JP2018527407A - 低酸素関連疾患の治療のための医薬組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、そのいくつかの実施形態において、低酸素関連疾患を治療するための医薬組成物及びその使用方法、より詳細には、TPEN及びアルギネート (alginate)化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。
,N’−テトラキス−(2−ピリジルメチル)−エチレンジアミン(TPEN)を教示している。この高特異性の重金属キレート剤は、酸化還元活性化の開始前に酸化還元活性金属(遷移金属)の酸化還元電位を不活性形態に変化させることにより、及び従って、有害な活性酸素種(ROS)の収量および放出を防止することによって作用すると考えられる。
本発明の一態様によれば、TPEN又はその医薬的に許容可能な塩、アルギネート化合物、及び医薬的に許容可能な担体を包含する医薬組成物が提供される。
(a)治療有効量のTPEN又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与するステップと、
(b)治療有効量のアルギネート化合物を前記対象に投与するステップと、
を包含する。
本発明は、TPEN及びアルギネート化合物を活性成分として包含する医薬組成物である。医薬組成物は、低酸素関連疾患の治療に使用することができる。
心臓の(cardiac)心臓手術、冠動脈インターベンション(バルーン及びステント)、不整脈の管理及び臓器移植、冠状動脈ステント留置のための血管形成術中の不整脈、又は心臓弁膜インターベンションから生じるIRI、
であり得るが、これらに限定されない。
(a)治療有効量のTPEN又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与するステップと、
(b)治療有効量のアルギネート化合物を前記対象に投与するステップと、
により治療することができる。一実施形態では、ステップ(a)及び(b)は同時に実施される。別の実施形態において、ステップ(a)及び(b)は順次行われる。
低酸素下ラット初代(primary)心臓細胞により放出されるCK及びLDHの量に対するTPEN及びアルギン酸ナトリウムの効果
材料及び方法
化合物
N,N,N’,N’−テトラキス−(2−ピリジルメチル)−エチレンジアミン(TPEN)は、Sigma Aldrich,Germanyから購入した。
Sprague Dawleyラット心臓(1〜2日齢)を滅菌除去し、そして余分な血液細胞を除去するために、Ca++及びMg++を含まない(-free)PBSに3回浸した(bathed)。心臓を小さな断片に切り刻み、及びその後、以前に記載されているように、イチジクの抽出物から調製したタンパク質分解酵素−RDB溶液(Life Science research, Inst., Nes Ziona, Israel)中で攪拌した(Brik et al., Basic Res. Cardiol. 85:237−246 , 1990), Shneyvays et al., J Mol Cell Cardiol. 33: 1249−1261, 2001)。その後、RDB溶液を25℃でPBSで1:200に希釈し、それぞれ10分間ずつ数サイクル行った。10%ウマ血清を含有する培地を加えた、解離細胞を含有する上清懸濁液を500gで5分間遠心分離した。遠心分離後、上清相を捨て、そして、10%熱不活性化ウマ血清及び0.5%ニワトリ胚抽出物を補充したダルベッコ変法イーグル培地に細胞を再懸濁した。細胞懸濁液を1×106細胞/mlに希釈し、そして300pLのサンプルを24ウェルプレート(4プレート)のコラーゲン/ゼラチン被覆プラスチック培養皿に入れた。各ウェルに自然収縮を示すコンフルエントな単層が2日以内に培養液中に発生した。翌日、死細胞を除去するために細胞を洗浄し、そして増殖培地を、今度はグルコースを含まないPBSを用いて、実験開始の2日ごと及び実験開始前に交換した。次いで、手順開始の日の5日後にこれらの心筋細胞培養物についてin vitroで実験を行った。低酸素実験の直前に、培養ウェルを、5%CO2及び95%空気の加湿雰囲気インキュベーター中、37℃で30分間定常状態で、インキュベートした。
新生仔ラットの心臓から約3×105個の心筋細胞をグルコース不含PBSと共に培養し、低酸素(酸素及びグルコース欠乏)に180分間暴露した。O. Golan et al.(Biochemical pharmacology, 81 (2011), pp. 1219−1227)によって本質的に記載される手順を使用した。
LDH及びCK測定の両方のために、低酸素下で180分間インキュベートし各ウェルの25のμLアリコートを、きれいな24ウェルトレーに移し、これらを自動分光光度計内に配置し、且つ、酵素活性の生成物は30℃、振とう下で340nmの波長を介して測定された。結果はコントロール(control)と比較して表した。
クレアチンキナーゼ(Creatine Kinase,CK)活性は、Thermo Fisher Scientific Inc., Middletown,VA 22645−1905,USAからのCK−NAC試薬(N−アセチルシステインにより活性化されたクレアチンキナーゼ)を用いて、心筋細胞培地(PBS)内で決定した。中程度の(PBS)サンプル(25pl)を低酸素傷害の終わりに採取した(180分後)。
LDH−Lキット(Thermo Trace,Melbourne,Australia)を使用して、心臓細胞培地(PBS)内で乳酸脱水素酵素(lactate dehydrogenase,LDH)活性を測定した。中程度の(PBS)サンプル(25pl)を低酸素傷害の終わりに採取した(180分後)。
以下の表1〜10は、アルギン酸ナトリウムと組み合わせたTPENが培養心臓細胞を低酸素傷害から効果的に保護することを示している。
低酸素下でラット心臓細胞から放出されるCKの量に対するアルギン酸ナトリウムの影響*
* 細胞を低酸素状態に3時間曝した。
** 値は以下のように算出した:
〔(処理された細胞培養物中の測定されたCK活性)−(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)]/[(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)−(〔低酸素に曝されていないコントロール細胞培養中の測定されたCK活性)]×100。
Environment: 環境
Hypoxia: 低酸素
Control(normoxia): コントロール(酸素正常状態)
Sodium Alginate(%): アルギン酸ナトリウム
Mean: 平均
SD: 標準偏差
CK Reduction(%): CK減少(%)
低酸素下ラット心臓細胞から放出されたCKの量に対するアルギン酸ナトリウム及びTPENの効果*
* 細胞を低酸素状態に3時間曝した。
** 値は以下のように算出した:
〔(処理された細胞培養物中の測定されたCK活性)−(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)]/[(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)−(〔低酸素に曝されていないコントロール細胞培養中の測定されたCK活性)]×100。
低酸素下でのラット心臓細胞から放出されるCKの量に対するアルギン酸ナトリウム及びTPENの効果*
* 細胞を低酸素状態に3時間曝した。
** 値は以下のように算出した:
〔(処理された細胞培養物中の測定されたCK活性)−(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)]/[(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)−(〔低酸素に曝されていないコントロール細胞培養中の測定されたCK活性)]×100。
低酸素下でのラット心臓細胞からのLDH放出に対するアルギン酸ナトリウム及びTPENの効果*
* 細胞を低酸素状態に3時間曝した。
** 値は以下のように算出した:
〔(処理された細胞培養物中の測定されたCK活性)−(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)]/[(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)−(〔低酸素に曝されていないコントロール細胞培養中の測定されたCK活性)]×100。
低酸素下でラット心臓細胞から放出されるLDHの量に対するアルギン酸ナトリウム及びTPENの効果*
* 細胞を低酸素状態に3時間曝した。
** 値は以下のように算出した:
〔(処理された細胞培養物中の測定されたCK活性)−(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)]/[(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)−(〔低酸素に曝されていないコントロール細胞培養中の測定されたCK活性)]×100。
低酸素下でラット心臓細胞から放出されるLDHの量に対するアルギン酸ナトリウム及びTPENの効果*
* 細胞を低酸素状態に3時間曝した。
** 値は以下のように算出した:
〔(処理された細胞培養物中の測定されたCK活性)−(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)]/[(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)−(〔低酸素に曝されていないコントロール細胞培養中の測定されたCK活性)]×100。
低酸素下でのラット心臓細胞から放出されるCKの量に対するアルギン酸ナトリウム及びTPENの効果*
* 細胞を低酸素状態に3時間曝した。
** 値は以下のように算出した:
〔(処理された細胞培養物中の測定されたCK活性)−(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)]/[(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)−(〔低酸素に曝されていないコントロール細胞培養中の測定されたCK活性)]×100。
低酸素下でのラット心臓細胞から放出されるCKの量に対するアルギン酸ナトリウム及びTPENの効果*
* 細胞を低酸素状態に3時間曝した。
** 値は以下のように算出した:
〔(処理された細胞培養物中の測定されたCK活性)−(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)]/[(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)−(〔低酸素に曝されていないコントロール細胞培養中の測定されたCK活性)]×100。
低酸素下でラット心臓細胞から放出されるLDHの量に対するアルギン酸ナトリウム及びTPENの効果*
* 細胞を低酸素状態に3時間曝した。
** 値は以下のように算出した:
〔(処理された細胞培養物中の測定されたCK活性)−(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)]/[(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)−(〔低酸素に曝されていないコントロール細胞培養中の測定されたCK活性)]×100。
低酸素下でラット心臓細胞から放出されるLDHの量に対するアルギン酸ナトリウム及びTPENの効果*
* 細胞を低酸素状態に3時間曝した。
** 値は以下のように算出した:
〔(処理された細胞培養物中の測定されたCK活性)−(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)]/[(未処理細胞培養物中の測定されたCK活性)−(〔低酸素に曝されていないコントロール細胞培養中の測定されたCK活性)]×100。
梗塞した心筋組織誘導イヌへのTPENとアルギン酸ナトリウムの冠動脈内投与
材料と方法
試験組成:
試験組成物は、食塩水(ネガティブコントロール)及び食塩水中3μMのTPEN及び1%(w/v)アルギン酸ナトリウム(UP−VLVG,Mw 20〜50kDa)から構成されるTPEN/アルギネート溶液である。
2歳(20〜25kg)のイヌを麻酔及び挿管し、そして室内空気で呼吸する。動物を静脈内オキシモルフォン塩酸塩(0.22mg/kg)及びジアゼパム(0.17mg/kg)で鎮静させ、そして1〜2%イソフルランで麻酔面を維持する。この処置は、胸を閉じた状態で及び無菌条件下で行う。冠動脈閉塞を生じさせるために、2.7フレンチのPTCAバルーンカテーテルを、大腿動脈切開を介して4JLガイディングカテーテルを通して0.014インチワイヤー上に導入する。4.0mm直径、15mmバルーンを使用する。ガイドカテーテルを左主冠動脈に配置し、且つ、透視誘導下で前進させたワイヤを遠位回旋(Circumflex)冠状動脈に配置する。バルーンカテーテルは、ワイヤを介して冠状動脈内に進められ、第1の周辺ブランチの近位に配置される。全ての場合において、動物は静脈内ナトリウムヘパリン750〜1000USP単位で抗凝固される。
いったん配置されると、冠状動脈を閉塞するため、PTCAバルーンが膨張する。冠状動脈の完全閉塞は、心電図上のSTセグメント上昇と、経胸腔2次元心エコー検査によって評価されたLV後壁運動のほぼ欠如(near absence)で確認される。すべての場合において、冠動脈閉塞は3〜5時間維持される。閉塞の終わりに、冠状動脈再灌流を可能にするため、バルーンを収縮させる。
1.左室収縮終期容積及び拡張終期容積の心室造影計測に基づく進行性LV拡張の予防または減弱
2.LV駆出率(ejection fraction,EF)の心室造影計測及び左室内径短縮率(LV fractional area of shortening,FAS)の心エコー測定に基づくLV収縮機能の進行性低下の防止。
3.梗塞したLV壁の収縮期肥厚の心エコー測定に基づく梗塞拡大の予防又は減弱。
血管造影及び心エコー計測はすべて、全身麻酔及び無菌条件下での心臓カテーテル検査中に行われる。犬をその右側に置き、且つ、造影剤(RENO−M−60 Squibb,Princeton,NJ)の注射中にデジタルで記録した左心室造影図を得る。画像倍率の補正は、LVのレベルに配置された放射線不透過の較正グリッドを用いて行われる。面積長さ法を用いて、LV収縮期の体積(end-systolic volumes,ESV)及び拡張終期の体積(end-diastolic volumes,EDV)をLVシルエットから計算する(Dodge et al., Am J Cardiol. 1966; 18:10−24, 1966)。左心室EFは、拡張終期容積(EDV)と収縮終期容積(ESV)の差と拡張終期容積(EDV)との比×100(times 100)として計算される(Sabbah et al., Circulation 89:2852−2859, 1994)。
グループ内の血管造影及び心エコー検査のデータは、0.05におけるアルファセットにより反復測定分散分析(analysis of variance,ANOVA)を用いて分析される。全体的なANOVAが有意である場合、前処置(pre-treatment,PRE)と2ヶ月及び4ヶ月とのペアワイズ比較を、Student−Newman−Keuls検定を用いて行う。この試験では、0.05未満のp値が有意であるとみなされる。治療効果を評価するために、PREから処理後2ヶ月まで及びPREから処理後4ヶ月までの各測定における変化(Δ)が、2つの試験アーム(arms)のそれぞれについて計算される。対照群とTPEN/アルギネート処置群との間にΔの有意差が存在するかどうかを判定するために、2つの手段についてt統計量(t-statistic)を使用し、ここでp<0.05を有意と見なした。
Claims (27)
- N,N,N’,N’−テトラキス−(2−ピリジルメチル)−エチレンジアミン(TPEN)又はその医薬的に許容可能な塩と、アルギネート化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 前記アルギネート化合物がアルギン酸ナトリウムである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アルギネート化合物の平均分子量が約10〜約300kDaである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アルギネート化合物の平均分子量が約10〜約50kDaである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記アルギネート化合物の濃度が約0.1〜約10%(w/v)の範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記アルギネート化合物の濃度が約1〜約4%(w/v)の範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記アルギネート化合物の濃度が約2%(w/v)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記アルギネート化合物の濃度が約1%(w/v)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記TPENの濃度が0.1〜100μMの範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記TPENの濃度が1〜50μMの範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記TPENの濃度が1〜10μMの範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記TPENの濃度が3〜5μMの範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記アルギネート化合物中のα−L−グルロン酸とβ−D−マンヌロン酸との間のモノマー比が1:1〜3:1の範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 低酸素関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1に記載の前記医薬組成物の治療有効量を投与し、それにより前記低酸素関連疾患を治療する方法。
- 前記低酸素関連疾患が、虚血再灌流傷害(IRI)、心臓血管疾患、虚血性心疾患、虚血性脳状態、黄斑変性症、眼の虚血性症候群、虚血性視神経症(ION)、糖尿病性網膜症、関節炎、炎症、敗血症、敗血症誘発ショック、腎疾患、組織線維症、胃腸疾患、神経変性疾患、呼吸窮迫症候群、気管支肺異形成症、肺高血圧、低酸素性肺高血圧、重症肺高血圧症、COPD、糖尿病網膜症、糖尿病、角膜血管新生、病原性血管成長及び筋骨格障害からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記虚血性心疾患が急性心筋梗塞である、請求項14に記載の方法。
- 前記投与が注射又はカテーテル法により行われる、請求項16に記載の方法。
- 前記カテーテル法が、動脈内カテーテル法である、請求項17に記載の方法。
- 前記有効量が約0.1〜約10mlの範囲である、請求項14に記載の方法。
- 前記有効量が約0.5〜約5mlの範囲である、請求項14に記載の方法。
- 前記虚血性脳状態が、虚血性脳卒中である、請求項14に記載の方法。
- 前記投与が、動脈内カテーテル法によって行われる、請求項21に記載の方法。
- 前記投与が、再灌流の開始、その間、又はその後に行われる、請求項21に記載の方法。
- 低酸素関連疾患を治療する方法であって、以下のステップ:
(a)治療有効量のTPEN又はその医薬的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与するステップと、
(b)治療有効量のアルギネート化合物を前記対象に投与し、それにより前記低酸素関連疾患を治療するステップと、
を含む方法。 - ステップ(a)及び(b)が同時に行われる、請求項24に記載の方法。
- ステップ(a)及び(b)が順次行われる、請求項24に記載の方法。
- 前記アルギネート化合物がアルギン酸ナトリウムである、請求項24に記載の方法。
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