CN112839661A - 用于治疗异位钙化的肌醇磷酸酯类 - Google Patents

用于治疗异位钙化的肌醇磷酸酯类 Download PDF

Info

Publication number
CN112839661A
CN112839661A CN201880098642.6A CN201880098642A CN112839661A CN 112839661 A CN112839661 A CN 112839661A CN 201880098642 A CN201880098642 A CN 201880098642A CN 112839661 A CN112839661 A CN 112839661A
Authority
CN
China
Prior art keywords
calcification
inositol
dose
present disclosure
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880098642.6A
Other languages
English (en)
Inventor
J·佩雷罗·贝斯塔德
C·萨尔塞多·罗卡
A-Z·卡纳尔斯·哈曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanifeld Treatment Co ltd
Original Assignee
Sanifeld Treatment Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanifeld Treatment Co ltd filed Critical Sanifeld Treatment Co ltd
Publication of CN112839661A publication Critical patent/CN112839661A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公开涉及用于治疗和/或预防异位钙化特别是皮肤钙化、如钙化防御钙化的组合物、方法、剂量、剂量方案、生产制品和试剂盒，其包含肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物、肌醇磷酸酯衍生物、或其组合。在一个具体方面中，本公开提供一种治疗钙化防御的剂量方案，其包括将myo‑肌醇六磷酸酯以6mg/kg/天至9mg/kg/天的剂量每周3次给与至少1至8个月。

Description

用于治疗异位钙化的肌醇磷酸酯类
技术领域
本公开涉及用于治疗和/或预防异位钙化的组合物和方法，包括给与肌醇磷酸酯类、其类似物和衍生物。
背景技术
皮肤和皮下钙化(通常称为异位钙化)在许多疾病中作为并发症出现。异位钙化可被分类为营养不良性、转移性、特发性、或医源性钙化，或被分类为钙化防御。钙化防御对应于小尺寸血管和皮下脂肪组织的钙化。在大多数情况下，钙化防御继发于慢性肾功能衰竭，通常与钙和磷酸盐代谢异常相关。但是，鉴于其特定的病理生理和特定的演变方式，它仍然是一个独立的实体。
除了其存在的异常性质之外，这些钙化还可以在功能能力(例如运动范围和关节功能的限制)、疼痛(例如一些钙化的非常痛苦的性质，特别是钙化防御中的该性质)、或可能导致其他感染并发症的营养水平方面(例如皮肤和皮下组织的缺血和坏死)导致并发症。
尽管已经尝试和报道了用于这些皮肤和皮下钙化的多种治疗方法(例如双膦酸盐、钙通道阻滞剂、丙磺舒)，但是迄今为止，尚无现有的治疗方法的药效被足够水平的证据所证明。
钙化防御也称为钙性尿毒症性小动脉病(CUA)，是血管钙化的一种严重形式，其影响约1％至4％的终末期肾病患者，其几乎均为接受血液透析的患者。参见例如Angelis etal.(1997)Surgery 122:1083-1089；Budisavljevic et al.(1996)J.Am.Soc.Nephrol.7:978-982；Levin et al.(1993)Am.J.Nephrol.13:448-453。据报道，钙化防御的一年死亡率在45％至80％之间，伴随着溃疡性病变的死亡率高于未溃疡性病变(Nigwekar et al.(2015)Am.J.Kidney Dis.66:133-146；Hafner et al.(1995)J.Am.Acad.Dermatol.33:954-962；Fine&Zacharias(2002)KidneyInternational 61:2210-2217；Weenig et al.(2007)J.Am.Acad.Dermatol.56:569-579)。
在钙化防御中，小外周血管钙化导致进行性、疼痛性、坏死性皮肤溃疡。Mochel atal.(2013)Am.J.Dermatopathol.35:582-586。当前的治疗范式是姑息治疗，并且是基于观察性临床数据。选项包括例如静脉内注射硫代硫酸钠、双膦酸盐、以及从钙基磷酸盐结合剂转向非钙基磷酸盐结合剂，但目前尚无批准的用于钙化防御的疗法。钙化防御的治疗重点通常是对症治疗，包括伤口护理和疼痛处理，而不是治疗根本原因。Nigwekar et al.(2015)Am.J.Kidney Dis.66:133-146。
因此，一般来说，需要新的治疗方法来治疗钙化防御和异位钙化。
发明内容
本公开提供在有此需要的受试者中治疗和/或预防异位钙化(例如钙化防御钙化)和/或其后果的方法，其包括以约6mg/kg/天至9mg/kg/天的剂量向受试者给与至少一个本公开的肌醇磷酸酯(例如肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物)或其组合的用量，其中所述剂量的给与有效治疗或预防受试者中的异位钙化和/或其后果。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物)包含式I的化合物、其药学上可接受的盐、或其组合：
Figure BDA0003015939000000021
其中
(i)R1、R3、R5、R7和R9独立地表示OH、式II的化合物、或式III的化合物、或式IV的化合物：
Figure BDA0003015939000000031
(ii)R2、R4、R6、R8、R10、R12和R13表示H；
(iii)R1、R3、R5、R7、R9和R11中的至少一个表示式II、式III或式IV的化合物，和
(iv)R1、R3、R5、R7、R9和R11中的零个、一个或两个表示异种部分。
在一些方面中，异种部分赋予本发明的肌醇磷酸酯有利的性质，例如赋予延长的血清半衰期的延长半衰期的部分、调节代谢的部分、或提高溶解度的异种部分。
在一些方面中，异种部分包含例如聚乙二醇、聚甘油或其组合。在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯是myo-肌醇六磷酸酯。在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如肌醇磷酸酯、或其类似物或衍生物)在每个用量中的浓度在约10,000μg/mL至100,000μg/mL之间。在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物)在每个用量中的浓度在约12.5mM至约135mM之间。
在一些方面中，所述剂量以单个每日用量给与。在一些方面中，所述剂量以多个每日用量给与。在一些方面中，每周至少一次给与所述剂量。在一些方面中，每周2、3、4、5、6或7次给与所述剂量。在一些方面中，给与所述剂量至少一周。在一些方面中，给与所述剂量约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。在一些方面中，给与所述剂量至少12周。在另外一些方面中，给与所述剂量约13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24周。在一些其他方面中，给与所述剂量至少24周。在一些特别的方面中，给与所述剂量约25、26、27、28、29、30、31或32周。在一些其他方面中，给与所述剂量至少32周。
在一些方面中，向受试者给与所述剂量抑制羟磷灰石晶体的形成和/或生长。在一些方面中，异位钙化起因于钙的病理性结晶或与之相关。在一些方面中，异位钙化是钙化防御钙化、转移性钙化、营养不良性钙化、医源性钙化、特发性钙化或皮下异位骨化。在一些方面中，异位钙化的后果是功能性并发症、疼痛、营养性并发症、感染或其组合。在一些方面中，功能性并发症是运动范围和/或关节功能的限制。
在一些方面中，营养性并发症是局部缺血和/或损伤。在一些方面中，损伤是皮肤和/或皮下组织的坏死。在一些方面中，如通过Bates-Jensen伤口评估工具所确定的，向受试者给与所述剂量导致损伤的减少。Bates-Jensen(1992)Decubitus 5(6):20-28。在一些方面中，损害的减少包括损伤的严重性的降低、损伤的尺寸的减少、和损伤持续时间的减少、或其组合。在一些方面中，向受试者给与所述剂量导致损伤愈合的改善。
在一些方面中，向受试者给与所述剂量导致疼痛减轻。在一些方面中，如通过使用经验证的伤口相关的QoL调查表所确定的，向受试者给与所述剂量导致总体伤口生活质量(QoL)的改善。Augustin et al.(2017)Int'l.Wound J.12:1299-1304。在一些方面中，所述受试者患有终末期肾病。在某些方面中，所述受试者正在进行血液透析。在一些方面中，所述受试者是人。
在一些方面中，所述给与是肠胃外给与。在一些方面中，肠胃外给与通过团注或通过静脉内输注进行。在一些方面中，给与是局部给与。
本公开还提供在有此需要的受试者中治疗或预防钙化防御钙化和/或其后果的方法，其包括将本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)、或其类似物或衍生物的静脉内用量向受试者以约6mg/kg/天至9mg/kg/天的剂量每周3次给与12或24周，其中所述剂量的给与有效地治疗或预防受试者中的钙化防御钙化和/或其后果。在一些方面中，将约7mg/kg/天的肌醇磷酸酯剂量每周3次给与12或24周。
本公开还提供本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)、或其类似物或衍生物的静脉内用量，其向受试者以约6mg/kg/天至9mg/kg/天的剂量每周3次给与12或24周，其以足以在受试者中治疗或预防钙化防御钙化和/或其后果的治疗有效量被患者摄取。在一些方面中，将约3mg/kg/天的肌醇磷酸酯的剂量每周3次给与12或24周。
本公开还提供试剂盒或生产制品，其包含：至少一个容器，所述容器容纳本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)、或其类似物或衍生物的肠胃外或局部用量；以及根据本公开中的任一方法进行给与的说明书。
附图说明
图1是SNF472(一种myo-肌醇六磷酸酯制剂)的生理化学作用机制的简化示意图。SNF472例如通过阻止新的钙晶体形成和现有晶体的生长来抑制心血管钙化。SNF472是myo-肌醇六磷酸酯的静脉内制剂，其选择性抑制羟磷灰石晶体的形成和生长(血管钙化病理生理学中的最终共同途径)。在健康志愿者和血液透析患者中进行的1期临床研究表明，SNF472具有耐受性和对羟磷灰石晶体形成的抑制作用。在本公开的实施例部分中展示的2期临床研究评估了在患有钙化防御的进行血液透析的终末期肾病患者中用SNF472治疗的伤口愈合、疼痛和生活质量。
图2A示出，在用多重填补法的意向性治疗群体中(n＝14)，SNF472治疗导致从基线到第12周主要损伤的平均总Bates-Jensen伤口评估工具(BWAT)评分有统计学上显著改善。
图2B示出，仅使用观测到的数据，SNF472治疗导致每次访问的平均总BWAT评分逐步改善，在第10周和第12周有统计学上显著改善。相对于基线的变化，*p<0.05。
图3中，对于主要损伤，SNF472治疗12周与大多数Bates-Jensen伤口评估工具组件评分的相对基线水平的改善相关。相对于基线的变化，*p<0.05。
图4A示出，在用多重填补法的意向性治疗群体中(n＝14)，SNF472治疗导致从基线到第12周主要损伤的疼痛视觉模拟评分(VAS)评分有统计学上显著改善。
图4B示出，仅使用观测到的数据，SNF472治疗导致从基线到第6周、第8周和第12周主要损伤的疼痛视觉模拟评分(VAS)评分在统计学上显著改善。相对于基线的变化，*p<0.05。
图5示出，在用多重填补法处理的意向性治疗群体中(n＝14)，SNF472治疗导致从基线到第12周受试者报告的生活质量(QoL)评分得到改善。
图6示出，在SNF472治疗的第12周，对11名受试者中8名(72.7％)，伤口的定性非盲审查报告了相对于基线改善。恶化的2名患者之一没有可检测的SNF472血清水平。另一名患者与基线相同。
图7示出主要损伤在基线和第12周的定性伤口评估的代表性图像。*损伤恶化的受试者6中血清SNF472浓度低于定量限；所有其他受试者的血清SNF472浓度均在预期范围内。
图8示出代表性的肌醇磷酸酯类似物，其中6个X中2个是OPSO2 2-，且其余的X是OSO3。示出4,6-二-(O-硫代磷酸酯)-肌醇-1,2,3,5-四-O-硫酸酯的四种具体形式。
图9示出可用于实施本公开的方法的肌醇磷酸酯类似物和肌醇磷酸酯衍生物。所示出的分子是myo-肌醇-五戊基磷酸-2-PEG400、myo-肌醇六硫酸酯(myo-肌醇六硫酸酯)、和scyllo-myo-肌醇六硫酸酯(scyllo-myo-肌醇六硫酸酯)。
图10示出可用于实施本公开的方法的肌醇磷酸酯类似物和肌醇磷酸酯衍生物。X独立地表示含磷和/或硫的基团，例如磷酸酯、硫酸酯或硫代磷酸酯。R1表示异种部分，例如PEG或PG。
图11示出可用于实施本公开的方法的示例性的肌醇磷酸酯类似物和肌醇磷酸酯衍生物。R1表示异种部分，例如PEG或PG。n可以为2至200之间。
图12示出可用于实施本公开的方法的示例性的肌醇磷酸酯类似物和肌醇磷酸酯衍生物。n可以为2至200之间。
图13示出可用于实施本公开的方法的示例性的肌醇磷酸酯类似物和肌醇磷酸酯衍生物。n可以为2至200之间。
具体实施方式
本公开提供总体用于治疗异位钙化、特别用于钙化防御钙化的组合物、剂量、剂量方案、方法、药物组合物和制剂、使用方法、生产制品和试剂盒。本公开提供在有此需要的受试者中治疗和/或预防异位钙化和/或其后果的方法，其包括以例如约6mg/kg/天至9mg/kg/天的剂量向受试者给与至少一个本公开的肌醇磷酸酯(例如肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物、肌醇磷酸酯衍生物、或其组合)的用量，其中所述剂量的给与有效治疗和/或预防受试者中的异位钙化和/或其后果。
本公开还提供剂型，其包含足以向受试者给与本文公开的用量(例如约6mg/kg至9mg/kg的用量)的量的本公开的肌醇磷酸酯(例如肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物、肌醇磷酸酯衍生物、或其组合)。还提供药物组合物和制剂，其包含足以向受试者给与例如约6mg/kg/天至9mg/kg/天的用量的量的本公开的肌醇磷酸酯(例如肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物、肌醇磷酸酯衍生物、或其组合)。
本公开还提供生产制品和试剂盒，其包含：至少一个容器，所述容器容纳足以向受试者给与例如约6mg至9mg/kg的用量或多个用量的量的本公开的肌醇磷酸酯(例如肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物、肌醇磷酸酯衍生物、或其组合)；以及根据本文公开的方法进行给与这些用量的说明书。
为了可以更容易地理解本公开，下面首先定义特定术语。如在本申请中使用的，除非本文另有明确表述，否则以下各术语应具有以下阐述的含义。其他定义在整个申请中被阐述。
I.定义
本公开包括其中一个组成员在给定的产品或方法中存在、利用、或与其相关的方面。本公开包括其中多于一个或全部组成员在给定的产品或方法中存在、利用、或与其相关的方面。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开相关的本领域普通技术人员通常理解的相同含义。例如the Concise Dictionary of Biomedicineand Molecular Biology,Juo,Pei-Show,2nd ed.,2002,CRC Press；The Dictionary ofCell and Molecular Biology,3rd ed.,1999,Academic Press；和the OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,OxfordUniversity Press为本领域技术人员提供本公开中使用的许多术语的通用词典。
单位、前缀和符号以其国际单位制(SI)接受的形式表示。数字范围包括定义范围的数字。在记载值的范围的情况下，要理解为还具体公开了在该范围的所记载的上限和下限之间的每个中间整数值及其每个分数、以及在这些值之间的每个子范围。任何范围的上限和下限可以独立地包括在该范围内或从中排除，并且其中包括一个、两个端点值或不包括两个端点值的每个范围也涵盖在本发明内。
在明确记载值的情况下，要理解为与所记载的值约相同数量或量的值也在本发明的范围内。在公开组合的情况下，该组合的要素的每个子组合也被具体公开，并且在本发明的范围内。相反，在分别公开不同要素或要素组的情况下，其组合也被公开。在本发明的任何要素被公开为具有多个替代方案的情况下，其中每个替代方案被单独排除或以任何与其他替代方案的组合形式被排除的该发明的实例也因此被公开；多于一个发明要素可以具有这样的排除，并且具有这样排除的要素的所有组合也因此被公开。
约：本文所用的术语“约”是指本领域普通技术人员所确定的在特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或确定所述的值或组成，即取决于测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在1个或大于1个标准偏差之内。替代地，“约”可以意指最多20％的范围。此外，特别是关于生物学系统或方法，所述术语可以表示最多一个数量级或最多值的5倍。
当在本申请和权利要求书中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则“约”的含义应被假设为在该特定值或组成的可接受误差范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过在所述数值的上方和下方扩展边界来修饰该范围。因此，“约10-20”是指“约10至约20”。通常，术语“约”可以以例如10％上或下(更高或更低)的方差来修饰高于或低于声称值的数值。
和/或：本文所用的“和/或”被当作两个指定的特征或组分中具有或不具有另一者的每一者的具体公开。因此，在本文中在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、和“B”(单独)。同样地，在诸如“A，B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”意图涵盖以下方面中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
近似：如本文中使用的，应用于一个或多个感兴趣的值的术语“近似”是指类似于声称参考值的值。在某些方面中，术语“近似”是指落入声称参考值的任一方向(大于或小于)的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少的范围内的值，除非另有说明，或从上下文中可以明显看出(该数将超过可能值的100％的情况除外)。
包含：要理解在用语言“包含”来描述的任何方面中，均还提供以“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的类似方面。
化合物：如本文所用，术语“化合物”是指包括所描述结构的所有异构体和同位素。如本文所用，术语“异构体”是指化合物的任何几何异构体、互变异构体、两性离子、立体异构体、对映异构体或非对映异构体。化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以立体异构体如双键异构体(即几何E/Z异构体)、或非对映异构体(例如对映异构体(即(+)或(-))或顺/反异构体)的形式存在。本发明涵盖本文所述化合物的任何和所有异构体，包括立体异构纯的形式(例如几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)、以及对映异构体和立体异构混合物、例如外消旋体。化合物的对映异构体和立体异构体混合物以及将它们拆分成其组分对映异构体或立体异构体的方法是公知的。可以通过常规方法将本发明的化合物、盐或络合物与溶剂或水分子组合制备以形成溶剂化物和水合物。在一些方面中，术语化合物用于指本公开的肌醇磷酸酯。
异位钙化的后果：涉及异位钙化所用的术语“异位钙化的后果”或术语“其后果”是指与异位钙化的存在相关的任何并发症、例如钙化防御钙化。该类型的并发症可以是例如功能性并发症(例如运动范围和关节功能的限制)、疼痛、营养性并发症(例如皮肤和/或皮下组织的缺血或坏死)、感染、或它们的组合。
异位钙化：如本文所用，术语“异位钙化”是指组织、特别是软组织中所有钙盐病理性沉积或任何骨生长。与钙的病理性结晶相关的疾病和/或病症的实例包括但不限于主动脉瓣狭窄、动脉粥样硬化、皮肤钙化病、钙化防御(CUA)、心血管疾病死亡、软骨钙化病、冠状动脉疾病、严重肢体缺血、肾移植失败和外周动脉疾病、婴儿泛性动脉钙化(GACI)、肾结石、心肌梗塞、肾钙化病、骨质疏松症、原发性高草酸尿症(PH)、慢性肾脏疾病的进展、假痛风、弹性假性黄瘤(PXE)、瓣膜钙化、血管钙化和血管僵硬。在一些方面中，异位钙化是例如转移性钙化、营养不良性钙化、医源性钙化、特发性钙化、与钙化防御相关的钙化、皮下异位骨化。在一个具体方面中，异位钙化是钙化防御钙化。
有效量：如本文所用，涉及(i)本公开的肌醇磷酸酯(例如肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物、肌醇磷酸酯衍生物)；(ii)本文公开的包含本公开的肌醇磷酸酯的任何剂型、药物组合物或制剂；或(iii)本公开的肌醇磷酸酯与一种或多种其他治疗剂的组合而言的术语治疗剂的“有效量”是足以产生有益或期望结果的量。在一些方面中，有益或期望结果是例如临床结果，并且由此“有效量”取决于其应用的情景。例如，在给与治疗异位钙化的治疗剂的情景中，治疗剂的有效量是例如与在给与治疗剂之前在受试者中或在未给与治疗剂的对照受试者群体中观察到的钙化相比，足以降低或减小钙化的尺寸和/或抑制其形成和/或生长的量。术语“有效量”可以与“有效用量”、“治疗有效量”或“治疗有效用量”互换使用。
预防：如本文所用，术语“预防”是指为维持健康并预防或延迟疾病或病况的发作、或减轻症状的程度和/或严重性而采取的措施。因此，本文公开的治疗剂(例如(i)本公开的肌醇磷酸酯(例如肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物、肌醇磷酸酯衍生物、或(ii)其组合；或包含本公开的肌醇磷酸酯的本文公开的任何剂型、药物组合物、或(iv)制剂；或(iv)本公开的肌醇磷酸酯与一种或多种其他治疗剂的组合)的预防用途对应于足以产生有益或期望结果的量。例如，在受试者中阻止异位钙化发展或延迟钙化出现的临床结果。
范围：如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比例范围或整数范围要理解为包括所记载范围内的任何整数值、以及在适当时其分数(如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
SNF472：如本文所用，术语“SNF472”是指静脉内myo-肌醇六磷酸酯制剂。SNF472是通过将myo-肌醇六磷酸酯溶解在生理盐水溶液中，然后进行pH值调节和无菌过滤来制造的。SNF472以三种不同的强度制备：(a)(i)20mg/mL和(ii)90mg/mL是在5mL一次性小瓶中的生理盐水溶液中配制而成，pH为5.8至6.2；以及(b)30mg/mL是在10mL一次性小瓶中的生理盐水溶液中配制而成，pH为5.6至6.4。
软组织：术语“软组织”是指除骨组织以外连接、支撑或包围身体的其他结构和器官的组织。
受试者：“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”是指期望对其进行诊断、预后或治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括但不限于人、家畜、农场动物、动物园动物、运动动物、宠物动物，如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛；灵长类动物，如猿、猴、猩猩和黑猩猩；犬科动物，如狗和狼；猫科动物，如猫、狮和虎；马科动物，如马、驴和斑马；熊；可食用动物，如奶牛、猪和绵羊；有蹄类动物，如鹿和长颈鹿；啮齿类动物，如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠等。在某些方面中，哺乳动物是人受试者。在其他方面中，受试者是人患者。在一个特定方面中，受试者是患有病理性钙化或处于患有病理性钙化的风险中的人患者。在一些实施方案中，受试者是患有病理性钙化的人患者，例如患有此需要治疗的异位钙化、如钙化防御钙化的人患者。
基本上：如本文所用，术语“基本上”是指展现出感兴趣的特点或特性的全部或接近全部程度或度量的定性条件。生物学领域的普通技术人员将理解，生物学和化学现象很少(如果有的话)会达到完成和/或进行至完全、或者实现或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用于捕获许多生物学和化学现象中固有的潜在完整性缺乏。
治疗剂：如本文所用，术语“治疗剂”在广义上用于包括包含本公开的肌醇磷酸酯的组合物，其可以为需要其的受试者、特别是患有异位钙化或处于发展出异位钙化的风险中的受试者提供显著的治疗益处。因此，根据本公开的治疗剂可以是例如(i)本公开的任何肌醇磷酸酯(例如肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物、肌醇磷酸酯衍生物、或其组合)，或(ii)包含本公开的肌醇磷酸酯的本文公开的任何剂型、药物组合物或制剂，或(iii)本公开的肌醇磷酸酯与一种或多种其他治疗剂的组合，其以足以产生有益或期望结果的量来给与。
在一些具体方面中，治疗剂是包含本公开的任何肌醇磷酸酯和至少一种其他治疗剂(参见例如表1)或其组合的联用组合物。
术语治疗剂还涵盖包含本公开的肌醇磷酸酯的预防剂、诊断剂或显影剂，其中所述治疗剂例如肠胃外或局部给与。本公开的治疗剂不仅包括治疗异位钙化的药剂，而且包括可以改善和/或预防与钙化的存在相关的任何症状的药剂。因此，如本文所定义，术语治疗剂将包括例如可以减轻或抑制炎症的药剂、增加患者活动能力的药剂和减轻疼痛的药剂。
靶组织：如本文所用，“靶组织”是指感兴趣的任何一种或多种组织类型，其中递送包含本公开的肌醇磷酸酯的治疗剂和/或预防剂将导致期望的生物学和/或药理学效果。感兴趣的靶组织的例子包括特定的组织、器官以及其系统或组。在特定的应用中，靶组织可以是皮下组织。
局部给与：如本文所用，术语“局部给与”是指通过局部途径例如在皮肤、孔口或粘膜上将包含本公开的肌醇磷酸酯的组合物进行任何给与。本文所用的局部给与包括皮肤、耳、鼻、阴道、尿道和直肠的给与途径。
治疗(treating)、治疗(treatment)、疗法(therapy)：如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“疗法(therapy)”是指部分或完全缓解、改良、改善、减轻、延迟疾病的一个或多个症状或特征的发作；抑制其进展；降低其严重程度；减少其发生率；或其任何组合。例如，“治疗”钙化防御可以是指例如抑制钙化、降低钙化的尺寸、增加存活率、增加活动性、减轻疼痛或其任何组合。
包含本公开的肌醇磷酸酯的治疗可以向未表现出疾病、失调和/或病况的指征的受试者、和/或仅表现出疾病、失调和/或病况的早期指征的受试者给与，其出于例如下述目的：(i)降低与疾病、失调和/或病况相关的病理的发展的风险；(ii)延迟疾病、失调和/或病况、或与所述疾病、失调和/或病况相关的病理的发作；或(iii)减轻该疾病、失调和/或病况、或与所述疾病、失调和/或病况相关的病理的症状和/或后遗症。
因此，一般而言，术语“治疗”是指在受试者中对抗由感兴趣的疾病或病理病况导致的效果，包括(i)抑制疾病或病理病况，换言之，减缓或停止其进展；(ii)缓解疾病或病理病况，换言之，导致所述疾病或病理病况或其症状消退；(iii)稳定疾病或病理病况；以及(iv)其任何组合。
ug，uM，uL：如本文所用，术语“ug”、“uM”和“uL”分别与“μg”、“μM”和“μL”互换使用。
II.异位钙化的治疗
本公开还提供在有此需要的受试者中治疗和/或预防异位钙化(例如钙化防御钙化)和/或其后果的方法，其包括向受试者以约5mg/kg/天至10mg/kg/天(例如约6mg至约9mg/kg/天，如6mg/kg/天或9mg/kg/天)的剂量至少每周一次(例如每周一次、两次或三次)将至少一个本公开的肌醇磷酸酯(例如肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物)或其组合的用量给与一段可变的时间(例如约1周至约32周)，其中所述剂量的给与有效治疗和/或预防受试者中的异位钙化和/或其后果。
在本公开的上下文中，术语“肌醇磷酸酯”以及术语“肌醇磷酸酯类似物”或“肌醇磷酸酯衍生物”是指式I涵盖的化合物、本公开第III节中公开的化合物、本公开第IV节中公开的并入一个或多个异种部分的本公开第III节中公开的化合物、以及在在此参考的专利和专利申请(其通过引用以其整体并入本文中)中公开的化合物。
本公开的化合物不涵盖本领域中已知的其它含磷酸盐的化合物，如六偏磷酸钠、聚磷酸钠(Graham盐)、或焦磷酸盐。
如本文所用，术语“肌醇磷酸酯”(及其语法变体)是指具有肌醇环和一个、两个、三个、四个、五个或六个磷酸酯基团或它们的组合的化合物。myo-肌醇六磷酸酯(IP6)是本公开的示例性的肌醇磷酸酯。在一些方面中，肌醇磷酸酯是纯的(例如99％以上的肌醇磷酸酯物种是相同物种，例如IP6)或基本上纯的(例如至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的肌醇磷酸酯物种是相同物种，例如IP6)。在一些方面中，肌醇磷酸酯是混合物，例如其包含可变量的IP1、IP2、IP3、IP4、IP5、和IP6。在一些方面中，肌醇磷酸酯是外消旋混合物。
如本文所用，术语“肌醇磷酸酯类似物”(及其语法变体)是指具有相对于肌醇环而言不同数量的碳(即5或7个碳)的环和/或具有至少一个硫酸酯或硫代磷酸酯基的化合物。例如，包含具有5、6或7个碳的环和至少一个磷酸酯、硫酸酯、或硫代磷酸酯基的化合物被认为是肌醇磷酸酯类似物。
如本文所用，术语“肌醇磷酸酯衍生物”(及其语法变体)是指已经被异种部分(即，不是磷酸酯、硫酸酯或硫代磷酸酯的基团)衍生的“肌醇磷酸酯”或“肌醇磷酸酯类似物”。例如，包含聚乙二醇异种部分的肌醇磷酸酯、或包括聚甘油异种部分的myo-肌醇六磷酸酯被认为是肌醇磷酸酯的衍生物。
如本文所用，术语“异种部分”(及其语法变体)是指在肌醇磷酸酯衍生物中不是磷酸酯、硫酸酯或硫代磷酸酯、且赋予这种化合物期望特性的基团或取代基。例如，异种部分(例如聚甘油或聚乙二醇)可以增加化合物的溶解度。在一些方面中，异种部分可以赋予多种期望特性；例如聚甘油和聚乙二醇均可以增加化合物的溶解度并降低化合物的清除率。
如本文所用，术语“本文公开的肌醇磷酸酯”和“本公开的肌醇磷酸酯”(及其语法变体)是概括性术语，其涵盖“肌醇磷酸酯”、“肌醇磷酸酯类似物”、“肌醇磷酸酯衍生物”、及其组合。在一些方面中，术语“本公开的肌醇磷酸酯”涵盖包含“肌醇磷酸酯”、“肌醇磷酸酯类似物”、“肌醇磷酸酯衍生物”、或其组合、以及至少一种其他治疗剂(参见例如表1)的组合物。
包含具有5、6、7个碳的环和至少一个硫酸酯或硫代磷酸酯基、但不具有磷酸酯基的本公开的化合物在本公开的上下文中仍被视为“肌醇磷酸酯类似物”或“肌醇磷酸酯类似物”。因此，术语“本公开的肌醇磷酸酯”不仅涵盖含磷酸酯的化合物，还涵盖不含磷酸酯、包含具有5、6或7个碳的环和至少一个硫酸酯或硫代磷酸酯基的化合物。
本公开的代表性肌醇磷酸酯示于图8-13中。图10示出肌醇磷酸酯的许多实例，其全部是myo构象的。除myo-肌醇外，其他天然存在的肌醇的立体异构体有scyllo-、muco-、1D-手性-(1D-chiro-)、1L-手性-(1L-chiro-)、新-肌醇(neo-inositol)、异-(allo-)、表-(epi-)和顺式-(cis-)肌醇。顾名思义，1L-和1D-手性肌醇是唯一一对肌醇对映异构体，但它们是彼此的对映异构体，而不是myo-肌醇的对映异构体。要理解的是，在本公开中呈现的任何示例性的肌醇磷酸酯均不限于示出的代表性构象。因此，例如图10示出的实例还将涵盖对应于scyllo-、muco-、1D-手性-、1L-手性-、新-肌醇、异-、表-和顺式-肌醇构象的等同物。myo-肌醇异构体在其最稳定的构象中假设为椅型构象，其将最大数量的羟基移动至平伏位置，在此处它们彼此相距最远。在该构象中，天然的肌醇异构体的结构中，六个羟基中的五个(第一、第三、第四、第五和第六)是平伏的，而第二羟基是直立的。
Figure BDA0003015939000000151
如本文所用，术语“用量(dose)”或“本公开的用量”是指例如以克或克/千克计将经24小时向有此需要的受试者给与的本公开的肌醇磷酸酯的总量。
在本公开的上下文中，术语“剂量(dosage)”或“本公开的剂量”是指经一段时间向受试者给与的本公开的肌醇磷酸酯的剂量。
可以使用受试者的公认标准体重来计算用量。例如，理想体重(IBW)估算如下：IBW(kg)＝50+超过5英尺的每英寸2.3kg(雄性)；IBW(kg)＝45.5+超过5英尺的每英寸2.3kg(雌性)。因此，例如假设理想体重为60kg，作为方案的一部分给与的myo-肌醇六磷酸酯的用量包含每日向受试者给与5mg/kg的剂量，所述用量由300mg myo-肌醇六磷酸酯组成。例如，可以使用本领域已知的方法，根据受试者的年龄、体重、体表、肾脏清除率、性别、病理状态、给与途径、一种或多种其他药物的同时给与以及多种生理和心理因素来调整剂量。参见例如Pan et al.(2016)Patient Prefer Adherence 10:549-560；Pai et al.(2012)Pharmacotherapy 32:856-868；Hacker et al.(2009)“Pharmacology:Principles andPractice,”Academic Press；以及其中引用的参考文献，所有这些文献均通过引用整体并入本文。
如本文所用，术语“mg/kg”是指每kg受试者的体重(体重)对应的本公开的肌醇磷酸酯的mg。
通常，根据本文公开的方法给与的本公开的肌醇磷酸酯的有效剂量将取决于例如相关化合物的相对药效、所治疗疾病的严重程度、和受试者的体重。在一些方面中，要给与给受试者的本公开的肌醇磷酸酯的用量可以基于与参照化合物(例如myo-肌醇六磷酸酯)相比例如其抑制结晶的能力来计算。
例如，如果给定的本公开的肌醇磷酸酯具有与myo-肌醇六磷酸酯的结晶抑制能力等效的抑制结晶能力，则通常将使用相同用量。相反，如果给定的本公开的肌醇磷酸酯具有的抑制结晶能力是myo-肌醇六磷酸酯抑制结晶能力的50％，则通常可以给与的用量为myo-肌醇六磷酸酯用量两倍。换言之，本公开的肌醇磷酸酯相对于myo-肌醇六磷酸酯剂量的估计用量是它们各自抑制结晶的能力(或其他与本公开的肌醇磷酸酯用于治疗异位钙化的药效相关的可测量特性)之间的比例的倒数。因此，
用量化合物x＝用量IP6×1/(特性化合物x/特性IP6)，其中特性可以是例如抑制羟磷灰石结晶的能力、抑制成核的能力、或者减少、抑制或防止与异位结晶(例如钙化防御钙化)相关的任何症状的能力。
在一些方面中，本公开中肌醇磷酸酯的抑制结晶能力的测量在体外进行。在其他方面中，本公开中肌醇磷酸酯的抑制结晶能力的测量在体内进行。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯包含式I的化合物、其药学上可接受的盐、或其组合：
Figure BDA0003015939000000171
其中
(i)R1、R3、R5、R7、R9和R11独立地表示OH、式II的化合物、或式III的化合物、或式IV的化合物：
Figure BDA0003015939000000172
(ii)R2、R4、R6、R8、R10、R12和R13表示H；
(iii)R1、R3、R5、R7、R9和R11中的至少一个表示式II、式III或式IV的化合物，和
(iv)R1、R3、R5、R7、R9和R11中的零个、一个或两个表示异种部分。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯的用量包含约5mg/kg至约10mg/kg的肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物、肌醇磷酸酯衍生物、或其组合，条件是，当肌醇磷酸酯为myo-肌醇六磷酸酯时，用量不等于5mg/kg或10mg/kg。在某些方面中，当所治疗或预防的疾病或病况与慢性肾脏疾病(CKD)相关、例如为CKD患者(例如5期CKD患者)中的钙化失调时，用量不等于5mg/kg或10mg/kg。在一些方面中，当所述剂量方案包含每日非团注剂量给与至少14天时，用量不等于5mg/kg或10mg/kg。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量在约5.0mg/kg至约6.0mg/kg之间、在约6.0mg/kg至约7.0mg/kg之间、在约7.0mg/kg至约8.0mg/kg之间、在约8.0mg/kg至约9.0mg/kg之间、或在约9.0mg/kg至约10.0mg/kg之间。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量在约5.0mg/kg至约5.5mg/kg之间、在约5.5mg/kg至约6.0mg/kg之间、在约6.0mg/kg至约6.5mg/kg之间、在约6.5mg/kg至约7.0mg/kg之间、在约7.0mg/kg至约7.5mg/kg之间、在约7.5mg/kg至约8.0mg之间、在约8.0mg/kg至约8.5mg/kg之间、在约8.5mg/kg至约9.0mg/kg之间、在约9.0mg/kg至约9.5mg/kg之间、或在约9.5mg/kg至约10.0mg/kg之间。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量在约5.0mg/kg至约7.0mg/kg之间、在约6.0mg/kg至约8.0mg/kg之间、在约7.0mg/kg至约9.0mg/kg之间、在约8.0mg/kg至约10.0mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约8mg/kg之间、在约6.0mg/kg至约9.0mg之间、在7.0mg/kg至约10.0mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9mg/kg之间、或在约6.0mg/kg至约10.0mg/kg之间。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量为约5.1mg/kg、约5.2mg/kg、约5.3mg/kg、约5.4mg/kg、约5.5mg/kg、约5.6mg/kg、约5.7mg/kg、约5.8mg/kg、约5.9mg/kg、约6.0mg/kg、约6.1mg/kg、约6.2mg/kg、约6.3mg/kg、约6.4mg/kg、约6.5mg/kg、约6.6mg/kg、约6.7mg/kg、约6.8mg/kg、约6.9mg/kg、约7.0mg/kg、约7.1mg/kg、约7.2mg/kg、约7.3mg/kg、约7.4mg/kg、约7.5mg/kg、约7.6mg/kg、约7.7mg/kg、约7.8mg/kg、约7.9mg/kg、约8.0mg/kg、约8.1mg/kg、约8.2mg/kg、约8.3mg/kg、约8.4mg/kg、约8.5mg/kg、约8.6mg/kg、约8.7mg/kg、约8.8mg/kg、约8.9mg/kg、约9.0mg/kg、约9.1mg/kg、约9.2mg/kg、约9.3mg/kg、约9.4mg/kg、约9.5mg/kg、约9.6mg/kg、约9.7mg/kg、约9.8mg/kg、约9.9mg/kg、或约10mg/kg。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量在约5.1mg/kg至约10mg/kg之间、在约5.2mg/kg至约10mg/kg之间、在约5.3mg/kg至约10mg/kg之间、在约5.4mg/kg至约10mg/kg之间、在约5.5mg/kg至约10mg/kg之间、在约5.6mg/kg至约10mg之间、在约5.7mg/kg至约10mg/kg之间、在约5.8mg/kg至约10mg/kg之间、在约5.9mg/kg至约10mg/kg之间、在约6.0mg/kg至约10mg/kg之间、在约6.1mg/kg至约10mg/kg、在约6.2mg/kg至约10mg/kg之间、在约6.3mg/kg至约10mg/kg之间、在约6.4mg/kg约10mg/kg之间、在约6.5mg/kg至约10mg/kg之间、在约6.6mg/kg至约10mg/kg之间、在约6.7mg/kg至约10mg/kg之间、在约6.8mg/kg至约10mg/kg之间、在约6.9mg/kg至约10mg/kg之间、在约7.0mg/kg至约10mg/kg之间、在约7.1mg/kg至约10mg/kg之间、在约7.2mg/kg至约10mg/kg之间、在约7.3mg/kg至约10mg/kg之间、在约7.4mg/kg至约10mg/kg之间、在约7.5mg/kg至约10mg/kg之间、在约7.6mg/kg至约10mg/kg之间、在约7.7mg/kg至约10mg/kg之间、在约7.8mg/kg至约10mg之间、在约7.9mg/kg至约10mg/kg之间、在约8.0mg/kg至约10mg/kg之间、在约8.1mg/kg和至约10mg/kg之间、在约8.2mg/kg至约10mg/kg之间、在约8.3mg/kg至约10mg/kg之间、在约8.4mg/kg至约10mg/kg之间、在约8.5mg/kg至约10mg/kg之间、在约8.6mg/kg至约10mg/kg之间、在约8.7mg/kg至约10mg/kg之间、在约8.8mg/kg至约10mg/kg之间、在约8.9mg/kg至约10mg/kg之间、在约9.0mg/kg至约10mg/kg之间、在约9.1mg/kg至约10mg/kg之间、在约9.2mg/kg至约10mg/kg之间、在约9.3mg/kg至约10mg/kg之间、在约9.4mg/kg至约10mg/kg之间、在约9.5mg/kg至约10mg/kg之间、在约9.6mg/kg至约10mg/kg之间、在约9.7mg/kg至约10mg/kg之间、在约9.8mg/kg至约10mg/kg之间、在约9.9mg/kg至约10mg/kg之间、或在约10mg/kg至约10mg/kg之间。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量在约5.0mg/kg至约5.1mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约5.2mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约5.3mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约5.4mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约5.5mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约5.6mg之间、在约5.0mg/kg至约5.7mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约5.8mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约5.9mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约6.0mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约6.1mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约6.2mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约6.3mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约6.4之间、在约5.0mg/kg至约6.5mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约6.6mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约6.7mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约6.8mg/kg、在约5.0mg/kg至约6.9mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约7.0mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约7.1mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约7.2mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约7.3mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约7.4mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约7.5mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约7.6mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约7.7mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约7.8mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约7.9mg/kg、在约5.0mg/kg至约8.0mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约8.1mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约8.2mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约8.3mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约8.4mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约8.5mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约8.6mg之间、在约5.0mg/kg至约8.7mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约8.8mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约8.9mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9.0mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9.1mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9.2mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9.3mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9.4mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9.5mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9.6mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9.7mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9.8mg/kg之间、在约5.0mg/kg至约9.9mg/kg之间、或在约5.0mg/kg至约10mg/kg之间。
在某些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量被每日一次给与，即作为单个每日用量。在某些方面中，每日用量可细分为较小用量并分开给与。因此，在某些方面中，总的每日用量可以细分为2、3、4或更多个子用量，即多个每日用量。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量被每周至少一次给与。在一些方面中，每周至少2次，至少3次，至少4次，至少5次，至少6次或至少7次给与本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量。
在一些方面中，给与本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量至少一周。在一些方面中，给与本公开的肌醇磷酸酯的剂量约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约25周、约26周、约27周、约28周、约29周、约30周、约31周、或约32周。
在一些方面中，给与本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周、至少16周、至少17周、至少18周、至少19周、至少20周、至少21周、至少22周、至少23周、至少24周、至少25周、至少26周、至少27周、至少28周、至少29周、至少30周、至少31周、或至少32周。
在一些方面中，给与本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量1周至4周、1周至8周、1周至12周、1周至16周、1周至20周、1周至24周、1周至28周、1周至32周、4周至8周、4周至12周、4周至16周、4周至20周、4周至24周、4周至28周、4周至32周、8周至12周、8周至16周、8周至20周、8周至24周、8周至28周、8周至32周、12周至16周、12周至20周、12周至24周、12周至28周、12周至32周、16周至20周、16周至24周、16周至28周、16周至32周、20周至24周、20周至28周、20周至32周、24周至28周、24周至32周、或28周至32周。
在一个具体的面中，本公开的肌醇磷酸酯的用量(例如为6mg/kg/天或9mg/kg/天的myo-肌醇六磷酸酯的用量)被每周给与3次。在一个具体方面中，本公开的肌醇磷酸酯的用量(例如为6mg/kg/天或9mg/kg/天的myo-肌醇六磷酸酯的用量)被每周给与3次，至少12周。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为约10,000μg/mL至约100,000μg/mL。在一个具体方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度在约20,000μg/mL至约90,000μg/mL之间。
在一个具体方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为约20,000μg/mL。在另一个具体方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为约30,000μg/mL。在又一个具体方面中，本公开中的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为约90,000μg/mL。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为约10,000μg/mL、约20,000μg/mL、约30,000μg/mL、约40,000μg/mL、约50,000μg/mL、约60,000μg/mL、约70,000μg/mL、约80,000μg/mL、约90,000或约100,000μg/mL的本公开的肌醇磷酸酯。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约20,000μg/mL至约100,000μg/mL之间、在约30,000μg/mL至约100,000μg/mL之间、在约40,000μg/mL至约100,000μg/mL之间、在约50,000μg/mL至约100,000μg/mL之间、在约60,000μg/mL至约100,000μg/mL之间、在约70,000μg/mL至约100,000μg/mL之间、在约80,000μg/mL至约100,000μg/mL之间、或在约90,000μg/mL至约100,000μg/mL之间的本公开的肌醇磷酸酯。
在一些方面中，本公开中的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度在约10,000μg/mL至约20,000μg/mL之间、在约10,000μg/mL至约30,000μg/mL之间、在约10,000μg/mL至约40,000μg/mL之间、在约10,000μg/mL至约50,000μg/mL之间、在约10,000μg/mL至约60,000μg/mL之间、在约10,000μg/mL至约70,000μg/mL之间、在约10,000μg/mL至约80,000μg/mL之间、或在约10,000μg/mL至约90,000μg/mL之间的本公开的肌醇磷酸酯。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约10,000μg/mL至约20,000μg/mL、在约20,000μg/mL至约30,000μg/mL之间、在约30,000μg/mL至约40,000μg/mL之间、在约40,000μg/mL至约50,000μg/mL之间、在约50,000μg/mL至约60,000之间、在约60,000μg/mL至约70,000μg/mL之间、在约70,000μg/mL至约80,000μg/mL之间、在约80,000μg/mL至约90,000μg/mL之间、在约90,000μg/mL至约100,000μg/mL之间的本公开的肌醇磷酸酯。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约10,000μg/mL至约30,000μg/mL之间、在约20,000μg/mL至约40,000μg/mL之间、在约30,000μg/mL至约50,000μg/mL之间、在约40,000μg/mL至约60,000μg/mL之间、在约50,000μg/mL至约70,000μg/mL之间、在约60,000μg/mL至约80,000μg/mL之间、在约70,000μg/mL至约90,000μg/mL之间、或在约80,000μg/mL至约100,000μg/mL之间的本发明的肌醇磷酸酯。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约10,000μg/mL至约40,000μg/mL之间、在约20,000μg/mL至约50,000μg/mL之间、在约30,000μg/mL至约60,000μg/mL之间、在约40,000μg/mL至约70,000μg/mL之间、在约50,000μg/mL至约80,000μg/mL之间、在约60,000μg/mL至约90,000μg/mL之间、或在约70,000μg/mL至约100,000μg/mL之间的本公开的肌醇磷酸酯。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约10,000μg/mL至约50,000μg/mL之间、在约20,000μg/mL至约60,000μg/mL之间、在约30,000μg/mL至约70,000μg/mL之间、在约40,000μg/mL至约80,000μg/mL、在约50,000μg/mL至约90,000μg/mL、或在约60,000μg/mL至约100,000μg/mL之间的本公开的肌醇磷酸酯。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约10,000μg/mL至约60,000μg/mL之间、在约20,000μg/mL至约70,000μg/mL之间、在约30,000μg/mL至约80,000μg/mL之间、在约40,000μg/mL至约90,000μg/mL之间、或在约50,000μg/mL至约100,000μg/mL之间的本公开的肌醇磷酸酯。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约10,000μg/mL至约55,000μg/mL之间、或约55,000μg/mL至约100,000μg/mL之间的本公开的肌醇磷酸酯。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约12.5mM至约135mM之间。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约12.5mM至约125mM之间。在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为约25mM、约39mM或约114mM。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为约12.5mM、约13mM、约14mM、约15mM、约16mM、约17mM、约18mM、约19mM、约20mM、约21mM、约22mM、约23mM、约24mM、约25mM、约26mM、约27mM、约28mM、约29mM、约30mM、约31mM、约32mM、约33mM、约34mM、约35mM、约36mM、约37mM、约38mM、约39mM、约40mM、约41mM、约42mM、约43mM、约44mM、约45mM、约46mM、约47mM、约48mM、约49mM、约50mM、约51mM、约52mM、约53mM、约54mM、约55mM、约56mM、约57mM、约58mM、约59mM、约60mM、约61mM、约62mM、约63mM、约64mM、约65mM、约66mM、约67mM、约68mM、约69mM、或约70mM。约71mM、约72mM、约73mM、约74mM、约75mM、约76mM、约77mM、约78mM、约79mM、约80mM、约81mM、约82mM、约83mM、约84mM、约85mM、约86mM、约87mM、约88mM、约89mM、约90mM，91mM、约92mM、约93mM、约94mM、约95mM、约96mM、约97mM、约98mM、约99mM、约100mM、约101mM、约102mM、约103mM、约104mM、约105mM、约106mM、约107mM、约108mM约109mM、约110mM、约111mM、约112mM、约113mM、约114mM、约115mM、约116mM、约117mM、约118mM、约119mM、约120mM、约121mM、约122mM、约123mM、约124mM、约125mM、约126mM、约127mM、约128mM、约129mM、约130mM、约131mM、约132mM、约133mM、约134mM、或约135mM。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约12.5mM至约20mM之间，在20mM至约30mM之间、在约30mM至约40mM之间、在约40mM至约50mM之间、在约50mM至约60mM之间、在约60mM至约70mM之间、在约70mM至约80mM之间、在约80mM至约90mM之间、在约90mM至约100mM之间、在约100mM至约110mM之间、在约110mM至约120mM之间、在约120mM至约130mM之间、或在约130mM至约135mM。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约12.5mM至约30mM之间，在20mM至约40mM之间、在约30mM至约50mM之间、在约40mM至约60mM之间、在约50mM至约70mM之间、在约60mM至约80mM之间、在约70mM至约90之间mM、在约80mM至约100mM之间、在约90mM至约110mM之间、在约100mM至约120mM之间、或在约110mM至约135mM之间。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约12.5mM至约40mM之间，在0mM至约50mM之间、在约30mM至约60mM之间、在约40mM至约70mM之间、在约50mM至约80mM之间、在约60mM至约90mM之间、在约70mM至约100之间mM、在约80mM至约110mM之间、在约90mM至约120mM之间、或在约100mM至约135mM之间。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约12.5mM至约50mM之间，在20mM至约60mM之间、在约30mM至约70mM之间、在约40mM至约80mM之间、在约50mM至约90mM之间、在约60mM至约100mM之间、在约70mM至约110之间mM、在约80mM至约120mM之间、在约90mM至约130mM之间、或在约100mM至约135mM之间。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约12.5mM至约60mM之间、在约20mM至约70mM之间、在约30mM至约80mM之间、在约40mM至约90mM之间、在约50mM至约100mM之间、在约60mM至约110mM之间、在约70mM至约120mM之间、在约80mM至约130mM之间、或在约90mM和约135mM之间。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约12.5mM至约135mM之间、在约20mM至约135mM之间、在约30mM至约135mM之间、在约40mM至约135mM之间、在约50mM至约135mM之间、在约60mM至约135mM之间、在约70mM至约135mM之间、在约80mM至约135mM之间、在约90mM至约135mM之间、在约100mM至约135mM之间、在约110mM至约135mM之间、在约120mM至约135mM之间、或在约130mM至约135mM之间。
在一些方面中，本公开的每个用量中的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的浓度为在约12.5mM至约20mM之间、在约12.5mM和约30mM之间、在约12.5mM和约40mM之间、在约12.5mM和约50mM之间、在约12.5mM和约60mM之间、在约12.5mM和约70mM之间、在约12.5mM和约80mM之间、在约12.5mM和约90mM之间、在约12.5mM和约100mM之间、在约12.5mM至约110mM之间、在约12.5mM至约120mM之间、在约12.5mM至约130mM之间、或在约12.5mM至约135mM之间。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物、或其组合)的用量可以肠胃外给与，如例如静脉内、腹膜内、肌肉内、动脉内或皮下给与。替代地，所述化合物可以作为血液透析、血液滤过或腹膜透析溶液的组分给与。在一些方面中，肠胃外给与通过团注或通过静脉内输注进行。在某些方面中，给与是局部的。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯可以通过任何合适的方法给与，例如导致非团注型释放或作用的方法，如血管内(例如静脉内)输注、其他肠胃外给与(皮下、皮下贮库、腹膜内、肌内、真皮内、鞘内、硬膜外、脊髓或本领域技术人员已知的其他给与)、局部给与(鼻内、吸入、阴道内、透皮或本领域技术人员已知的其他给与)、肠内(口服、舌下、直肠等)给与、口服、脊髓、腹膜内制剂、或本领域技术人员已知的其他制剂。
如本文所用，包含本公开的肌醇磷酸酯的组合物的“肠胃外给与”包括特征在于物理破坏受试者的组织并通过组织的破坏给与组合物的任何给与途径。肠胃外给与因此包括但不限于通过注射组合物、经由手术切口施用组合物、经由组织穿透性非手术伤口等施用组合物，给与包含本公开的肌醇磷酸酯的组合物。特别地，肠胃外给与预期包括但不限于皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、胸骨内注射和肾透析输注技术。
在接受透析治疗的患者的特定情况下，非常合适的给与方法由经由透析装置(在过滤器之前或之后)给与(例如非团注型给与)本申请的肌醇磷酸酯组成，而不是直接将本发明的肌醇磷酸酯静脉内注射至病人体内。因此，当血液离开患者并循环通过透析回路时，可以用本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)处理血液，并且当含有本公开的肌醇磷酸酯的血液返回至身体时，本公开的肌醇磷酸酯已经以一种呈现出一系列优点的方式被引入血液。
在透析患者的情况下，经由透析设备给与本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)将允许血液在返回至体内之前与透析液平衡；因此，尽管本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)可以螯合离子性钙，但是当血液通过透析过滤器时该事实得以补偿，从而消除所述副作用并显著改善安全性。
如本文所用，术语“延长释放”、“缓慢释放”或“非团注”是指将本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)缓慢释放至血流的给与形式，因此与“团注”给与相比，其可以在血清中维持显著水平更长的时间。团注型给与包含例如快速静脉内注射，例如少于10秒(或少于20、30、40、50、60秒)、或少于约3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟或10分钟的静脉内输注。
在本公开的一个具体方面中，通过静脉内输注的静脉内方式给与myo-肌醇六磷酸酯(或包含myo-肌醇六磷酸酯的制剂，例如SNF472)。在本公开的另一个具体方面中，myo-肌醇六磷酸酯被皮下给与。在本公开的另一个具体方面中，myo-肌醇六磷酸酯被局部给与。
在一些方面中，当将本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)向进行透析的患者给与时，这种给与(例如经由输注静脉内给与)可以在透析治疗期间发生。
在一些方面中，在透析治疗之前给与本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)。在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯在透析治疗后给与。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)在透析治疗之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约25小时、约26小时、约27小时、约28小时、约29小时、约30小时、约31小时、约32小时、约33小时、约34小时、约35小时、约36小时、约37小时、约38小时、约39小时、约40小时、约41小时、约42小时、约43小时、约44小时、约45小时、约46小时、约47小时或约48小时被给与。
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)在透析治疗后约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、约24小时、约25小时、约26小时、约27小时、约28小时、约29小时、约30小时、约31小时、约32小时、约33小时、约34小时、约35小时、约36小时、约37小时、约38小时、约39小时、约40小时、约41小时、约42小时、约43小时、约44小时、约45小时、约46小时、约47小时或约48小时被给与。
在一些方面中，向受试者给与本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的用量抑制羟磷灰石晶体的形成和/或生长、以及它们在异位钙化中的沉积。在一些方面中，异位钙化是例如钙化防御钙化、转移性钙化、营养不良性钙化、医源性钙化、特发性钙化或皮下异位骨化。
在一些方面中，异位钙化的后果是例如(i)功能性并发症；(ii)疼痛；(iii)营养性并发症；(iv)感染；或(v)其组合。在一些方面中，功能性并发症是例如运动范围和/或关节功能的限制。在一些方面中，营养性并发症是例如局部缺血和/或病变。在一些方面中，病变是例如皮肤和/或皮下组织的坏死。
在一些方面中，例如如通过Bates-Jensen伤口评估工具或其他本领域已知的方法而确定的，向受试者给与本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的剂量导致损伤的减少。Bates-Jensen(1992)，同上。在一些方面中，损伤的减少包括例如损伤的严重性降低、损伤的尺寸减小和损伤的持续时间减小、或其组合。在一些方面中，向受试者给与本公开的剂量的肌醇磷酸酯导致损伤愈合的改善。在一些方面中，向受试者给与本公开的剂量的肌醇磷酸酯导致疼痛减轻。
在一些方面中，如通过使用经验证的伤口相关QoL问卷的或本领域已知的其他方法而确定的，向受试者给与本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯)的剂量导致总体伤口生活质量(QoL)的改善。Augustin(2017)，同上。在一些方面中，所述受试者患有终末期肾病。在一些方面中，该受试者正在进行血液透析。在一些方面中，受试者是人。
本公开还提供在有此需要的受试者中治疗或预防钙化防御钙化和/或其后果的方法，其包括将myo-肌醇六磷酸酯的静脉内用量向受试者以约6mg/kg/天至9mg/kg/天的剂量每周3次给与12或24周，其中所述剂量的给与有效地治疗或预防受试者中的钙化防御钙化和/或其后果。在一些方面中，将约7mg/kg/天的剂量每周3次给与12或24周。
本公开还提供myo-肌醇六磷酸酯的静脉内用量，其向受试者以约6mg/kg/天至9mg/kg/天的剂量每周3次给与12或24周，其以足以在受试者中治疗或预防钙化防御钙化和/或其后果的治疗有效量被患者摄取。在一些方面中，将约3mg/kg/天的剂量每周3次给与12或24周。
本公开还提供试剂盒或生产制品，其包含：至少一个容器，所述容器容纳本公开的肌醇磷酸酯的肠胃外或局部用量；以及根据本公开中的任一方法进行给与的说明书。
III.肌醇磷酸酯组合物
如上所述，本公开的肌醇磷酸酯包含式I的化合物、其药学上可接受的盐、或其组合：
Figure BDA0003015939000000301
其中
(i)R1、R3、R5、R7、R9和R11中的至少一个独立地表示OH、式II的化合物、或式III的化合物或式IV的化合物：
Figure BDA0003015939000000311
(ii)R2、R4、R6、R8、R10、R12和R13表示H；
(iii)R1、R3、R5、R7、R9和R11中的至少一个表示式II、式III或式IV的化合物，和
(iv)R1、R3、R5、R7、R9和R11中的零个、一个或两个表示异种部分。
本文公开的式意在涵盖任何非对映异构体。
在一些方面中，R1、R3、R5、R7、R9和R11中的至少一个独立地表示H、-X、-OX、-NHX、-NX2、-SX、-OSO3HX、-OSO3X2、或者式II、式III或式IV的化合物，其中每个X独立地表示H、C1-30烷基、C2-30炔基或Cy1，其中C1-30烷基、C2-30烯基和C2-30炔基独立地任选地被一个或多个R14取代，并且其中Cy1任选地被一个或多个R15取代；
Cy1表示三元至十元碳环或杂环，其可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，其中所述杂环具有选自O、S和N中的1至4个杂原子，其中所述环可以是通过任何可用的C原子与分子的其余部分键合，并且其中Cy1任选地稠合于1至4个五元或六元环(其各自是饱和的、部分不饱和的或芳族的碳环或杂环)，且其中所述稠合杂环可包含选自O、N和S中的1个或2个杂原子；每个R13独立地表示H、C1-30烷基、-NH2、-NHC1-30烷基或N(C1-30烷基)2，其中每个C1-30烷基独立地任选地被一个或多个卤素、-OH、-CN和-NO2基团取代；R14和R15各自独立地表示-OH、C1-30烷氧基、C1-30烷基亚硫酰基、C1-30酰氧基、磷酸酯、卤素、三卤代C1-30烷基、腈、叠氮化物。
在一些方面中，每个X独立地表示H、C1-30烷基或Cy1，其中C1-30烷基任选地被一个或多个R14取代，并且其中Cy1任选地被一个或多个R15取代；R14和R15各自独立地表示-OH、C1-30烷氧基、C1-30烷基亚硫酰基、C1-30酰氧基、磷酸酯、卤素，三卤代C1-30烷基、腈或叠氮化物。在一些方面中，每个X表示H、C1-30烷基或Cy1。在一些方面中，每个X表示H。
在一些方面中，原子团R1、R3、R5、R7、R9和R11中的至少一个独立地表示式II、式III或式IV的化合物，每个R13独立地表示H、C1-30烷基、-NH2、-NHC1-30烷基或-N(C1-30烷基)2，其中每个C1-30烷基独立地任选地被一个或多个卤素、-OH、-CN和-NO2基团取代；且R2、R4、R6、R8、R10和R12独立地表示H。
在另一方面中，R1、R3、R5、R7、R9和R11独立地表示式II、式III或式IV的化合物，每个R13独立地表示H或C1-30烷基，其中每个C1-30烷基独立地任选地被一个或多个卤素、-OH、-CN和-NO2基团取代；且R2、R4、R6、R8、R10和R12独立地表示H。
在另一方面中，Rl、R3、R5、R7、R9和R11独立地表示式II、式III或式IV的化合物，每个R13独立地表示H或C1-30烷基；且R2、R4、R6、R8、R10和R12独立地表示H。
另一方面中，Rl、R3、R5、R7、R9和R11独立地表示式II、式III或式IV的化合物，每个R3独立地表示H；且R2、R4、R6、R8、R10和R12独立地表示H。
在一个具体方面中，所述化合物是myo-肌醇六磷酸酯(IP6)。在其他方面中，所述化合物是肌醇单磷酸酯(IP1)、肌醇二磷酸酯(IP2)、肌醇三磷酸酯(IP3)、肌醇四磷酸酯(IP4)或肌醇五磷酸酯(IP5)。在一些方面中，化合物包括IP1、IP2、IP3、IP4、IP6和IP6的组合。在一些方面中，IP6可通过体内去磷酸化而形成其他肌醇磷酸酯(IP5、IP4、IP3、IP2、IP1)。肌醇被假定是指分子的任何异构形式。
本公开的肌醇磷酸酯还涵盖在生理性去磷酸化(或在包含硫酸酯或硫代磷酸酯基的化合物的情况下，为去硫化或去硫代硫酸化)过程中产生代谢产物的化合物。
在一些方面中，以根据本文公开的方法的剂量给与的化合物是前药，其在经历水解或其他细胞内或细胞外加工后产生本公开的肌醇磷酸酯。
本公开的肌醇磷酸酯还涵盖本文公开的肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物和其衍生物的任何组合。
所有式I的化合物均包含C-O-P或C-O-S键，其为所述化合物提供对含钙晶体的亲和力和可在体内被水解的充分活泼的键，从而防止其与含钙的晶体(例如骨骼中的羟磷灰石(HAP))不可逆的键合(所述键合会对骨骼重塑产生负面影响，如长期给与双膦酸盐的情况就是如此，因为该化合物含有无法被身体水解的P-C-P键)。作为另一个极端情况是不包含所述C-O-P键的磷酸化化合物(例如焦磷酸盐)，其P-O-P键意味着它们在肠中过于容易被水解，因此意味着只有肠胃外给与才是可行的。具有C-O-P键、C-O-S键和其组合的本公开的化合物由于其药效和身体表现出消除所述化合物的机制的事实，从而表示适当的中点，由此降低副作用的风险(例如具有P-C-P键的化合物可能会在体内表现出数月的半衰期，从而影响例如骨骼重塑)。
在本公开的上下文中，术语“烷基”或“烷基基团”是指饱和烃部分，其可以是直链、支链、环状或具有直链或支链侧链的环状。术语烷基包括部分不饱和烃，如丙烯基。实例是甲基、乙基、正丁基或异丁基、正丁基或环己基。术语烷基可以延伸至被杂原子连接或桥接的烷基基团。在本发明的上下文中，杂原子是氮(N)、硫(S)和氧(O)。
“胺官能团”或“胺基”是官能团NR'R”，其中R'和R”独立地选自氢和C1-C5烷基。在一些实施方案中，R'和R”选自氢和C1-C3烷基。“羟基官能团”或“羟基”是OH。“硫醇官能团”或“硫醇基团”是SH。“羧酸官能团”或“羧酸基”是COOH或其阴离子COO-。“羧酸酰胺”是CONR'R”，其中R'和R”独立地具有上述含义。“磺酸”是SO3H。“磺酸酰胺”是SO2NR'R”，其中R'和R”独立地具有上述含义。
在本公开的上下文中，“C1-C3烷基”是指具有1、2或3个碳原子的饱和直链或支链烃，其中一个碳-碳键可以是不饱和的，并且一个CH2部分可以交换成氧(醚桥)。C1-C3烷基的非限制性实例是甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基和丙-2-基。
在本公开的上下文中，“C1-C5烷基”是指具有1、2、3、4或5个碳原子的饱和直链或支链烃，其中一个或两个碳-碳键可以是不饱和的，并且一个CH2部分可以交换成氧(醚桥)。C1-C5烷基的非限制性实例包括以上针对C1-C3烷基给出的实例，以及另外的正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-3-烯基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、丁-3-烯基、丁-3-丁基和戊-4-乙烯基。
在本公开的上下文中，“C3-C10烷基”是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和直链或支链烃，其中1、2或3碳-碳键可以是不饱和的，并且一个CH2部分可以交换成氧(醚桥)。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-30烷基”是指含有1至30个碳原子的直链或支链烷基，尤其包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、癸基和十二烷基。
术语“C2-30烯基”是指含有2至30个碳原子并且还含有一个或多个双键的直链或支链烷基链。实例尤其包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和1,3-丁二烯基。
术语“C2-30炔基”是指含有2至30个碳原子并且还包含一个或多个三键的直链或支链烷基链。实例尤其包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1,3-丁二炔基。
“Cy1基团”是指可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的三元至十元碳环或杂环，并且其通过任何可用的C原子与分子的其余部分键合。当为杂环时，Cy1含有一个选自N、O和S中的1至4个杂原子。此外，Cy1可以与最多4个五或六元碳环或杂环稠合(其可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的)。如果稠合环是杂环，则所述环包含选自N、O和S中的一个或两个杂原子。Cy2的实例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基和氮杂环丙烷基。
作为基团或基团的一部分的“C1-30烷氧基”是指-OC1-30烷基，其中C1-30烷基部分具有与上文相同的含义。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
作为基团或基团的一部分的“C1-30烷基亚硫酰基”是指-SOC1-30烷基，其中C1-30烷基部分具有与上文相同的含义。实例包括甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙硫基硫酰基、异丙基硫代硫酰基、丁基亚硫酰基、异丁硫代硫酰基、仲丁基亚硫酰基和叔丁基亚硫酰基。
作为基团或基团的一部分的“C1-30酰氧基”是指-COC1-30烷基，其中C1-30烷基部分具有与上文相同的含义。实例包括乙酰基、乙酰基、丙酰基和2,2-二异丙基戊酰基。
“卤素原子团”或其卤代缩写是指氟、氯、溴和碘。
“三卤代C1-30烷基”是指由C1-30烷基的三个氢原子被如上定义的三个卤素原子团替代而产生的基团。实例尤其包括三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基、三碘甲基、三氟乙基、三溴乙基、三氯乙基、三碘乙基、三溴丙基、三氯丙基和三碘丙基。
“-NHC1-30烷基”是指由-NH2基团的一个氢原子被如上定义的C1-30烷基替代而产生的基团。实例尤其包括甲胺、乙胺、丙胺、丁胺和戊胺。
“-N(C1-30烷基)2基团”是指由-NH2基团的两个氢原子被如上文所定义的C1-30烷基替代而产生的基团。实例尤其包括二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺和二异丁胺。
表述“任选地被一个或多个取代”表示基团可以被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代的可能性。在一些方面中，基团可以被1、2或3个取代基、甚至被1或2个取代基取代，只要该基团具有可被取代的充分位置即可。如果存在，则取代基可以相同或不同，并且可以位于任何可用的位置。
在一些方面中，例如在本文公开的方法和组合物中使用的本公开的肌醇磷酸酯包含国际公开号WO2017098033和WO2017098047以及美国专利申请公开号US9358243B2中公开的化合物，其全部通过引用整体并入本文。在一些方面中，例如在本文公开的方法和组合物中使用的本公开的肌醇磷酸酯包含图8、9、10、11、12、13中公开的化合物。
在一些方面中，例如在本文公开的方法和组合物中使用的肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物和其衍生物包含式(V)，式(VI)或式(VII)的化合物：
Figure BDA0003015939000000361
其中
每个X独立地选自OPO3 2-、OPSO2 2-或OSO3 -；
Z是包含1至3个碳和/或杂原子的烷基链，任选地包含基团X，其中X也选自OPO3 2-、OPSO2 2-或OSO3 -；和，
R1是任选的异种部分(参见下面的IV部分)。在一些方面中，该分子包含一个以上的异种部分，在该情况下异种部分可以相同或不同。
在某些方面中，在式(V)中使用的Z为CH2、CHX、CHR1,CXR1、CH2-CH2、CH2-CHX、CHX-CHX、CHR1-CHX,CXR1-CHX、CHR1-CH2、CXR1-CH2、CHR1-CHOH、CH2-CH2-CH2、CH2-O-CH2、CHOH-CH2-CH2、CHOH-CHOH-CHR1、CHOH-CHR1-CHOH、CHX-CH2-CH2、CH2-CHX-CH2、CHX-CHX-CH2、CHX-CH2-CHX、或CHX-CHR1-CHX，其中X独立地选自OPO3 2-、OPSO2 2-和OSO3 -。
在一些方面中，在式(V)中使用的Z为(CHX)pCHX(CHX)q；其中p和q彼此独立地具有0至2的值，条件是(p+q)具有0、1或2的值；1个或2个或3个X可以是异种部分(例如PEG)，其余的X独立地选自OPO3 2-、OPSO2 2-和OSO3 -。在某些方面中，并非所有Z的X都为OPO3 2-。在一些方面中，并非所有Z的X都为OSO3 -。
在一些方面中，式(V)、式(VI)或式(VII)的化合物中的1个、2个或3个X可以是异种部分，并且其余的X可以独立地选自OPO3 2-、OPSO2 2-、或OSO3 -。
上述式(V)描述五元、六元或七元烷基环，并且任选的一个或多个异种部分连接至形成环的碳原子之一上。
在一些方面中，例如在本文公开的方法和组合物中使用的肌醇磷酸酯、肌醇磷酸酯类似物和其衍生物包含式(VIII)或式(IX)的化合物：
Figure BDA0003015939000000371
其中：
(a)X2为OSO3 -，并且X1、X3、X4、X5和X6独立地选自OPO3 2-、OPSO2 2-或OSO3 -；
(b)X1、X3和X5为OPO3 2-，且X2、X4和X6为OSO3 -；
(c)X1、X3和X5为OSO3 -，且X2、X4和X6为OPO3 2-；
(d)X4、X5和X6为OSO3 -，且X1、X2和X3为OPO3 2-；
(e)X4、X5和X6为OPO3 2-，且X1、X2和X3为OSO3 -；
(f)X2和X5为OPO3 -，且X1、X3、X4和X6为OPO3 -；
(g)X2和X5为OSO3 -，且X1、X3、X4和X6为OPO3 2-；
(h)X2和X3为OPO3 2-，且X1、X4、X5和X6为OSO3 -；或
(i)X2和X3为OSO3 -，且X1、X4、X5和X6为OPO3 2-。
在一些方面中，可以使用美国专利号9,612,250B2中公开的方法来检测和/或定量本公开的肌醇磷酸酯或其代谢物，该专利全文以引用的方式并入本文。还参见美国专利号8,377,909B2和8,778,912和美国专利申请公开号US20070066574。
本文公开的化合物可以以制药技术中通常使用的任何形式存在。具体方面包括但不限于钠盐、镁盐、钾盐、铵盐、游离酸或前述形式的混合物。其他药学上可接受的盐是本领域技术人员已知的，并且可以尤其从Haynes et al.(2005)J.Pharmaceutical Sci.94:2111-2120.获得。
IV.异种部分
在一些方面中，本公开的肌醇磷酸酯衍生物可以包含至少一个异种部分，其相对于缺少这样的一个或多个异种部分的相应分子而言具有有利的特性。异种部分或其组合可赋予肌醇磷酸酯或肌醇磷酸酯类似物的示例性的有利特性是：
(i)增加溶解度；
(ii)增加或减少降解或代谢率；
(iii)增加或减少血清半衰期；
(iv)肝脏代谢率降低；
(v)增加或减少肾脏清除率；
(vi)减少沉淀；
(vii)延长货架期；
(viii)通过生理屏障(例如血脑屏障、肠壁、腹膜、血管壁、皮肤等)的渗透率增加或降低；
(ix)热稳定性；
(x)对磷酸酯酶和/或硫酸酯酶的抗性；
(xi)其任何组合。
可以使用本领域中已知的方法来评估或定量以上公开的有利特性，而无需进行过度的实验。
在一些方面中，异种部分是例如聚乙二醇(PEG)、聚甘油(PG)。
PEG：在某些方面中，异种部分包含以式R3-(O-CH2-CH2)n-或R3-(O-CH2-CH2)n-O-为特征的聚乙二醇(PEG)，其中R3为氢、甲基或乙基，且n的值在2至200之间。
在一些方面中，n具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、189、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199或200的值。
在一些方面中，n为2至10之间、10至20之间、20至30之间、30至40之间、40至50之间、50至60之间、60至70之间、70至80之间、80至90之间、90至100之间、100至110之间、110至120之间、120至130之间、130至140之间、140至150之间、150至160之间、160至170之间、170至180之间、180至190之间、或190至200之间。
在一些特定方面中，n具有3至200、3至20、10至30或9至45的值。
在一些方面中，PEG是支链PEG。支链PEG具有从中心核基团放射的3至10个PEG链。
在某些实施方案中，PEG部分是单分散聚乙二醇。在本公开的上下文中，单分散聚乙二醇(mdPEG)是具有单一限定的链长和分子量的PEG。单分散聚乙二醇通常是通过色谱法从聚合混合物中分离而产生的。在某些式中，单分散的PEG部分被指定为缩写mdPEG。
在一些方面中，PEG是星形PEG。星形PEG具有10至100条从中心核基团放射的PEG链。
在一些方面中，PEG是梳状PEG。梳状PEG具有通常接枝至聚合物主链上的多个PEG链。
在某些方面中，PEG的摩尔质量在100g/mol至3000g/mol之间、特别是在100g/mol至2500g/mol之间、更特别地为约100g/mol至2000g/mol。在某些方面中，PEG的摩尔质量在200g/mol至3000g/mol之间、特别是在300g/mol至2500g/mol之间、更特别地为约400g/mol至2000g/mol。
在一些方面中，PEG是PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG700、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG1100、PEG1200、PEG1300、PEG1400、PEG1500、PEG1600、PEG1700、PEG1800、PEG1900、PEG2000、PEG2100、PEG2200、PEG2300、PEG2400、PEG2500、PEG1600、PEG1700、PEG1800、PEG1900、PEG2000、PEG2100、PEG2200、PEG2300、PEG2400、PEG2500、PEG2600、PEG2700、PEG2800、PEG2900或PEG3000。在一个具体方面中，PEG是PEG400。在另一个具体方面中，PEG是PEG2000。
PG：在一些方面中，异种部分是由式((R3-O-(CH2-CHOH-CH2O)n-)所描述的聚甘油(PG)，其中R3为氢、甲基或乙基，且n具有3至200的值。在一些方面中，n具有3至20的值。在一些方面中，n具有10至30的值。在这些实施方案的一些替代方案中，n具有9至45的值。在一些方面中，异种部分是由式(R3-O-(CH2-CHOR5-CH2-O)n-)描述的支链聚甘油，其中R5是氢、或由式(R3-O-(CH2-CHOH-CH2-O)n-)描述的直链甘油链，且R3是氢、甲基或乙基。在一些方面中，异种部分是由式(R3-O-(CH2-CHOR5-CH2-O)n-)描述的超支链聚甘油，其中R5是氢、或由式(R3-O-(CH2-CHOR6-CH2-O)n-)描述的甘油链，其中R6是氢、或由式(R3-O-(CH2-CHOR7-CH2-O)n-)描述的甘油链，其中R7是氢、或由式(R3-O-(CH2-CHOH-CH2-O)n-)描述的线性甘油链，且R3是氢、甲基或乙基。超支链甘油(Hyperbranched glycerol)和其合成方法描述于Oudshorn etal.(2006)Biomaterials 27:5471-5479；Wilms et al.(20100Acc.Chem.Res.43，129-41、以及其中引用的参考文献。
在某些方面中，PG的摩尔质量在100g/mol至3000g/mol之间、特别地是在100g/mol至2500g/mol之间、更特别地是约100g/mol至2000g/mol。在某些方面中，PG的摩尔质量在200g/mol至3000g/mol之间、特别地是在300g/mol至2500g/mol之间、更特别地是约400g/mol至2000g/mol。
在某些方面中，PG是PG100、PG200、PG300、PG400、PG500、PG600、PG700、PG800、PG900、PG1000、PG1100、PG1200、PG1300、PG1400、PG1500、PG1600、PG1700、PG1800、PG1900、PG2000、PG2100、PG2200、PG2300、PG2400、PG2500、PG1600、PG1700、PG1800、PG1900、PG2000、PG2100、PG2200、PG2300、PG2400、PG2500、PG2600、PG2700、PG2800、PG2900、或PG3000。在一个具体方面中，PG是PG400。在另一个具体方面中，PG是PG2000。
V.药物组合物
本公开还提供用于本文公开的预防和/或治疗异位钙化的方法中的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少一种本公开的肌醇磷酸酯(例如myo-肌醇六磷酸酯或类似物或衍生物、或其组合)。在一些方面中，药物组合物单独包含本公开的肌醇磷酸酯，或与一种或多种药学上可接受赋形剂或载体一起包含本公开的肌醇磷酸酯。
本文所用的术语“赋形剂”是指有助于所述药物组合物中的要素的吸收、稳定所述要素、激活或有助于组合物的制备的物质。因此，肠胃外制剂中使用的赋形剂的实例包括但不限于抗微生物剂(例如苯扎氯铵、间甲酚、硫柳汞)、共溶剂(例如乙醇)、缓冲剂和pH调节因子(例如碳酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐溶液)。
如对于赋形剂的情况下，“药学上可接受的溶媒”是在组合物中用于稀释包含在其中的任何组份至确定的体积或重量的物质。药学上可接受的溶媒是惰性物质，或具有与包含本公开的药物组合物的任何要素类似作用的物质。所述溶媒的作用是允许其他要素的并入、允许更佳用量和给与、或为组合物提供一致性和形状。
药物组合物可以包含约1％至约95％的活性成分(即，本公开的肌醇磷酸酯，单独或例如与表1中公开的一种或多种治疗剂的组合)。在一些方面中，例如，本公开的药物组合物可以包含约20％至约90％的活性成分(即，本公开的肌醇磷酸酯或其组合，单独或例如与表1中公开的一种或多种治疗剂的组合)。
适合于肠胃外给与的药物组合物的制剂包含活性成分(例如本公开的肌醇磷酸酯)，其与药学上可接受的载体(例如无菌水或无菌等渗盐水)组合。这样的制剂可以以适合于团注给与或连续给与的形式制备、包装或销售。可注射制剂可以以单位剂型制备、包装或销售，例如在安瓿瓶或含有防腐剂的多用量容器中。用于肠胃外给与的制剂包括但不限于：油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂、乳液剂、膏剂、和可植入的缓释或生物可降解的制剂。这样的制剂可以进一步包含一种或多种额外成分，包括但不限于悬浮、稳定、或分散剂。
在一些方面中，在用于肠胃外给与的制剂中，活性成分(例如本发明的肌醇磷酸酯)以干燥形式提供(即，粉末或颗粒)，其用于在肠胃外给与重构组合物之前用适合的溶媒(例如无菌无热原水)进行重构。
药物组合物可以以无菌可注射水性或油性混悬剂或溶液剂的形式制备、包装或销售。该混悬剂或溶液剂可以根据已知技术进行配制，并且除活性成分(例如本公开的肌醇磷酸酯)之外，还可以包含额外的成分，如本文所述的分散剂、湿润剂或悬浮剂。这种无菌注射制剂可以使用无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂、例如水或1,3-丁二醇来制备。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和不挥发性油，例如合成的甘油单酯或甘油二酯。
其他有用的可肠胃外给与的制剂包括以微晶形式、以脂质体配制剂或作为可生物降解的聚合物系统的组分而包含活性成分的那些。用于缓释或植入的组合物可以包含药学上可接受的聚合物或疏水材料，如乳液、离子交换树脂、略溶的聚合物或略溶的盐。
可以使用常规的技术制备本公开的药物组合物的控释或缓释制剂。在一些情况下，可以使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体或微球、或其组合来提供其中一种或多种活性成分的缓释或控释形式的剂型，从而以不同比例提供期望的释放曲线。
包括本文所述的那些在内的本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂可以容易地选择与本公开的药物组合物一起使用。因此，本公开涵盖适合于肠胃外或局部给与的单一单位剂型，如适于控释的可注射溶液、凝胶、霜剂和软膏剂。
大多数控释药物产品的共同目标是相对于其非控释对应产品实现改善的治疗。理想地，在医学治疗中使用优化设计的控释制剂的特征在于，在最短的时间内使用最少的治疗剂来治愈或控制疾病。控释制剂的优点包括治疗剂的活性延长、剂量频率降低、和患者顺应性提高。另外，控释制剂可以用于影响作用的起始时间或其他特征，如治疗剂的血液水平，并因此可以影响副作用的发生。
大多数控释制剂被设计成最初释放迅速产生期望治疗效果的量的治疗剂，并逐渐和连续释放其他量的治疗剂，以在延长的时间段内维持该水平的治疗效果。为维持治疗剂的该体内恒定水平，治疗剂必须以将替代被代谢和从体内排泄的治疗剂的量的速率从剂型中释放。
活性成分的控释可以通过各种诱导剂来刺激，例如pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。在本公开的上下文中，术语“控释组分”在本文中被定义为促进活性成分的控释的一种或多种化合物，其包括但不限于聚合物、聚合物基质、凝胶、可渗透膜、脂质体或微球或其组合。
在某些实施方案中，本公开的制剂可以是但不限于短期、快速消除、以及受控的例如持续释放、延迟释放和脉动释放制剂。
术语持续释放在本文中以其常规含义用于指代治疗剂制剂，例如包含本公开的肌醇磷酸酯的制剂，其提供治疗剂在延长的时间段内的逐步释放，并且尽管不是必须的，可以在延长的时间段内导致治疗剂的血液水平基本上恒定。该时间段可以长达一个月或更长时间，并且应该是长于以团注形式给与的相同量的药剂的释放时间。
为持续释放，可以将化合物与为化合物提供持续释放特性的适合的聚合物或疏水材料一起配制。由此，可以以微粒的形式例如通过注射、或者以晶片或盘的形式通过植入来给与用于本公开方法的化合物。在某些方面中，使用持续释放制剂将本公开的化合物单独或与另一种药剂组合给与患者。
术语延迟释放在本文中以其常规含义用于指代治疗剂制剂，其在治疗剂给与后的一些延迟之后提供治疗剂的初始释放。延迟可能是约10分钟至约12小时。术语脉动释放在本文中以其常规含义用于指代治疗剂制剂，其在给与后产生治疗剂的脉冲血清分布的方式提供治疗剂释放。术语“立即释放”以其常规含义用于指代在给与后立即释放治疗剂的治疗剂制剂。
如本文所用，短期是指在给与治疗剂后的最长为并包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟或约10分钟、及其任何或全部或部分增量的时间段。
如本文所用，快速消除是指在给与治疗剂后的最长为并包括约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟或约10分钟、及其任何或全部或部分增量的时间段。
本公开的组合物的其他制剂和剂型包括如美国专利号5,235,641、6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837和5,007,790中描述的剂型；美国专利申请号20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688和20020051820中描述的剂型；PCT申请号WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755和WO 90/11757中描述的剂型，其通过引用将其全部内容并入本文。
根据本公开的药物通过本领域已知的方法、特别是通过常规的混合、包衣、制粒、溶解或冻干来制备。
本公开还提供根据本公开的上述方面中任一者所述、在给定的最广泛定义中、或如在上述提出的任何方面中所指定的化合物或化合物的组合或药物制剂，其用作药物。
本公开还提供根据本公开的上述方面中任一者所述、在给定的最广泛定义中、或如在上述提出的任何方面中所指定的化合物或化合物的组合或药物制剂，其用于治疗和/或预防本文所公开的疾病或病况。
本公开还提供根据本公开的上述方面中任一者所述、在给定的最广泛定义中、或如在上述提出的任何方面中所指定的化合物或化合物的组合或药物制剂，其用于制造用于预防和/或治疗本文公开的疾病或病况的药物。
VI.适应症
包含本文公开的本公开的肌醇磷酸酯的方法、组合物、药物组合物和制剂、生产制品和试剂盒可用于在有此需要的受试者中治疗和/预防异位钙化、特别是皮肤或皮下钙化、如钙化防御钙化和/或其后果。
皮肤和皮下钙化(通常称为异位钙化)与钙的病理性结晶相关，并且在许多疾病中作为并发症出现。异位钙化可分为营养性、转移性、特发性或医源性钙化、或钙化防御。
营养不良性钙化尽管有正常的血清钙和磷水平，但其起因于局部组织异常并且仍在增长。这些钙化可能导致的主要疾病是：结缔组织疾病(硬皮病、CREST综合征、青少年皮肌炎、狼疮)、皮肤和皮下感染(脂膜炎)、皮肤肿瘤(尤其是皮瘤)、某些先天性疾病(Elher-Danlos疾病、Werner综合征、假性黄瘤)。
转移性钙化是钙和磷酸盐代谢失调(高钙血症和/或高磷酸盐血症)的后果。因此，导致这些疾病的所有疾病都可能导致钙化的发展。
特发性钙化发生不伴有组织损伤或钙和磷酸盐代谢失调。该组中主要已知疾病是肿瘤钙化、阴囊钙化以及表皮下钙化结节。
注射钙或对氨基水杨酸后会发生医源性钙化。其也按照使用氯化钙饱和电极而被描述。
软组织钙化(例如皮肤或皮下钙化)可以与选自下述中的的疾病或病理病况相关：原发性甲状旁腺功能亢进、维生素D中毒、饮酒者综合征、高钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进、肾衰竭、高磷酸盐血症、特别是遗传性高磷酸盐血症、硬皮病、皮肌炎(特别是青少年形式)、混合性结缔组织病、狼疮、CREST综合征、Elhers-Danlos综合征、假性黄瘤、Werner综合征、晚期皮肤卟啉症、假性甲状旁腺功能低下、假性伪甲状旁腺功能低下、(原发性或继发性)静脉或动脉供血不足、糖尿病、阴囊性钙化病、骨化性肌炎、创伤后异位骨化、以及由钙晶体沉积、尤其是羟磷灰石或焦磷酸钙导致的任何其他疾病或病理状况、例如钙化防御。
一个重要的概念是可以通过在存在尿毒症的情况下预防、减少、减慢或停止钙化的进展来治疗各种疾病，包括前几段中列出的那些疾病。与钙失调相关的疾病或由所述疾病导致的钙化可能已经在为了减少或停止疾病的进展的给与开始时就已经存在，或者可能在为了防止疾病的出现或发生的给与开始时尚不存在。
钙化防御对应于小尺寸血管和皮下脂肪组织的钙化。钙化防御可以与至少以下疾病同时治疗：
(i)高钙血症；
(ii)高磷酸盐血症；
(iii)继发性和三发性甲状旁腺功能亢进；
(iv)甲状旁腺功能低下；或者
(v)其任何组合。
可以从用本公开的肌醇磷酸酯治疗中受益的其他病症是例如外周动脉疾病、重症肢体缺血、婴儿泛性动脉钙化、主动脉狭窄、动脉粥样硬化、假痛风、原发性高草酸尿症和假性黄瘤。
在本公开的上下文中，“外周动脉疾病”是指至腿(最常见)、胃、手臂和头的外周动脉变窄。症状包括间歇性跛行(行走时腿部疼痛，休息后可缓解)、皮肤溃疡、皮肤发蓝、皮肤发冷或指甲和头发生长不良。
在本公开的上下文中，“重症肢体缺血”是指严重的动脉阻塞，其显著减少流向四肢的血流并发展至严重的疼痛甚至皮肤溃疡、疮或坏疽的程度。严重肢体缺血是外周动脉疾病的一种非常严重的病症。
在本公开的上下文中，“假痛风”，也称为“焦磷酸钙二水合物(CPPD)晶体沉积病”或“焦磷酸盐关节病”是指被认为是由焦磷酸钙晶体在结缔组织中(特别是如膝关节之类的关节)积聚导致的风湿性疾病。
在本公开的上下文中，术语“婴儿泛性动脉钙化”(GACI)涉及影响循环系统的疾病，该疾病在出生前或生命的最初几个月内变得明显，其特征在于动脉钙化异常和动脉壁增厚。这些变化导致动脉狭窄和僵硬，导致某些受影响个体的心力衰竭，其症状和体征包括呼吸困难、水肿、发绀、高血压和心脏肥大。
VII.联合治疗
本公开还提供联合治疗，其包括给与本公开的肌醇磷酸酯和至少一种其他治疗剂。还提供包含本公开的肌醇磷酸酯和至少一种其他治疗剂的联用组合物。因此，本公开的另一方面涉及包含至少一种如上所述的本公开的肌醇磷酸酯和另一种治疗剂的组合物。
如本文所用，术语“联合治疗”可互换地是指根据本文公开的方法和剂量的联合治疗以及联用组合物。如本文所用，术语“联用组合物”并不意味着联用组合物的组分需要一起存在。因此，该表达暗示从其成分的物理分离的方面看，该联合不一定是真正的组合。例如，联用组合物中的组分可以单独、依次给与，或者它们的给与可以重叠。
在一些方面中，其他治疗剂选自例如表1中给出的组合物。在一些方面中，联合治疗可以包含本发明的肌醇磷酸酯和表1中的治疗剂。在其他方面中，联合治疗可包含本公开的肌醇磷酸酯和多于一种来自表1的治疗剂。当联合治疗中存在多于一种来自表1的治疗剂时，来自表1的治疗剂可以属于同一适应症或不同的适应症。例如，联用组合物可包含治疗物(例如OPG)、伤口愈合化合物和疼痛控制化合物。
表1：可以与本公开的肌醇磷酸酯组合的示例性治疗剂。
Figure BDA0003015939000000471
Figure BDA0003015939000000481
1患有钙化防御/甲状旁腺功能亢进症的患者
2患有钙化防御/高磷酸盐血症的患者
被描述为其他治疗剂的几种化合物通过改变存在于导致异位钙化的含钙晶体结构中的离子的浓度来改变结晶过程的热力学。该子组包括拟钙剂、磷酸盐螯合剂、硫代硫酸盐或维生素D。
拟钙剂允许通过调节血液PTH水平来控制钙和磷酸盐的浓度。所述化合物包括例如西那卡塞、NPS R-467、NPS R-568和KAI-4169。
在一些方面中，联用组合物包含选自维生素B、维生素D、维生素K或其组合中的维生素。尽管具有不同的作用机理，维生素D具有相似的作用。维生素D优选选自钙化醇、麦角钙化醇(维生素D2)、胆钙化醇(维生素D3)、度钙化醇、帕立骨化醇、阿法骨化醇、α-骨化醇、钙化二醇，钙化三醇、其衍生物或药学上可接受的盐、或它们的任何组合。
磷酸盐螯合剂通过螯合磷酸盐而起作用，从而降低其在血液中的全身浓度。磷酸盐结合剂可以包含金属或不含金属。不含金属的螯合剂包括例如司维拉姆。含金属的螯合剂包括例如各种钙、铁、镧、铝和镁盐。硫代硫酸盐是降低血液中的游离钙浓度的螯合剂。
可用于联合治疗中的其他化合物(例如焦磷酸盐、柠檬酸盐、双膦酸盐、抗高血压药、抗胆固醇药、维生素B或维生素K)通过尝试停止结晶过程而在动力学上抵抗改变的钙和磷酸盐代谢，或通过增加抑制因子(焦磷酸盐、柠檬酸盐、维生素B、维生素K、双膦酸盐)的量或通过减少促进因子的数量(如果是抗高血压药则为坏死残留物或有机物，如果是抗胆固醇药则为脂质沉积物)来改变骨代谢。
在一些方面中，双膦酸盐可以含氮或不含氮。在一些方面中，二膦酸盐可以选自依替膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、莫尼膦酸盐(monitronate)、奈立膦酸盐、帕米膦酸盐、奥帕膦酸盐、氯膦酸盐、伊班膦酸盐及其组合。
在一些方面中，联合治疗可包含选自他汀类药物、贝特类药物、烟酸、酸螯合剂、依泽替米贝、洛美他派、植物甾醇、奥利司他或其组合中的抗胆固醇药。
也可以用于治疗异位钙化的化合物还包括美国专利号9,629,872、美国专利号WO2017131127、美国专利号5,362,886、美国专利号4,024,175和美国专利号3,159,581中公开的化合物，其全部内容通过引用整体并入本文。
VIII.生产制品和试剂盒
本公开还提供生产制品和试剂盒。此类生产制品和试剂盒可以包含容器(例如盒子)，其包含容纳制剂的一个或多个小瓶，所述制剂包含一种或多种本公开的肌醇磷酸酯和/或用于根据本文公开的方法给与的溶剂。根据本公开提供的试剂盒或生产制品还可以包括小册子或说明书，其描述本文公开的给与方法和剂量。在一些方面中，试剂盒或生产制品可以包含多个小瓶，其中每个小瓶均容纳单个用量。在其他方面中，试剂盒或生产制品可以包含一个或多个小瓶，其中每个小瓶均容纳多于一个用量。
在一些方面中，生产制品是容纳本公开的肌醇磷酸酯溶液的袋。在其他方面中，生产制品是容纳本公开的肌醇磷酸酯溶液的瓶(例如玻璃瓶或塑料瓶)。在一些方面中，生产制品是容纳粉末形式的本公开的肌醇磷酸酯的袋，其用于在合适的溶剂中重构。在其他方面中，生产制品是容纳粉末形式的本公开的肌醇磷酸酯的瓶(例如玻璃瓶或塑料瓶)，其用于在合适的溶剂中重构。
试剂盒和生产制品可以包括用于根据本文公开的方法和剂量进行本公开的肌醇磷酸酯的一次或多次给与的说明书。
试剂盒和生产制品中包括的说明书可以贴在包装材料上，也可以作为包装插入物而包括在内。尽管说明书通常是书面或印刷材料，但不限于此。能够存储这样的说明书并将其传达给终端用户的任何媒介均被考虑。此类媒介包括但不限于电子存储媒介(例如磁盘、磁带、盒带、芯片)、光学媒介(例如CD ROM)等。如本文所用，术语“说明书”可以包括提供说明书的互联网站点的地址。
实施例
实施例1
用于评估SNF472在患有钙化防御的受试者中对伤口愈合的效果的2期开放标签单臂研究(Open-label Single-arm Study)
背景
终末期肾病中的钙化预防的特征在于疼痛性坏死性皮肤溃疡和高死亡率。没有已批准的疗法。SNF472是myo-肌醇六磷酸酯的静脉内制剂，其选择性抑制羟磷灰石晶体的形成和生长(血管钙化的常见最终途径)。该2期研究在钙化防御治疗中评估SNF472。
方法
在该开放标签单臂研究中，患有钙化防御并进行血液透析的受试者在透析期间每周3次12周，在标准治疗的基础上，进一步接受静脉内SNF472 6-9mg/kg。主要终点是Bates-Jensen伤口评估工具(BWAT)。疼痛视觉模拟评分(VAS)、伤口生活质量(QoL)和定性伤口图像审查是次要终点。对所有受试者从基线至第12周的定量变化用多重填补法(multipleimputation)进行分析；对完成第12周SNF472治疗的受试者，对定性伤口图像审查进行描述性分析。
结果
在入组且接受SNF472的14名受试者中，观察到至从基线至第12周显著改善的总BWAT评分(平均值，-8.1；P<0.001)、疼痛视觉模拟评分(VAS)(平均值，-23.6mm；P＝0.014)、和伤口生活质量(QoL)评分(平均值，-0.9；P＝0.003)。定性伤口图像审查显示完成治疗12周的11位受试者中有8位得到改善。不良事件和死亡(N＝2)与进行血液透析群体一致。8名受试者出现严重不良反应，均未被认为与SNF472相关。
结论
该2期研究的结果表明，SNF472被良好耐受，并且钙化防御患者在多个参数中得到益处，这支持进行用SNF472治疗钙化防御的3期研究。
材料和方法
(1)研究设计
这是在美国和英格兰的11个研究中心进行的开放标签单臂重复用量的2期临床研究，以研究SNF472在钙化防御患者中的效果。筛查后，符合条件的受试者入组，并在血液透析期间每周3次12周静脉内接受SNF472。最后一次SNF472用量后1周进行安全随访。使用透析系统通过缓慢输注2.5至4小时给与SNF472。根据受试者在筛查时的干体重，每个疗程给与的SNF472用量为400、450、700或900mg(分别对应50至<66kg、66至<81kg、81至<111kg或111至150kg)。根据研究中心的标准程序，SNF472治疗已添加至标准治疗中。
(2)受试者
符合条件的受试者为年龄≥18岁的男性或女性，其刚被诊断出患有钙化防御，或患有从研究开始起算至少90天处于没有皮肤损伤累及的潜伏状态的复发性钙化防御(新的或复发的诊断是在研究开始的5周内)。要求受试者进行维持性血液透析，并在疼痛VAS上给出疼痛(至少是轻微的疼痛)，或者所接受的镇痛药要比非甾体类抗炎药强。
关键排除标准是妊娠、体重超过150kg、体重指数>35kg/m2和中央(腹部)溃疡、进入研究前12个月内接受过双膦酸盐治疗、预期生存≤6个月的严重疾病、和计划进行甲状旁腺切除术。受试者签署参加的书面知情同意书。该研究是根据源自赫尔辛基宣言的伦理原则进行的，该伦理原则与国际协调委员会关于良好临床实践的国际协调指南和法规要求保持一致。
(3)评估
研究人员使用BWAT(Bates-Jensen&Sussman“Tools to measure woundhealing.”In:Wound Care:A collaborative practice manual for healthprofessionals.Edited by SUSSMAN,C.,BATES-JENSEN,B.,Philadelphia,PA,LippincottWilliams&Wilkins,2012,pp 131-161)在第1、2、4、6、8、10、12和13周(随访)记录主要损伤(最大的一个损伤)的严重程度。BWAT对以下13个项目各自使用1(最佳)至5(最坏)的等级：尺寸、深度、边缘、破坏或口袋、坏死组织类型、坏死组织量、渗出液类型、渗出液量、周围皮肤颜色、周围组织水肿、周围组织硬结、肉芽组织、上皮化。BWAT总评分是这些单独评分的总和，可能的范围是13至65。未对额外两个项目(位置和形状)进行评分。
在与BWAT评估相同的访问中，受试者使用从0(无疼痛)至100(最严重可能的疼痛)的VAS记录伤口疼痛的强度。在第1、6和12周，受试者完成伤口生活质量(QoL)问卷，其中包含相关生活质量损害的17个问题，编码为0(完全没有)至4(非常多)(Augustin(2017)，同上)。
除总体评分之外，其他项目也可以用于计算身体(项目1-5)、心理(项目6-10)和日常生活(项目11-16)的损害的分量表评分。
在基线时以及每2周直至第12周，获得每个受试者的伤口图像。两名审查者对每个图像进行审查，并在其评估之间不协调时讨论个案。第一步中，将每个受试者的基线和第12周图像随机标记为“A”和“B”，以使审查者盲审。盲审审查者确定哪个更糟，或者两者是否相同。第二步中，审查者检查所有图像而不盲审，并将伤口从基线至每次就诊的情况评分为恶化、改善或无变化。
安全性评估包括在任何时间的紧急治疗不良事件；第1、6、12和13周的ECG(随访)；第1、6、12和13周(随访)临床实验室筛查。在第1天和第12周的第5天进行药代动力学血液采样。
(4)统计分析
主要药效终点是主要损伤从基线至第12周的总BWAT评分的绝对变化。伤口愈合的次要药效终点是随访的BWAT总评分和组成评分自基线的绝对变化、以及伤口图像中基线的定性变化。其他次要药效终点是疼痛VAS评分自基线的绝对变化以及QoL总体评分和QoL分量表评分在第6周和第12周时自基线的绝对变化。
药效的主要分析集是意向性治疗群体，其包括接受至少一个SNF472用量并进行至少一项基线后药效测量的受试者。使用配对的学生t检验(paired Student's t-tests)对主要终点和定量次要终点进行分析。对于缺失的数据，使用多重填补法评估相对于基线的绝对变化。
在意向性治疗群体中定量终点的敏感性分析使用末次观察结转法(last-observation-carried-forward method)，并且不进行填补(观察案例)。定量终点的其他敏感性分析使用遵循研究方案接受至少75％SNF472用量、且未以可能会影响研究药物疗效评估的方式违反实验方案的受试者群体。还在意向治疗群体中针对基于在基线时使用硫代硫酸钠的子组，使用多重填补法评估从基线至第12周的定量终点的绝对变化。成像结果使用描述性统计总结。
药代动力学数据的分析包括接受至少一个SNF472用量并可以确定主要药代动力学参数(给与后SNF472浓度)的所有受试者。描述性统计数据通过访问和时间点表示。通过比较访问之间给药后浓度的差异来评估从第1天至第12周的累积量。如果差异的90％CI不包括值0，则称为累积。
安全性分析包括接受至少一个SNF472用量的所有受试者。受试者的不良事件和严重不良事件的发生率被描述性总结。对于每个12导联ECG变量，每次访问时从给药前至给药后测量的绝对变化、以及从基线至所有其他给药前测量的绝对变化被描述性总结。
结果
(1)受试者安排
参与研究的所有14名受试者均接受至少一个SNF472用量，并被包括在药效(意向性治疗)、安全性和药代动力学分析中。11名(78.6％)受试者完成研究，并被包含在遵循研究方案分析中(表2)。
表2.受试者安排(意向性治疗群体)
Figure BDA0003015939000000541
值是n(％)。
早期研究中断的原因是受试者同意的撤回(n＝1)、死亡(n＝1)和退出血液透析导致死亡(n＝1)。
(2)基线特征
研究参与者的平均(标准差)年龄为60.5(14.1)岁(范围34-90)(表3)。
表3.人口统计和基线特征
Figure BDA0003015939000000551
除非另有说明，否则数据为平均值±标准差。
a1名受试者在第3周停止使用华法林，另一名受试者继续使用华法林。
b1名受试者在第2周停止使用硫代硫酸钠，其他受试者继续使用硫代硫酸钠；在第7周，又有1名受试者开始使用硫代硫酸钠。
基线时血液透析的平均持续时间为3.8(1.1)年。11名(78.6％)为女性，10名(71.4％)为白人。基线时，11名受试者(78.6％)使用硫代硫酸钠，2名受试者(14.3％)使用华法林。在研究过程中，各有1名受试者停止使用硫代硫酸钠(第2周)和华法林(第3周)。另一个受试者在研究中开始使用硫代硫酸钠(第7周)。在基线接受硫代硫酸钠的11名受试者中，在首个SNF472用量之前，使用硫代硫酸钠的平均时间为19天(范围2-30天)。10名(71.4％)受试者在基线时损伤周围有坚硬的钙化皮下组织。13名(92.9％)受试者在基线时出现剧烈疼痛。没有剧烈疼痛的受试者正在接受阿片类药物治疗。
(3)Bates-Jensen伤口评估工具的总评分
对于所有受试者中主要损伤的Bates-Jensen伤口评估工具(BWAT)总评分的主要终点，平均(标准差)评分从基线的33.6(9.6)改善为第12周的25.6(7.3)(图2A)。SNF472治疗与统计学上显著改善相关，从基线至第12周的平均(SD)变化为-8.1(8.5)(95％置信区间，从-12.7至-3.4；P<0.001；表4)。
表4：用SNF472治疗的主要和次要定量终点从基线至第12周的变化(用多重填补法的意向性治疗群体)
Figure BDA0003015939000000561
BWAT，Bates-Jensen伤口评估工具；VAS，视觉模拟评分。
可能评分：总BWAT，13(最佳)至65(最差)；疼痛VAS，0mm(无疼痛)至100mm(可能的最严重疼痛)；伤口QoL，0(无损伤)至4(非常损伤)。
仅使用观察数据，总BWAT评分进行性改善，在第10周和第12周时与基线相比具有统计学上显著改善(图2B)。从基线至第12周，在周围组织硬结(平均值变化，-1.3；P＝0.011)、伤口周围皮肤的颜色(平均值变化，-1.2；P＝0.034)、肉芽组织(平均值，-1.2；P＝0.024)、和渗出液量(平均变化，-1.0；P＝0.026；图3)的BWAT组成评分方面观察到显著改善。敏感性分析(表5)示出从基线至第12周用多重填补法遵循研究方案的群体(P＝0.002)中、用观察数据的意向性治疗群体(P＝0.041)中、和用末次观察结转法的意向性治疗群体(P＝0.021)中的BWAT一致改善。
(4)疼痛
对于所有受试者中主要损伤的疼痛VAS次要终点，平均(标准差)评分从基线的71.8(29.2)mm改善至第12周的48.1(28.6)mm(图4A)。SNF472治疗与统计学上显著改善相关，从基线至第12周的平均(标准差)变化为-23.6(30.0)mm(95％置信区间，从-42.6至-4.7；P＝0.015；表4)。仅使用观察数据，从基线至第6、8、12周疼痛VAS评分显著改善(图4B)。
敏感性分析(表5)示出从基线至第12周用多重填补法遵循研究方案的群体(P＝0.017)中、用观察数据的意向性治疗群体(P＝0.020)中、和用末次观察结转法的意向性治疗群体(P＝0.032)中的疼痛一致改善。
表5.敏感性分析：使用SNF472治疗的从基线至第12周的变化
Figure BDA0003015939000000581
ITT，意向性治疗；LOCF，末次观察结转
(5)生活质量
对于伤口生活质量(Wound-QoL)总体评分的次要终点，平均(标准差)评分从基线的2.44(0.89)改善至第12周的1.54(0.90)(图5)。从基线至第12周，SNF472治疗的平均(标准差)变化在统计学上显著改善-0.9(0.87)(95％置信区间，从-1.49至-0.31；P＝0.003；表5)。从基线至第12周，伤口QoL分量表还示出统计学上显著的平均(SD)改善：身体-0.86(0.87)，P＝0.004；和心理，-1.33(1.14)，P<0.001(图5)。日常生活的改善(平均值，-0.65；标准差，0.99)接近统计学显著性(P＝0.051；图5)。
敏感性分析(表5)示出从基线至第12周用多重填补法遵循研究方案的群体(P＝0.016)中、用观察数据的意向性治疗群体(P＝0.006)中、和用末次观察结转法的意向性治疗群体(P＝0.003)中的Wound-QoL总体评分一致改善。
(6)使用硫代硫酸钠的子组分析
仅2名受试者接受SNF472而不使用硫代硫酸钠，从而限制了对子组分析的解释。但是，在未伴有硫代硫酸钠的情况下接受SNF472的受试者中，观察到BWAT和疼痛VAS从基线至第12周的平均值改善，包括总BWAT评分的统计学显著改善(P＝0.003)。
(7)定性伤口评估
在非盲审查中，审查者知道每个图像与哪次访问相关，其报告了在第12周时对于11名受试者中的8名，主要损伤的质量得到改善；许多受试者在SNF472治疗的第6周表现出定性的改善(图6)。在图7中提供在基线和第12周进行定性伤口愈合评估的代表性图像，包括伤口愈合的2例和恶化的1例。
(8)药代动力学
中位数(范围)给药后血清SNF472浓度在第1天为15,845(1830-411,197)ng/mL，在第12周第5天为13,679(2808，40,192)ng/mL。给药后SNF472浓度的平均变化从第1天至第12周第5天为-2522ng/mL，表明SNF472在重复给药后不会累积。血清SNF472浓度在所有受试者中均在预期范围内，但其中SNF472在第12周给药后低于定量限的1名受试者除外。该受试者中伤口也恶化，如图7所示。
(9)安全性
13名受试者中(92.9％)报告至少1起紧急治疗不良事件(表6)。
表6.紧急治疗不良事件总结(安全性分析集)
Figure BDA0003015939000000601
ECG，心电图。
a研究人员认为这些死亡和其他严重不良事件均未与SNF472治疗相关。
报道多于1个受试者的不良事件是动静脉内瘘血栓形成、蜂窝组织炎、腹泻、体液过多、高血压、感觉迟钝、恶心、QT间隔时间延长和皮肤损伤(各2个[14.3％]受试者)。大多数不良事件严重程度为轻度或中度。5名(35.7％)受试者患有3级(严重)不良事件，没有受试者发生4级(危及生命)的不良事件。2名(14.3％)受试者患有5级(致命)不良事件(心肺骤停和心源性休克)。在发生心肺骤停事件退出血液透析后。除这2名受试者外，没有受试者因不良事件而中断研究治疗。7名(50.0％)受试者有严重的不良事件。感染和侵扰(infestations)是最常见的系统器官级的严重不良事件(包括各1名受试者有蜂窝组织炎、坏疽、感染、败血症和尿路感染)。其他严重的不良事件包括各1名受试者有腹部伤口裂开、心源性休克、心肺骤停、坏疽干燥、体液过多、呕血、高血压急症和肺水肿。研究者认为没有严重的不良事件与SNF472治疗相关。
从给药前至给药后，或在第1天、第6周第1天、和第12周第5天的给药前评估之间，未观察到ECG间隔的临床相关趋势。接受评估的大多数受试者在给药前或给药后的几项评估中，其心电图异常在临床上均不显著。3名受试者有被报告为不良事件的ECG异常：QT间隔延长(2名受试者)和心动过速(1名受试者)。研究者认为1个QT间隔延长不良事件与SNF472的治疗不太可能相关；其发生在最后一个SNF472用量后21天的随访中。其他ECG不良事件被认为可能是相关的。各ECG异常不良事件的严重程度为轻度至中度，是无症状且无需治疗即可解决的。
讨论
这是钙化防御治疗的第一个多中心、国际、前瞻性、干预性研究。用SNF472治疗可观察到主要损伤的伤口愈合的统计学显著改善。使用SNF472治疗还可以观察到疼痛和伤口生活质量评分的统计学上显著改善。重复给药没有观察到SNF472随时间的累积。SNF472总体耐受良好；严重不良事件与研究群体一致。这些结果支持对SNF472治疗钙化防御钙化(CUA)进行3期研究。
应当理解，“具体实施方式”部分(而不是“发明内容”和“摘要”部分)旨在用于解释权利要求。发明内容部分和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部示例性实施方式，因此，无意于以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上面已经借助于可示出特定功能及其关系实现的功能构造块描述本发明。为方便描述，在这里已经任意定义这些功能构造块的边界。只要适当执行指定的功能及其关系，就可以定义其他边界。
对特定实施方式的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人在不脱离本发明的一般概念的情况下，可以通过应用本领域技术人员的知识而容易地修改和/或调整适应于如特定实施例的各种应用，而无需进行过度的实验。因此，基于本文提出的教导和指导，这样的调整适应和修改意图于在所公开的实施方式的等同形式的含义和范围内。应当理解，本文的措词或术语是出于描述而非限制的目的，由此本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应由任何上述示例性实施方式限制，而应仅根据所附权利要求及其等同物来限定。
本申请中的权利要求不同于母案申请或其他相关申请的权利要求。因此，申请人取消在母案申请或任何先前申请中提出的与本申请相关的权利要求范围中的任何放弃内容。因此，建议审查员对于任何先前的放弃内容以及为此而回避的引用的参考文献可能都需要重新审查。此外，还提醒审查员，不应将本申请中做出的任何放弃内容读入母案或用以抵触母案。

Claims (39)

1.一种在有此需要的受试者中治疗或预防异位钙化和/或其后果的方法，其包括以约6mg/kg/天至9mg/kg/天的剂量向受试者给与肌醇磷酸酯、或其类似物或衍生物的用量，其中所述剂量的给与有效治疗或预防所述受试者的异位钙化和/或其后果。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肌醇磷酸酯包含式I的化合物、其药学上可接受的盐、或其组合：
Figure FDA0003015938990000011
其中
(i)R1、R3、R5、R7、R9和R11独立地表示OH、式II的化合物、或式III的化合物、或式IV的化合物：
Figure FDA0003015938990000012
(ii)R2、R4、R6、R8、R10、R12和R13表示H；
(iii)R1、R3、R5、R7、R9和R11中的至少一个表示式II、式III或式IV的化合物，且
(iv)R1、R3、R5、R7、R9和R11中的零个、一个或两个表示异种部分。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述肌醇磷酸酯包含1至6个磷酸酯基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述肌醇磷酸酯是肌醇六磷酸酯。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述肌醇六磷酸酯是myo-肌醇六磷酸酯。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中给与所述受试者的所述剂量为约7mg/kg/天。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述异种部分包含延长半衰期的部分。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述异种部分包含聚乙二醇或聚甘油。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中肌醇磷酸酯、或其类似物或衍生物在每个用量中的浓度在约10,000μg/mL至约100,000μg/mL之间。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中肌醇磷酸酯、或其类似物或衍生物在每个用量中的浓度在约12.5mM至约135mM之间。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述剂量以单个每日用量给与。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述剂量以多个每日用量给与。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述剂量每周至少一次给与。
14.根据权利要求1至13中任一项的方法，其中所述剂量每周2、3、4、5、6或7次给与。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中给与所述剂量至少一周。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中给与所述剂量约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32周。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中给与所述剂量至少12周。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中给与所述剂量至少24周。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中向所述受试者给与所述剂量抑制羟磷灰石晶体的形成和/或生长。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述异位钙化是钙化防御钙化、转移性钙化、营养不良性钙化、医源性钙化、特发性钙化或皮下异位骨化。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述异位钙化的后果是功能性并发症、疼痛、营养性并发症、感染或其组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述功能性并发症是运动范围和/或关节功能的限制。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述营养性并发症是局部缺血和/或损伤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述损伤是皮肤和/或皮下组织的坏死。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中如通过Bates-Jensen伤口评估工具所确定的，向所述受试者给与所述剂量导致损伤的减少。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述损伤的减少包括损伤的严重性的降低、损伤的尺寸的减少、和损伤持续时间的减少、或其组合。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中向所述受试者给与所述剂量导致损伤愈合的改善。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中向所述受试者给与所述剂量导致疼痛减轻。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中如通过使用经验证的伤口相关的QoL调查表所确定的，向所述受试者给与所述剂量导致总体伤口生活质量(QoL)的改善。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者患有终末期肾病。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述受试者正在进行血液透析。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述给与是肠胃外给与。
34.根据权利要求33的方法，其中所述肠胃外给与是静脉内给与。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述静脉内给与是通过团注或通过输注进行的。
36.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述给与是局部给与。
37.一种在有此需要的受试者中治疗或预防钙化防御钙化和/或其后果的方法，其包括将myo-肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物的静脉内用量向受试者以约6mg/kg/天至9mg/kg/天的剂量每周3次给与12周，其中所述剂量的给与有效地治疗或预防所述受试者中的钙化防御钙化和/或其后果。
38.一种myo-肌醇六磷酸酯的静脉内用量，其以约6mg/kg/天至9mg/kg/天的剂量每周3次给与受试者12周，其以足以在受试者中治疗或预防钙化防御钙化和/或其后果的治疗有效量被患者摄取。
39.一种试剂盒或生产制品，其包含：至少一个容器，所述容器容纳肌醇六磷酸酯、或其类似物或衍生物的肠胃外或局部用量；以及根据权利要求1至37中任一项的方法进行给与的说明书。
CN201880098642.6A 2018-10-11 2018-10-11 用于治疗异位钙化的肌醇磷酸酯类 Pending CN112839661A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB2018/057904 WO2020074944A1 (en) 2018-10-11 2018-10-11 Inositol phosphates for the treatment of ectopic calcification
ES201830988A ES2754280A1 (es) 2018-10-11 2018-10-11 Pautas posológicas de IP y análogos de IP para el tratamiento de calcificaciones ectópicas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112839661A true CN112839661A (zh) 2021-05-25

Family

ID=64109944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880098642.6A Pending CN112839661A (zh) 2018-10-11 2018-10-11 用于治疗异位钙化的肌醇磷酸酯类

Country Status (9)

Country Link
US (2) US10973838B2 (zh)
KR (2) KR102651652B1 (zh)
CN (1) CN112839661A (zh)
AU (1) AU2018445164A1 (zh)
BR (1) BR112021006004A2 (zh)
CA (1) CA3113377A1 (zh)
ES (1) ES2754280A1 (zh)
MX (1) MX2021003653A (zh)
WO (1) WO2020074944A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102651652B1 (ko) * 2018-10-11 2024-03-26 사니핏 테라퓨틱스 에스.에이. 이소성 석회화의 치료를 위한 이노시톨 포스페이트
WO2024023359A1 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Sanifit Therapeutics, S.A. Ip4-4,6 substituted derivative compounds for use in the treatment, inhibition of progression, and prevention of ectopic calcification

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005044278A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-19 Laboratorios Sanifit, S.L. Myo-inositol hexaphosphate for topical use

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL132418C (zh) 1962-04-13
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5330979A (en) 1984-10-23 1994-07-19 Perstorp Ab Method of treating renal disorders with inositoltriphosphate
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
CA2132012C (en) 1992-03-25 2003-04-22 John W. Shell Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US5582837A (en) 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US5362886A (en) 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
AU3290397A (en) 1996-06-10 1998-01-07 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
EP0998271B3 (en) 1997-06-06 2014-10-29 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
DE29910454U1 (de) 1999-06-10 1999-09-23 Vitasyn Gmbh Mittel zur Therapie von Hyperphosphatämie
WO2001032217A2 (en) 1999-11-02 2001-05-10 Depomed, Inc. Pharmacological inducement of the fed mode for enhanced drug administration to the stomach
JP2003521507A (ja) 2000-02-04 2003-07-15 ディポメド，インコーポレイティド ゼロ次薬物放出に接近するシェル−コア剤形
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6451808B1 (en) 2000-10-17 2002-09-17 Depomed, Inc. Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists
CA2449009A1 (en) 2001-05-29 2002-12-05 Depomed Development, Ltd Method of treating gastroesophageal reflux disease and nocturnal acid breakthrough
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US7413751B2 (en) 2001-10-25 2008-08-19 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
ES2288126B2 (es) 2006-06-01 2009-07-06 Universitat De Les Illes Balears Utilizacion de fitato como agente inhibidor de la disolucion de cristales de sales calcicas para la prevencion o tratamiento de la osteoporosis.
ES2332636B1 (es) 2008-08-06 2011-02-10 Universitat De Les Illes Balears Composicion de liquido de dialisis.
CN102421431B (zh) 2009-04-06 2019-04-02 克雷勒内有限公司 包含一或多种肌酸化合物的血液透析和腹膜透析溶液
US8277909B2 (en) 2010-10-22 2012-10-02 Carestream Health, Inc. Transparent ink-jet recording films, compositions, and methods
US9751903B2 (en) * 2011-09-29 2017-09-05 Eth Zurich Pharmaceutical compounds for use in the therapy of clostridium difficile infection
EP2773648B1 (en) 2011-09-29 2019-03-13 ETH Zürich Pharmaceutical compounds for use in the therapy of clostridium difficile infection
EP2579036A1 (en) 2011-10-06 2013-04-10 Laboratorios Sanifit, S.L. Method for the direct detection and/or quantification of at least one compound with a molecular weight of at least 200
EP2846873B1 (fr) 2012-05-10 2017-07-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale Thiosulfate de sodium pour le traitement des calcifications ectopiques
US9364490B2 (en) * 2013-03-15 2016-06-14 Laboratoris Sanifit, S.L. Use of derivatives containing C—O—P bonds in patients with kidney failure
US10487097B2 (en) 2015-12-11 2019-11-26 Eth Zurich 4,6-di-(O-thiophosphate)-inositol-1,2,3,5-tetra-O-sulfate for C. difficile infection
LT3386548T (lt) 2015-12-11 2021-06-10 ETH Zürich Inozitolio dariniai, skirti naudoti patologinėje kristalizacijoje
TWI730039B (zh) 2016-01-29 2021-06-11 日商富士藥品股份有限公司 新穎雙膦酸化合物
KR102651652B1 (ko) * 2018-10-11 2024-03-26 사니핏 테라퓨틱스 에스.에이. 이소성 석회화의 치료를 위한 이노시톨 포스페이트
EP3818983A1 (en) * 2019-11-11 2021-05-12 Sanifit Therapeutics S.A. Inositol phosphate compounds for use in treating, inhibiting the progression, or preventing cardiovascular calcification

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005044278A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-19 Laboratorios Sanifit, S.L. Myo-inositol hexaphosphate for topical use

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. PERELLÓ等: "First-time-in-human randomized clinical trial in healthy volunteers and haemodialysis patients with SNF472, a novel inhibitor of vascular calcification", 《BR J CLIN PHARMACOL》, vol. 84, pages 2867, XP055579501, DOI: 10.1111/bcp.13752 *
SANIFIT: "Sanifit Announces Results of the Phase II Clinical Trial of SNF472 in Patients with Calciphylaxis", pages 1 - 3, Retrieved from the Internet <URL:《https://www.sanifit.com/sanifit-announces-results-phase-ii-clinical-trial-snf472-patients-calciphyla》> *
VINCENT BRANDENBURG等: "A PHASE 2 OPEN-LABEL SINGLE-ARM STUDY TO ASSESS THE EFFECT OF SNF472 ON WOUND HEALING IN CALCIPHYLAXIS(CALCIFIC UREMIC ARTERIOLOPATHY) PATIENTS", 《NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION》, vol. 33, pages 9 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020074944A1 (en) 2020-04-16
KR102651652B1 (ko) 2024-03-26
US20200179422A1 (en) 2020-06-11
US10973838B2 (en) 2021-04-13
AU2018445164A1 (en) 2021-04-22
MX2021003653A (es) 2021-06-23
KR20210076904A (ko) 2021-06-24
US20210290642A1 (en) 2021-09-23
ES2754280A1 (es) 2020-04-16
BR112021006004A2 (pt) 2021-06-29
KR20240042554A (ko) 2024-04-02
CA3113377A1 (en) 2020-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9610256B2 (en) Methods of use for 2,5-dihydroxybenzene sulfonic acid compounds for the treatment of cancer
ES2763352T3 (es) Composiciones de solución sólida y uso en inflamación crónica
US6943155B2 (en) Unique compositions of zwitterionic phospholipids and bisphosphonates and use of the compositions as bisphosphate delivery systems with reduced GI toxicity
JP6130666B2 (ja) １種以上のクレアチン化合物を含んでなる血液透析液及び腹膜透析液
US20240066042A1 (en) Use of derivatives containing c-o-p bonds in patients with kidney failure
US20120207827A1 (en) Dimethyl sulfoxide (dmso) and methylsulfonylmethane (msm) formulations to treat osteoarthritis
Hutchison Calcitriol, lanthanum carbonate, and other new phosphate binders in the management of renal osteodystrophy
US20210290642A1 (en) Ip and ip analogs dosage regimens for the treatment of ectopic calcifications
EP2846873B1 (fr) Thiosulfate de sodium pour le traitement des calcifications ectopiques
JPS637526B2 (zh)
CA2409930A1 (en) Use of zoledronate for the manufacture of a medicament for the treatment of bone metabolism diseases
RU2250103C2 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ (R)-АРИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЮДЕЙ И ЖИВОТНЫХ, НА КОТОРЫЕ МОЖНО ОКАЗЫВАТЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВАЦИИ NF-κВ
US20230248749A1 (en) Inositol phosphate compounds for use in increasing tissular perfusion
WO2011079213A2 (en) Treating critically ill patients with intravenous ibuprofen
Cozzolino et al. Hyperphosphatemia in dialysis patients: the therapeutic role of lanthanum carbonate
Suzuki et al. Augmentation of lipopolysaccharide-induced production of IL-1α and IL-1β in mice given intravenous zoledronate (a nitrogen-containing bisphosphonate) and its prevention by clodronate (a non-nitrogen-containing bisphosphonate)
US20230381223A1 (en) Oral pyrophosphate for use in reducing calcification
Chan et al. Amelioration of gentamicin nephrotoxicity by phospholipids
JP2018527407A (ja) 低酸素関連疾患の治療のための医薬組成物及び方法
JP2023141229A (ja) 高リン血症治療用医薬用組成物
WO2008101923A1 (en) Use of pantothenic acid derivatives for the treatment of hypophosphatemia
Hutchison PHOSPHATE BINDERS
JP2000513022A (ja) 膀胱の拡張又はその置換後の後遺症の予防的処置のためのジホスホン酸又は生理的に適合し得るその塩若しくはエステルの使用
AU2003231828A1 (en) Copper lowering treatment of inflammatory and fibrotic diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40042797

Country of ref document: HK

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination