WO2015197892A1 - Composición que contiene ácido fítico, magnesio y polifenoles para el tratamiento o la prevención de la litiasis renal - Google Patents

Composición que contiene ácido fítico, magnesio y polifenoles para el tratamiento o la prevención de la litiasis renal Download PDF

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Antonia COSTA BAUZÀ
Rafael Maria PRIETO ALMIRALL
Adrián RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ
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Definitions

  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising phytic acid or any of its salts of phytate, magnesium and optionally polyphenols, which is useful for the treatment of renal lithiasis, mainly calcium calcium lithiasis, for the synergy between its components to inhibit the crystallization of calcium salts, the decrease of free oxalate and papillary lesions due to oxidative stress.
  • the present invention belongs to the field of pharmacology.
  • phytates phytic acid ionic species
  • phytates have the capacity to inhibit the development of calcium salt deposits in biological fluids, thus reducing the risk of developing both calcium kidney stones and other pathological calcifications.
  • phytate which is found in mammalian tissues and fluids, comes primarily from the diet.
  • renal stones of calcium oxalate papillary monohydrate occur as a result of lesions that originate in the tissue of the renal papilla (F Grases, A Costa-Bauza, RM Prieto, A Conté, A Servera, BMC Urol , 2013, 13:14, doi: 10.1 186/1471-2490-13-14).
  • Calcium oxalate stones represent approximately 70% of kidney stones, with the level of urinary oxalate being an important risk factor for its development.
  • the control of free oxalate in urine is a very important aspect in the treatment against the development of calcium oxalate stones.
  • magnesium by forming soluble complexes with the oxalate ion, significantly decreases the supersaturation of calcium oxalate, which translates into an increase in its difficulty in generating calcium oxalate crystals.
  • the present invention aims at presenting new formulas for the treatment of renal lithiasis, preferably calcium renal lithiasis, related to the aspects described in the state of the art section and with recent discoveries on the combination of phytic acid and / or their pharmaceutically acceptable phytates with polyphenols and magnesium salts.
  • This combination can be very beneficial for the treatment of kidney stones, preferably calcium kidney stones, and more preferably calcium oxalate, since the inhibitory capacity of calcium salt crystallization by phytate adds to the beneficial effect of polyphenols. papillary lesions from oxidative stress.
  • a first aspect of the present invention relates to a composition comprising phytic acid or any of its salts, which may be in isolated form or in the form of an enriched plant extract, and magnesium in the form of a hydroxide or oxide salt.
  • calcifications includes all processes or conditions that involve / induce the formation of solid precipitates in the urine.
  • conditions that induce renal calculi or calculi include, but are not limited to a high level of urinary oxalate, a high level of urinary excretion of calcium or a reduced presence or activity of nucleation and crystalline growth inhibitors.
  • Urine oxalate refers to the excretion of oxalate in the urine. Normal levels between 8-30 mg / day are considered, while if these exceed 45mg / day it is considered a situation of hyperoxaluria. Urine oxalate levels can reach levels between 90 and 270mg / day in patients with primary hyperoxaluria.
  • “Hypercalciuria” refers to a high urinary excretion of calcium which exceeds 300mg / day or 4mg / kg / day.
  • the "reduced presence or activity of inhibitors of nucleation and growth of crystalline solids” refers to all those compounds that they can modulate said process, which include but are not limited to glycoproteins such as nephrocalcin or osteopontin and certain inorganic and organic polyphosphates. These compounds interact with the crystals and inhibit their growth.
  • phytic acid or "myo-inositol-hexaphosphate” means the molecule of formula:
  • phytate is the form of phytic acid in which at least one hydrogen has been lost so that the corresponding phosphate group interacts with a cation (K, Mg, Ca, Mn, Zn and Fe).
  • the phytate salts of interest in the invention are mainly sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc and calcium magnesium salts.
  • the composition of the invention comprises at least one polyphenol.
  • polyphenols means a group of chemical substances found in plants characterized by the presence of more than one phenol group per molecule. These products have important antioxidant characteristics and are also suitable for human consumption.
  • the polyphenols with special interest for the composition of the invention are those extracted from the seeds of red grape or white grape, although they can come from other plant species such as berries, tea, beer, olive oil, chocolate / cocoa, nuts, pomegranates etc. .
  • Concrete examples of preferred polyphenols of the invention are epicatechin, catechin, gallocatechin, epigallocatechin, quercetin, resveratrol, tannic acid or gallic acid.
  • Magnesium by forming salts more soluble than calcium with phytate, increases the absorption of phytate at the intestinal level, which results in an increase in phytate excreted in the urine and therefore in an increase in its inhibitory capacity against formation of kidney stones of calcium oxalate.
  • a formulation comprising phytate in a form that also contains polyphenols and / or salts or magnesium oxide, can be used for the manufacture of medicaments or dietary supplements intended for the treatment or prophylaxis of renal lithiasis, preferably calcium, and more preferably oxaloccalcic.
  • phytic acid and / or its pharmaceutically acceptable salts may be used freely as pure substances, extracts of plant species containing them, such as, for example, extracts of white or brown rice, or vehicular transported in species vegetables that contain them, such as germs or external parts of the grains or fruits of wheat, oats, soybeans, almonds, garrof ⁇ n, etc.
  • Polyphenols can also be used freely as pure substances or as extracts of plant species that contain them or that are pharmaceutically acceptable.
  • Magnesium can be supplied in the form of its pharmaceutically acceptable salts such as magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium citrate, magnesium stearate, magnesium carbonate, magnesium chloride and magnesium sulfate.
  • the composition of the invention comprises between 40 and 50% by weight of phytic acid or its salts.
  • the composition of the invention comprises between 25 and 40% by weight of magnesium in the form of salt, hydroxide or oxide.
  • composition of the invention between 10-30% by weight of polyphenols.
  • Another aspect of the invention relates to the use of the composition of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another aspect of the invention relates to the use of the composition described for the manufacture of a medicament for the treatment of renal lithiasis.
  • the renal lithiasis is calcium renal lithiasis.
  • Another aspect of the invention relates to the use of the composition of the invention for the preparation of a medicament intended to reduce risks and improve the health status of patients with diseases related to the crystallization of calcium oxalate.
  • a very important advantage of using the combination of phytate, polyphenols and magnesium is that the action of a crystallization inhibitor is combined.
  • the combination of phytate, polyphenols and magnesium can be administered in solid form (including granules, powder or suppositories) or in liquid form (such as solutions, suspensions or emulsions). In turn, they can be administered as such or, after being subjected to operations such as sterilization, preservative addition, stabilizer addition or emulsifier addition.
  • phytate, polyphenols and magnesium may be combined with one or more compounds that facilitate its absorption through the selected route of administration.
  • they can be administered with lactose, sucrose, talc, magnesium stearate, cellulose, calcium salts, gelatin, fatty acids, as well as with other pharmaceutically acceptable substances.
  • Pharmaceutical compositions containing phytate, polyphenols and magnesium will include an amount of each active ingredient that effectively reduces urinary oxalate levels.
  • the effective amounts for this purpose depend on factors such as the route of administration, the health of the individual or urinary levels of oxalate, although these factors do not limit the inclusion of others that help define the recommended amounts.
  • the amounts of each active ingredient that each individual will take will be determined by a specialist based on each individual circumstance.
  • the composition is in a dose suitable for administration between 500 mg / day and 1,000 mg / day.
  • the term "renal lithiasis”, “urolithiasis” or “nephrolithiasis” refers to the disorder caused by the presence of stones or stones inside the kidneys or urinary tract (ureters, bladder). Kidney stones are made up of normal urine substances (calcium salts, uric acid, cystine etc.) that for different reasons have been concentrated and precipitated forming fragments of greater or lesser size.
  • uric acid crystals or "uric acid stones” includes all those processes or conditions that involve / induce the formation of solid precipitates in the urine in which this substance is involved.
  • the composition is a pharmaceutical composition or a nutraceutical or functional food.
  • nutraceutical or “functional food”
  • the nutraceutical term can be applied to extracts or chemical compounds obtained from common foods. Examples of foods to which nutraceutical properties are attributed are olive oil, red wine, broccoli, soybeans, etc.
  • Nutraceuticals are normally used in nutritional mixtures and in the pharmaceutical industry. In the same way that some foods can be classified as nutraceuticals, they also classify some nutritional supplements, such as fatty acids such as omega-3 derived from fish oil and some vegetables or antioxidants and vitamins.
  • compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
  • word "comprises” and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps.
  • other objects, advantages and features of the invention will be derived partly from the description and partly from the practice of the invention.
  • the following examples and figure are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
  • FIG. 1 It shows the graphical representation of the induction times of crystallization (in minutes) for a solution of 200 mg / L of calcium and 50 mg / L of oxalate, in synthetic urine, at different concentrations of magnesium and phytate.
  • Example 1 Measurement of the crystallization of calcium oxalate in the presence of magnesium and phytate.
  • Example 2 Effect of the composition of the invention on wistar rats subjected to a lithogenic diet.
  • a group of wistar rats were pretreated with polyphenols extracted from white grape seeds (added to drinking water in concentrations of 200 mg / L) and phytate (1% of the solid diet supplied to animals, in the form of phytin, which is magnesium calcium salt). Subsequently, papillary renal lithiasis was induced by administration of ethylene glycol and the preventive treatment was continued. The antilithic activity of the polyphenol + phytate mixture was evaluated through the calcium content of the kidneys of the animals (extracted at the end of the experiment) and the corresponding histological studies of the renal tissue, by comparison with the corresponding control groups. It was observed that the prophylactic treatment applied reduced renal calcification by 50%.
  • Example 3 Effect of the composition of the invention on patients with renal lithiasis problems.
  • three pharmaceutical compositions of the present invention are illustrated.
  • composition Composition 2. Compound Quantity
  • a patient is given orally 200 mg of calcium-magnesium phytate (phytin) together with 200 mg of magnesium citrate and 100 mg of quercitin, twice daily, at breakfast and after dinner.
  • the patient's urine inhibitory capacity against calcium oxalate crystallization was increased by 40% with reference to the patient's own urine before ingesting phytate.
  • the antioxidant capacity of the urine (potentiometrically evaluated by a platinum electrode) was increased by 15%.

Abstract

La presente invención se refiere a una composición que comprende ácido fítico o una sal de fitato, magnesio en forma de sal, hidróxido u óxido y opcionalmente al menos un poilfenol. Estos componentes pueden estar en forma aislada o formar parte de un extracto vegetal enriquecido. La invención también se refiere al uso de esta composición para el tratamiento de la litiasis renal, preferiblemente cálcica u oxocálcica, ya sea en forma de medicamento, de nutracéutico o alimento funcional o de suplemento alimentario.

Description

COMPOSITION CONTAINING PHYTIC ACID, MAGNESIUM AND POLYPHENOLS FOR THE TREATMENT OR PREVE NTION OF RENAL LITHIASIS
DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a una composición que comprende ácido fítico o cualquiera de sus sales de fitato, magnesio y opcionalmente polifenoles, la cual es útil para el tratamiento de la litiasis renal, principalmente de la litiasis renal cálcica, por la sinergia entre sus componentes para inhibir la cristalización de sales cálcicas, la disminución de oxalato libre y las lesiones papilares debidas al estrés oxidativo.
Por tanto, la presente invención pertenece al campo de la farmacología.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Es sabido que las especies iónicas del ácido fítico (fitatos) presentan capacidad para inhibir el desarrollo de depósitos de sales cálcicas en fluidos biológicos, disminuyendo así el riesgo de desarrollar tanto cálculos renales cálcicos, como otras calcificaciones patológicas. También es conocido que el fitato, que se encuentra en los tejidos y fluidos de los mamíferos, proviene fundamentalmente de la dieta. Recientemente, se ha demostrado que los cálculos renales de oxalato cálcico monohidrato papilar se producen como consecuencia de lesiones que se originan en el tejido de la papila renal (F Grases, A Costa- Bauza, RM Prieto, A Conté, A Servera, BMC Urol, 2013, 13:14, doi: 10.1 186/1471 -2490-13-14). Estas lesiones dan lugar a procesos de calcificación tisular en forma de hidroxiapatita en el tejido intrapapilar, que al aumentar de tamaño y atravesar el epitelio que recubre la papila y entrar en contacto con la orina (que está permanentemente sobresaturada en oxalato cálcico) da lugar al inicio del desarrollo de los cálculos papilares. Los inhibidores de la cristalización junto con el sistema inmunológico pueden revertir este proceso ya que al frenar el proceso de cristalización permiten que los macrófagos destruyan la hidroxiapatita incipientemente formada (F Grases, RM Prieto, P Sanchis, C Saus, T De Francisco, J Nephrol, 2008, 21 (5), 768- 75). Obviamente, cuanto menor es el número de lesiones, también será menor la probabilidad de iniciar el proceso de desarrollo del cálculo papilar. Estudios recientes han demostrado que determinados compuestos con propiedades antioxidantes, como son los polifenoles, disminuyen significativamente el desarrollo de calcificaciones intrapapilares (F. Grases, RM Prieto, I Gomila, P Sanchis, A Costa-Bauza, Urol Res, 2009, 37(1 ), 35-40), razón por la que pueden presentar un importante papel en la prevención de litiasis renal.
Los cálculos de oxalato cálcico representan aproximadamente el 70% de los cálculos renales, siendo el nivel de oxalato urinario un importante factor de riesgo para su desarrollo. El control del oxalato libre en orina es un aspecto muy importante en el tratamiento contra el desarrollo de los cálculos de oxalato cálcico. Así, el magnesio, al formar complejos solubles con el ión oxalato, disminuye notablemente la sobresaturación del oxalato cálcico, lo que se traduce en un incremento de su dificultad para generar cristales de oxalato cálcico.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene por objeto la presentación de nuevas fórmulas para el tratamiento de la litiasis renal, preferiblemente litiasis renal cálcica, relacionada con los aspectos descritos en el apartado de estado de la técnica y con descubrimientos recientes sobre la combinación del ácido fítico y/o sus fitatos farmacéuticamente aceptables con los polifenoles y sales de magnesio. Esta combinación puede resultar muy beneficiosa para el tratamiento de los cálculos renales, preferiblemente cálculos renales cálcicos, y más preferiblemente de oxalato cálcico, ya que la capacidad inhibidora de la cristalización de sales cálcicas por parte del fitato se suma al efecto beneficioso que presentan los polifenoles sobres las lesiones papilares procedentes del estrés oxidativo. Estos dos efectos se combinan con la capacidad del magnesio para disminuir las concentraciones de oxalato libre en orina, al formar complejos solubles con éste y así disminuir la sobresaturación con respecto al oxalato cálcico. El magnesio potencia además de forma sinérgica la capacidad del fitato para inhibir la cristalización del oxalato cálcico. La presente invención proporciona un método para el tratamiento y prevención de las calcificaciones renales mediante el uso combinado de fitato, polifenoles y/o sales, hidróxidos u óxidos de magnesio. Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende ácido fítico o cualquiera de sus sales, que pueden estar en forma aislada o en forma de un extracto vegetal enriquecido, y magnesio en forma de sal hidróxido u óxido. El término "calcificaciones" o "cálculos" incluye todo aquel proceso o condiciones que implica/induce la formación de precipitados sólidos en la orina. Así las condiciones que inducen las calificaciones o cálculos renales incluyen, pero no se limitan a un nivel elevado de oxalato urinario, un nivel elevado en la excreción urinaria de calcio o una reducida presencia o actividad los inhibidores de la nucleación y del crecimiento cristalino.
El término "oxalato urinario" se refiere a la excreción de oxalato en la orina. Se consideran niveles normales entre 8-30 mg/día, mientras que si estos sobrepasan los 45mg/día se considera una situación de hiperoxaluria. Los niveles de oxalato en la orina pueden alcanzar niveles entre 90 y 270mg/día en pacientes con hiperoxaluria primaria.
"Hipercalciuria" hace referencia a una elevada excreción urinaria de calcio la cual sobrepasa los 300mg/día o los 4mg/kg/día.
La "reducida presencia o actividad de inhibidores de la nucleación y crecimiento de sólidos cristalinos" hace referencia a todos aquellos compuestos que pueden modular dicho proceso, los cuales incluyen pero no se limitan a glicoproteínas como la nefrocalcina o la osteopontina y a determinados polifosfatos inorgánicos y orgánicos. Estos compuestos interaccionan con los cristales e inhiben su crecimiento.
En la presente invención, por "ácido fítico" o "myo-inositol-hexafosfato", se entiende la molécula de fórmula:
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y "fitato" es la forma del ácido fítico en la que se ha perdido al menos un hidrógeno para que el grupo fosfato correspondiente interaccione con un catión (K, Mg, Ca, Mn, Zn y Fe). Las sales de fitato de interés en la invención son principalmente sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc y cálcico- magnésicas.
En una realización preferida, la composición de la invención comprende al menos un polifenol.
En la presente invención se entiende por polifenoles un grupo de sustancias químicas encontradas en plantas caracterizadas por la presencia de más de un grupo fenol por molécula. Estos productos presentan importantes características antioxidantes y además son aptos para el consumo humano. Los polifenoles con especial interés para la composición de la invención son los extraídos de las semillas de uva tinta o uva blanca, aunque pueden proceder de otras especies vegetales como bayas, té, cerveza, aceite de oliva, chocolate/cacao, nueces, granadas etc. Ejemplos concretos de polifenoles preferidos de la invención son epicatequina, catequina, galocatequina, epigalocatequina, quercetina, resveratrol, ácido tánico o ácido gálico. Así, se ha podido comprobar en un modelo "in vivo" utilizando animales de experimentación que con una composición que comprenda un 1 % de fitato con un suplemento de polifenoles extraídos de la semilla de uva blanca, se consigue una reducción de la calcificación renal del 50%, tal y como se explica en el ejemplo 2.
En otros estudios se ha comprobado que la presencia de magnesio en la orina artificial potencia de manera sinérgica la capacidad del fitato para inhibir la cristalización del oxalato cálcico, tal y como se expone en el ejemplo 1 .
El magnesio, al formar sales mas solubles que las cálcicas con el fitato, incrementa la absorción de fitato a nivel intestinal, lo que redunda en un incremento del fitato excretado en la orina y por tanto en un aumento de su capacidad inhibidora frente a la formación de cálculos renales de oxalato cálcico.
Estos modelos demuestran que una formulación que comprende fitato en una forma que además contenga polifenoles y/o sales u óxido de magnesio, puede utilizarse para la fabricación de medicamentos o de complementos dietéticos destinados al tratamiento o la profilaxis de la litiasis renal, preferentemente cálcica, y más preferentemente oxalocálcica.
Para los fines de la presente invención, el ácido fítico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse en forma libre como sustancias puras, extractos de especies vegetales que los contengan, como por ejemplo extractos de arroz blanco o integral, o bien vehiculados en especies vegetales que las contengan, como pueden ser los gérmenes o bien partes externas de los granos o frutos de trigo, avena, soja, almendra, garrofín, etc. Los polifenoles también pueden utilizarse en forma libre como sustancias puras o como extractos de especies vegetales que las contengan o que sean farmacéuticamente aceptables. El magnesio puede suministrarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables como son por ejemplo el óxido de magnesio, el hidróxido de magnesio, el citrato magnésico, el estearato de magnesio, el carbonato magnésico, el cloruro de magnesio y el sulfato magnésico. En una realización preferida, la composición de la invención comprende entre el 40 y el 50% en peso de ácido fítico o sus sales.
En una realización preferida, la composición de la invención comprende entre el 25 y el 40% en peso de magnesio en forma de sal, hidróxido u óxido.
En una realización preferida, la composición de la invención entre un 10-30% en peso de polifenoles.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición de la invención para la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición descrita para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la litiasis renal. Preferiblemente la litiasis renal es litiasis renal cálcica.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición de la invención para la elaboración de un medicamento destinado a reducir riesgos y mejorar el estado de salud de pacientes con enfermedades relacionadas con la cristalización del oxalato cálcico.
Una ventaja muy importante de utilizar la combinación de fitato, polifenoles y magnesio es que se combina la acción de un inhibidor de la cristalización del oxalato cálcico, con la acción de los polifenoles que, al evitar o disminuir las lesiones del tejido papilar, disminuyen también el número de nucleantes heterogéneos del oxalato cálcico, con la acción del magnesio, que al formar complejos solubles con el oxalato, disminuye la sobresaturación urinaria del oxalato cálcico.
La combinación de fitato, polifenoles y magnesio puede administrarse en forma sólida (incluyendo gránulos, polvo o supositorios) o en forma líquida (como son las disoluciones, suspensiones o emulsiones). A su vez, pueden administrarse como tales o bien, después de ser sujetas a operaciones tales como esterilización, adición de conservantes, adición de estabilizantes o adición de emulsificantes.
La administración conjunta de fitato, polifenoles y magnesio podrá combinarse con uno o más compuestos que faciliten su absorción a través de la ruta de administración seleccionada. Así, pueden administrarse con lactosa, sacarosa, talco, estearato de magnesio, celulosa, sales cálcicas, gelatina, ácidos grasos, así como con otras sustancias farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas que contienen fitato, polifenoles y magnesio incluirán una cantidad de cada principio activo que permita reducir, de forma efectiva los niveles urinarios de oxalato. Las cantidades efectivas para este fin dependen de factores tales como la ruta de administración, la salud del individuo o los niveles urinarios de oxalato, aunque estos factores no limitan la inclusión de otros que ayuden a definir las cantidades recomendables. En cualquier caso, se entiende que las cantidades de cada principio activo que tomará cada individuo vendrán determinadas por un especialista en función de cada circunstancia individual. En una realización preferida, la composición se encuentra en una dosis adecuada para su administración de entre 500 mg/día y 1 .000 mg/día. El término "litiasis renal", "urolitiasis" o "nefrolitiasis" se refiere al trastorno causado por la presencia de cálculos o piedras en el interior de los ríñones o de las vías urinarias (uréteres, vejiga). Los cálculos renales se componen de sustancias normales de la orina (sales cálcicas, ácido úrico, cistina etc.) que por diferentes razones se han concentrado y precipitado formando fragmentos de mayor o menor tamaño.
El término "cristales de ácido úrico" o "cálculos de ácido úrico" incluye todo aquel proceso o condiciones que implica/induce la formación de precipitados sólidos en la orina en los que está implicada esta sustancia.
En una realización preferida, la composición es una composición farmacéutica o un nutracéutico o alimento funcional. En la presente invención se entiende como "nutracéutico" o "alimento funcional", un alimento que posee un efecto beneficioso sobre la salud. Del mismo modo, el término nutracéutico puede aplicarse a extractos o compuestos químicos obtenidos de alimentos comunes. Ejemplos de alimentos a los que se les atribuyen propiedades nutracéuticas son el aceite de oliva, el vino tinto, el brócoli, la soja, etc. Los nutracéuticos son normalmente empleados en mezclas nutricionales y en la industria farmacéutica. Del mismo modo que algunos alimentos pueden ser clasificados como nutracéuticos, también se clasifican así a algunos suplementos nutricionales, como por ejemplo ácidos grasos como los omega-3 derivados del aceite de pescado y de algunos vegetales o los antioxidantes y vitaminas.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figura se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG.1. Muestra la representación gráfica de los tiempos de inducción de la cristalización (en minutos) para una disolución de 200 mg/L de calcio y 50 mg/L de oxalato, en orina sintética, a diferentes concentraciones de magnesio y fitato.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. Medida de la cristalización del oxalato cálcico en presencia de magnesio y fitato.
A partir de una disolución de 200 mg/L de calcio y 50 mg/L de oxalato, en orina sintética, se calcularon los tiempos de inducción para la cristalización del oxalato cálcico en presencia de diferentes concentraciones de fitato y/o magnesio. En la tabla 1 aparecen dichos tiempos de inducción, que como puede verse más claramente en la figura 1 , aumentan al aumentar la concentración de magnesio y la de fitato. Así, cuando no hay ni magnesio ni fitato, el oxalato cálcico tarda 1 minuto en cristalizar. Este tiempo se incrementa hasta los 10 minutos al añadir 100 mg/L de magnesio, y a su vez se incrementa hasta los 44 minutos si, además de los 100 mg/L de magnesio, se añade 1 mg/L de fitato. Tabla 1 : tiempos de inducción de la cristalización (en minutos) para una disolución de 200 mg/L de calcio y 50 mg/L de oxalato, en orina sintética, a diferentes concentraciones de magnesio y fitato.
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Ejemplo 2. Efecto de la composición de la invención sobre ratas wistar sometidas a una dieta litógena.
Se pretrató a un grupo de ratas wistar con polifenoles extraídos de la semillas de uva blanca (añadidos al agua de bebida en concentraciones de 200 mg/L) y fitato (1 % de la dieta sólida suministrada a los animales, en forma de fitina, que es la sal cálcico magnésica). Posteriormente se les indujo litiasis renal papilar mediante administración de etilen-glicol y se siguió con el tratamiento preventivo. Se evaluó la actividad antilitiásica de la mezcla polifenol+fitato a través del contenido en calcio de los ríñones de los animales (extraídos al finalizar el experimento) y de los correspondientes estudios histológicos del tejido renal, mediante comparación con los correspondientes grupos control. Se observó que el tratamiento profiláctico aplicado redujo en un 50% la calcificación renal.
Ejemplo 3. Efecto de la composición de la invención sobre pacientes con problemas de litiasis renal. En este ejemplo se ¡lustran tres composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Composición 1 .
Compuesto Cantidad
Fitato cálcico-magnésico 300 mg
Citrato magnésico 250 mg
Epicatequina 100 mg
Composición 2. Compuesto Cantidad
Fitato cálcico-magnésico 300 mg
Citrato magnésico 250 mg
Catequina 150 mg
Composición 3. Compuesto Cantidad
Extracto de arroz integral equivalente a una cantidad de fitato de 250 mg
Óxido magnésico 150 mg
Extracto de semilla de uva negra equivalentes a una cantidad de 150 mg polifenoles Composición 4.
Figure imgf000013_0001
Se administra a un paciente por vía oral 200 mg de fitato cálcico-magnésico (fitina) junto con 200 mg de citrato magnésico y 100 mg de quercitina, dos veces al día, al desayunar y después de cenar. Después del tratamiento, se observó que la capacidad inhibidora de la orina del paciente frente a la cristalización del oxalato cálcico se incrementó un 40% con referencia a la orina del propio paciente antes de ingerir fitato. La capacidad antioxidante de la orina (evaluada potenciométricamente mediante un electrodo de platino) se incrementó un 15%. Estas variaciones pueden implicar desde una importante disminución de las recidivas hasta una eliminación total del proceso de calculogénesis, ya que eliminan y/o normalizan factores claves en el proceso de calculogénesis, como la capacidad inhibidora de la orina, la oxaluria y la protección frente al estrés oxidativo.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Composición que comprende ácido fitico o cualquiera de sus sales y magnesio en forma de sal, hidróxido u óxido.
2. Composición según la reivindicación 1 que comprende al menos un polifenol.
3. Composición según la reivindicación 2 donde el polifenol se selecciona de entre epicatequina, catequina, galocatequina, epigalocatequina, quercetina, resveratrol, ácido gálico y ácido tánico.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3 donde el polifenol se encuentra en forma de extracto vegetal enriquecido procedente de la semilla de uva.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde la sal de fitato se selecciona de entre sódica, potásica, cálcica, magnésica, de zinc o cálcico-magnésica.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde el fitato está en forma de un extracto vegetal enriquecido procedente de arroz, garrofín, trigo, avena, soja o almendra.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el magnesio se encuentra en una forma que se selecciona de entre óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, citrato magnésico, estearato de magnesio, carbonato magnésico, cloruro de magnesio y sulfato magnésico.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende entre 40-50% en peso de ácido fitico o sus sales.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende entre 25-40% en peso de magnesio en forma de sal hidróxido u óxido.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9 que comprende entre un 10-30% en peso de polifenoles.
1 1 . Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que además comprende lactosa, sacarosa, talco, estearato de magnesio, celulosa, sales cálcicas, gelatina o ácidos grasos.
12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 que se presenta en forma de una composición farmacéutica, alimento funcional, un producto nutracéutico o un suplemento alimenticio.
13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento.
14. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la litiasis renal.
15. Uso según la reivindicación 14 donde la litiasis renal es litiasis renal cálcica.
16. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la elaboración de un medicamento destinado a reducir riesgos y mejorar el estado de salud de pacientes con enfermedades relacionadas con la cristalización del oxalato cálcico.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, donde la composición se encuentra en una dosis adecuada para su administración de entre 500 mg/día y 1 .000 mg/día.
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