KR20230160261A - 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 dc009 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 하나 이상의 저용량의 DC009를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 용량은 약 0.01 내지 0.075 mg/kg/용량이다. 상기 저용량 투여는 인간 대상체에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 데 안전하고 효과적이다.
Description
본 발명은 저용량의 3S-6,7-디히드록시-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-아실-Lys(Pro-Ala-Lys)(CAS RN: 1639303-73-3)을 사용하여 인간에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 방법에 관한 것이다.
뇌졸중은 전통적으로, 혈관성 원인에 의한 중추 신경계의 급성 국소 손상에 기인하는 신경학적 결손으로 특징지어진다. 허혈성 뇌졸중은 모든 뇌졸중의 약 87%를 차지하며; 10%는 뇌내 출혈성 뇌졸중이고 3%는 지주막하 출혈성 뇌졸중이다. 매년 전 세계적으로 1,500만 명이 뇌졸중을 앓으며, 미국에서는 평균적으로 40초마다 1명씩 뇌졸중을 경험한다. 전 세계적으로, 뇌졸중은 60세 이상 사망의 두 번째 주요 원인이며, 장애의 주요 원인이다.
재조합 조직형 플라스미노겐 활성제(rtPA: recombinant tissue-type plasminogen activator)인 알테플라제(alteplase)(악티바제®(Activase®))는 1996년에 미국 식품 의약국에서 허혈성 뇌졸중 치료용으로 승인된 최초의 약물이다(BLA 103172/S-1055). 알테플라제는 급성 허혈성 뇌졸중(AIS: acute ischemic stroke) 환자의 결과를 개선하는 것으로 나타났지만, 이는 증상 발병 후 3시간(미국) 또는 4.5시간 이내에만 투여하도록 승인되어 있기 때문에 용도가 제한되어 왔으며, 이 약물은 증상성 뇌내 출혈의 위험을 거의 5배 증가시킨다.
전술된 이유로 인해, 알테플라제는 사용률이 낮으며, 뇌졸중 환자의 약 5%만이 알테플라제를 투여받는다. 따라서, 알테플라제와 유사한 효능을 제공할 수 있되, 출혈의 증가가 더 적고/적거나 더 긴 치료 가능 시간(therapeutic window)을 갖는 치료법을 개발할 필요가 있다.
DC009는 펩티드-테트라히드로이소퀴놀린 접합체이며, 이의 화학명은 3S-6,7-디히드록시-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-아실-Lys(Pro-Ala-Lys) 또는 L-리신, N6-(L-프롤릴-L-알라닐-L-리실)-N2-[[(3S)-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디히드록시-1,1-디메틸-3-이소퀴놀리닐]카르보닐](CAS RN: 1639303-73-3)이다. DC009는, 혈전용해 펩티드(Pro-Ala-Lys)와 2개의 C1-4 알킬기를 갖는 테트라히드로이소퀴놀린 화합물을 리신 연결 암(linking arm)을 통해 결합시킴으로써 형성될 수 있는 이원 접합체이다. DC009의 구조는 도 1a에 도시되어 있으며, 리신 연결 암과 Pro-Ala-Lys 펩티드 사이의 아미드 결합은 도 1b에 도시되어 있다.
의약품 개발은 동물 효능과 인간 효능 및 안전성 정보 둘 모두에 대한 평가를 수반하는 단계적 과정이다. 비임상 안전성 평가의 목표는 일반적으로 독성 효과의 특성화를 포함하며; 이 정보는 인체 시험을 위한 초기의 안전한 시작 용량 및 용량 범위를 추정하고 잠재적 부작용에 대한 임상 모니터링을 위한 매개변수를 식별하는 데 사용된다. 약리학적 활성 용량, 화합물의 모든 독성학적 프로파일, 치료제의 약동학(흡수, 분포, 대사 및 배설)에 대한 정보를 포함한 모든 관련 전임상 데이터가 고려되어야 한다.
건강한 성인 지원자를 대상으로 한 새로운 분자 물질에 대한 최초의 인간 임상 시험(first-in-human clinical trial)을 위한 최대 권장 시작 용량(MRSD: maximum recommended starting dose)은 동물의 최대 무독성 용량(NOAEL: no observed adverse effect level)으로부터 유도된 인간 등가 용량(HED: human equivalent dose)을 안전 계수로 나눔으로써 결정되어야 한다. 일반적으로 사용되는 디폴트 안전 계수는 역사적으로 허용되는 값인 10이지만, 이는 사용 가능한 정보를 기반으로 평가되어야 한다. 이는 FDA와 의약품 평가 연구 센터(CDER: Center for Drug Evaluation and Research)의 구속력 없는 권장 사항이다. 그러나, 10의 안전 계수가 모든 경우에 적합하지 않을 수 있다. 우려가 증가할 이유가 있는 경우, 안전 계수를 높여야 하고, 안전성을 추가로 보장하는 사용 가능한 데이터로 인해 우려가 감소하는 경우, 안전 계수를 낮춰야 한다. (문헌[Guidance for Industry "Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers", www.fda.gov/media/72309/download])
급성 허혈성 뇌졸중(AIS)에 대한 치료법의 개발은 이 이질적 장애의 병태생리학 및 임상적 측면의 복잡성으로 인해 어렵고 도전적인 노력이다. 뇌졸중 발병 3시간 이내에 착수되는 재조합 조직형 플라스미노겐 활성제(rtPA)는 현재 AIS에 대해 승인된 유일한 치료법이다. AIS 치료법 개발에서 동물 모델의 사용을 평가하는 데 있어서는 제한된 추적 기록만이 존재한다. 다수의 중재가 AIS의 동물 모델에서의 효능을 입증했으며, 주로 신경 보호제인 이러한 중재는 환자의 AIS 결과를 개선하는 것으로 나타나지는 않았다(문헌[Fisher, al, Stroke. Volume 36, Issue 10, 1 October 2005; Pages 2324-2325]). 임상 시험과 비교하여 동물 실험에서의 신경 보호제에 대한 결과의 불일치가 주요 문제이다. 많은 신경 보호제가 다양한 허혈성 뇌졸중 동물 모델에서 효과적인 것으로 입증되었지만, 임상 시험에서 효과가 있는 것으로 나타난 것은 없다(문헌[Xu, et al, Med Sci Monit Basic Res. 2013 Jan 28;19:37-45. doi: 10.12659/msmbr.883750]).
급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 방법에 대한 요구가 존재하는 실정이다. 상기 방법은 효과적이어야 하며, 최소한의 부작용이나 독성을 가져야 한다.
도 1a는 DC009의 화학 구조를 보여준다. 도 1b는 NH-Lys-Ala-Pro의 세부 사항을 갖는 DC009의 화학 구조를 보여준다.
도 2는 신경학적 결손 평가 방법을 보여준다.
도 3은 래트(rat) MCAO 모델에서의 DC009의 단일 용량에 대한 혈류 결과를 보여준다.
도 4는 래트(rat) MCAO 모델에서의 DC009의 다중 용량에 대한 경색 크기 결과를 보여준다.
도 5는 실시예 1 내지 10(래트(rat) 모델)을 요약한 것이다.
도 6은 인간 대상체에서의 DC009의 신경학적 개선을 보여준다.
도 7은 실시예 11 내지 16(인간 임상 시험 결과 또는 프로토콜)을 요약한 것이다.
도 2는 신경학적 결손 평가 방법을 보여준다.
도 3은 래트(rat) MCAO 모델에서의 DC009의 단일 용량에 대한 혈류 결과를 보여준다.
도 4는 래트(rat) MCAO 모델에서의 DC009의 다중 용량에 대한 경색 크기 결과를 보여준다.
도 5는 실시예 1 내지 10(래트(rat) 모델)을 요약한 것이다.
도 6은 인간 대상체에서의 DC009의 신경학적 개선을 보여준다.
도 7은 실시예 11 내지 16(인간 임상 시험 결과 또는 프로토콜)을 요약한 것이다.
래트(rat)에서의 DC009의 혈전용해 및 자유 라디칼 제거 효과를 고려하여, 본 발명자들은 인간 대상체에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 방법을 발견하였다. 상기 방법은 유효량의 DC009 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 DC009의 양은 상기 질환을 치료하는 데 유효하며, 최소 독성 용량((Minimal Observed Adverse Effect Level)으로 안전한 Cmax를 제공한다. 본 방법은 적절한 용량을 제공하며; 상기 용량은 인간 대상체에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 데 효과적이며, 출혈 위험을 최소화하고, 잠재적으로 연장된 치료 가능 시간(treatment time window)을 제공한다.
미니피그에서의 DC009에 대한 본 발명자들의 전임상 독성 결과에 따르면, 본 발명자들은 미니피그에서 1177 ng/mL의 혈장 노출 한계를 설정하였다. 그런 다음, 본 발명자들은 초기 임상 용량을 투여받는 인간 대상체를 보호하기 위한 안전역(margin of safety)을 제공하기 위해 안전 계수를 설정하였다. 배경기술에 기술된 바와 같이, 디폴트 안전 계수는 10이지만, 이는 사용 가능한 안전성 데이터에 따라 조절될 수 있다. 본 발명에서, 인간 대상체에서의 DC009의 투여는, 약 200 ng/mL 이하, 바람직하게는 약 150 ng/mL 이하 또는 약 110 ng/mL 이하의 혈장 Cmax를 유도하는 용량으로 제한된다.
본 발명자들은 인간 대상체에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하기 위한 DC009의 유효하고 안전한 양이 약 0.01 내지 0.075 mg/kg/용량, 또는 약 0.025 내지 0.05 mg/kg/용량의 저용량임을 발견하였다. 예를 들어, 효과적이고 안전한 용량은 약 0.025 mg/kg/용량 또는 약 0.05 mg/kg/용량이다.
본원 전반에 걸쳐 사용된 "약"은 언급된 값의 ±10%를 의미한다.
본 발명자들은 상기 저용량의 DC009가 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 데 효과적이며, 잠재적인 약물 독성을 감소시키는 낮은 혈장 약물 수준을 제공한다는 것을 발견하였다. DC009의 제거 반감기는 매우 짧고(제거 반감기 < 5분), DC009는 투약 직후 순환계에서 제거되며, 이는 투약 후 30분 후에는 인간 혈장에서 거의 측정할 수 없다. DC009의 다중 용량 투여는 DC009의 축적을 유발하지 않으며, DC009의 치료 효능은 각 용량의 약물 노출을 통해 달성된다.
DC009의 약학적으로 허용 가능한 염(도 1a 및 도 1b 참조)은 약학적으로 허용 가능한 임의의 염을 포함하고; 예를 들어, 염산염, 즉 L-리신, N6-(L-프롤릴-L-알라닐-L-리실)-N2-[[(3S)-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디히드록시-1,1-디메틸-3-이소퀴놀리닐]카르보닐]-염산염(1:3)(CAS RN: 2419930-71-3)을 예로 들 수 있다. DC009의 분자식은 C32H51N7O8이고, 유리 염기의 분자량은 661.8 g/mole이다.
상기 DC009 화합물의 제조는 미국 특허출원공개 제2016-0083423호의 실시예 63에 개시되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 상기 DC009 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 사용한다.
불활성 성분인 약학적으로 허용 가능한 담체는 통상의 기준을 사용하여 당업자에 의해 선택될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는, 식염수 및 전해질 수용액; 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세롤, 및 덱스트로스와 같은 이온성 및 비이온성 삼투압제; 수산화물, 인산염, 구연산염, 아세트산염, 붕산염과 같은 pH 조절제 및 완충제; 및 트롤아민; 바이설파이트, 설파이트, 메타바이설파이트, 티오설파이트, 아스코르브산, 아세틸 시스테인, 시스테인, 글루타티온, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤, 및 아스코르빌 팔미테이트의 염, 산 및/또는 염기와 같은 항산화제; 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜 이노시톨을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 인지질과 같은 계면활성제; 폴록사머 및 폴록사민, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 20과 같은 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 폴리에테르; 폴리비닐 알코올 및 포비돈과 같은 폴리비닐; 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 및 이들의 염; 카르복시폴리메틸렌 겔 및 소수성으로 변형된 가교된 아크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴산의 중합체; 덱스트란 및 히알루론산나트륨과 같은 글리코사미노글리칸와 같은 다당류를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 성분을 함유할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 담체는, 벤잘코늄 클로라이드, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 염, 벤제토늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 메틸파라벤, 티메로살 및 페닐에틸 알코올을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 널리 공지된 방부제를 사용하여 박테리아 오염에 대해 보존될 수 있거나, 또는 단일 또는 다중 사용을 위한 비보존 제형으로 제형화될 수 있다.
인간 용도를 위한 약학적 조성물 중 하나는 DC009의 염산염(C32H51N7O8·3HCl)을 포함하는 동결 건조된 분말이며; 주요 부형제는 만니톨이다. DC009는 투여 전에 생리 식염수를 사용하여 적절한 농도로 추가로 희석된다.
일부 실시형태에서, 인간 대상체에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하기 위한 DC009의 용량은 약 0.01 내지 0.075 mg/kg/용량이다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하기 위한 DC009의 용량은 약 0.025 내지 0.05 mg/kg/용량이다. 일 실시형태에서, 인간 대상체에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하기 위한 DC009의 용량은 약 0.025 mg/kg/용량이다. 일 실시형태에서, 인간 대상체에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하기 위한 DC009의 용량은 약 0.05 mg/kg/용량이다.
일부 실시형태에서, 상기 용량은 1일 적어도 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 1일 3회 투여된다. 본원 전반에 걸쳐 사용된 용량은 DC009의 용량을 의미한다.
일부 실시형태에서, 상기 용량은 약 3 내지 12시간의 투여 간격으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간의 투여 간격으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 약 3시간, 6시간, 9시간 또는 12시간의 투여 간격으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 약 3시간의 투여 간격으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 약 6시간의 투여 간격으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 약 12시간의 투여 간격으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 용량은 1 내지 6일 동안 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 상기 용량은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 동안 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 1일 동안 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 2일 동안 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 3일 동안 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 4일 동안 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 5일 동안 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 6일 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량은 1일 내지 6일 동안 1일 1회 내지 3회 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 3일 동안 1일 3회 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 3일 동안 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 6일 동안 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 6일 동안 1일 1회 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에서, 상기 용량은 약 0.025 mg/kg/용량이고, 단일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 약 0.05 mg/kg/용량이고, 단일 용량으로 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에서, 상기 용량은 약 0.025 mg/kg/용량이고, 3일 동안 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 약 0.05 mg/kg/용량이고, 3일 동안 1일 2회 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 약 0.025 mg/kg/용량이고, 3일 동안 1일 3회 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 약 0.05 mg/kg/용량이고, 3일 동안 1일 3회 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물은 급성 허혈성 뇌졸중 발병 직후, 또는 1 내지 24시간 이내, 또는 3 내지 24시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물은 급성 허혈성 뇌졸중 발병 직후에 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물은 급성 허혈성 뇌졸중 발병 후 1 내지 24시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물은 급성 허혈성 뇌졸중 발병 후 3 내지 24시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물은 급성 허혈성 뇌졸중 발병 후 3시간, 6시간, 9시간 또는 24시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물은 급성 허혈성 뇌졸중 발병 후 3시간 이내에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 상기 약학적 조성물은 급성 허혈성 뇌졸중 발병 후 24시간 이내에 대상체에게 투여된다.
미국 국립 보건원 뇌졸중 척도(NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale)는 급성 허혈성 뇌졸중(AIS)의 예후에 대한 예측 지표이며, 그 예측은 시간 의존적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 의해 치료하기에 적합한 AIS 환자는 4 내지 30의 NIHSS를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 4 내지 25의 NIHSS를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 6 내지 25의 NIHSS를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 6 내지 12의 NIHSS를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 13 내지 25의 NIHSS를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 6 이상의 NIHSS를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 4 이상의 NIHSS를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 대동맥 죽상경화증을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 65세 미만의 연령을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 80세 미만의 연령을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 65세 초과의 연령을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 80세 초과의 연령을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 6시간 이내에 뇌졸중 증상 발병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 9시간 이내에 뇌졸중 증상 발병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 12시간 이내에 뇌졸중 증상 발병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 16시간 이내에 뇌졸중 증상 발병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 16시간 초과에서 뇌졸중 증상 발병을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 M1 중간 대뇌 동맥에서 증상성 두개내 폐색을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 M2 중간 대뇌 동맥에서 증상성 두개내 폐색을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 MRI(자기 공명 영상화) 또는 CTP(컴퓨터 단층 촬영 관류)에서 하기의 불일치 프로파일을 갖는다: 70 mL 이하의 허혈 코어 부피, 1.2 초과의 불일치 비율, 및 5 mL 이상의 불일치 부피. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 20 mL 이하의 허혈 코어를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 30 mL 이하의 허혈 코어를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 50 mL 이하의 허혈 코어를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 1.8 초과의 불일치 비율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 10 mL 초과의 불일치 부피를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 20 mL 초과의 불일치 부피를 갖는다.
정맥내(IV: intravenous) 주사는 약학적 조성물을 혈류로 전달하며, 이 곳에서 상기 조성물은 최대로 효과적으로 신속하게 흡수될 수 있다. 정맥내 투여 치료제는 푸시(push), 볼루스(bolus)를 통해 제공되거나, 또는 연속 주입을 통해 제공될 수 있다. 신속한 반응을 달성하기 위해 정맥내 푸시(IV 푸시)가 30초 이내에 투여되며; IV 푸시는 드립 백(drip bag)에 의존하지 않는다. 정맥내 볼루스(IV 볼루스)는 수행하기가 용이하며, 주입 펌프를 필요로 하지 않는다. 정맥내 주입(IV 주입)은 제제를 투여하는 데 더 오랜 시간이 걸리며, 정상 상태 농도의 치료제를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 DC009 화합물을 포함하는 본 약학적 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 약학적 조성물은 5 내지 60분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 약학적 조성물은 15 내지 30분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 15분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 30분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 정맥내 볼루스(bolus) 주사에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 정맥내 볼루스(bolus) 주사 및 이어서 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 임의의 접근 가능한 정맥을 통해 AIS 환자에게 투여되었다.
일 예에서, 상기 용량은 약 0.05 mg/kg/용량이고, 상기 약학적 조성물은 30분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 예에서, 상기 용량은 약 0.025 mg/kg/용량이고, 상기 약학적 조성물은 15분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
또 다른 예에서, 상기 용량은 약 0.025 mg/kg/용량이고, 상기 약학적 조성물은 30분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 아스피린, 클로피도그렐, 아픽사반, 또는 다비가트란과 공동-투여된다. 일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 아스피린과 공동-투여된다. 일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 클로피도그렐과 공동-투여된다. 일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 아픽사반과 공동-투여된다. 일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 다비가트란과 공동-투여된다.
일부 실시형태에서, 인간 대상체는 혈관내 혈전 절제술 이전, 도중 또는 이후에 투여받는다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 혈관내 혈전 절제술 이전에 투여받는다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 혈관내 혈전 절제술 동안 투여받는다. 일부 실시형태에서, 인간 대상체는 혈관내 혈전 절제술 이전, 이후에 투여받는다.
일부 실시형태에서, 혈관내 혈전 절제술 및 DC009의 투여는 둘 모두 뇌졸중 발병 24시간 이내에 일어난다.
일부 실시형태에서, 치료 기간 동안의 인간 대상체의 혈장 약물 수준은 200 ng/mL 미만이다. 일부 실시형태에서, 치료 기간 동안의 인간 대상체의 혈장 약물 수준은 150 ng/mL 미만이다. 일부 실시형태에서, 치료 기간 동안의 인간 대상체의 혈장 약물 수준은 110 ng/mL 미만이다.
DC009의 효능 결과는 투약 후 특정 기간에서의 NIHSS 변화와 같은 신경학적 결과에 의해 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 기준선으로부터 NIHSS가 4 이상 감소한다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 기준선으로부터 NIHSS가 8 이상 감소한다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 투약 후 NIHSS 2 이하로 나타났다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 투약 후 NIHSS 4 이하로 나타났다.
DC009의 효능 결과는 투약 후 특정 기간에서의 수정 랭킨 척도(mRS: Modified Rankin Scale)의 변화와 같은 기능적 결과에 의해 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 기준선으로부터 mRS가 1 이상 감소한다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 치료 후 mRS 0 내지 2로 나타났다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 치료 후 mRS 0 내지 1로 나타났다.
DC009의 효능 결과는 투약 후 특정 기간에서의 바텔 지수(Barthel Index)에 의해 평가되는 기능적 결과에 의해 평가될 수 있다.
DC009의 효능 결과는 영상화 결과, 예를 들어 MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 경색 부피의 변화, 관류 강조 영상화 MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 저관류 병변의 변화에 의해 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 경색 성장이 10% 감소하였다. 일부 실시형태에서, 상기 AIS 환자는 경색 성장이 20% 감소하였다.
일부 실시형태에서, DC009로 치료된 AIS 환자는, 비치료에 비해 10%, 20% 또는 30%만큼 더 많은 환자가 50% 초과의 재관류를 달성하였다. 일부 실시형태에서, DC009로 치료된 AIS 환자는, 비치료에 비해 10%, 20% 또는 30%만큼 더 많은 환자가 90% 초과의 재관류를 달성하였다. 일부 실시형태에서, DC009로 치료된 AIS 환자는, 비치료에 비해 10%, 20% 또는 30%만큼 더 많은 환자가 재개통(recanalization)을 달성하였다.
요약하면, 본 발명은 인간 대상체에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 상기 DC009 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 그 용량은 약 0.01 내지 0.075 mg/kg/용량이다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 약 0.025 내지 0.05 mg/kg/용량이다. 일 실시형태에서, 상기 용량은 약 0.025 mg/kg/용량이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 용량은 약 0.05 mg/kg/용량이다.
본 방법에서, 상기 화합물은 1일 적어도 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 화합물은 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 약 3 내지 12시간의 투여 간격으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 2일 동안 또는 3일 동안 1일 적어도 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 3일 동안 1일 적어도 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 화합물은 약 12시간의 투여 간격으로 투여된다.
본 방법에서, 상기 화합물은 급성 허혈성 뇌졸중 발병 직후 또는 1 내지 24시간 이내에 대상체에게 투여된다.
본 방법에서, 상기 화합물은 정맥내 주입 및/또는 볼루스 주사에 의해 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 화합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 화합물은 5 내지 60분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
본 방법에서, 상기 화합물은 아스피린(aspirin), 클로피도그렐(clopidogrel), 아픽사반(apixaban) 또는 다비가트란(dabigatran)과 공동-투여될 수 있다.
본 방법에서, 투약 후 대상체의 혈장 내 Cmax는 200 ng/mL 미만이다. 일부 실시형태에서, 투약 후 대상체의 혈장 내 Cmax는 150 ng/mL 미만이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
약어 목록
실시예 1. SD 래트(rat)의 색전성 뇌졸중 모델
마취를 위해 10% 클로랄 수화물 용액(400 mg/kg)을 SD 수컷 래트(240 내지 320 g)에 복강내 주사하였다. 경부 중앙 근처의 우측에 약 2 cm 길이의 수직 절개를 만들었고, 흉쇄유돌근 내측의 가장자리를 따라 우측 총경동맥(CCA), 외경동맥(ECA), 및 내경동맥(ICA)을 분리하였다. 내경동맥의 절개부와 총경동맥의 근위 말단을 비침습적 동맥 클립으로 각각 클립핑하였다. 외경동맥에 작은 절개를 만들었고, 외경동맥의 원위 말단을 결찰시켰다. 총경동맥의 근위 말단에 있는 동맥 클립을 해제하고, 10 μl의 혈액을 채취하였다. 혈액을 채취한 후, 총경동맥의 근위 말단을 다시 비침습적 동맥 클립으로 클립핑하였다. 채혈한 10 μl의 혈액을 1 mL EP 바이알에 넣고 실온에서 30분 동안 보관하여 혈액이 응고되도록 하였고, 이후 -20℃ 냉장고로 옮겨 1시간 동안 고형 응고가 되도록 하였다. 1시간 후, 혈전을 취하고, 여기에 1 mL의 생리 식염수를 첨가하고, 이후 혈전을 강철 주걱을 이용하여 비교적 균일한 미세혈전으로 부수었다. 이후, 사용을 위해 미세혈전 현탁액을 1 mL 주사기로 옮겼다. 래트의 내경동맥 상의 클립이 해제되었을 때, 주사기 내의 1 mL의 혈전 현탁액을 래트의 외경동맥에서 이의 근위 말단으로 천천히 주입하였고, 이후 내경동맥을 통해 래트의 뇌에 주입하였다. 이어서, 외경동맥의 근위 말단을 결찰시키고, 내경동맥 및 총경동맥 상의 동맥 클립을 해제하였고, 혈류가 회복되었다. 총경정맥을 분리하고, 이후 생리 식염수 또는 시험 화합물을 주입하였다. 정맥을 결찰시켰다. 페니실린 3 방울을 상처에 적가하였다. 상처를 꿰매고, 동물이 깨어나기를 기다렸다.
래트가 깨어난 지 24시간 후, Zealonga 방법으로 신경 기능 손상 정도를 평가하였다. 0점은 신경 기능의 상실 징후가 없음을 나타내고, 1점은 손상되지 않은 쪽 앞다리를 펼 수 없음을 나타내며, 2점은 손상되지 않은 쪽으로 보행함을 나타내고, 3점은 손상되지 않은 쪽으로 원을 그리며 꼬리를 쫓는 형상으로 보행함을 나타내며, 4점은 의식 장애와 함께 비자발적으로 보행함을 나타내고, 5점은 사망을 나타냈다. 평가 결과를 통계적으로 분석하였고 t-검정을 실시하였다.
래트가 깨어난 지 24시간 후 Zealonga 방법으로 신경 기능 손상 정도를 평가한 다음, 우레탄으로 마취시킨 후, 즉시 두부를 절단하고 뇌를 적출하였다. 뇌 조직은 -20℃ 냉장고에서 2시간 동안 보관하였고, 전전두 말단으로부터 약 2 mm의 관상 절편을 연속적으로 총 5개를 자른 후, 2% TTC 용액에 담아 37℃에서 30분 동안 차광 배양하였다. 뇌 절편의 색상 변화를 관찰하였다: 정상적인 뇌 조직은 TTC에 의해 적색으로 염색되었고, 허혈성 뇌 조직은 백색을 띠었다. 사진은 디지털 카메라로 촬영되었고 이미지 통계 소프트웨어로 처리되어, 관상 절편 중 뇌 조직 내 경색의 부피와 정상 뇌 조직의 면적을 계산하였다. 각 그룹의 뇌경색 부피의 비율을 통계적으로 계산하고 t-검정을 실시하였다.
실시예 2. 중간 대뇌 동맥 폐색(MCAO) 모델
위스타(Wistar) 래트(rat)의 MCAO 수술
0일째에, 래트를 마취시켜 대퇴 동맥에서 혈액을 수집하여 동종 혈전을 준비한다. 미세가위로 부분 동맥 절개를 만든 다음, 동맥을 따라 멸균 PE-50 튜브(40 내지 50 mm)를 삽입한다. PE-50 튜브의 이 길이에 수집된 동맥 혈액은 일반적으로, MCAO에 적합한 약 10개의 개별 혈전을 생성한다. 혈전을 실온에서 2시간 동안 튜브에 보관한 다음 4℃에서 22시간 동안 유지한다.
1일째에, 색전을 준비하기 위해, 혈전-함유 PE-50 튜브를 길이 32 mm 세그먼트로 절단하고, 상기 세그먼트를 23G 바늘을 갖는 3 ml 식염수 충전 주사기와 연결한다. 주사기를 눌러 혈전을 PE-50 튜브에서 식염수 충전 페트리 접시로 쏟아낸다. 혈전을 PE-10 튜브 내로 끌어들였다가 쏟아내는 것을(혈전이 접히거나 뒤틀리는 것을 방지하기 위해 혈전의 말단에서 끌어들임) 각각 10 내지 15회 수행하여, 추가 RBC가 없이 혈전이 방출될 때까지 갇힌 적혈구의 대부분을 씻어낸다. PE-10 튜브를 변형된 PE-50 카테터에 연결하고 혈전을 PE-50 카테터로 이동한다. 그런 다음, 변형된 PE-50 카테터를 100 μl 해밀턴(Hamilton) 미량주사기에 연결한다. 이제 혈전은 사용할 준비가 되었다.
1일째에, 래트를 마취시킨다. ECA(동측 외경동맥), PPA(익구개 동맥) 및 ICA(내경동맥) 분기점이 노출될 때까지 총경동맥(CCA)을 따라 경동맥초를 무디게 절개한다. 후두 동맥과 상갑상선동맥(ECA의 첫 번째 및 두 번째 분지)을 절개하고 양극성 미세응고기를 사용하여 ECA에서 혈관을 제거한다. 머리의 튜브에 레이저 도플러 유동 프로브(laser Doppler flow probe)를 준비한다. 클립으로 CCA, PPA 및 ICA를 일시적으로 고정하고 분기점 근처의 ECA 간부 주위에 4-0 실크 봉합사를 느슨하게 적용한다. 클립을 천천히 해제하고 ICA 내의 카테터를 더 전진시켜 저항이 느껴질 때까지 ICA의 두개내 부분으로 진입한다. 전진된 카테터의 총 길이는 ECA 동맥 절개 부위로부터 약 19 내지 22 mm이다. 카테터를 1 내지 2 mm 후퇴시키고 혈전을 5 내지 10 μl의 식염수와 함께 10 μl/분의 속도로 천천히 주입한다. 국소 뇌혈류량(rCBF)의 백분율은 혈전 주입 후 약 20 내지 30%로 감소한다. 혈전이 ICA에서 안정되도록 30분 동안 기다린다. 카테터의 끝이 ECA/ICA 분기점에 도달할 때까지 카테터를 후퇴시킨다. 클립을 다시 적용하여 CCA와 ICA를 일시적으로 고정한 다음, 동맥 절개부에서 카테터를 빼낸다. 동맥 절개부를 결찰시키기 위해 ECA 간부 주위의 4-0 실크 봉합사를 조인다. 클립을 제거한다. 동물이 안정적이고 출혈 문제가 없는지 확인하기 위해 30분 더 기다린다. 절개부를 닫고 마취를 종료한다.
신경학적 기능 검사
신경학적 결손은 MCAO 수술 후 24시간째에 평가되었다. 신경학적 기능은 0 내지 18의 등급으로 등급이 매겨졌는데, 0은 정상 기능을 나타내고 18은 최대의 신경학적 결손을 나타낸다(도 2 참조).
TTC 염색 및 경색 크기 및 부종율 계산
MCAO 유도 24시간 후, 래트를 5% 이소플루란으로 마취시키고 생리 식염수를 사용하여 심장에서 관류시킨다(150 ml). 래트를 참수시키고 뇌를 수집한다. 사진 촬영 후, 수집된 접시와 매트릭스를 사용하기 전에 PBS로 세척하여 혈전을 떼어낸다. 얼음 위에서 뇌 매트릭스를 사용하여 뇌를 4개의 2 mm 슬라이스로 관상으로 절단한다(뇌를 8조각으로 절단함). 1X PBS 중의 2% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드(TTC)(Sigma-Aldrich)에서 실온에서(빛을 피함) 20분 동안 뇌 슬라이스를 배양하고 사진으로 결과를 기록한다. 그런 다음, ImageJ를 사용하여 경색의 크기와 정도를 측정한다.
모든 TTC 절편의 꼬리 쪽은 디지털 카메라를 사용하여 스캔하였고, 이미지는 JPEG로 저장하였다. 비허혈성 및 허혈성 반구 경색 면적은 image J(Image J(메릴랜드주 베세즈다)) 소프트웨어를 사용하여 측정되었다. 8개의 모든 경색 면적 측정값은 2 mm의 슬라이스 간 거리로 계산되었다. 이들 측정값을 사용하여, 각 뇌에 대한 전체 경색 크기(%)를 계산하였다.
ㆍ
각 절편의 경색 크기(%) 계산: 100* [(건강한 반구의 부피 - 병변이 없는 동측 반구의 부피)/ 건강한 반구의 부피]
ㆍ
총 경색 크기(%): 8개 절편의 합계/8
ㆍ
각 절편의 뇌 부종율(%) 계산: 100*[(경색된 반구의 부피 - 건강한 반구의 부피)/ 건강한 반구의 부피]
ㆍ
총 부종율(%): 8개 절편의 합계/8
뇌혈류량(rCBF) 측정
rCBF를 측정하기 위해, 뼈에서 측두근을 절개한다. (이 때, 특히 rtPA를 사용하는 경우, 피부와 근육의 출혈은 양극성 응고기로 조절해야 한다). 정수리점에 대해 2 mm 후방 및 6 mm 외측에서 드릴링하여 뼈를 얇게 만든다. 초강력 접착제를 사용하여 레이저 도플러 유동 프로브를 배치하고, 국소 뇌혈류량(rCBF) 모니터링을 시작한다.
실시예 3. 광화학적으로 유도된 혈전성(PIT) 뇌졸중 모델
중간 대뇌 동맥의 광화학적으로 유도된 혈전증
마취하에, 광조사 부위에 생성된 혈전으로 좌측 중간 대뇌 동맥(MCA)을 폐쇄하였다. 좌측 MCA는 안와경유 접근법을 통해 노출되었다. 좌측 안와와 외이도 사이에 수직 절개를 만들었다. 측두근을 반전시키고, 관골궁을 제거하지 않으면서 측두하 개두술을 시행하였다. 두개골 바닥에 직경 약 3 mm의 창을 개방하였다. 좌측 MCA의 주간부가 창을 통해 보였다. MCA의 내피 세포를 로즈 벵갈과 녹색 조명(λ540 nm, 600,000 Lux) 사이의 광화학 반응에 의해 국소적으로 손상시켰다. 로즈 벵갈(20 mg/kg)을 정맥내 투여한 다음 MCA를 10분 동안 녹색 광에 노출시켰다. 수술 동안, 동물을 38℃로 설정된 가열 패드 위에 놓았다.
래트(rat)의 신경학적 결손 점수 평가
혈전색전증 후 24시간(± 2시간)째에, 및 이후 5일 동안 1일 1회, Ederson 등(문헌[Stroke, 1986, 17: 472-476])에 의해 기술된 변형된 방법에 따라 신경학적 결손에 대해 점수를 매겼다. 총점 "0"은 결손이 없음을 나타내고 최대 점수 "15"는 중증 결손을 나타낸다.
1) 앞다리 굽힘
래트의 꼬리를 부드럽게 잡고, 바닥에서 약 10 cm 높이에 매달고, 앞다리 굽힘을 관찰하였다.
0: 양쪽 앞다리가 바닥을 향함
1: 앞다리 신전 간의 약간의 차이
2: 팔꿈치에서의 신전과 함께 가벼운 손목 굽힘 및 어깨 내전
3: 손목, 팔꿈치의 완전한 굽힘 및 어깨의 내회전을 동반한 내전으로 인한 중증의 자세
2) 뒷다리 굽힘
래트를 안정시킨 상태에서, 발바닥이 위를 향하도록 뒷다리를 부드럽게 꼬리 쪽으로 당겼다.
0: 뒷다리 간에 움츠림 반응이 차이가 없음
1: 오른쪽 뒷다리의 움츠림 반응이 왼쪽 뒷다리보다 약함
2: 오른쪽 뒷다리가 비정상적으로 신장되나, 발바닥을 손가락으로 만지면 움츠릴 수 있음
3: 오른쪽 뒷다리가 비정상적으로 신장되고 발바닥을 손가락으로 만져도 움츠리지 못함
3) 회전 행동
래트의 꼬리를 부드럽게 잡고, 앞다리를 바닥에 대고, 선회하는 행동을 관찰하였다.
0: 앞으로 보행함
1: 보통 앞으로 보행하며 왼쪽으로는 보행할 수 없음
2: 보통 오른쪽으로 보행하며 앞으로 보행할 수 있음
3: 오른쪽으로 보행하며 앞으로는 보행할 수 없음.
4) 측면 변위
래트를 안정시킨 상태에서, 래트의 어깨 뒤에 부드러운 측압을 양쪽 방향에서 가하였다.
0: 어느 방향으로든 동일하게, 미끄러짐에 저항함
1: 오른쪽으로의 측면 밀기에 대한 저항이 약간 감소함
2: 오른쪽으로의 측면 밀기에 대한 저항이 현저히 감소함
3: 오른쪽으로의 측면 밀기에 대한 저항이 현저히 감소하고 래트가 뒤로 넘어짐
5) 일반적인 자세
래트를 안정시킨 상태에서, 일반적인 자세를 관찰하였다.
0: 수술 후 일반적인 자세가 일반 래트와 다르지 않음
1: 래트를 위에서 보면, 왼쪽 앞다리와 뒷다리가 보임
2: 몸이 약간 기울어짐
3: 몸이 현저히 기울어짐
헤마톡실린 및 에오신 염색을 위한 뇌
각 뇌는 래트 뇌 매트릭스를 사용하여 6개의 관상 블록으로 절단되었다(2 mm 간격). 뇌를 4% 파라포름알데히드에서 3.1 내지 6.2℃에서 밤새 사후-고정하고, 인산염 완충 식염수에 보관하고, 조직학적 처리를 위해 옮겼다. 각 관상 블록을 파라핀에 포매시켰다. 각 블록에서 하나의 관상 절편을 취하여 헤마톡실린 및 에오신(HE)으로 염색하였다.
HE로 염색된 절편에서, OsiriX 버전 8.0.2(Pixmeo SARL(스위스 베르넥스 소재))를 사용하여 경색 면적(mm2)을 수동으로 표시하였다. 허혈성 경색의 부피(mm3)는 각 관상 절편(뇌 당 6개의 관상 절편)의 경색 면적의 합계로서 계산되었다. 경색 부피는 대뇌 피질과 기저핵에서 계산되었다. 기저핵과 대뇌 피질의 경색 부피를 합하여 총 경색 부피를 계산하였다.
실시예 4. 래트(rat) 색전성 뇌졸중 모델에서의 DC009의 단일 용량의 전임상 효능(뇌졸중 후 3시간의 치료 가능 시간)
본 연구의 목적은 실시예 1에 기술된 바와 같은 스프라그-돌리 래트(Sprague-Dawley rats)의 색전성 뇌졸중 모델에서의 뇌졸중 발병 후 3시간째에서의 0.007 mg/kg의 DC009의 단일 투여의 효능을 평가하는 것이었다.
경동맥에 혈전을 도입함으로써 수컷 스프라그-돌리 래트의 중간 대뇌 동맥의 색전성 폐색을 유발하였다. 뇌졸중 발병 3시간 후에, 래트를 비히클(식염수), rtPA(10 mg/kg, IV 볼루스(bolus) 주사) 또는 DC009(0.007 mg/kg, IV 볼루스 주사)로 치료하였다(치료 그룹 당 n = 12 내지 13). 약물 투여 후 24시간째에, 래트를 신경학적 결손 점수(NDS)로 평가하였다(0 = 신경 기능의 상실 징후 없음, 1 = 왼쪽 앞다리를 펼 수 없음, 2 = 왼쪽으로 보행함, 3 = 왼쪽으로 원을 그리며 꼬리를 쫓는 형상으로 보행함, 4 = 의식 장애를 동반한 비자발적 보행, 5 = 사망). 신경학적 평가 후, 동물을 희생시키고 관상 뇌 절편(두께 2 mm)을 TTC로 염색하였다. 컴퓨터 지원 이미지 분석 기술을 사용하여 경색 부피를 정량화하였다.
뇌졸중 후 24시간째의 래트의 NDS와 경색 부피를 하기 표 1에 요약하였다.
DC009-치료된 그룹(0.007 mg/kg)은 식염수 치료된 그룹에 비해 신경학적 행동 점수가 개선되고 뇌경색 부피가 감소한 것으로 나타났다. 따라서, 뇌졸중 후 3시간째에 0.007 mg/kg의 IV 볼루스 주사로 투여된 DC009 약물 제품은 전임상 래트 색전성 뇌졸중 모델에서 효능이 있었다.
실시예 5. 래트(rat) 색전성 뇌졸중 모델에서의 DC009의 단일 용량의 전임상 효능(뇌졸중 후 6시간의 치료 가능 시간)
본 연구의 목적은 실시예 1에 기술된 바와 같은 수컷 스프라그-돌리(SD) 래트의 색전성 뇌졸중 모델에서의 뇌졸중 발병 후 6시간째에 투여된 0.007 mg/kg의 DC009의 단일 투여의 효능을 평가하는 것이었다.
경동맥에 혈전을 도입함으로써 수컷 SD 래트의 중간 대뇌 동맥의 색전성 폐색을 유발하였다. 동종 전혈로 만든 혈전을 래트의 외경동맥에서 이의 근위 말단으로 천천히 주입한 후 내경동맥을 통해 주입하였다. 뇌졸중 발병 6시간 후에, 래트를 비히클(식염수), rtPA(3 mg/kg, 정맥내 볼루스 주사) 또는 DC009(0.007 mg/kg, 정맥내 볼루스 주사)로 치료하였다(치료 그룹 당 n = 11 내지 12). 약물 투여 후 24시간째에, 래트를 6점 신경학적 결손 점수로 평가하였다. 신경학적 평가 후, 동물을 희생시키고 관상 뇌 절편(두께 2 mm)을 TTC로 염색하였다. 컴퓨터 지원 이미지 분석 기술을 사용하여 경색 부피를 정량화하였다.
뇌졸중 후 24시간째의 래트의 NDS와 경색 부피를 하기 표 2에 요약하였다.
DC009-치료된 그룹(0.007 mg/kg)은 식염수 치료된 그룹에 비해 신경학적 행동 점수가 개선되고 뇌경색 부피가 감소한 것으로 나타났다. 따라서, 뇌졸중 후 6시간째에 단일 정맥내 볼루스 주사(0.007 mg/kg)로 투여된 DC009 약물 제품은 전임상 래트 색전성 뇌졸중 모델에서 효능이 있었다.
실시예 6. 래트(rat) 색전성 뇌졸중 모델에서의 DC009의 다중 용량의 전임상 효능(뇌졸중 후 24시간의 치료 가능 시간, QD6)
본 연구의 목적은 실시예 1에 기술된 바와 같은 래트의 색전성 뇌졸중 모델에서의 0.0007 mg/kg, 0.007 mg/kg 및 0.07 mg/kg의 용량으로의 연속 6일 동안의 DC009의 반복 투여의 효능을 평가하는 것이었다.
경동맥에 혈전을 도입함으로써 수컷 스프라그-돌리 래트의 중간 대뇌 동맥의 색전성 폐색을 유발하였다. 뇌졸중 발병 24시간 후, 및 추가 5일 동안 1일 1회, 래트를 비히클(식염수) 또는 DC009(0.0007 mg/kg, 0.007 mg/kg 및 0.07 mg/kg, 정맥내 볼루스 주사)로 치료하였다(치료 그룹 당 n = 9 내지 10). 약물 투여 24시간째, 및 약물 투여 전 1일 1회, 래트를 신경학적 결손 점수로 평가하였다. 마지막 신경학적 평가 후, 동물을 희생시키고 관상 뇌 절편(두께 2 mm)을 TTC로 염색하였다. 컴퓨터 지원 이미지 분석 기술을 사용하여 경색 부피를 정량화하였다.
뇌졸중 후 7일째의 래트의 경색 부피를 하기 표 3에 요약하였다.
신경학적 결과도 평가되었지만, 이의 데이터의 해석은 치료 그룹 간의 기준선 점수 차이로 인해 혼동되었다(데이터 미표시). 결론적으로, 0.007 mg/kg 및 0.07 mg/kg의 DC009의 연속 6일 동안의 반복 IV 볼루스 투여는 전임상 래트 색전성 뇌졸중 모델에서 효능이 있었다.
실시예 4 내지 6의 데이터는 DC009 치료를 위한 실시예 1의 래트 색전성 뇌졸중 모델에서의 유효 용량이 0.007 내지 0.07 mg/kg임을 보여주었다. 뇌졸중 후 24시간째에서의 치료 효능 또한 입증되었으며, 이는 상기 효능이 임상 응용에 대한 좋은 전망을 가지고 있음을 나타낸다.
실시예 7. 래트(rat) MCAO 모델에서의 DC009의 단일 용량의 전임상 효능(뇌졸중 후 3시간의 치료 가능 시간, SD)
본 연구의 목적은 실시예 2에 기술된 바와 같은 색전성 중간 대뇌 동맥 폐색(MCAO) 래트에서 0.05 mg/kg 및 0.005 mg/kg의 DC009의 단일 투여의 치료 효능을 평가하는 것이었다.
경동맥에 혈전을 도입함으로써 수컷 위스타 래트의 중간 대뇌 동맥의 색전성 폐색을 유발하였다. 동종 전혈로 만든 혈전을 내경동맥에 천천히 주입하였다. 뇌졸중 발병 후 3시간째에, 래트를 비히클(식염수) 또는 rtPA(10 mg/kg, 초기 10% 정맥내 볼루스, 및 이어서 30분 동안 나머지 약물 주입) 또는 DC009(0.05 또는 0.005 mg/kg)로 15분 IV 주입을 통해 치료하였다(치료 그룹 당 n = 8 내지 9). 치료 전, MCAO 수술 후 3시간째, 및 MCAO 수술 후 24시간째에 신경학적 결손을 평가하였다. 신경학적 중증도 점수(NSS)는 0 내지 18의 등급으로 등급이 매겨졌으며, 0은 정상을 나타내고 18은 중증의 손상을 나타낸다. 수술 3시간 후에 7 초과의 NSS를 갖는 동물을 치료 그룹 중 하나에 배치하였다. 이어서, 치료된 동물의 신경학적 기능을 수술 후 24시간째에 평가하였다. 신경학적 평가 후, 동물을 안락사시키고 뇌를 2% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드(TTC) 용액으로 염색하여 경색 크기를 정량화하였다. Image J 소프트웨어를 사용하여 허혈의 백분율과 뇌 부종율을 계산하였다.
MCAO 모델에서, 뇌졸중 후 24시간째에, 0.05 mg/kg의 용량 수준의 DC009 치료 후의 NSS는 식염수 치료보다 현저히 낮았다. 0.005 mg/kg 및 0.05 mg/kg의 용량 수준의 DC009 또한 rtPA 및 식염수 치료와 비교할 때 경색 크기를 현저히 감소시켰다(표 4).
실시예 8. 래트(rat) MCAO 모델에서의 DC009의 단일 용량의 전임상 효능(뇌졸중 후 1시간의 치료 가능 시간, SD)
본 연구의 목적은 실시예 2에 기술된 바와 같은 색전성 중간 대뇌 동맥 폐색(MCAO) 래트에서 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg 및 0.4 mg/kg의 DC009의 단일 투여의 치료 효능을 평가하는 것이었다.
경동맥에 혈전을 도입함으로써 수컷 위스타 래트의 중간 대뇌 동맥의 색전성 폐색을 유발하였다. 동종 전혈로 만든 혈전을 내경동맥에 천천히 주입하였다. 뇌졸중 발병 후 1시간째에, 래트를 비히클(식염수) 또는 rtPA(10 mg/kg, 초기 10% 정맥내 볼루스, 및 이어서 30분 동안 나머지 약물 주입) 또는 DC009(0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg/, 0.2 mg/kg 및 0.4 mg/kg)로 15분 IV 주입을 통해 치료하였다(치료 그룹 당 n = 5 내지 8). 3시간 동안 혈류량을 측정하였다.
도 3에서, 데이터는 식염수 치료된 그룹에 비해 rtPA 및 모든 DC009 치료된 그룹에서 뇌혈류량이 증가함을 보여주었다(식염수 대비 p < 0.0001). 0.05 mg/kg 용량의 저용량의 DC009는 래트의 폐색된 혈류를 회복시키는 데 있어서 우수한 효능을 입증하였다.
실시예 9. 래트(rat) MCAO 모델에서의 DC009의 다중 용량의 전임상 효능(뇌졸중 후 3시간의 치료 가능 시간, 1일 2회)
본 연구의 목적은 실시예 2에 기술된 바와 같은 색전성 MACO 래트에서의 하루 동안의 1일 2회의 DC009 투여의 치료 효능을 평가하는 것이었다.
총 22마리의 래트가, MCAO 수술 후 3시간째에 식염수(n=8), 10 mg/kg rtPA(n=8) 치료 및 MCAO 수술 후 3시간 및 6시간째에 0.025 mg/kg DC009(n=6) 치료를 투여받았다. 모든 동물은 뇌졸중 후 24시간째에 희생되었고 뇌 조직은 뇌 슬라이서 매트릭스를 사용하여 8조각으로 절단되었다. 절편을 2% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드(TTC) 용액으로 추가로 염색하고 Image J 소프트웨어를 사용하여 허혈 영역의 백분율과 뇌 부종율을 계산하였다. 결과는 하루 동안의 DC009의 2회 투여가 식염수 및 rtPA 처리된 그룹과 비교하여 훨씬 더 작은 경색 크기를 유발함을 보여주었다(도 4).
실시예 10. 래트(rat)의 광화학적으로 유도된 혈전성 뇌졸중 모델에서의 DC009의 단일 용량의 전임상 효능(뇌졸중 후 1시간 및 3시간의 치료 가능 시간)
이 연구의 목적은 실시예 3에 기술된 바와 같은 래트의 광화학적으로 유도된 혈전성(PIT) 뇌졸중 모델에서의 0.007 mg/kg의 DC009의 1일 1회 투여의 효능을 평가하는 것이었다.
래트를 뇌졸중 발병 1시간 후에 비히클(식염수), rtPA(10 mg/kg), DC009(0.007 mg/kg, 15분 IV 주입)로, 또는 뇌졸중 발병 3시간 후에 DC009(0.007 mg/kg, 15분 IV 주입)로 치료하였다(치료 그룹 당 n = 10). 약물 투여 후 24시간째에, 래트를 신경학적 결손 점수(NDS)로 평가하였다.
PIT 수술 후 24시간째에, 래트를 안락사시키고 TTC 염색을 위해 뇌를 처리하였다. 경색 부피를 하기 표 5에 요약하였다.
비히클 치료와 비교하여, DC009 또는 rtPA는, PIT 수술 후 다른 투여 시간에서, 경색을 감소시켰다. 초기 rtPA 치료(PIT 수술 후 1시간)는 비히클 치료에 비해 총 뇌경색 부피를 감소시켰다. PIT 수술 후 1시간째의 DC009 치료 또한 비히클 치료에 비해 전체 뇌경색을 현저히 감소시켰다.
실시예 11. 연구 101: 건강한 지원자에서의 DC009 약물 제품의 안전성, 내약성 및 약동학
본 1상, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구의 1차 목적은 건강한 피험자에게 15분 IV 주입으로 투여된 DC009 약물 제품의 단일 상승 용량의 안전성, 내약성 및 약동학을 측정하는 것이었다. 2차 목적은 단일 상승 용량의 약력학을 특성화하고, 단일 상승 용량의 약동학-약력학 관계를 탐색하고, DC009 약물 제품의 RP2D를 측정하는 것이었다.
피험자 집단은 18세 내지 65세의 건강한 성인 남녀 피험자였다. 16명의 건강한 피험자가 연구를 완료하였다. 모든 피험자는 15분 IV 주입을 통해 투여된 DC009 약물 제품 또는 위약의 단일 용량을 투여받았다.
코호트 1(8명의 피험자)에게는 0.05 mg/kg의 DC009 약물 제품 또는 위약(placebo)이 투여되었고, 코호트 0(8명의 피험자)에게는 0.025 mg/kg의 DC009 약물 제품 또는 위약이 투여되었다. 용량 및 설계를 표 6에 요약하였다.
1차 평가 변수:
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이상반응(AE)의 특성과 중증도 및 AE가 있는 피험자의 수
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활력 징후, 심전도(ECG) 결과, 실험실 검사 결과의 이상, 플라스민-항플라스민 복합체, 유글로불린 응고 용해 시간, 혈소판 응집 및 신체 검사 결과에 있어서의 기준선으로부터의 변화
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약동학 매개변수: 최대 혈장 농도(Cmax), 관찰된 최대(피크) 농도에 도달하는 시간(Tmax), 시간 0에서 최종 정량화 가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-t), 시간 0에서 최종 정량화 가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-t), 제거 반감기(T1/2), 혈장으로부터의 약물의 전신 청소율(CL), 및 분포 부피
2차 평가 변수
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투약 후 48시간까지의 혈압, 트롬빈 시간(TT), 프로트롬빈 시간(PT), 유글로불린 응고 용해 시간 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)에 대한 DC009 약물 제품의 약력학적 효과
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DC009 혈장 농도와 선택된 PD 및 안전성 매개변수 간의 관계
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RP2D(권장된 2상 용량)
결과
DC009 약물 제품은 두 투약 코호트 모두에서 안전하고 내약성이 우수하였다. 두 코호트에서 보고된 심각한 이상반응(SAE)은 없었다. 코호트 0에서 보고된 AE는 없었다. 코호트 1에서, 0.05 mg/kg 용량 그룹의 2명의 피험자(두통, 접촉성 피부염) 및 위약을 투여받은 1명의 피험자(주사 부위 혈종)에 의해 TEAE가 보고되었다.
본 연구에서 수집된 안전성 데이터는 또한 활력 징후(심박수, 혈압, 호흡수 및 체온), ECG, 임상 화학, 소변 검사, 혈액학, 응고 매개변수 및 대변 잠혈 검사를 포함하였다. 측정된 모든 안전성 매개변수에서 임상적으로 유의한 결과는 없었다.
평가된 DC009 약물 제품의 약동학 매개변수는 최대 혈장 농도(Cmax), Cmax에 도달하는 시간(Tmax), 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-∞), 시간 0에서 최종 정량화 가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-t), 제거 반감기(T1/2), 혈장으로부터의 약물의 전신 청소율(CL), 정상 상태에서의 분포 부피(Vss)를 포함하였다. 혈장 내 DC009의 정량화를 위해 하기 시점에 단일 혈액 샘플을 수집하였다: 투여 전, 주입 개시 후 5, 10, 15(주입 종료), 20, 25, 30 및 45분; 및 1, 2, 4, 6, 12, 18 및 24시간째.
표 8의 데이터는 DC009가 전신 순환으로부터 빠르게 제거되어, 주입 시작 후 혈장 샘플에서 처음 30분 이내에만 측정 가능함을 보여준다. T1/2의 평균은 0.054시간이었으며, 0.05 내지 0.07시간 범위였다. Tmax는 6분에서 18분 사이에 발생하였다. 분포 부피 및 청소율은 0.025 mg/kg 용량과 비교하여 0.05 mg/kg 용량 후에 더 높았다. 데이터는 DC009 약물 제품으로부터의 DC009 노출이 대략 용량 비례함을 시사하였다. 0.05 mg/kg 투여 후 AUC 및 Cmax는 0.025 mg/kg 투여 후의 2배보다 약간 적었다. 0.025 mg/kg 용량 대 0.05 mg/kg 용량의 용량 정규화 기하 평균 비율은 AUC0-inf의 경우 1.40이고, Cmax의 경우 1.46이었다.
데이터는 0.05 mg/kg 및 0.025 mg/kg의 평균 Cmax가 DC009의 안전한 110 ng/mL 혈장 노출 한계보다 낮음을 보여준다. 피험자 001 내지 008(Cmax 152 ng/mL) 및 피험자 001 내지 042(Cmax 120 ng/mL)의 결과는 DC009가 약 150 ng/mL의 Cmax에서 인간에서 내약성이 있음을 나타낸다.
실시예 12. 연구 103: 건강한 지원자에서의 DC009 약물 제품의 안전성, 내약성 및 약동학
본 1상, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구의 목적은 건강한 성인 피험자에서 DC009 약물 제품의 다중 용량의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하는 것이었다.
1차 평가 변수:
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AE의 특성과 중증도 및 AE가 있는 피험자의 수
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활력 징후, 심전도(ECG) 결과, 실험실 검사 결과의 이상, 및 신체 검사 결과에 있어서의 기준선으로부터의 변화
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약동학 매개변수: 최대 혈장 농도(Cmax), 관찰된 최대(피크) 농도에 도달하는 시간(Tmax), 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-∞), 시간 0에서 최종 정량화 가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-t), 제거 반감기(T1/2), 혈장으로부터의 약물의 전신 청소율(CL), 및 분포 부피.
2차 평가 변수
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투약 후 24시간까지의 혈압, 프로트롬빈 시간(PT), 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)에 대한 DC009 약물 제품의 약력학적 효과
결과
평가된 DC009 약물 제품의 약동학 매개변수는 최대 혈장 농도(Cmax), Cmax에 도달하는 시간(Tmax), 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-∞), 시간 0에서 최종 정량화 가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-t), 제거 반감기(T1/2), 혈장으로부터의 약물의 전신 청소율(CL), 정상 상태에서의 분포 부피(Vss)를 포함하였다. 0.025 mg/kg 그룹의 경우, 혈장 내 DC009의 정량화를 위해 1차 투약(1일째) 및 5차 투약(3일째) 후 하기 시점에서 단일 혈액 샘플을 수집하였다: 투여 전, 5, 10, 15(주입 종료), 20, 25, 30, 45 및 60분째. 0.05 mg/kg 그룹의 경우, 혈장 내 DC009의 정량화를 위해 1차 투약(1일째) 및 5차 투여(3일째) 후 하기 시점에서 단일 혈액 샘플을 채취하였다: 투여 전, 10, 20, 30(주입 종료), 35, 40, 45 50, 60 및 70분째.
DC009 약물 제품은 3일 동안 1일 2회 피험자에게 투여되었을 때 0.025 mg/kg(15분 주입) 및 0.05 mg/kg(30분 주입)에서 인간 피험자에서 안전하고 내약성이 우수하였다. 보고된 AE의 수준은 모두 등급 I로 정의되며 관련이 없거나 관련이 없을 것으로 간주된다. 안전상의 위험은 잘 통제된다.
0.025 mg/kg(15분 주입) 및 0.05 mg/kg(30분 주입)의 단일 및 다중 투여 후의 Tmax 및 Cmax는 유사하였다. 0.05 mg/kg의 AUC0-t, AUC0-∞는 0.025 mg/kg 그룹보다 높았다. 두 그룹의 Cmax는 모두 110 ng/mL 노출 한계 미만이었다.
0.025 mg/kg 및 0.05 mg/kg 투여 후 혈압(SBP/DBP) 및 응고 인자(PT/APTT)에 대한 유의한 영향은 관찰되지 않았다.
시험의 건강한 지원자의 안전성 결과에 기초할 때, DC009 약물 제품의 다중 용량의 3일 정맥 주입은 건강한 지원자에서 안전하고 내약성이 우수했으며, Cmax는 노출 한계보다 훨씬 낮다.
실시예 13. 연구 105: 건강한 지원자에서의 DC009 약물 제품의 안전성, 내약성 및 약동학
본 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 1상 연구의 목적은 건강한 성인 피험자에서 DC009 약물 제품의 다중 용량의 안전성, 내약성 및 약동학 및 약물-약물 상호작용을 평가하는 것이다.
파트 A
건강한 피험자에서 1일 이내에 각 용량 간에 Q3h IV 주입으로 투여될 때, DC009 약물 제품의 1일 3회(TID) 3일 사용의 안전성, 내약성 및 PK를 측정하기 위함. 파트 A는 이중 맹검, 위약 대조 연구이며, 본 연구는 건강한 피험자에서의 DC009 약물 제품의 다중 용량의 안전성 및 PK 프로파일을 조사한다.
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평가 변수
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AE의 특성과 중증도 및 AE가 있는 피험자의 수
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신체 검사, 활력 징후, ECG 평가, 산소 측정, 응고 및 임상 실험실 시험에서의 기준선으로부터의 변화.
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혈장 및 소변 PK 매개변수
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수축기 및 이완기 혈압(SBP/DBP), 프로트롬빈 시간(PT), 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 및 트롬빈 시간(TT)에 미치는 영향.
파트 B
아스피린, 클로피도그렐, 아픽사반 또는 다비가트란과의 공동-투여 시 DC009의 안전성 및 PK를 평가하기 위한 개방 라벨 연구.
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평가 변수
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AE의 특성과 중증도 및 AE가 있는 피험자의 수
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신체 검사, 활력 징후, ECG 평가, 산소 측정, 응고 및 임상 실험실 시험에서의 기준선으로부터의 변화.
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DC009의 혈장 PK 매개변수
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아스피린, 클로피도그렐, 아픽사반 및 다비가트란의 혈장 PK 매개변수.
결과
DC009 약물 제품은, 단독으로 및 아스피린, 클로피도그렐, 아픽사반 또는 다비가트란과 조합하여 투여될 때, 일반적으로 안전하고 내약성이 우수하였다.
보고된 TEAE는 중증도가 경미했고, 심각하지 않았으며, 이로 인해 연구에서 탈락된 피험자가 없었다. 가장 일반적으로 보고된 TEAE는, 연구의 파트 A의 경우 월경 불순, 복통, 구강 헤르페스 및 두통이었고, 파트 B의 경우 복통 및 두통이었다. 비정상적인 실험실 결과와 관련된 TEAE는 없었다. 연구의 모든 부분에서, 실험실 매개변수(혈액학, 임상 화학 및 소변 검사), 활력 징후, ECG 및 맥박 산소 측정 결과에 대해 임상적으로 유의미한 변화가 보고되지 않았다.
DC009 의약품은, 아픽사반 및 다비가트란과 공동-투여될 때, 응고에 제한적인 영향을 미친다. DC009 의약품은, 아스피린 및 클로피도그렐과 공동-투여될 때, COL/ADP 및 COL/EPI에 제한적인 영향을 미친다.
모든 집단(N=12)의 경우에서, DC009 약물 제품의 평균 Cmax는 1일째에 40.14 ng/mL였고, 3일째에 48.86 ng/mL였다.DC009 약물 제품의 피크 혈장 농도는 투여 후 10 내지 15분째에 달성되었고 DC009 약물 제품은 투여 후 15분째에 제거되기 시작하였다. 중국인 집단(N=6)의 경우, DC009 약물 제품의 평균 Cmax는 1일째에 37.30 ng/mL였고, 3일째에 40.00 ng/mL였다. 비아시아인 집단(N=6)의 경우, DC009 의약품의 평균 Cmax는 1일째에 42.98 ng/mL였고, 3일째에 57.72 ng/mL였다. DC009 약물 제품의 평균 AUC0-last, C최저 및 Tmax는 중국인 및 비아시아인 집단에 걸쳐 유사하였다.
다중 용량 요법에서 DC009의 용량이 축적되었는지 여부를 조사하기 위해, DC009의 다일(multi-day) TID 요법에서 1차 용량과 마지막 용량의 PK 매개변수를 비교함으로써 잠재적 용량 축적 효과를 평가하였다. 비교는 DC009 단독인 경우, 또는 아스피린, 클로피도그렐, 아픽사반 또는 다비가트란과 공동-투여한 경우에 대해 실시하였다. 비교를 위한 PK 매개변수는 AUC0-t 및 Cmax를 포함하였다. 결과는 DC009 약물 제품의 3일 TID 투여가 48.86 ng/mL의 평균 Cmax 및 피험자에서의 혈장 축적의 안전한 수준인 95 ng/mL의 최대 Cmax를 유발했음을 보여준다.
실시예 14. 연구 201: 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 한 2상 단일 용량 연구
본 2상, 이중 맹검, 단일 용량, 무작위, 위약 대조 연구의 목적은 급성 허혈성 뇌졸중(AIS) 환자에서 DC009 약물 제품의 안전성, 내약성 및 잠재적 효능을 평가하는 것이다. 상기 2상 연구의 안전성 및 잠재적 효능 결과는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에 대한 향후 연구 설계의 지침이 될 것이다. 적격 환자를 15분 IV 주입을 통해 DC009 약물 제품 또는 위약을 투여받도록 2:1로 무작위 배정하여 총 약 24명의 평가 가능한 환자를 확보한다. 적격 환자는 뇌졸중 증상 발병 후 24시간 이내에 단일 0.025 mg/kg 용량의 DC009 약물 또는 위약을 투여받는다.
주요 선별 기준은 하기와 같다: 피험자는 a) 스크리닝 시점에 18 내지 90세여야 하고, b) 4 내지 30의 NIHSS를 가져야 하고, c) 뇌졸중 증상 발병 후 24시간 이내에 AIS의 임상 진단을 받아야 한다.
조직형 플라스미노겐 활성제(알테플라제)는 미국에서 뇌졸중에 대해 유일하게 승인된 약물 치료제이며, 라벨링에 따라, 뇌졸중 증상 발병 후 3시간 이내에 투여되어야 한다. 다른 국가들에서 승인된 투여 시간은 다양하다. 미국에서는 뇌졸중 증상 발병 후 3시간 초과에 대한 투여에 대해 승인된 급성 허혈성 뇌졸중 치료제가 없기 때문에, 위약 대조 연구가 윤리적으로 허용 가능하며, 이는 약물 효과를 객관적으로 평가하기 위해 필요하다. 경색 부피, 재발성 뇌졸중 발생, NIHSS로 측정한 신경학적 결과 및 수정 랭킨 척도(mRS)로 측정한 기능적 독립성을 평가함으로써 예비 효능을 평가한다.
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1차 평가 변수
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투약 후 36시간 이내에 증상성 두개내 출혈(sICH)의 발생, 4점 이상의 NIHSS 증가로 정의되고 컴퓨터 단층 촬영 또는 자기 공명 영상화로 확인되는 임상적 악화.
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2차 평가 변수:
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투약 후 7일 이내의 증상성 두개내 출혈(sICH) 및 무증상 두개내 출혈(aICH) 발생
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투약 후 24시간, 7일, 30일 및 90일 이내에 뇌내 또는 기타 주요 출혈 합병증으로 인한 사망 발생.
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투약 후 90일 이내의 AE의 수 및 중증도
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투약 후 90일 이내의 재발성 뇌졸중 발생
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mRS와 같은 기능적 결과
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30일째에서의 NIHSS와 같은 신경학적 결과
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24시간째 및 7일째에서의 CT 또는 MRI 검사에서의 경색 부피의 변화
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DC009의 혈장 PK 매개변수
결과
기준선 특성화
안전성 결과
연구 기간 동안 7일 이내에 sICH로 보고된 피험자는 없었다. 90일 이내에 뇌내 또는 다른 주요 출혈 합병증으로 인해 사망한 피험자는 없었다. 어떤 피험자도 30일 이내에 어떠한 이유로도 사망하지 않았다.
30일째에, 위약 그룹의 1명의 피험자(14.3%)에서 NIHSS가 4점 이상 증가한 것이 관찰되었고 DC009 약물 제품 그룹에서는 NIHSS가 증가한 피험자가 없었다.
심각한 TEAE는 DC009 약물 제품 그룹의 4명의 피험자(25%)와 위약 그룹의 2명의 피험자(25%)에 의해 보고되었으며, 이들 TEAE는 모두 조사 제품과 관련이 없거나 관련이 없을 것으로 간주되었다. 이 6명의 피험자 중에서, 2명의 피험자, 즉 각 그룹의 한 명씩은 90일째까지 심각한 TEAE로 인해 사망하였다.
안전성 집단의 모든 피험자는, 위약 그룹의 피험자 1명을 제외하고, 적어도 하나의 TEAE를 갖는 것으로 보고되었다. 연구 동안 보고된 가장 흔한 TEAE는 변비(DC009 약물 제품 그룹의 10명의 피험자(62.5%) 및 위약 그룹의 4명의 피험자(50.0%)에 의해 보고됨) 및 고혈압(DC009 약물 제품의 5명의 피험자(31.3%) 및 위약 그룹의 2명의 피험자(25%)에 의해 보고됨)를 포함하였다. 연구 중에 보고된 대부분의 TEAE는 조사 제품과 관련이 없거나 관련이 있을 가능성이 없었다. 조사 제품과 확실히 관련된 TEAE를 보고한 피험자는 없었다. 연구 중에 보고된 대부분의 TEAE는 경미하거나 중등도였다. TEAE로 인해 조사 제품을 중단한 피험자는 없었다.
실험실 매개변수, 활력 징후, ECG 및 신경학적 검사에서 임상적으로 유의한 경향이 관찰되지 않았다.
효능 결과
30일째에 DC009 약물 제품의 더 높은 피험자 비율(46.7%)이 위약 그룹(14.3%)과 비교하여 4 이상의 NIHSS 감소를 보고하였다. 기준선에서의 NIHSS가 위약 그룹(7.3[±4.77])과 비교하여 DC009 약물 제품 그룹(10.1[±7.45])에서 더 높았음이 주목되어야 하며, 이는 NIHSS가 기준선에서 균형을 이루지 못했고 DC009 약물 제품 그룹의 피험자가 더 나쁜 NIHSS로 시작하였음을 암시한다.
도 6은 NIHSS 기준선이 6 이상인 하위 집단의 기준선으로부터의 NIHSS 점수의 변화를 보여주었다. DC009 약물 제품 그룹에서의 평균 점수 변화는 -4.3±3점이며, 이는 신경학적 결과의 개선을 나타내는 반면, 위약 그룹에서의 평균 점수 변화는 3.5±2.1점이며, 이는 신경학적 결과의 억제를 나타낸다. 상기 결과는 DC009 약물 제품의 효능이 신경학적 결함의 중증도가 더 높은 환자 하위 집단에서 관찰될 수 있음을 나타냈다.
90일째에, 0 내지 1의 mRS가 DC009 약물 제품 그룹의 3명의 피험자(21.4%) 및 위약 그룹의 1명의 피험자(14.3%)에 의해 보고되었고; 0 내지 2의 mRS가 DC009 약물 제품 그룹의 7명의 피험자(50.0%)와 위약 그룹의 3명의 피험자(57.2%)에 의해 보고되었다. mRS 0 내지 2를 보고한 피험자의 비율은 모든 방문에서 두 치료 그룹 간에 유사하였다. 뇌졸중 후 기준선에서, 4 내지 5의 mRS가 DC009 약물 제품 그룹의 13명의 피험자(81.3%)와 위약 그룹의 4명의 피험자(50.0%)에 의해 보고되었다. mRS 결과를 표 16에 요약하였다.
연구 201의 결과는 DC009 약물 제품이 AIS 피험자에서 안전하고 내약성이 우수함을 보여주었다. 0.025 mg/kg 용량의 DC009 약물 제품은 AIS 환자 치료에서 위약 그룹과 비교하여 효능을 나타낸다.
실시예 15. 연구 202: 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 한 2상 다중 용량 연구
본 2상, 이중 맹검, 다중 용량, 무작위, 위약 대조 연구의 목적은 AIS 피험자에서 DC009 약물 제품의 안전성, 내약성 및 잠재적 효능을 평가하는 것이다.
주요 선별 기준은 하기와 같다: 피험자는 a) 스크리닝 시점에 18 내지 80세여야 하고, b) 4 내지 25의 NIHSS를 가져야 하고, c) 뇌졸중 발병 후 24시간 이내에 AIS의 임상 진단을 받아야 한다.
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안전성 평가 변수
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투약 후 sICH 및 aICH의 발생
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투약 후 뇌내 또는 기타 주요 출혈 합병증으로 인한 사망 발생
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투약 후 사망 발생
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투약 후 90일 이내의 AE의 수 및 중증도
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1차 평가 변수
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mRS 0 내지 2의 환자 비율
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투약 후 NIHSS가 4점 이상 감소하고 NIHSS가 1 이하인 환자의 비율
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2차 평가 변수:
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투약 후 특정 기간에서의 수정 랭킨 척도(mRS)의 변화와 같은 기능적 결과
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투약 후 특정 기간에서의 기준선 대비 NIHSS의 변화와 같은 신경학적 결과
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투약 후 특정 기간에서의 바텔 지수로 평가된 삶의 질 및 일상생활 활동
실시예 16. 연구 203: 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 한 2상 단일 및 다중 용량 연구
본 연구는 AIS 피험자에서 DC009 약물 제품의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 2상, 2-파트, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구이며, 여기서 피험자는 혈관내 혈전 절제술을 받았다.
주요 선별 기준은 하기와 같다: 피험자는 a) 스크리닝 시점에 18 내지 90세여야 하고, b) 6 이상의 NIHSS를 가져야 하고, c) 뇌졸중 증상 발병 후 24시간 이내에 EVT로 치료받을 자격이 있어야 하고, d) EVT 이전, 및 뇌졸중 증상 발병 후 24시간 이내에, 조사 제품을 투여받아야 하고, e) 자기 공명 혈관조영술(MRA)/컴퓨터 단층 촬영 혈관조영술(CTA)에 근거하여, 하기 위치, 즉, M2의 분기점 이전인 M1 중간 대뇌 동맥(MCA)에 증상성 두개내 폐색이 있는 것으로 확인되어야 하고, f) MRI(관류가 포함됨) 또는 CTP에서 하기의 표적 불일치 프로파일을 갖는다: 70 mL 이하의 허혈 코어 부피, 1.2 초과의 불일치 비율.
파트 A 연구의 목적은 혈관내 혈전 절제술(EVT)을 받는 급성 허혈성 뇌졸중(AIS) 피험자에게 정맥내 투여되는 DC009 약물 제품의 단일 용량의 안전성과 효능을 측정하는 것이다.
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1차 평가 변수
-
단일 투약 후 24시간 이내에 sICH의 발생, 4점 이상의 NIHSS 증가로 정의되고 자기 공명(MR)/컴퓨터 단층 촬영(CT) 영상화로 확인되는 임상적 악화
ㆍ
2차 평가 변수
(1) 안전성 결과
-
sICH, aICH의 발생 및 사망
-
AE의 수와 중증도 및 AE가 있는 피험자의 수
(2) 기능적 결과
-
투약 후 2 이하의 mRS로 정의되는 독립적인 기능적 결과를 갖는 피험자의 비율.
-
투약 후 1 이하의 mRS로 정의되는 우수한 기능적 결과를 갖는 피험자의 비율
-
기준선 대비 mRS에 대한 각 등급을 갖는 피험자의 비율의 변화.
-
재발성 뇌졸중 발생
(3) 신경학적 결과
-
기준선으로부터의 NIHSS의 감소/변화로 정의되는 신경학적 결과 개선을 갖는 피험자의 비율
-
투약 후 NIHSS가 2 이하인 피험자의 비율.
(4) 영상화 결과
-
MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 경색 부피의 변화.
-
관류 가중 영상화 MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 저관류 병변의 변화.
-
관류 가중 영상화 MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 저관류 병변이 90% 감소한 피험자의 비율.
-
EVT 수술 이전과 이후의 재개통 비율.
-
EVT 수술 후 수정된 뇌경색 치료(mTICI)가 ≥2b인 것으로 정의되는 완전한 재개통/상당한 혈관 조영 재관류가 있는 피험자의 비율.
파트 B 연구의 목적은 EVT를 받는 AIS 피험자에서 DC009 약물 제품의 다중 용량의 효능과 안전성을 측정하는 것이다.
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1차 평가 변수
-
기준선으로부터의 4점 이상의 NIHSS의 감소로 정의되는 신경학적 결과 개선을 갖는 피험자의 비율.
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2차 평가 변수
(1) 기능적 결과:
-
1차 투약 후 2 이하의 mRS로 정의되는 독립적인 기능적 결과를 갖는 피험자의 비율.
-
투약 후 1 이하의 mRS로 정의되는 우수한 기능적 결과를 갖는 피험자의 비율
-
기준선 대비 mRS에 대한 각 등급을 갖는 피험자의 비율의 변화.
(2) 신경학적 결과
-
기준선으로부터의 NIHSS의 감소/변화로 정의되는 신경학적 결과 개선을 갖는 피험자의 비율.
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1차 투약 후 NIHSS가 2 이하인 피험자의 비율.
(3) 재발성 뇌졸중 발생
(4) 몬트리올 인지 평가(MoCA)에 의한 기준선으로부터의 인지 평가의 변화.
(5) 영상화 결과
-
MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 경색 부피의 변화.
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관류 가중 영상화 MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 저관류 병변의 변화.
-
관류 가중 영상화 MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 저관류 병변이 90% 감소한 피험자의 비율.
-
EVT 수술 이전, EVT 이후, 24시간째 및 7일째의 재개통 비율.
-
EVT 수술 후 mTICI가 2b 이상인 것으로 정의되는 완전한 재개통/상당한 혈관 조영 재관류가 있는 피험자의 비율.
(6) 안전성 결과
-
sICH 및 aICH의 발생
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사망 발생.
-
AE의 수와 중증도 및 AE가 있는 피험자의 수.
실시예 17. 연구 205: 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 한 2상 다중 용량 연구
본 2상, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구의 목적은 급성 허혈성 뇌졸중(AIS) 피험자에서 DC009 약물 제품의 다중 용량의 안전성과 효능을 평가하는 것이다.
주요 선별 기준은 하기와 같다: 피험자는 a) 스크리닝 시점에 18 내지 90세여야 하고, b) 6 내지 25의 NIHSS를 가져야 하고, c) MRI 또는 CTP에서 하기의 표적 불일치 프로파일을 갖는다: 70mL 이하의 허혈 코어 부피, 1.2 초과의 불일치 비율 및 5 mL 이상의 불일치 부피
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1차 평가 변수
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1차 투여 후 90일 이내에 DC009 약물 제품과 아마도 또는 확실히 관련된 것으로 판단되는 치료 관련 이상반응(TEAE)이 있는 피험자의 비율.
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2차 평가 변수
(1) 기능적 결과
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1차 투여 후 mRS가 2 이하인 피험자의 비율.
-
1차 투여 후 mRS가 1 이하인 피험자의 비율.
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기준선 대비 1차 투여 후 mRS에 대한 각 등급을 갖는 피험자의 비율의 변화.
(2) 신경학적 결과
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기준선 대비 NIHSS 4점 이상인 피험자의 비율.
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기준선 대비 1차 투여 후 4점 이상의 NIHSS의 감소 또는 0 내지 1점의 NIHSS 로 정의되는 신경학적 결과 개선을 갖는 피험자의 비율.
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NIHSS가 2 이하인 피험자와 NIHSS가 1 이하인 피험자의 비율.
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기준선 대비 1차 투여 후 NIHSS의 변화.
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재발성 뇌졸중 발생.
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몬트리올 인지 평가(MoCA)에 의한 기준선으로부터의 인지 평가의 변화.
(c) 영상화 결과
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MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 경색 부피의 변화.
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관류 가중 영상화 MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 저관류 병변의 변화.
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관류 가중 영상화 MRI/CTP에 의한 기준선으로부터의 저관류 병변이 90% 감소한 피험자의 비율.
(d) 안전성 결과
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sICH 및 aICH의 발생; 4점 이상의 NIHSS 증가로 정의되고 자기 공명(MR)/컴퓨터 단층 촬영(CT) 영상화로 확인되는 임상적 악화.
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1차 투여 후 임의의 사유로 인한 사망 발생.
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AE의 수와 중증도 및 AE가 있는 피험자의 수.
실시예 18. 스프라그 돌리 래트(Sprague Dawley Rat)에서의 단일 정맥내 투여 후 DC009의 약동학 연구
DC009의 단일 IV 볼루스(bolus) 투여 후 SD 래트에서 DC009의 혈장 약동학을 연구하였다. 수컷 SD 랫트에 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 mg/kg의 DC009를 1 mL/kg의 용량 부피의 정맥내 볼루스 주사에 의해 투여하였다(치료 그룹 당 n=3).
0.1 내지 10 mg/kg 그룹의 용량으로부터의 결과는 DC009의 용량 증가가 SD 래트에서의 Cmax 및 AUC0-∞에서 대략적으로 용량 비례 증가를 야기함을 시사하였다.
실시예 19. 약학적 제형, 용량 및 투여(실시예 11 내지 14의 경우)
DC009 화합물의 제조는 미국 특허출원공개 제2016-0083423호의 실시예 63에 개시되어 있다.
DC009 약물 제품(주사용 동결건조 분말)은 부틸 고무 마개와 플립오프 알루미늄 크림프 밀봉으로 밀봉된 유리 바이알에 무방부제, 멸균, 동결건조 물질로 제공되는 주사 가능한 제품이다. 각 바이알은 20 mg의 유리 염기에 해당하는 DC009 약물 물질을 동결건조된 케이크 또는 분말로서 함유한다. 위약은 성분, 구성 및 외관이 DC009 약물 제품과 동일하게 제형화되지만 활성 화합물을 함유하지 않는다.
DC009 약물 제품의 제조에서, 만니톨을 먼저 주사용수(WFI: water for injection)에 용해시킨 다음 DC009의 염산염(C32H51N7O8·3HCl)을 첨가한다. pH 4.5로 조절한 후, 용액을 WFI로 목표 중량으로 희석하고, 용액의 삼투질 농도를 확인한 다음, 0.2 μm PVDF 필터를 사용한 무균 여과로 살균한다. 예비 제형은 10 mg/mL의 DC009 및 3.8 w/w%의 만니톨을 함유하였다. 각 바이알을 목표 중량의 ±2% 이내로 충전시킨 후, 바이알을 20 mm 마개로 반쯤 막고 동결건조기용 트레이에 놓는다. 동결 건조 주기가 완료된 후, 질소로 진공을 해제하여 최종 약물 제품에 불활성 헤드스페이스(headspace)를 제공한다.
DC009 약물 제품은 사용 전에 0.9% 생리 식염수로 4 mg/mL로 재구성되고, 생리 식염수로 적절한 농도로 추가로 희석되고, IV 주입으로 투여된다. 실시예 11 내지 14에서, 적절한 양의 약물 제품을 90 mL로 희석하였고, 주입 부피는 60 mL였다.
실시예 15 내지 17에서, DC009의 약학적 제형, 용량 및 투여는, 약물 제품 바이알 당 DC009 약물 물질의 양, 식염수 희석률 및 주입 부피가 관행에 따라 변경될 수 있다는 점을 제외하고는, 전술된 것들과 유사하다.
본 발명, 및 이를 제조하고 사용하는 방법 및 과정은 관련 기술 분야의 임의의 당업자가 이를 제조하고 사용할 수 있도록 완전하고 명확하며 간결하고 정확한 용어로 설명된다. 전술한 내용은 본 발명의 바람직한 실시형태를 설명하며, 청구범위에 제시된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 발명으로 간주되는 기술 요지를 특별히 지적하고 명확하게 청구하기 위해, 하기 청구범위로 본 명세서를 끝맺는다.
Claims (16)
- 인간에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 방법에 사용하기 위한 DC009의 화합물로서:
그 용량이 약 0.01 내지 0.075 mg/kg/용량인, 인간에서 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 방법에 사용하기 위한 DC009의 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 용량이 약 0.025 내지 0.05 mg/kg/용량인, 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 용량이 약 0.025 mg/kg/용량인, 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 용량이 약 0.05 mg/kg/용량인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 1일 적어도 1회 투여되는, 화합물.
- 제5항에 있어서, 상기 용량은 1일 2회 투여되는, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은 약 3 내지 12시간의 투여 간격으로 투여되는, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용량은, 2일 동안 또는 3일 동안, 1일 적어도 1회 투여되는, 화합물.
- 제4항에 있어서, 상기 용량은 3일 동안 1일 적어도 2회 투여되는, 화합물.
- 제9항에 있어서, 상기 용량은 약 3 내지 12시간의 투여 간격으로 투여되는, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 급성 허혈성 뇌졸중 발병 직후 또는 1 내지 24시간 이내에 대상체에게 투여되는, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 정맥내 주입 및/또는 볼루스 주사에 의해 투여되는, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 정맥내 주입에 의해 투여되는, 화합물.
- 제13항에 있어서, 상기 화합물은 5 내지 60분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되는, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 아스피린, 클로피도그렐, 아픽사반 또는 다비가트란과 공동-투여되는, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 후 대상체의 혈장 내 Cmax가 200 ng/mL 미만인, 화합물.
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