783;WO 01/56544;WO 01/32217;WO 98/55107;WO 98/11879;WO 97/47285;WO 93/18755;和WO 90/11757中所述的剂型。
受控释放制剂和药物给予系统
在某些实施方式中,本文所述的制剂可以是但不限于短期的、快速偏离的(rapid-offset)以及受控的,例如持续释放、延迟释放和脉冲释放制剂。
术语持续释放以其常规意义使用以指代实现经长期时间段逐渐释放药物并且可能(尽管不一定)导致药物在经长期时间段的血液水平基本上恒定的药物制剂。该时间段可以长达一个月或更长,并且应是比以推注形式给予的相同量的用剂更长久的释放。
对于持续释放,化合物可以与为该化合物提供持续释放性质的适当的聚合物或疏水材料一起配制。因此,用于本文所述方法(一种或多种)的化合物可以以微粒形式被给予,例如通过注射;或以晶片或圆片形式通过植入被给予。
在一些情况下,待用剂型可以以其中一种或多种活性成分缓释或受控释放的形式被提供——利用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、等渗系统、多层包衣、微粒、脂质体或微球或其组合来以不同比例提供期望的释放曲线(概况,profile)。本领域普通技术人员已知的适当的受控释放制剂,包括本文所述那些,可以容易地被选择用于本文所述的药物组合物。因此,本文所述的组合物和剂型涵盖了适于口服给予的单个单位剂型,如被设置用于受控释放的片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。
大多数受控释放药物产品具有共同的目标,即相对于非受控同类物所实现(的程度)改善药物治疗。理想地,优化设计的受控释放制剂在医学治疗中的应用的特点在于,在最少量的时间内利用最少的药物物质来治愈或控制状况。受控释放制剂的优点包括延长药物活性、降低剂量频率和提高患者依从性。此外,受控释放制剂可用于影响起效时间或其他特征,如药物的血药浓度,并且从而影响副作用的发生。
大多数受控释放制剂被设计以最初释放迅速产生期望治疗效果的一定量的药物,然后逐渐地和持续地释放经长期时间段保持这种水平的治疗效果的其他量的药物。为了在体内保持这种恒定的药物水平,药物必须以替代正被代谢和排出身体的药物量的速度从剂型释放。
活性成分的受控释放可以通过各种诱导剂来刺激,例如pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。术语“受控释放组分”在本文中被定义为有助于活性成分受控释放的一种或多种化合物,包括但不限于聚合物、聚合物基质、凝胶、渗透膜、脂质体或微球体或其组合。在一个实施方式中,利用持续释放制剂,本文所述的化合物(一种或多种)被单独或与其他药剂组合给予患者。在一个实施方式中,利用缓释制剂,本文所述的化合物(一种或多种)被单独或与其他药剂组合给予患者。
术语延迟释放在本文中以其常规意义使用以指代这样的药物制剂:在药物给予后的一定延迟后提供药物初始释放,并且尽管非必须,包括约10分钟上至约12小时的延迟。
术语脉冲释放在本文中以其常规意义使用以指代以在药物给予后产生药物的脉冲式血浆分布的方式提供药物释放的药物制剂。
术语立即释放以其常规意义使用以指代实现在药物给予后立即释放药物的药物制剂。
如本文所用,短期指代在药物给予后上至且包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟或约10分钟及其任何或全部整体或部分增量。
如本文所用,快速偏离指代在药物给予后上至且包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟或约10分钟以及其任何和全部整体或部分增量。
用药
本文所述化合物的治疗有效量或剂量取决于患者的年龄、性别和体重、患者的当前医学状况以及被治疗患者中的一种或多种本文所述疾病或障碍的进展。技术人员能够根据这些和其他因素确定适当的剂量。
本文所述化合物的适当剂量可以在每天约0.01mg至约5,000mg的范围内,如约0.1mg至约1,000mg,例如约1mg至约500mg,例如每天约5mg至约250毫克。所述剂量可以以单剂或多剂被给予,例如每天1至4次或更多次。当采用多剂时,每剂的量可以相同或不同。例如,每天1mg的剂量可以作为两个0.5mg剂量被给予,剂量之间约12小时间隔。
应当理解,每天给予的化合物的量可以在非限制性实例中被每天、隔天、每2天、每3天、每4天或每5天被给予。例如,在隔天给予的情况下,每天5mg剂量可以在星期一开始,并在星期三给予第一个后续每天5mg剂量,在星期五给予第二个后续每天5mg剂量,依此类推。
在患者状态确实改善的情况下,根据医生的判断,本文所述化合物(一种或多种)的给予任选地被连续地给予;或者,正被给予的药物剂量被暂减或暂停一定时间段(即“药物假期”)。药物假期的长度任选地在2天和1年之间变化,包括,仅作为示例:2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。药物假期期间的剂量减少包括10%-100%,包括,仅作为示例:10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在患者状况的改善发生后,如必要,给予维持剂量。随后,将给予的剂量或频率或两者降低到保持疾病改善的水平。在某些实施方式中,患者在任何症状和/或感染复发时需要长期基础上的间歇性治疗。
本文所述的化合物可以以单位剂型配制。术语“单位剂型”指代适合作为用于在治疗患者的单位剂量的物理上离散的单位,每个单位含有经计算产生期望的治疗效果的预定量的活性物质,其任选地与适当的药物载体结合。单位剂型可以用于日单剂量或日多剂量(例如,每天约1至4次或更多次)中的一个剂量。当采用日多剂量时,每个剂量的单位剂型可以相同或不同。
这种治疗方案的毒性和治疗效力任选地在细胞培养物或实验动物中确定,包括但不限于测定LD50(群体50%致死的剂量)和ED50(群体50%治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数,以LD50与ED50之比表示。从细胞培养物测定和动物研究获得的数据任选地被用于制定用于人类的剂量范围。这种化合物的剂量优选地居于包括毒性最小的ED50的循环浓度范围内。剂量任选地根据所用剂型和所用给予途径而在该范围内变化。
实施例
本申请的各种实施方式可以通过参考以下以示例方式提供的实施例而被更好地理解。本申请的范围不限于本文给出的实施例。
材料&方法
细胞系和细胞培养物:
BT474c1细胞是Jose Baselga博士(AstRaZeneca)的馈赠。Brpkp110和A7C11细胞是Jose Conejo-Garcia博士的馈赠(Allegrezza,et al.,2016,Cancer Res 76:6253-6265;Rutkowski,et al.,2014,J Vis Exp,doi:10.3791/51171;Rutkowski,et al.,2015,Cancer Cell 27,27-40;Sheen,et al.,2016,Oncogenesis 5:e267)。
BT474c1、Brpkp110、A7C11、BT20(ATCC)、SKBr3(ATCC)、HCC1806(ATCC)、MDA-MB-468(ATCC)、MDA-MB-231(ATCC)、HCC1954(ATCC)、MDA-MB-231(ATCC)、Cal120(DSMZ)、Cal51(DSMZ)、MCF7(ATCC)、BT549(ATCC)细胞被培养在补充(Life Technologies)有10%胎牛血清(FBS)(Life Technologies)和1X青霉素-链霉素的1X DMEM/F-12 50/50中。Hs578t(ATCC)细胞被培养在补充有0.01mg/ml牛胰岛素(Sigma)、10%FBS和1X青霉素-链霉素的1XDMEM/F-12 50/50中。MMTV-PyMT和MMTV-Neu细胞系由Erica Golemis博士(Fox ChaseCancer Center)提供,并被维持在补充有5%马血清的低钙DMEM中。
慢病毒转导:
利用针对小鼠Acss2的外显子1的单向导RNA生成Brpkp110和A7C11的CRISPR-Cas9合并物。通过慢病毒感染,将Cas9和向导RNA引入Brpkp110和A7C11细胞。简而言之,用psPAX2、pVSV-G和包含克隆到BsmBI位点的单一向导RNA的pLentiCRISPRV2-blast(GEHealthcare)转染HEK293T细胞(Lipofectamine 2000)。利用杀稻瘟菌素S,选择Brkp110和A7C11细胞的转导合并物。
ACSS2生化测定:
利用TRF AMP/GMP测定(Bellbrook Labs),测量ACSS2酶活性。重组ACSS2购自Origene。该测定在白色不透明低体积384孔板中进行。将测试化合物在100%DMSO中稀释,然后利用Janus MDT Nanohead将100nL各稀释液转移到含有3μL测定缓冲剂(30mM HEPES,pH7.4,140mM NaCl,2mM MgCl2、5mM乙酸钠、2mM DTT、0.005%Brij35)中的ACSS2(2.5nM)的测定板中)。将3微升含有100μM ATP和10μM辅酶A的底物混合物添加到该板中,然后温育120分钟。反应混合物中酶和底物的最终浓度为1.25nM ACSS2、50μM ATP和5μM辅酶A。温育后,按照Bellbrook Labs描述的方法,将3μL铽缀合的AMP抗体和AMP示踪剂添加至该板。再30分钟后,利用Envision Plate读取器测量HTRF信号。将数据标准化为%抑制,其中100%抑制等于在没有ACSS2的情况下获得的计数,并且0%抑制等于在包括DMSO对照的完全反应中获得的计数。
化合物:
所有新的类似物经过LCMS和NMR充分表征,以确保纯度大于95%。
ADME药物样特性:
水溶性。将大约1mL的PBS缓冲剂(pH 7.4)添加到大约10mg的测试化合物。将溶液超声处理30分钟并以低速涡旋至少30分钟。将溶液在室温下保持16-28小时。这段时间后,将溶液通过0.22微米过滤器过滤,然后在50%乙腈的水(1∶1,v/v)中稀释1∶10、1∶100和1∶1000和1∶10,000,一式三份。将最终样品溶液与内标溶液混合(1∶1),然后进行LCMS/MS分析。根据由5个浓度标准品生成的校准曲线确定溶解度。
微粒体稳定性。评价代表性化合物在小鼠和人肝微粒体中的代谢稳定性,作为用于小鼠药代动力学研究中的适当暴露的预测量度。将浓度0.5μM的测试化合物与0.5μg/mL肝微粒体和NADPH再生系统(辅因子溶液)一起在含有1mM氯化镁溶液的50mM磷酸钾缓冲剂(pH 7.4)中温育。在0、5、15、30和45分钟时,取出等份,并用含有内标的乙腈溶液使反应猝灭。此外,测量不含辅因子溶液的对照。实验完成后,通过LC-MS/MS分析样品。结果报告为各分析物与内标的峰面积比。内在清除率(CLint)通过非线性回归由一阶消除常数确定。
药代动力学分析和体内暴露。对几种最佳类似物进行小鼠药代动力学研究,以确认体内血浆中的暴露。将化合物通过i.p.(10mg/kg)、i.v.(2mg/kg)、和p.o.(10mg/kg)给药而给予小鼠。在用药后贯穿6小时收集样品(血液)用于PK分析。评价六个时间点:0.25h、0.5h、1h、2h、4h和6h。获得血浆,将其去蛋白化,并利用LC-MS/MS方法分析化合物。LC-MS分析在与Nexera X2(Shimadzu)液相色谱系统联接的Triple Quad 5500质谱仪(Sciex)上进行。将样品在室温下在ZORBAX SB C18、2.1x50mm、5mm柱(Agilent)上通过反相色谱法分离,流动相A为0.1%甲酸的水),并且流动相B为0.1%甲酸的乙腈。LC以0.8mL/min的流速运行,并且所用梯度如下:0.20min 10%B;1.10min,95%B;2.10min,95%B;2.15min,10%B;和3.00min停止。计算的参数包括t1/2、AUC、Vd、CL、Cmax、tmax和%F。每个时间点利用三只小鼠和一只对照动物。
抗体和蛋白质印迹:
将细胞在补充有40mM二硫苏糖醇(DTT)的1X Laemmli缓冲剂(BioRad)中裂解。将裂解物在95℃加热5分钟,并利用Mini-PROTEAN预制聚丙烯酰胺凝胶(BioRad)在200伏特下解析30分钟,并且利用Mini Blot Module转移系统(LifeTechnologies)在20伏特下在硝酸纤维素膜上印迹1小时。然后将印迹在室温下利用5%牛奶的具有吐温20(TBST)的Tris缓冲盐水溶液中封闭1小时。将印迹在4℃下与一抗一起温育过夜。将一抗在1%BSA和0.05%叠氮化钠的TBST中稀释。抗体购自以下供应商:ACSS2(Cell Signaling#3658)、GAPDH(Abcam#9485)、ACTB(ProteinTech#60008)、EGFR(Cell Signaling#3658)和HER2(Cell Signaling#2165)。二抗购自Li-Cor Biosciences(山羊抗小鼠#926-32210和驴抗兔#926-68073),并在TBST中稀释。与二抗在室温下温育一小时。利用Li-Cor Odyssey红外成像仪,对印迹成像。
核分离:
将20×106个细胞进行胰蛋白酶消化,用完全DMEM猝灭,并在1000rpm下成粒5分钟。将细胞团粒在PBS中洗涤并使其在1000rpm下成粒5分钟。在缓冲剂BC-500(50mM TrispH7.6、2mM EDTA、500mM KCI、10%甘油)中收集10%的细胞团粒作为总提取物,并在冰上温育10分钟,然后进行10s超声处理。使细胞碎片在10,000rpm下成粒5min,并收集上清液作为总提取物。将5体积的缓冲剂A(10mM Hepes pH7.9、5mM MgCl2、0.25M蔗糖、0.1%NP-40)添加到剩余细胞团粒,并在冰上温育10分钟。使细胞核在8000rpm下成粒10分钟,并收集上清液作为胞质部分。将2体积的缓冲剂B(10mM Hepes pH7.9、25%甘油、1.5mM MgCl2、0.1mMEDTA、300mM NaCl)添加到成粒的细胞核,并在冰上温育10分钟。在15分钟10000rpm旋转后收集可溶性核蛋白作为可溶性上清液。将1体积的缓冲剂BC-1000(50mM Tris pH7.6、2mMEDTA、1000mM KCl、10%甘油)添加到剩余染色质团粒中,并在冰上温育10分钟。添加1体积的缓冲剂BC-0(50mM Tris pH7.6、2mM EDTA、10%甘油)并将样品超声处理10s。使DNA在10000rpm下成粒15分钟,并收集上清液作为染色质结合蛋白部分。用缓冲剂BC-0稀释各个部分,并将等浓度的蛋白质加载到SDS-PAGE凝胶上。
生物信息学和数据开发:
利用cbioportal dot org开发METABRIC乳腺癌数据库(Curtis,et al.,2012,Nature 486:346-352)。六种不同亚型乳腺癌(包括HER2+乳腺癌)中的ACSS2 mRNA表达进行分析,并通过PAM50+claudin低过滤手段定义。由GISTIC算法生成推定的EGFR拷贝数改变,该算法试图识别跨越一组患者的扩增或缺失的显著改变区域。对于乳腺癌细胞系中ACSS2的mRNA表达,利用Cancer Cell Line Encyclopedia提取信息(Cerami,et al.,2012,Cancer Discov 2:401-404;Gao,et al.,2013,Sci Signal 6:p11)。简而言之,所有乳腺癌细胞系的ACSS2的mRNA表达连同该细胞系是否具有HER2和EGFR的上调或推定拷贝数增益/扩增一起输出。mRNA表达作为个体基因和肿瘤的表达被计算到参考群体中的基因表达分布。该参考群体是所讨论基因(ACSS2)的所有被分析乳腺癌细胞系。返回值表示参考群体中偏离表达平均值的标准偏差数(z分值)。该量度可用于确定基因相对于正常样品或所有其他肿瘤样品是上调的还是下调的。标准化方法被描述于此:github dot com/cBioPortal/cbioportal/blob/master/docs/Z-Score-normalization-script.m)。
肿瘤异种移植物研究:
对于BT474小鼠异种移植物研究,将5-6周龄雌性NSG(Wistar)麻醉,并将一个17β-雌二醇60天释放团粒(Innovative Research of America目录号SE-121)通过10号精密套针皮下注射到耳和肩部之间的颈部外侧。24小时后,将100μl PBS:Matrigel(生长因子减少)中的105BT474荧光素酶阳性细胞皮下注射到后肢。对于A7C11和Brpkp110异种移植物,将100μl PBS:Matrige1(生长因子减少,Corning目录号356231)中的5×105个细胞皮下注射到5-6周龄雌性NSG小鼠(Wistar)的后肢。在所有组中肿瘤建立后,将小鼠随机分组并每天用媒介物(10%DMSO、10%无水乙醇、20%solutol、60%含有0.5%吐温20的水)或100mg/kg VY-3-135以腹膜内(IP)方式处理,如图例所示。通过卡尺测量,每周三次测量肿瘤,并将肿瘤体积以(L x W2)/2计算(其中L是这两个测量值中的较长者)。在研究结束时,所有肿瘤被切除,并被新鲜地处理或在液氮中速冻并在-80℃储存,以供下游分析。
生物发光成像:
将携带荧光素酶阳性肿瘤的小鼠IP注射150mg/kg无菌过滤的D-荧光素钾盐(GoldBio目录号LUCK-1g)。在底物注射后15分钟利用IVIS 200生物发光成像仪(Perkin Elmer)对异氟烷麻醉的小鼠进行成像。利用Living Image Software(Perkin Elmer)分析图像。
基于液相色谱质谱的代谢组学:
所有代谢组学实验均在血清样改性Eagle培养基(SMEM)中进行。SMEM含有54种不同的营养物,这些营养物在血流中以与人体生理相关的浓度存在。SMEM补充有10%或1%胎牛血清(FBS;Life Technologies)。使细胞在常氧(大气氧)或缺氧(1%氧)中生长,同时在均匀标记的13C2-乙酸基团(0.100mM;Cambridge Isotope Laboratories)中温育。图例中描述了温育长度。为了从培养的细胞提取代谢物,将SMEM培养基吸出并将细胞在冰冷的PBS中洗涤一次。通过向孔中加入LC-MS级甲醇/乙腈/水(5:3:2)溶液来提取代谢物。将板在摇床上在4℃下温育5分钟,然后收集提取溶液。将代谢物提取物通过在4℃下以15,000 x g离心10分钟而进行清理。将上清液转移到带有PTFE盖的LC-MS硅烷化玻璃小瓶中,并且立即在LC-MS上运行或在-80℃下储存。为了从肿瘤中提取代谢物,在麻醉下通过放血处死荷瘤小鼠,并且立即切除肿瘤并在液氮中速冻。将冷冻的肿瘤称重,然后利用组织匀浆器(BulletBlender)和不锈钢珠在40mg/mL下在提取溶液中提取。通过在4℃下以15,000 x g离心10分钟,将代谢物提取物清理两次。将上清液转移到带有PTFE盖的LC-MS硅烷化玻璃小瓶中,并且立即在LC-MS上运行或在-80℃下储存。
在配备有HESI II探针并联接Vanquish Horizon UHPLC系统(Thermo FisherScientific)的Q Exactive Hybrid Quadrupole-Orbitrap HF-XMS(Thermo FisherScientific)上进行LC-MS分析。将0.002ml样品注入,并在ZIC-pHILIC 2.1-mm上通过HILIC色谱法分离。将样品通过碳酸铵、0.1%氢氧化铵、pH9.2分离,流动相B为乙腈。以0.2ml/min的流速运行LC,所用梯度如下:0min,85%B;2min,85%B;17min,20%B;17.1min,85%B;和26min,85%B。柱保持在45℃,流动相也在流入柱前在45℃下预热。相关MS参数如下所列:鞘筒气,40;辅助气,10;吹扫气,1;辅助气加热器温度,350℃;喷雾电压,正模式为3.5kV,负模式为3.2kV。毛细管温度设置在325℃,并且漏斗RF水平设置在40。样品在全MS扫描中进行分析,在65至975m/z的扫描范围内进行极性切换;120,000分辨率;自动增益控制(AGC)目标为1E6;并且最大注入时间(max IT)为100毫秒。利用带注释的化合物库和TraceFinder 4.1软件进行代谢物的鉴定和定量。“M+X”命名法指代给定代谢物的isotopolog。Isotopolog是化学上相同的代谢物,其差异仅在于其碳13原子数量。例如,“M+2柠檬酸基团”表示柠檬酸基团中六个碳中的两个是碳13,而另外四个是碳12。“M+4柠檬酸基团”指代柠檬酸基团中六个碳中的四个是碳13,而另外两个是碳12。
实施例1:
建立了稳健的生化筛选测定来测试化合物作为潜在的ACSS2抑制剂。由于这种酶反应每摩尔乙酰辅酶A生成一摩尔腺苷一磷酸(AMP),选择Transcreener技术作为主要的生化测定(图1A)。该测定利用了识别所述反应的AMP产物的抗体,并提供AMP的直接免疫检测,导致稳健的测定方法,其消除了对荧光标记的底物的需求、底物耗尽测定中的低信号背景比和干扰偶联酶可能(Staeben,et al.,2010,Drug Dev Technol.8(3):344-55)。
Transcreener AMP FP测定(Bellbrook Cat#3015)用于通过置换抗体的荧光AMP示踪剂来检测产物AMP。创建了AMP标准曲线,并且由于盐可影响蛋白质稳定性和酶动力学,在存在和不存在生理样水平的氯化钠的情况下测试了不同浓度的重组人ACSS2(图10A-10B)。氯化钠使ACSS2活性提高5到7倍,并且ACSS2活性在酶浓度较低时是线性的。接下来生成辅酶A(辅酶A)和ATP的剂量响应曲线(图10C-10D)。测定优化导致以下条件:ACSS2(0.6nM;Origene cat#TP304260,Lot#30A4DF),测定缓冲剂条件;30mM HEPES(pH7.5)、140mM NaCl、2mM MgCl2、0.01%Brij35、2mM DTT、1%DMSO、5mM乙酸钠、辅酶A(5μM)和ATP(25-50μM)。
在此使用以下ACSS2活性体外抑制剂:1-(2,3-二(噻吩-2-基)喹喔啉-6-基)-3-(2-甲氧基乙基)脲(VY-3-249)和(R)-1-乙基-2-(羟基二苯基甲基)-N-(2-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(VY-3-135)。体外生化TranScreener测定表明,VY-3-249的IC50值为1214±128nM(图1C),并且VY-3-135的IC50值为44±3.85nM(图1C)。
在AMP FP测定中设计和测试了几种推定的“过渡态类似物”抑制剂。这些化合物中的至少两种(Cmpd 1和Cmpd 2)被鉴定具有低于200nM的活性。评价这些化合物的ADME性质;两种化合物都显示非常好的代谢稳定性,半衰期高于30分钟。这些性质预示着良好的体内代谢稳定性。
实施例3:VY-3-135和式(I)化合物是ACSS2的过渡态模拟物
目前没有公开的人类ACSS2晶体结构,但有与腺苷-5′-丙基磷酸和辅酶A复合的鼠伤寒沙门氏菌AcCoA合成酶的X射线晶体结构(Gulick,et al.,2003,Biochemistry 42:2866-2873)。在某些实施方式中,人、小鼠和沙门氏菌ACSS2之间核苷结合位点几乎相同,其中唯一的区别是芳族色氨酸残基存在于沙门氏菌中vs芳族苯丙氨酸残基存在于人和小鼠中。图7C描绘了ACSS2催化的反应的过渡态的几何结构,其中辅酶A的硫攻击乙酰-AMP的乙酸基团的羰基碳以形成四面体中间体。VY-3-135和式(I)化合物类似这种过渡态。在某些实施方式中,化合物中的苯并咪唑环模拟乙酰-AMP中间体的腺嘌呤部分,同时四面体碳带有羟基,其可能模拟过渡态的氧阴离子。此外,鼠伤寒沙门氏菌晶体结构表明,VY-3-1-35的苯环(以及式(I)化合物的苯基和三氟甲基)参与芳族结合相互作用,其中残基色氨酸413和色氨酸414构成核苷结合袋。不希望受任何理论限制,VY-3-135和式(I)化合物充当ACSS2酶促反应的乙酰-AMP中间体的过渡态模拟物。
实施例4:
进行对最初鉴定的ACSS2抑制剂的进一步优化。图7A示例了AMP-乙酰基模拟物的非限制性结合姿势,蓝色的AMP-丙酯与ACSS2(pdb;1PG3)复合。黄色是辅酶A部分,带有末端-SH,其预备用于乙酸羰基的亲核攻击以产生四面体过渡态,该过渡态由ThR 311-OH部分通过与所得氧阴离子的H键来稳定。目标化合物中的一种,Cmpd 1,具有手性中心,因此可以分离单一对映异构体并评价其效能。在某些非限制性实施方式中,一种对映异构体比另一种更有效,证实了活性位点的立体环境中的结合。
Cmpd 1中的-OH基团可以被-CN、-SO2烷基或任何其他可以与ThR 311残基形成氢键的基团替代。Cmpd 1的苯并咪唑N是N-乙基化的。基于晶体结构,人类酶中保守的Asp500与AMP-Ac的核糖环形成关键H键。在某些非限制性实施方式中,乙基被-OH、-OMe或-OCF3替代,其可通过氢键合相互作用接合此Asp500(图8)。在其他非限制性实施方式中,从苯并咪唑伸出的酰胺连接体被醚连接或脲连接替代以探测NH酰胺键对于与Thr412或Asp411的氢键合的重要性。在再其它非限制性实施方式中,碱性中心被并入与苯并咪唑环连接的芳族基团中,以通过氢键合或盐桥相互作用接合Asp411。在再其他实施方式中,苯并咪唑环被氮杂类似物替代以通过氢键或盐桥相互作用接合Asp500部分。一种这样的氮杂类似物的合成显示在图9中。
实施例5:VY-3-135是体外癌细胞中ACSS2的有效低纳摩尔抑制剂
在基于细胞的测定中测试VY-3-135的有效性。高ACSS2表达与高乙酸基团摄取相关,因此利用一组12个乳腺癌细胞系来鉴定具有高ACSS2表达的那些。BT474、MDA-MB-468和SKBr3细胞都具有ACSS2的高度基础表达(图2A)。在营养物和氧应激条件下,乙酸基团摄取及其对脂肪酸生物合成的相关贡献是最高的。的确,BT474、MDA-MB-468和SKBr3细胞都可以响应氧气和营养应激而上调ACSS2——在mRNA和蛋白质水平上皆是。
因此,将SKBr3细胞在常氧、营养物充足的条件下(N10)和在缺氧、低脂质条件(H1)下在13C2-乙酸基团中温育24小时。将脂质提取物皂化,并通过LC-MS分析细胞脂肪酸的来自13C2-乙酸基团的碳13标记(图11A)。所有体外稳定的同位素示踪实验均在含有生理相关浓度的52种不同营养物的细胞培养基中进行(表1)。SKBr3细胞中13C2-乙酸基团示踪表明缺氧和低脂质应激导致饱和脂肪酸棕榈酸基团的碳13标记显著增加(图2B),表明在代谢应激的癌细胞中的ACSS2活性增加。ACSS2抑制剂VY-3-135的添加完全阻断了SKBr3细胞中乙酸基团的脂肪酸合成(图2B)。
基于SKBr3结果,然后测试VY-3-135在其他两种乳腺癌细胞系中阻断乙酸基团代谢的能力。使BT474细胞暴露于缺氧和补充有VY-3-135和13C2-乙酸基团的低脂质培养基24小时。类似于SKBr3细胞,VY-3-135在低纳摩尔浓度下显著抑制乙酸基团作为脂肪酸合成底物的利用(图2C)。在MDA-MB-468细胞中获得了类似的结果(图11B)。
在BT474和MDA-MB-468细胞中重复13C2-乙酸基团示踪研究并分离极性代谢物以分析胞质代谢物UDP-N-乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)和线粒体代谢物柠檬酸基团的碳13标记。柠檬酸基团是细胞中ACSS1和ACSS3活性的读出,因为其是线粒体定位的AcCoA合成酶家族成员(图11A)。VY-3-135能够阻止13C2-乙酸基团并入UDP-GlcNAc至近乎未标记细胞的水平(图11C-11D)。相比之下,VY-3-135不减少13C2-乙酸基团在柠檬酸基团中的并入(图2D)。柠檬酸基团在线粒体中被严格地合成。在某些非限制性实施例中,VY-3-135对定位于线粒体的其他AcCoA合成酶如ACSS1和ACSS3几乎没有活性。在某些非限制性实施例中,VY-3-135不能进入线粒体。总之,基于细胞的测定表明VY-3-135是有效的中靶的(精准的,on-target)ACSS2抑制剂。
实施例6:ACSS2的抑制对缺氧和低脂质应激的转录响应具有最小影响
ACSS2影响细胞核中的组蛋白和转录因子乙酰化,其然后影响基因转录。因此测试ACSS2的抑制是否影响缺氧和脂质耗竭诱导的转录应激响应。将BT474细胞在常氧、营养物充足条件(N10)和缺氧、低脂质条件(H1)中温育。1075个基因在缺氧和低脂质条件下被显著差异调控(FDR<5%),其中570个基因被上调,505个基因被下调。利用Ingenuity PathwayAnalysis(IPA)分析基因小组揭示了几个显著改变的途径(图3A),包括胆固醇生物合成的激活(FDR=3×10-20,激活Z分值=4.2)(图3B)和糖酵解(FDR=5X10-6;激活Z分值=3.2)(图3C)。另外的分析还发现与脂肪酸合成相关的30个基因显著上调(图3D)。
然后比较了1075个缺氧和低脂质应激响应性基因中有多少受到siRNA介导的ACSS2敲低(siACSS2)和VY-3-135处理的影响。除ACSS2本身外,570个缺氧上调基因中只有12个(2%)也受到siACSS2的影响,并且siACSS2阻止505个因缺氧和低脂应激而被抑制的基因中的70个(14%)下调(图12A-13B)。这些基因中的大多数也不受VY-3-135处理的影响(图12A-12B),其中少如21个基因(图3E)通过了VY-3-135效果的标称显著性阈值(标称p<0.05),并且在FDR<5%下,受siACSS2影响的82个基因中只有一个还显示被VY-3-135显著影响(RNA结合基序蛋白3;RBM3)。对siACSS2显著调控(FDR<5%)的122个基因全列的IPA分析表明,这些基因大多数与细胞周期和DNA损伤相关(图3F)。总体上,RNA测序数据表明siRNA或VY-3-135对ACSS2的抑制对响应缺氧和低脂质应激的基因转录调控具有最小影响,并表明乙酸基团代谢可对于支持BT474细胞中的从头脂肪酸和脂质生物合成更重要。
实施例7:ACSS2在HER2乳腺癌和EGFR阳性三阴性乳腺癌中高度表达
ACSS2表达部分地决定细胞是排出还是消耗乙酸基团。在某些实施方式中,ACSS2表达还可以预测对ACSS2抑制剂的敏感性。图2A显示乳腺癌细胞系具有可变的ACSS2表达,然而,最高表达倾向于发生在具有高度表皮生长因子受体(EGFR)或人表皮生长因子受体2(HER2)表达的细胞系中,如BT474、MDA-MB-468和SKBr3细胞(图4)。值得注意地,具有EGFR和HER2高度表达的BT474细胞也具有最高的ACSS2表达。为了进一步研究这种关系,在一组58种乳腺癌细胞系中比较了ACSS2的mRNA表达,表明具有高表达、拷贝数增益或EGFR和/或HER2扩增的那些细胞系,与具有EGFR和HER2低表达的乳腺癌细胞系相比,具有显著更高的ACSS2表达(图4B)。
开发关于ACSS2表达的公众可得的乳腺癌患者数据库。根据PAM50+claudin低过滤手段,将患者分为6个分子亚型。正常样(Normal-like)乳腺癌具有最高的ACSS2表达,而HER2+患者肿瘤具有第二高的ACSS2表达(图4C和图13)。HER2+肿瘤中的ACSS2表达vs所有其他患者肿瘤的直接比较显示显著更高的mRNA表达(图4D)。EGFR是HER2的必需结合伙伴,并且在三阴性乳腺癌(TNBC)中通常升高。BT20和MDA-MB-468细胞是具有EGFR扩增的TNBC细胞,并且还具有相对高的ACSS2表达(图2A和4A)。与这一发现一致,带有EGFR扩增的TNBC患者肿瘤也具有显著更高的ACSS2表达(图4E)。在某些非限制性实施方式中,高ACSS2预示HER2+乳腺癌患者的存活较差(HR 1.77,p=0.007),尤其是在前五年内。
FVB/N-Tg(MMTVneu)202Mul/J,也称为MMTV-Neu小鼠模型,在小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)启动子下在小鼠乳腺中表达HER2的野生型大鼠同源物(Neu)。将MMTV-Neu细胞中ACSS2的表达与三种其他小鼠乳腺癌模型进行比较。与图4A-4E中的结果一致,HER2+MMTV-Neu细胞(63h和164h)具有最高的ACSS2表达(图5A)。p53-/-/KRasG12D/+/Pik3ca-myr小鼠乳腺癌细胞,以下简称Brpkp110细胞,也具有相对高的ACSS2表达。相比之下,p53-/-/KRasG12D/+小鼠乳腺癌细胞,以下简称A7C11,以及多瘤中间T(PyMT)驱动的乳腺癌小鼠模型(PyMT 70g和76g)具有较低的ACSS2表达(图5A))。RAS和PI3K是EGFR和HER2信号传导的两个最重要的下游介导因子;不希望受任何理论限制,这表明EGFR/HER2下游信号传导与乳腺癌细胞中ACSS2表达之间的关系。
实施例8:CRISPR或ACSS2小分子抑制剂处理造成的ACSS2耗竭削弱乳腺肿瘤生长
CRISPR-Cas9技术用于删除Brpkp110和A7C11小鼠乳腺癌细胞中的Acss2。将野生型(sgNTC)和CRISPR敲除(sgACSS2)衍生物在常氧、营养物充足条件(N10)和缺氧、低脂质条件(H1)中培养。通过蛋白质印迹检查细胞裂解物的ACSS2表达,以确认CRISPR介导的ACSS2耗竭(图5B)。然后测试Acss2敲除对A7C11肿瘤生长的影响,代表“低ACSS2”表达模型,以及Brpkp110肿瘤,代表“高ACSS2”表达模型。将A7C11和Brpkp110 CRISPR敲除合并物注入NODScidγ(NSG)小鼠的侧部,并监测肿瘤生长。CRISPR介导的ACSS2耗竭没有显著影响A7C11肿瘤的生长,但确实影响Brpkp110肿瘤的生长(图5C-5D)。对Brpkp110肿瘤生长的强烈抑制表明,ACSS2的高度表达可以决定对ACSS2抑制剂的敏感性。
由于在sgACSS2 Brpkp110肿瘤中观察到肿瘤生长显著减少,然后测试了VY-3-135是否可以模拟ACSS2敲除对Brpkp110肿瘤生长的影响。荷瘤小鼠被每天腹膜内注射VY-3-135两周。与ACSS2敲除类似,VY-3-135治疗导致Brpkp110肿瘤生长显著减少,这是第一个证据表明ACSS2的药理学抑制可在体内导致肿瘤生长抑制(图5E)。为了验证肿瘤生长抑制是缘自VY-3-135对ACSS2的精准作用,用VY-3-135治疗载荷sgACSS2 Brpkp110的小鼠。尽管ACSS2敲除肿瘤更小且生长更慢,但VY-3-135对肿瘤生长没有进一步影响,表明VY-3-135的抗肿瘤生长性质是ACSS2特异性的(图5F)。
实施例9:ACSS2小分子抑制剂在体内抑制人HER2+乳腺肿瘤生长
多西环素(Doxycycline)诱导BT474细胞中针对ACSS2的shRNA的表达抑制肿瘤生长。BT474细胞被用作异种移植物模型来测试VY-3-135抑制人乳腺肿瘤生长的能力。BT474源自乳腺浸润性导管癌,并且呈雌激素受体、孕激素受体和HER2阳性。
生成稳定表达荧光素酶的BT474细胞,并将其注射到具有雌激素团粒植入物植入物的雌性NSG小鼠的两侧。在开始VY-3-135治疗之前,允许肿瘤建立至200mm3。引人注目地,VY-3-135经两周治疗完全消除了肿瘤生长(p=0.0002)(图6A)。虽然肿瘤在第14天在所有小鼠中都存在,如生物发光成像所证(图7B),VY-3-135治疗组中的其中两个肿瘤在方案结束时是不明显的,并且一个肿瘤完全消退(图7B)。相反,所有媒介物处理的小鼠都具有明显的经相同时间段进展的肿瘤(图7B)。这些结果首次证明,ACSS2的药理学靶向可以抑制体内人类肿瘤生长。
实施例10:VY-3-135治疗的肿瘤中的基因表达没有高度改变
对来自媒介物和VY-3-135处理的小鼠的BT474肿瘤组织进行QuantSeq 3’mRNA测序。与图3中的体外结果相似,VY-3-135对体内基因转录的影响是最小限度的。共248个差异调控基因具有标称p<0.05,但没有基因通过FDR<5%。此外,在248个差异调控基因中,只有7个变化超过2倍,没有一个变化超过2.5倍(图14A-14B)。因此,RNA测序数据的IPA未预测任何典型途径的改变,并且只有五个转录调控因子(p<0.05;Z>2.000)的活性被适度改变,并且雌激素受体信号传导失活和p53激活作为最显著改变的途径(图14C)。
细胞中的核ACSS2积累程度通常受代谢应激的调控。ACSS2的免疫组织化学染色表明BT474肿瘤细胞中于细胞核和胞质溶胶的定位(图14D)。为了进一步探测ACSS2在细胞核中的定位,将核提取物细分为可溶性部分和染色质结合部分。总体上,ACSS2主要定位于细胞核的可溶性部分和胞质溶胶,极少结合至染色质部分(图14E)。
实施例11:ACSS2小分子抑制剂抑制在肿瘤中乙酸基团并入棕榈酸基团,但不抑制并入柠檬酸基团
探测VY-3-135在肿瘤中的中靶活性。小鼠的饮用水中补充有碳13标记的乙酸钠(13C2-乙酸钠)48小时以标记肿瘤中的脂质部分。此外,在肿瘤收获前90分钟给予单次IP推注13C2-乙酸基团,以稳健地标记TCA循环中间体。将肿瘤脂质提取物皂化并通过LC-MS分析所得脂肪酸。同样,从匹配的肿瘤样本中提取极性代谢物并通过LC-MS进行分析。VY-3-135导致棕榈酸基团的13C标记显著减少(图6C)。
在来自VY-3-135处理的小鼠的肿瘤中未检测到Isotopologs≥M+10。根据从图2D的体外发现,在相同肿瘤中未观察到对柠檬酸基团的13C2-乙酸基团标记的影响,表明VY-3-135对ACSS1或ACSS3没有任何脱靶效果(图6D)。总之,这些结果表明VY-3-135对肿瘤中的ACSS2是活性的。
对媒介物中的99种代谢物vsVY-3-135处理的BT474肿瘤进行靶向代谢组学分析(图6E和表2)。在显著改变的37种代谢物中,仅9种在VY-3-135治疗的肿瘤中较高,并且值得注意地,这些代谢物全部与核苷酸代谢有关(图6F)。相比之下,大多数下调的代谢物是蛋白质编码氨基酸(图6E和表2)。不希望受到任何理论的限制,这些结果表明ACSS2抑制剂可以影响乙酸基团代谢以外的途径,如氨基酸和核苷酸代谢。
在某些实施方式中,本公开的化合物对具有相对高ACSS2表达的多种不同乳腺癌细胞系有效。在某些实施方式中,本公开的化合物防止乙酸基团并入核-胞质AcCoA代谢途径,如脂肪酸生物合成和UDP-GlcNAc合成。在某些实施方式中,本公开的化合物对从乙酸基团衍生的AcCoA进行的柠檬酸基团合成没有显著影响。在某些实施方式中,本公开的化合物对ACSS2具有特异性,并且对位于线粒体的AcCoA合成酶家族成员ACSS1或ACSS3具有最小限度的影响或没有影响。
在某些实施方式中,本公开的化合物作为单一用剂消除乳腺肿瘤生长,并且可以引起肿瘤消退。HER2+和TNBC肿瘤可具有较高的ACSS2表达,特别是具有高EGFR表达或激活EGFR突变的TNBC。HER2和TNBC还具有最差的存活率,并且这些乳腺癌破坏性亚型迫切需要研究性新药物。当前体内抑制剂研究表明,对ACSS2的药理学抑制导致肿瘤生长抑制和消退。在某些实施方式中,本公开的化合物导致在肿瘤中脂肪酸合成对13C2-乙酸基团的利用显著减少,但对柠檬酸基团标记没有抑制作用。
这些也是首次研究表明ACSS2是肿瘤利用乙酸基团进行脂肪酸合成所必需的。在某些实施方式中,具有高度ACSS2表达的乳腺肿瘤容易消耗和代谢乙酸基团并且对ACSS2抑制剂易感。在某些实施方式中,这种代谢行为可用于识别临床中很可能对ACSS2治疗有响应的患者。例如,由于肿瘤中的乙酸基团摄取和消耗与ACSS2表达密切相关,临床医生可以利用11C-乙酸基团PET成像作为工具来识别对乙酸摄取的“热点”患者。11C-乙酸基团PET成像也可以用作纵向监测患者的肿瘤生长和乙酸基团代谢的药效学生物标志物。
靶向乙酸基团代谢是改善癌症治疗的尚未实现的机会。乙酸基团被许多不同的癌症类型高度消耗,在营养物和代谢应激条件下更是如此。鉴于大多数正常组织几乎不消耗乙酸基团作为主要营养物来源,这表明乙酸基团代谢的抑制利用了许多癌症的独特代谢弱点,这是癌症特异性并且很可能对患者是安全的。总之,本公开提供了ACSS2抑制剂作为癌症的新治疗方式。
实施例12:ACSS2抑制剂的合成
中间体(I-IX)的制备:
N-乙基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺:向搅拌的2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶(4683mg,30mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中的溶液在0℃下滴加2.0M乙胺的THF溶液(4057mg,90mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6-8小时,并且在TLC指示反应完成后加入水(100mL)并搅拌30分钟。将得到的黄色固体过滤,用水洗涤,干燥得到标题化合物(5115mg,94.09%收率),其不经纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 182[M+1]+。
N-乙基-5-甲基-2-硝基苯胺:向搅拌的2-氟-4-甲基-1-硝基苯(5000mg,32.23mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中的溶液在0℃下滴加2.0M乙胺的THF溶液(3777mg,83.80mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6-8小时,并且在TLC指示反应完成后,加入水(100mL)并搅拌30分钟。将获得的橙色固体过滤,用水洗涤,干燥得到标题化合物(5347mg,92.06%收率),其不经纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 181[M+1]+。
N-乙基-4-甲基-2-硝基苯胺:向搅拌的1-氟-4-甲基-2-硝基苯(8268mg,53.29mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)中的溶液在0℃下滴加2.0M乙胺的THF溶液(6005mg,133.24mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌6-8小时,并且在TLC指示反应完成后加入水(100mL)并搅拌30分钟。将获得的橙色固体过滤,用水洗涤,并干燥得到标题化合物(9469mg,93.02%收率),其不经纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 181[M+1]+。
4-(乙基氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯:向搅拌的4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(1586mg,6.45mmol)在DMF(15mL)中的溶液中在0℃下滴加2.0M乙胺的THF溶液(727mg,16.14mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时,然后在80℃加热3小时。至TLC指示反应完成后,将反应混合物冷却至室温,然后加入水(100mL)并搅拌30分钟。将获得的橙色固体过滤,用水洗涤,干燥得到标题化合物(1522mg,93.48%收率),其不经纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 255[M+1]+。
3-甲氧基-4-(甲基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯:向搅拌的4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2456mg,30mmol)在DMF(20mL)中的溶液中在0℃下滴加2.0M甲胺的THF溶液(4057mg,90mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时,然后在80℃下加热3小时。在TLC指示反应完成后,将反应混合物冷却至室温,然后加入水(100mL)并搅拌30分钟。将获得的橙色固体过滤,用水洗涤,干燥得到标题化合物(2135mg,88.88%收率),其不经纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 241[M+1]+。
5-溴-N-乙基-2-硝基苯胺:向搅拌的4-溴-2-氟-1-硝基苯(7000mg,31.83mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(70mL)中的溶液中在0℃下滴加2.0M乙胺的THF溶液(3731mg,82.73mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌6-8小时,并且在TLC指示反应完成后加入水(100mL)并搅拌30分钟。将获得的橙色固体过滤,用水洗涤并干燥,得到标题化合物(7100mg,91.10%收率),其不经纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 246[M+1]+。
N-乙基-5-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-硝基苯胺:向搅拌的5-溴-N-乙基-2-硝基苯胺(1423mg,5.80mmol)在无水二甲亚砜(15mL)中的溶液中加入3-(甲基磺酰基)苯酚(1000mg,5.80mmol)、碳酸钾(1767mg,12.78mmol),并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。在TLC指示反应完成后,使反应混合物冷却至室温,将碳酸钾经滤纸过滤,用乙酸乙酯(25mL)洗涤,加入冰冷水,并将混合物和水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将组合的有机层在真空下蒸发,并将粗残余物通过快速色谱法利用(0-50%己烷/乙酸乙酯)纯化,得到纯化合物(1825mg,93.63%收率),为白色固体。MS(ESI):m/z 337[M+1]+。
N-乙基-5-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-硝基苯胺):向搅拌的5-溴-N-乙基-2-硝基苯胺(3279mg,13.38mmol)在无水二甲亚砜(30mL)中的溶液中加入4-(甲基磺酰基)苯酚(2535.1mg,14.72mmol)、碳酸钾(4068.3mg,29.436mmol),并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。在TLC指示反应完成后,将反应混合物冷却至室温,经滤纸过滤碳酸钾,用乙酸乙酯(25mL)洗涤并加入冰冷水,并将混合物和水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将组合的有机层在真空下蒸发,并将粗残余物通过快速色谱法利用(0-50%己烷/乙酸乙酯)纯化,得到纯化合物(4120mg,91.65%收率),为黄色固体。MS(ESI):m/z 337[M+1]+。
N-乙基-5-吗啉代-2-硝基苯胺:向搅拌的5-溴-N-乙基-2-硝基苯胺(770mg,3.14mmol)在无水二甲亚砜(5mL)中的溶液中加入吗啉(300.77mg,3.45mmol)、碳酸钾(1562mg,11.30mmol),并将反应混合物在微波中在120℃下搅拌1小时。在TLC反应指示反应完成后,将混合物冷却至室温,经滤纸过滤碳酸钾,用乙酸乙酯(25mL)洗涤,加入冰冷水,用乙酸乙酯萃取水层(3×25mL)。将组合的有机层在真空下蒸发,并将粗残余物通过快速色谱法利用(0-50%己烷/乙酸乙酯)纯化,得到纯化合物(1875mg,96.10%收率),为白色固体。MS(ESI):m/z 252[M+1]+。
苯并咪唑中间体(X-XV11)合成的一般方法
3-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶:向搅拌的N-乙基-6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(5115mg,28.22mmol)在异丙醇(50mL)中的溶液加入铁粉(151758mg,282.2mmol)、粉末氯化铵(15084mg,53.49mmol)和甲酸115mL,2882mmol),并将反应混合物在回流下搅拌12小时。在TLC反应指示反应完成后,将混合物冷却至室温,经硅藻土床过滤,用异丙醇(125mL)洗涤,然后将粗滤液蒸发至干燥并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,用二氯甲烷萃取水层(3×50mL),将组合的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将粗残余物通过快速色谱法利用0-15%二氯甲烷/甲醇纯化以获得棕色液体(3963mg,87.12%收率)MS(ESI):m/z 162[M+1]+。
1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑:按照关于中间体X所述的方法,利用N-乙基-5-甲基-2-硝基苯胺(2500mg,13.87mmol)、铁粉末(7746mg,138.32mmol)、粉末氯化铵(7420mg,138.21mmol)和甲酸(57.01mL,1382.1mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(1980g,89.23%收率)MS(ESI):m/z 161[M+1]+。
1-乙基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑:按照关于中间体X所述的一般方法,利用N-乙基-4-甲基-2-硝基苯胺(9469mg,52.60mmol)、铁粉(29418mg,526mmol)、粉末氯化铵(28135mg,526mmol)和甲酸(211mL,5260mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为棕橙色液体(7427mg,87.70%收率)MS(ESI):m/z 161[M+1]+。
7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯:按照关于中间体X所述的一般方法,利用3-甲氧基-4-(甲氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(1635mg,6.81mmol)、铁粉(3800mg,68.06mmol)、粉末氯化铵(3640mg,68.06mmol)和甲酸(27.34mL,680.6mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为白色固体(1269mg,84.71%收率)MS(ESI):m/z 221[M+1]+。
1-乙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯:按照关于中间体X所述的一般方法,利用4-(乙基氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(1522mg,5.98mmol)、铁粉(3342mg,59.86mmol)、粉末氯化铵(3201mg,59.86mmol)和甲酸(24.05mL,598.6mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(1194mg,85.34%收率)MS(ESI):m/z 235[M+1]+。
1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑:按照关于中间体X所述的一般方法,利用N-乙基-5-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-2-硝基苯胺(1977mg,5.87mmol)、铁粉(3282mg,58.77mmol)、粉末氯化铵(3143mg,58.77mmol)和甲酸(24.15mL,587.7mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(1608mg,86.59%收率)MS(ESI):m/z 317[M+1]+。
1-乙基-6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑:按照关于中间体X所述的一般方法,利用N-乙基-5-(4-(甲基磺酰基))苯氧基)-2-硝基苯胺(4531mg,13.47mmol)、铁粉(7522mg,130.47mmol)、粉末氯化铵(6979mg,130.47mmol)和甲酸(52.39mL,1304.7mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(3623mg,85.12%收率)MS(ESI):m/z 317[M+1]+。
4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吗啉:按照关于中间体X所述的一般方法,利用N-乙基-5-吗啉代-2-硝基苯胺(471mg,1.87mmol)、铁粉(1046mg,18.74mmol)、粉末氯化铵(1002mg,18.74mmol)和甲酸(7.7mL,180.74mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(370mg,85.84%收率)MS(ESI):m/z 232[M+1]+。
中间体(XVIII)的一般程序:
方法A
1-(1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇:向搅拌的1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1679mg,9.75mmol)在无水THF(16mL)中的溶液在-78℃下经5-10分钟滴加1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液(1958mg,11.70mmol),并搅拌30分钟。向反应加入溶解在无水THF(5mL)中的2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(2122mg,12.18mmol),并1小时后监测反应混合物。在LC-MS指示反应完成后。反应用氯化铵水溶液猝灭,并将水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取,将组合的有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法利用(0-15%EA/己烷)纯化以获得纯化合物(1124mg,34.41%收率),为淡黄色液体。MS(ESI):m/z 335[M+1]+。
方法B
1-(1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇:向搅拌的1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1553mg,9.69mmol)在无水THF(16mL)中的溶液在-78℃下经5-10分钟滴加1.6M正丁基锂溶液(1488mg,23.25mmol),并且搅拌30分钟。向反应加入溶解在无水THF(5mL)中的2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮(3724mg,19.38mmol),并在2-3小时后监测反应混合物。在LC-MS指示反应完成后,将反应用氯化铵水溶液猝灭,水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取,将组合的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物通过快速色谱法利用(0-15%EA/己烷)纯化以获得纯化合物(1650mg,48.33%收率),为淡黄色液体。MS(ESI):m/z 353[M+1]+。
1-(4-氯苯基)-1-(1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙醇:按照关于中间体XVIII所述的方法B,利用1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑(859mg,5.36mmol)、1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1130mg,5.89mmol)和正丁基锂(823mg,12.86mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(490mg,24.78%收率)MS(ESI):m/z 369[M+1]+。
1-(1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙醇:按照关于中间体XIX所述的方法A,利用1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1602mg,10mmol)、2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(4083mg,20毫摩尔)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(4015mg,24mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(894mg,24.53%收率)MS(ESI):m/z 365[M+1]+。
1-(4-叔丁基苯基)-1-(1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙醇:按照关于中间体XIX描述的方法B,利用1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑(696mg,4.34mmol)、1-(4-叔丁基苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1000mg,4.34mmol)和正丁基锂(662mg,10.42mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(714mg,42.09%收率)MS(ESI):m/z 391[M+1]+。
1-(3-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇:按照关于中间体XVIII所述的方法A,利用3-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(450mg,2.79mmol)、2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(590mg,3.07mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(560mg,3.35mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(361mg,38.52%收率)MS(ESI):m/z 336[M+1]+。
1-(3-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇:按照关于中间体XVIII所述的方法A,利用3-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(806mg,5.00mmol)、2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮(1152mg,6.00mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(2008mg,12.00mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(644mg,36.53%收率)MS(ESI):m/z 354[M+1]+。
(3-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)二苯基甲醇:按照关于中间体XVIII所述的方法,利用3-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(511mg,3.16mmol)、二苯甲酮(722mg,3.96mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(635mg,3.79mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(900mg,83.02%收率)MS(ESI):m/z 344[M+1]+。
1-(1-乙基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇:按照关于中间体XVIII所述的方法A,利用1-乙基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1091mg,6.81mmol)、2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮(1177mg,6.13mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1367mg,8.17mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(1005mg,41.82%收率)MS(ESI):m/z 353[M+1]+。
(1-乙基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)二苯基甲醇:按照关于中间体XVIII所述的方法A,利用1-乙基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑(486mg,3.03mmol)、二苯甲酮(553mg,3.03mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(608.55mg,3.63mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(830mg,79.88%收率)MS(ESI):m/z 343[M+1]+。
1-乙基-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯:按照关于中间体XVIII所述的方法A,利用1-乙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(530mg,2.26mmol)、2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(433mg,2.48mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(454mg,2.71mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(420mg,45.55%收率)MS(ESI):m/z 409[M+1]+。
7-甲氧基-1-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯:按照关于中间体XVIII所述的方法A,利用1-甲基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(348mg,1.58mmol)、2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(329mg,1.89mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(317mg,1.89mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(289mg,46.31%收率)MS(ESI):m/z 395[M+1]+。
向1-乙基-2-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑6-羧酸:1-(1-乙基-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇(1114mg,3.16mmol)以20:7mL溶于t-BuOH∶H2O(3∶1)中的混合物加入高锰酸钾(1998mg,12.64mmol),并将反应混合物在回流下搅拌过夜。在TLC指示反应完成后,将反应混合物冷却至室温,通过硅藻土床过滤,并用水(30mL)洗涤。向含水滤液中加入二乙醚,用二乙醚萃取两次,并分离有机层。向水层中加入饱和硫酸氢钾并调节至PH4,然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层,并将组合的有机层经硫酸钠干燥,最后在真空下蒸发,得到白色固体,并将形成的纯化合物不经纯化用于下一步(811mg,67.02%收率)。MS(ESI):m/z 383[M+1]+。
按照一般程序利用高锰酸钾在叔丁醇和水中的混合物在回流条件下8-12小时制备中间体2-10;参见表3。
表3
1-乙基-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸:向搅拌的1-乙基-7-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(358mg,0.87mmol)在THF∶MeOH∶水(3∶3∶1)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(107mg,2.629mmol),并在室温下搅拌过夜,在反应完成后蒸发溶剂,粗残余物加入1-2mL并用1N HCl酸化,得到将白色固体,将其过滤并用水(10mL)洗涤,干燥得到纯产物,为白色固体化合物(320mg,93.56%收率)MS(ESI):m/z 395[M+1]+。
7-甲氧基-1-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸:按照上述方法,利用7-甲氧基-1-甲基-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-苯基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(250mg,0.63mmol)和氢氧化锂一水合物(77mg,1.89mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为白色固体化合物(215mg,89.58%收率)MS(ESI):m/z 381[M+1]+。
合成最终ACSS2抑制剂化合物的一般程序
1-乙基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺:向搅拌的1-乙基-2-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(382mg,1.00mmol)加入在无水DMF(5mL)中的溶液加入HATU(760.46mg,2.0mmol),在5分钟后加入DIPEA(388mg,3.0mmol),并将反应混合物搅拌10-15分钟,然后加入3-(甲基磺酰基)苯胺(205mg,1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌24-36小时。反应完成后,向反应混合物中加入水,水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取,并将组合的有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,将粗残余物通过快速色谱法利用(0-80%EA/己烷)纯化,获得纯化合物(786mg,69.25%收率),为淡黄色固体。m/z 536[M+1]+。
通过使相应的中间体羧酸(10-20)与适当的胺反应,与上述一般程序类似地制备化合物A1-A53,参见下表4。
表4
1-(1-乙基-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙醇:按照关于化合物1-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇所述方法,利用4-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吗啉(90mg,0.389mmol)、2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(95mg,0.47mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.467mL,0.47mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(33mg,19.52%收率)MS(ESI):m/z 436[M+1]+。
1-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇:按照方法A,利用1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(316mg,1.00mmol)、2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(209mg,1.20mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(402mg,2.40mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为白色固体(303mg,61.71%收率)MS(ESI):m/z 491[M+1]+。
2-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙醇:按照关于化合物1-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇所述的方法A,利用1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(316mg,1.00mmol)和2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮(231mg,1.20mmol)、)以及双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(402mg,2.40mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为白色固体。(295mg,58.01%收率)MS(ESI):m/z 509[M+1]+。
1-(4-氯苯基)-1-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙醇:按照关于化合物1-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇所述的方法,利用1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(316mg,1.00mmol)和1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(250mg,1.20mmol)以及双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(402mg,2.40mmol),制备标题化合物,得到纯产物11f,为白色固体化合物(308mg,58.66%收率)MS(ESI):m/z 526[M+1]+。
1-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙醇:按照关于化合物1-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇所述的方法A,利用1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(316mg,1.00mmol)和2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(245mg,1.20mmol)以及双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(402mg,2.40mmol),制备标题化合物,得到纯化合物(384mg,73.84%收率),为淡黄色固体。MS(ESI):m/z 521[M+1]+。
(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)二苯基甲醇:按照关于化合物1-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇所述的方法A,利用1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(180mg,0.57mmol)、二苯甲酮(130mg,0.71mmol)和双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(114mg,0.68mmol),制备标题化合物,得到纯产物,为黄色固体化合物(230mg,80.98%收率)MS(ESI):m/z499[M+1]+。
1-(1-乙基-6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇:按照关于化合物1-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇所述的方法,利用1-乙基-6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(306mg,0.97mmol)和2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(202mg,1.16mmol)以及双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(388mg,2.32mmol),制备标题化合物,得到纯化合物(345mg,72.93%收率),为淡黄色固体。MS(ESI):m/z 491IM+1]+。
1-(4-氯苯基)-1-(1-乙基-6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟乙醇:按照关于化合物1-(1-乙基-6-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇所述的方法,利用1-乙基-6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(300mg,0.95mmol)和1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(236mg,1.13mmol)以及双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(380mg,2.27mmol),制备标题化合物,得到纯化合物(351mg,70.42%收率),为淡黄色固体。MS(ESI):m/z 526[M+1]+。
表1.SMEM 2.0配方(所有浓度以μM为单位)
表2
列举的实施方式
提供以下示例性实施方式,其编号不应被解释为指定重要水平。
实施方式1提供了式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物:
下列中的一项适用(a)X1是N,X2是N(CH2-R3),键a是双键,并且键b是单键;或(b)X1为N(CH2-R3),X2为N,键a为单键,并且键b为双键;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g每次出现独立地选自:H;C1-C6烷基;C3-C8环烷基;C1-C6卤烷基(如但不限于三氟甲基);-OH;C1-C6烷氧基;卤素;-C≡N;-NR′R′;-C(=O)OR′;-C(=O)NR′R′;-S(C1-C6烷基);-S(=O)(C1-C6烷基);-S(=O)2(C1-C6烷基);-SO2NR′R′;-C(=NR′)-NR′R′;-NO2;C1-C6烷基,其任选被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和-NR′R′中的至少一种取代;其中R′每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基;
R2选自-OH、-CN和-SO2(C1-C6烷基);
R3选自H、C1-C6烷基、C3-Cs环烷基、-OH、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基;
R4选自CR1g和N;
L选自-O-*、-C(=O)NR-*和-NRc-(C=O)-NR-*,其中R和Rc每次出现独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基,其中标为*的键是(连接)至R5的;
R5选自C1-C10烷基、苯基和杂芳基,其各自任选独立地被至少一个取代基取代,该取代基独立地选自:H;C1-C6烷基;C3-C8环烷基;C1-C6卤烷基(如但不限于三氟甲基);-OH;任选地取代的苯基;任选地取代的杂环基;任选地取代的杂芳基;C1-C6烷氧基;杂环基;卤素;-C≡N;-NR”R”;-C(=O)OR″;-C(=O)NR″R″;-S(C1-C6烷基);-S(=O)(C1-C6烷基);-S(=O)2(C1-C6烷基);-SO2NR"R";-C(=NR″)-NR"R";-NO2;C1-C6烷基,其任选被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和-NR“R”中的至少一种取代;其中R”每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基;
或-L-R5是任选地取代的杂环基或-C(=O)(任选地取代的杂环基)。
实施方式2提供实施方式1的化合物,其中R1c是不是H,即R1c是C1-C6烷基;C3-C8环烷基;C1-C6卤烷基(如但不限于,三氟甲基);-OH;C1-C6烷氧基;卤素;-C=N-NR′R′;-C(=O)OR′;-C(=O)NR′R′;-S(C1-C6烷基);-S(=O)(C1-C6烷基);-S(=O)2(C1-C6烷基);-SO2NR′R′;-C(=NR′)-NR′R′;-NO2;或C1-C6烷基,前任选被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和-NR′R′中的至少一种取代;其中R′每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
实施方式3提供实施方式1-2中任一项的化合物,其是式(Ia)化合物:
实施方式4提供实施方式1-3中任一项的化合物,其选自:
实施方式5提供实施方式1-4中任一项的化合物,其选自:
实施方式6提供实施方式1-4中任一项的化合物,其选自:
实施方式7提供实施方式1-4中任一项的化合物,其选自:
实施方式8提供实施方式1-7中任一项的化合物,其选自:
实施方式9提供实施方式1-8中任一项的化合物,其选自:
实施方式10提供实施方式1-8中任一项的化合物,其选自:
实施方式11提供实施方式1-8中任一项的化合物,其选自:
实施方式13提供了治疗、改善和/或预防对象中由ACSS2的异常表达或活性引起、诱导或表征的疾病或障碍的方法,该方法包括向对象给予治疗有效量的实施方式1-12中任一项的化合物。
实施方式14提供了降低非转移性癌细胞向转移性癌细胞的转化率、逆转和/或预防非转移性癌细胞向转移性癌细胞的转化的方法,该方法包括使细胞与有效量的实施方式1-12中任一项的化合物接触。
实施方式15提供实施方式14的方法,其中细胞在对象体内。
实施方式16提供了降低对象的癌症中的缺氧区域发展率、逆转和/或预防对象的癌症中的缺氧区域发展的方法,该方法包括向对象给予治疗有效量的实施方式1-12中任一项的化合物。
实施方式17提供增加向患有癌症的对象给予的化学治疗、放射治疗和/或免疫治疗的有效性的方法,该方法包括向该对象给予治疗有效量的实施方式1-12中任一项的化合物以及化学治疗、放射治疗和免疫治疗中的至少一种。
实施方式18提供实施方式13的方法,其中所述疾病或障碍是癌症。
实施方式19提供如实施方式14-18中任一项所述的方法,其中所述癌症包括脑癌、乳腺癌、胰腺癌、肉瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌或肺癌中的至少一种。
实施方式20提供实施方式18-19中任一项的方法,其中所述乳腺癌是ER/PR/HER2三阴性乳腺癌。
实施方式21提供实施方式19的方法,其中脑癌是胶质母细胞瘤。
实施方式22提供实施方式18-21中任一项的方法,其中所述癌症是HER2阳性的。
实施方式23提供实施方式22的方法,其中HER2阳性癌症是乳腺癌。
实施方式24提供实施方式19-20和22-23中任一项的方法,其中所述乳腺癌是ER/PR/HER2三阳性的。
实施方式25提供实施方式18-24中任一项的方法,其中所述癌症是EGFR阳性的。
实施方式26提供实施方式18-19和22-25中任一项的方法,其中所述癌症是乳腺癌。
实施方式27提供如实施方式18-26中任一项所述的方法,其中所述癌症是PI3激酶突变体阳性的。
实施方式28提供如实施方式13-26中任一项所述的方法,其中所述化合物被配制在药物组合物中。
实施方式28提供实施方式13和15-28中任一项的方法,其中进一步向对象给予至少一种另外的抗癌剂。
实施方式30提供实施方式13和15-29中任一项的方法,其中对象是哺乳动物。
实施方式31提供实施方式30的方法,其中哺乳动物是人。
本文所用的术语和表述被用作描述而非限制术语,并且在使用这些术语和表语时无意排除所显示和描述的特征或其部分的任何等同形式,但应认识到,在本申请的实施方式的范围内,各种修改是可能的。因此,应当理解,虽然本申请描述了具体的实施方式和任选的特征,但是本领域普通技术人员可以采取对本文公开的组合物、方法和概念的修改和改动,并且这样的修改和改动被认为是在本申请的实施方式的范围内的。
Claims (31)
1.式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、盐和/或溶剂化物:
其中:
下列中的一项适用:
(a)X1是N,X2是N(CH2-R3),键a是双键,并且键b是单键;或
(b)X1为N(CH2-R3),X2为N,键a为单键,并且键b为双键;
Rla、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和Rig每次出现独立地选自:H;C1-C6烷基;C3-C8环烷基;C1-C6卤烷基(如但不限于三氟甲基);-OH;C1-C6烷氧基;卤素;-C≡N;-NR′R′;-C(=O)OR′;-C(=O)NR′R′;-S(C1-C6烷基);-S(=O)(C1-C6烷基);-S(=O)2(C1-C6烷基);-SO2NR′R′;-C(=NR′)-NR′R′;-NO2;Ci-C6烷基,其任选被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和-NR′R′中的至少一种取代;
其中R′每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基;
R2选自-OH、-CN和-SO2(C1-C6烷基);
R3选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤烷氧基;
R4选自CR1g和N;
L选自-O-*、-C(=O)NR-*和-NRc-(C=O)-NR-*,其中
R和Rc每次出现独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基,并且
其中标为*的键是至R5的;
R5选自C1-C10烷基、苯基和杂芳基,其各自任选独立地被至少一个取代基取代,所述取代基独立地选自:H;C1-C6烷基;C3-C8环烷基;C1-C6卤烷基(如但不限于三氟甲基);任选地取代的苯基;任选地取代的杂环基;任选地取代的杂芳基;C1-C6烷氧基;杂环基;卤素;-C≡N;-NR”R”;-C(=O)OR″;-C(=O)NR″R″;-S(C1-C6烷基);-S(=O)(C1-C6烷基);-S(=O)2(C1-C6烷基);-SO2NR″R″;-C(=NR″)-NR"R";-NO2;C1-C6烷基,所述C1-C6烷基任选被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和-NR“R”中的至少一种取代,
其中R”每次出现独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基;
或-L-R5是任选地取代的杂环基或-C(=O)(任选地取代的杂环基)。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中RI为C1-C6烷基;C3-C8环烷基;C1-C6卤烷基(如但不限于三氟甲基);-OH;C1-C6烷氧基;卤素;-C≡N;-NR′R′;-C(=O)OR′;-C(=O)NR′R′;-S(C1-C6烷基);-S(=O)(C1-C6烷基);-S(=O)2(C1-C6烷基);-SO2NR′R′;-C(=NR′)-NR′R′;-NO2;C1-C6烷基,其任选被选自卤素、-OH、C1-C6烷氧基和-NR′R中的至少一种取代。
13.治疗、改善和/或预防对象中由ACSS2的异常表达或活性引起、诱导或表征的疾病或障碍的方法,所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
14.降低非转移性癌细胞向转移性癌细胞的转化率、逆转和/或预防非转移性癌细胞向转移性癌细胞的转化的方法,所述方法包括使细胞与有效量的根据权利要求1所述的化合物接触。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述细胞在对象体内。
16.降低对象的癌症中的缺氧区域发展率、逆转和/或预防对象的癌症中的缺氧区域发展的方法,所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
17.增加向患有癌症的对象给予的化学治疗、放射治疗和/或免疫治疗的有效性的方法,所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的根据权利要求1任一项所述的化合物以及化学治疗、放射治疗和免疫治疗中的至少一种。
18.根据权利要求13所述的方法,其中所述疾病或障碍是癌症。
19.根据权利要求14、16、17或18中任一项所述的方法,其中所述癌症包括脑癌、乳腺癌、胰腺癌、肉瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌或肺癌中的至少一种。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述乳腺癌是ER/PR/HER2三阴性乳腺癌。
21.根据权利要求19所述的方法,其中所述脑癌是胶质母细胞瘤。
22.根据权利要求19所述的方法,其中所述癌症是HER2阳性的。
23.根据权利要求22所述的方法,其中所述HER2阳性癌症是乳腺癌。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述乳腺癌是ER/PR/HER2三阳性的。
25.根据权利要求19所述的方法,其中所述癌症是EGFR阳性的。
26.根据权利要求25所述的方法,其中所述癌症是乳腺癌。
27.根据权利要求19所述的方法,其中所述癌症是PI3激酶突变体阳性的。
28.根据权利要求13、14、16和17中任一项所述的方法,其中所述化合物被配制在药物组合物中。
29.根据权利要求13、15、16和17中任一项所述的方法,其中进一步向所述对象给予至少一种另外的抗癌剂。
30.根据权利要求13、15、16和17中任一项所述的方法,其中所述对象是哺乳动物。
31.根据权利要求30所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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