ES2288126B2 - Utilizacion de fitato como agente inhibidor de la disolucion de cristales de sales calcicas para la prevencion o tratamiento de la osteoporosis. - Google Patents
Utilizacion de fitato como agente inhibidor de la disolucion de cristales de sales calcicas para la prevencion o tratamiento de la osteoporosis. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de fitato como agente inhibidor de
la disolución de cristales de sales cálcicas para la prevención o
tratamiento de la osteoporosis.
La presente invención se refiere a la
utilización de myo-inositol hexafosfato o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un
medicamento destinado a la prevención o tratamiento de una
enfermedad asociada a la disolución de cristales de sales cálcicas,
en particular la osteoporosis.
Dicho compuesto puede utilizarse en la
fabricación de alimentos funcionales, complementos dietéticos,
complementos vitamínicos, complementos nutricionales o complementos
alimenticios o productos fitoterapéuticos con la propiedad de
inhibir la disolución de cristales de sales cálcicas.
Description
Utilización de fitato como agente inhibidor de
la disolución de cristales de sales cálcicas para la prevención o
tratamiento de la osteoporosis.
La presente invención se refiere a la
utilización de fitato (myo-inositol hexafosfato)
como agente inhibidor de la disolución de cristales de sales
cálcicas, particularmente de fosfato cálcico.
En particular, en el campo médico, la presente
invención se refiere a la utilización de fitato en la prevención de
la osteoporosis.
La presente invención también se refiere a
diferentes composiciones que contienen fitato destinadas a la
inhibición de dicha disolución de cristales de sales cálcicas.
Desde la década de los 60, cuando se habló por
primera vez de los inhibidores de la cristalización, muchas
sustancias han sido catalogadas como inhibidoras, debido a su
capacidad para evitar o disminuir la formación de cristales. Sin
embargo, existe una carencia de sustancias que permitan evitar la
disolución de cristales ya formados, especialmente si nos referimos
a sistemas vivos.
La disolución de sales ya formadas es de
especial relevancia en ciertas afectaciones como la osteoporosis.
La osteoporosis es una disminución de la masa ósea y de su
resistencia mecánica que ocasiona susceptibilidad para las
fracturas. Es la principal causa de fracturas óseas en mujeres
después de la menopausia y ancianos en general. La osteoporosis no
tiene un comienzo bien definido y, hasta hace poco, el primer signo
visible de la enfermedad acostumbraba a ser una fractura de la
cadera, la muñeca o de los cuerpos vertebrales que originaban dolor
o deformidad. La menopausia es la principal causa de osteoporosis
en las mujeres, debido a disminución de los niveles de estrógenos.
La osteoporosis afecta a una de cada cinco mujeres de más de 45
años y a cuatro de cada diez de más de 75.
El mejor tratamiento para la osteoporosis es la
prevención. Una ingesta adecuada de calcio y el ejercicio físico
durante la adolescencia y la juventud, pueden incrementar la
densidad de masa ósea, lo cual redunda en una reducción de la
pérdida de masa ósea y en un menor riesgo de fractura en años
posteriores. El consumo adecuado de calcio y de vitaminas durante
la madurez es esencial para la salud del hueso.
El tratamiento hormonal sustitutivo requiere un
estricto control ginecológico y una cuidadosa selección de
pacientes. En las mujeres post-menopáusicas con baja
masa ósea u osteoporosis establecida y que tengan contraindicación
para el tratamiento hormonal sustitutivo, los bifosfonatos
(alendronato o etidronato) y la calcitonina son medicamentos
efectivos para prevenir la pérdida de hueso.
El fitato o myo-inositol
hexafosfato es una molécula cuyas propiedades como inhibidor de la
cristalización de sales cálcicas son bien conocidas (Grases F,
Kroupa M, Costa-Bauzá A. Studies on calcium oxalate
monohydrate crystallization. Influence of inhibitors. Urol Res
1994; 22: 39-43; Grases F,
Costa-Bauzá A. Potentiometric study of the
nucleation of calcium oxalate in presence of several additives.
Clin Chem Enzym Comms 1991; 3: 319-328; Grases F,
Ramis M, Costa-Bauzá A. Effects of phytate and
pyrophosphate on brushite and hydroxyapatite crystallization.
Comparison with the action of other polyphosphates. Urol Res 2000;
28: 136-140). Al tratarse de una molécula con seis
grupos fosfato, presenta una elevada afinidad por iones metálicos
divalentes y trivalentes, entre ellos el calcio. Precisamente, esta
afinidad por el calcio conduce a sus propiedades inhibitorias de
la cristalización de sales cálcicas, debido a su elevada capacidad
para adsorberse sobre la superficie de núcleos en formación o
cristales en crecimiento. Esta capacidad le otorga al fitato
propiedades preventivas del desarrollo de calcificaciones
patológicas, como la litiasis renal (Conte A, Pizá P,
García-Raja A, Grases F, Costa-Bauzá
A, Prieto RM. Urinary lithogen risk test: usefulness in the
evaluation of renal lithiasis treatment using crystallization
inhibitors (citrate and phytate). Arch Esp Urol 1999; 52:
305-310) o las calcificaciones cardiovasculares
(Grases F, Sanchis P, Perelló J, Isern B, Prieto RM,
Fernández-Palomeque C, Fiol M, Bonnin O, Torres JJ.
Phytate (myo-inositol hexakisphosphate) inhibits
cardiovascular calcifications in rats. Front Biosci 2006; 11:
136-142).
Sorprendentemente, los inventores de la presente
invención han encontrado que esta elevada capacidad de adsorción
del fitato sobre sales cálcicas podía ser utilizada para evitar la
disolución de sales cálcicas una vez ya precipitadas, introduciendo
un nueva propiedad al fitato que repercute directamente en ciertas
afectaciones como la osteoporosis, pudiendo ser utilizado para
tratar dicha enfermedad.
El documento más próximo a la invención en el
estado de la técnica es la patente china CN1295862. En su resumen,
se describe un método para curar la osteoporosis basado en la
reacción entre cáscara de huevo y ácido acético, formándose acetato
cálcico que se usa como suplemente de calcio al paciente.
Paralelamente, se utilizan lisozima y una proteína de ácido fítico
(no el fitato directamente, sino un compuesto distinto) para
regular la absorción del calcio, que es el agente utilizado para
actuar contra la osteoporosis.
En las Patentes US 5057507, US 5015634 y
W09109601 se describen isómeros de inositol trifosfato para la
preparación de medicamentos destinados a tratar alteraciones óseas.
Tal y como se indica en la descripción de la invención, el
compuesto de la presente invención, debido a su estructura,
presenta un mayor potencial inhibidor de cristales de sales cálcicas
y consecuentemente proporcionaría medicamentos más eficaces para
el tratamiento de alteraciones óseas, como la osteoporosis.
La presente invención tiene por objeto encontrar
nuevas aplicaciones del myo-inositol hexafosfato
(de aquí en adelante referido como fitato) relacionadas con las
propiedades descritas en el estado de la técnica.
El objetivo de la presente invención es una
composición que comprende fitato destinada a evitar la disolución
de cristales de sales cálcicas.
Las aplicaciones que se describen a continuación
para el fitato no han sido descritas anteriormente y su uso puede
resultar beneficioso para el tratamiento de ciertas patologías. En
particular, se ha encontrado que la composición que comprende
fitato presenta una actividad inhibidora de la disolución de
cristales de sales cálcicas, como el fosfato cálcico, hecho que
permite utilizar dicha composición en el tratamiento de la
osteoporosis.
La figura 1 es un gráfico que representa la
cantidad de calcio disuelto al tratar durante un período de 24
horas hidroxiapatita previamente tratada con diferentes
concentraciones de fitato a pH 7,4.
La figura 2 es un gráfico que representa la
cantidad de calcio disuelto al tratar durante un período de 24
horas hidroxiapatita en presencia de diferentes concentraciones de
fitato a pH 5.
La presente invención se refiere a la
utilización de fitato (myo-inositol hexafosfato) o
cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de
ambos para la fabricación de un medicamento destinado a la
prevención o tratamiento de una enfermedad asociada a la disolución
de cristales de sales cálcicas, en particular la osteoporosis.
La presente invención también se refiere a la
utilización de fitato para la fabricación de un agente inhibidor de
la disolución de cristales de sales cálcicas, en particular fosfato
cálcico.
La presente invención también se refiere a la
fabricación de una composición, tal como un alimento funcional,
complemento dietético, complemento vitamínico, complemento
nutricional, complemento alimenticio o producto fitoterapéutico,
que comprende fitato, destinada a evitar o prevenir la disolución
de cristales de sales cálcicas.
En la presente invención, por "fitato" o
"myo-inositol hexafosfato" se entiende la
molécula que corresponde a la fórmula:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, las cuales incluyen, pero no se limitan a, sales de
sodio, de potasio, de calcio, de magnesio o
cálcico-magnésica.
El fitato es el inositol fosfato más abundante
de la naturaleza, estando en concentraciones elevadas en cereales,
legumbres, frutos secos y semillas en general, en forma de una sal
insoluble conocida como fitina (sal mixta de calcio y magnesio). De
hecho, el fitato representa el mayor aporte de fósforo para la
semilla durante la germinación llegando a representar entre el 50 y
80% del fósforo total. La presencia de fitato en fluidos biológicos
(sangre, orina, saliva, fluido intersticial) de mamíferos se ha
demostrado claramente. La mayor parte del fitato extracelular (en
tejidos, órganos y fluidos biológicos) procede de su aporte exógeno
(principalmente dietético aunque también puede aplicarse
tópicamente u mediante otras vías de administración) y no es
consecuencia de una síntesis endógena; por lo tanto, los niveles
fisiológicos necesarios para que esta molécula pueda ejercer su
actividad biológica dependen de su administración
exógena, ya sea oral, tópica o vía inyección y en forma de alimento funcional, complemento vitamínico o fármaco.
exógena, ya sea oral, tópica o vía inyección y en forma de alimento funcional, complemento vitamínico o fármaco.
En la presente invención por "inhibidor de la
disolución" se entiende una sustancia que es capaz de evitar o
disminuir la redisolución de sales ya formadas.
Dicha composición podrá ser administrada por
cualquier vía conocida, tal como, por ejemplo, oral, parenteral,
tópica, subcutánea, intravenosa o intramuscular, pues la actividad
biológica del fitato como inhibidor de la disolución depende de su
aporte exógeno.
Es bien conocido por expertos en la materia, que
los inhibidores de la cristalización, en este caso el fitato,
ejercen su acción debido a su capacidad para adsorberse sobre la
superficie del cristal o núcleo cristalino en formación. La elevada
carga eléctrica negativa del fitato y la disposición espacial de
sus grupos fosfato (el fitato es el único inositol polifosfato
identificado en las células eucariotas que posee los grupos fosfato
en las posiciones 1, 2, 3
ecuatorial-axial-ecuatorial) le
confieren una capacidad para adsorberse en la superficie cristalina
muy superior a la de otros compuestos, y en particular, a la de
otros inositol fosfato con un menor grupo de fosfatos, tal como el
inositol trifosfato descrito en las patentes americanas US5057507 y
US5015634.
El hecho aparentemente contradictorio, según el
cual el fitato es uno de los inhibidores de la cristalización de
sales cálcicas (tanto en lo relativo a la nucleación como a
crecimiento cristalino) y que a su vez actúa de manera eficaz
impidiendo la disolución de las mismas, puede explicarse con
claridad si se considera el mecanismo de formación y destrucción de
un cristal. Así, como ya se ha indicado anteriormente, la acción
del fitato como inhibidor de la cristalización debe atribuirse a su
capacidad para adsorberse sobre la superficie del cristal o núcleo
cristalino en formación, impidiendo la llegada de nuevas unidades
de materia, evitando de esta forma que el cristal siga creciendo o
que el núcleo alcance su tamaño crítico. A su vez, la adsorción del
inhibidor sobre puntos críticos de la superficie del cristal
contribuye a su estabilización, impidiendo que la materia del
cristal pase a la disolución, evitando de esta manera el proceso
de destrucción (disolución) del cristal. El inhibidor actúa por
tanto en los dos sentidos, impidiendo el proceso de formación, pero
también estabilizando el sólido ya formado, evitando tanto su
crecimiento posterior como su disolución.
El fitato puede ser el único principio activo de
la composición utilizada; no obstante, también pueden estar
presentes otros principios farmacéuticamente activos o bien
presentarse en forma de alimentos funcionales, complementos
dietéticos, alimenticios, vitamínicos, nutricionales o productos
fitoterapéuticos, pues como se ha comentado, la biodisponibilidad de
fitato depende de su aporte exógeno.
En la fabricación de un medicamento el fitato
puede usarse junto con un aditivo común farmacéuticamente
aceptable, un excipiente y un vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos no limitativos del alcance de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon tres suspensiones homogéneas de
fosfato cálcico cristalizado en forma de hidroxiapatita en tampón
TRIS a pH = 7,4. Dichas suspensión se mantuvieron en agitación
durante 8 horas en presencia de 1, 3 y 12 \muM de fitato,
respectivamente. Posteriormente se filtraron las suspensiones y se
determinó el fitato adsorbido sobre los cristales de hidroxiapatita
por diferencia entre el fitato inicial y final en la disolución a
pH = 7,4. Los resultados obtenidos indican que un 62, 66 y 56% del
fitato presente en la disolución quedó fijado en la estructura del
fosfato cálcico (hidroxiapatita), por lo que se demuestra que el
fitato se adsorbe de forma importante sobre las sales cálcicas
pudiendo ejercer ciertas acciones relacionadas con esta
propiedad.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una suspensión homogénea de fosfato
cálcico cristalizado en forma de hidroxiapatita en tampón TRIS a pH
= 7,4. Dicha suspensión se mantuvo en agitación durante 8 horas.
Posteriormente se filtraron los cristales obtenidos y se secaron
hasta peso constante. Posteriormente, estos cristales se
resuspendieron a pH = 5 (en tampón acetato), y se determinó la
cinética de disolución de la sal durante 24 horas, manteniendo en
todo momento en sistema en agitación. La cinética se siguió
determinando por espectroscopia de emisión atómica (utilizando un
plasma acoplado inductivamente) la cantidad de calcio y fósforo
disuelto.
Dicha experiencia se repitió utilizando en la
etapa a pH = 7,4 concentraciones de 1, 6 y 12 \muM de fitato, con
el objetivo de fijar dicho compuesto en la estructura de la
hidroxiapatita.
Los resultados obtenidos se muestran en la
Figura 1. Se aprecia como el fitato fijado en la estructura del
fosfato cálcico (hidroxiapatita) es capaz de inhibir la disolución
de dicha sal.
Se preparó una suspensión homogénea de fosfato
cálcico cristalizado en forma de hidroxiapatita en tampón TRIS a pH
= 7,4. Dicha suspensión se mantuvo en agitación durante 8 horas.
Posteriormente se filtraron los cristales obtenidos y se secaron
hasta peso constante. Posteriormente, estos cristales se
resuspendieron a pH = 5 (en tampón acetato), y se determinó la
cinética de disolución de la sal durante 24 horas, manteniendo en
todo momento en sistema en agitación. La cinética se siguió
determinando por espectroscopia de emisión atómica (utilizando un
plasma acoplado inductivamente) la cantidad de calcio y fósforo
disuelto.
Dicha experiencia se repitió utilizando en la
etapa a pH = 5 concentraciones de 12 y 24 \muM de fitato, con el
objetivo de estudiar el efecto inhibidor de la disolución del fitato
presente en la disolución.
Los resultados obtenidos se muestran en la
Figura 2. Se aprecia como el fitato añadido en la etapa de
disolución de la hidroxiapatita (pH = 5) también es capaz de
inhibir la disolución de dicha sal.
Se efectuó un estudio con el objetivo de evaluar
la influencia del consumo de fitato sobre el nivel de masa ósea
medida por densitometría axial y periférica calcánea. Se efectuaron
433 densitometrías axiales y 1473 densitometrías periféricas
calcáneas. Se evaluó el consumo de fitato en todos los sujetos
mediante un cuestionario dietético. Los sujetos se clasificaron en
4 grupos (grupo 1, grupo 2, grupo 3 y grupo 4) según su nivel
creciente de consumo de fitato.
Los resultados del promedio del marcador T
fueron los siguientes:
- Columna espinal:
- grupo 1 (-1.48 dt 1.255), grupo 2 (-0.876 dt 1.135)^{a}, grupo 3 (-0.557 dt 1.349)^{a}, grupo 4 (-0.428 dt 1.219)^{a,b}.
- Cuello femoral:
- grupo 1 (-0.774 dt 1.016), grupo 2 (-0.166 dt 1.109)^{a}, grupo 3 (-0.02 dt 1.188)^{a}, grupo 4 (0.168 dt 1.132)^{a,b}.
- Calcáneo:
- grupo 1 (-0.664 dt 1.092), grupo 2 (-0.1411 dt 1.077)^{a}, grupo 3 (0.3221 dt 1.167)^{a,b}, grupo 4 (0.3283 dt 1.242)^{a,b}.
^{a} p < 0.05 vs grupo 1; ^{b} p <
0.05 vs grupo 2
Estos resultados indican que el consumo de una
dieta rica en fitato repercute de forma positiva en una mayor masa
ósea, por lo que el fitato es un claro agente potencial para la
prevención y tratamiento de la osteoporosis.
Al estar demostrada la influencia positiva del
fitato sobre la masa ósea y al conocerse la relación entre los
niveles fisiológicos de fitato y su aporte exógeno, este ejemplo de
composición (que puede usarse como composición farmacéutica o
complemento nutricional) permite plantear la prevención/tratamiento
de la osteoporosis.
Al estar demostrada la influencia positiva del
fitato sobre la masa ósea y al conocerse la relación entre los
niveles fisiológicos de fitato y su aporte exógeno, este ejemplo de
alimento funcional permite plantear la prevención/tratamiento de la
osteoporosis.
Agua | 90% |
Propilenglicol | 6% |
PNC 400 | 2% |
Fitato sódico | 2% |
Al estar demostrada la influencia positiva del
fitato sobre la masa ósea y al conocerse la relación entre los
niveles fisiológicos de fitato y su aporte exógeno, este ejemplo de
composición tópica permite plantear la prevención/tratamiento de la
osteoporosis.
Claims (7)
1. Uso de una composición que comprende
myo-inositol hexafosfato de fórmula (I):
o sales del mismo o mezclas de
ambos, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o
tratamiento de la
osteoporosis.
2. Uso según reivindicación 1, donde el
myo-inositol hexafosfato está en forma de su sal de
sodio, de potasio, de calcio, de magnesio o
cálcico-magnésica.
3. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 o 2 caracterizada porque se
administra por vía oral, parenteral, tópica, subcutánea,
intravenosa o intramuscular.
4. Uso de una composición que comprende
myo-inositol hexafosfato de fórmula (I) o sales del
mismo o mezclas de ambos, para la elaboración de complementos
dietéticos, alimenticios, vitamínicos o nutricionales, alimentos
funcionales o productos fitoterapéuticos, para la prevención y/o
tratamiento de la osteoporosis.
5. Uso según la reivindicación 4 donde la
composición es un alimento funcional.
6. Uso según la reivindicación 4 donde la
composición es un complemento dietético.
7. Uso según la reivindicación 4 donde la
composición es un complemento nutricional.
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