WO2018091133A2 - Nano- und mikropartikel von hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen zur behandlung von kalzinose und als zusatzstoffe für diätetische lebensmittel - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to nano- and microparticles of hexahydroxycyclohexane-hexaphosphoric acid ester salts as drugs for the treatment of calcinosis, in particular of chondrocalcinosis and calcinosis cutis. Moreover, the present invention relates to the use of nano- and microparticles of Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalzen as additives for dietary foods, especially milk and milk products.
  • the present invention relates to dietary foods, in particular milk and milk products, the nano- and microparticles
  • the present invention relates to processes for the preparation of pharmaceutical preparations, in particular for topical application, and for the production of dietary foods, in particular milk and milk products containing nano- and / or microparticles of Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalzen as additives.
  • Calcinosis is a recurrent disease especially for those over 60 years old. Calcinosis is also called pseudogout and means lime wealth. In this disease, calcium salts are deposited in the skin and organs. Here, a distinction is made between different clinical pictures:
  • calcinosis cutis describes the deposits of calcium in and on the skin.
  • calcinosis metastatica the calcium phosphate metabolism is disturbed and deposits in the internal organs are possible.
  • Calcinosis metabolica individual nodules form in the skin and joints. This form is also called circumscripta. It can also accumulate numerous deposits in the skin, subcutaneous tissue and other organs. This form is called universalis. Calcium calcification occurs in Calcinosis dystrophica but there is no evidence of calcium metabolism disturbance.
  • calcinosis intervertebralis
  • the lime deposits in the intervertebral discs, and chondrocalcinosis is a gout-like disease of the joints. But it has a different pathomechanism than gout.
  • gout where urate crystals (salts of uric acid) are deposited
  • calcium pyrophosphates are deposited in chondrocalcinosis. The calcium pyrophosphate leads to degeneration of the cartilage.
  • Anti-inflammatory drugs are used for acute treatment. These are supposed to minimize the pain.
  • milk is a colloidal dispersion of proteins, lactose and milk fat in water.
  • the annual consumption of milk in Germany is 94kg / capita.
  • vitamins such as vitamin A lt vitamin Bi, vitamin B 2, vitamin B 3, vitamin B 6, vitamin C and vitamin E.
  • milk contains milk besides calcium, other minerals, such as sodium, potassium, phosphorus, Magnesium and iron.
  • Vitamin D is mainly found in fish and in fish liver. Furthermore, vitamin D can be taken with food and / or produced by UV light from the body itself. Vitamin D can be bound in the human body by the vitamin D binding protein. Due to the vitamin D-binding protein, vitamin D reaches the liver via the bloodstream. Here a hydroxylation takes place. The product that results from the hydroxylation of vitamin D is called caicidiol.
  • the vitamin D binding protein, the Caicidiol succeeded back into the blood, where it lingers for 19 days, until it is finally transported to various destinations. It is degraded to kidney. This is caused by an activation of Caicidiol calcitriol. The final degradation of calcitriol occurs by means of 24-hydroxylase. It breaks down the calcitriol into a water-soluble acid. This acid, also called calcitriol acid, is excreted by the body via the bile.
  • oxalic acid and phytic acid and their salts reduce calcium absorption.
  • Calcium is excreted via the urine, whereby Among other things, a high intake of proteins, salt, coffee or alcohol increases the calcium excretion.
  • hypocalcaemia the person concerned has a calcium deficiency.
  • diseases and / or symptoms such as osteoporosis, cramps, dry skin, heart problems, a weakened immune system and / or a low cholesterol level.
  • Chelants are well-known food additives. They bind heavy metal ions and can thus slow down the rotting processes in food. Complexing agents are mainly sauces, canned foods and foods with unsaturated Fatty acids used. Furthermore, they may of course be present, but also added later. Chelating agents are also often used in combinations with other food additives in foods. As a result, they are also called synergists.
  • Canadian patent application CA 2906264 A1 discloses the use of myo-inositol hexaphosphoric acid ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of a kidney failure related disease such as calcinosis cutis.
  • the medicine is prepared for parenteral, topical or enteral administration.
  • US Patent Application US 2007/0212449 A1 discloses a method for the prevention and / or treatment of osteoporosis by the addition of the calcium Magnesium salt of myo-inositol hexaphosphoric acid ester. In addition, dietetic foods, in particular dairy products, containing this compound are disclosed.
  • the US patent application US 2009/0203650 A1 also discloses a method for the prevention and / or treatment of osteoporosis by administering a myo-inositol hexaphosphoric acid ester. The compound is also used as a food additive.
  • European Patent Application EP 0 420 428 A2 discloses the use of a salt of myo-inositol hexaphosphoric acid ester for the manufacture of a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis.
  • a further object of the present invention was to provide processes for the preparation of the pharmaceutical preparations and of the dietetic foods which provide the preparations and foods in question in a simple and highly reproducible manner.
  • nanoparticles and / or microparticles of hexahydroxycyclohexane-hexaphosphoric acid ester salts have been found for the treatment of calcinosis, particularly chondrocalcinosis and calcinosis cutis.
  • compositions containing at least one type of nanoparticles and / or at least one type of microparticles of at least one hexahydroxycyclohexanehexaphosphoric acid ester salt have been found.
  • food additives containing at least one type of nanoparticles and / or at least one type of microparticles of at least one hexahydroxycyclohexane-hexaphosphoric acid ester salt, as well as the corresponding dietetic foods have been found.
  • methods have been found for the preparation of the pharmaceutical preparations, in particular the preparations for utopian use, as well as the dietary foods.
  • nanoparticles and / or microparticles of Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklarestersalze after injection into the affected joints and / or in the affected areas meant that calcium and / or calcium deposits were bound in the joint and thus not in the synovial fluid were more freely detectable.
  • ointments containing nanoparticles of Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalze a special mean particle size dso were highly effective in the treatment of calcinosis cutis.
  • the therapies could be effectively promoted and accelerated by using dietary foods containing the nanoparticles and / or microparticles of hexahydroxycyclohexane-hexaphosphoric acid ester salts as additives.
  • the dietetic foods in question had a preventive effect against calcinosis, especially chondrocalcinosis and calcinosis cutis.
  • the Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalze invention in the form of nano- and / or microparticles and the preparations were longer shelf life, more targeted and therefore could reach their site of action in higher concentrations and therefore were more effective.
  • Core of the invention are nanoparticles and / or microparticles of Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalze.
  • the salts are derived from hexahydroxycyclohexane, of which eight isomers exist: cis, epi-, allo-, neo-, myo-, muco-, chiro and scyllo-inositol.
  • the hexaphosphoric acid ester salts of myo-inositol are particularly preferably used.
  • the free hexaphosphoric acid ester of myo-inositol is also referred to as phytic acid and the corresponding salts as phytates.
  • the cations of the phytates are in particular sodium, potassium, zinc, calcium, iron and barium, as well as pharmaceutically acceptable salts, as described, for example, in Remington 's The Science and Practice of Pharmcy, 20th ed Alfonso R. Gennaro (Ed.), Lippincott , Williams & Wilkins, ISBN: 0683306472, 2000, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
  • Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalze be used according to the invention as solids or dispersed solids in aprotic polar and protic and nonpolar solvents or dispersants. Examples of such solvents or dispersants are listed below.
  • nanoparticles denotes particles having an average particle size of 1 nm to ⁇ 1000 nm.
  • nanoparticles are used which have an average particle size dso of 650 ⁇ 200 nm, preferably 650 ⁇ 150 nm and in particular 650 ⁇ 100 nm.
  • microparticles refers to particles having an average particle size of 1 m to ⁇ 1000 ⁇ m.
  • the mean particle size of the micro- and / or nanoparticles according to the invention to be used which are measured by means of transmission electron microscopy (TEM), scanning electron microscopy (SEM), scanning transmission electron microscopy (RTEM), atomic force microscopy (AFM) and / or scanning tunneling microscopy (TRM), can vary very widely and perfectly match the other Components of the pharmaceutical preparations and additives for dietary foods.
  • TEM transmission electron microscopy
  • SEM scanning electron microscopy
  • RTEM scanning transmission electron microscopy
  • AFM atomic force microscopy
  • TRM scanning tunneling microscopy
  • micro- and / or nanoparticles can also have a wide variety of morphologies and geometric shapes, so that they can be perfectly adapted to the other constituents of the pharmaceutical preparations and the additives for dietetic foods and their respective intended use.
  • cavities can be different in size.
  • micro- and / or nanoparticles of different morphology and / or geometric form may be assembled together.
  • spherical micro- and / or nanoparticles may have pointed outgrowths in the form of cones.
  • their surface may have pits so that the micro and / or nanoparticles have a strawberry or raspberry morphology.
  • the dumbbell, tori, needles or small plates in be bent at least one direction of the room. They can be freely selectable in any form.
  • the diameter of the microparticles and / or nanoparticles can vary very widely, be monodisperse, oligodisperse and / or polydisperse and therefore be excellently adapted to the respective intended use of the method according to the invention.
  • the diameter is preferably from 1 nm to ⁇ 1000 ⁇ m, preferably from 2 nm to 500 ⁇ m, preferably from 5 nm to 250 ⁇ m, more preferably from 5 nm to 150 ⁇ m, and in particular from 5 nm to 100 ⁇ m.
  • nanoparticles are used which have an average particle diameter d 50 of 650 ⁇ 200 nm, preferably 650 ⁇ 150 nm and in particular 650 ⁇ 100 nm.
  • the elemental composition and structure of the micro- and / or nanoparticles can also vary widely.
  • the particles may be dissolved, present as a free molecule, as particles, in a solvent and / or hydration shell, as an agglomerate and / or as an aggregate.
  • micro- and / or nanoparticles described above can be present "naked", that is to say that their surface is not surrounded by a shell and / or is not functionalized
  • the material of the shells may carry the functional groups or the functional groups may be present directly on the surface of the micro- and / or nanoparticles.
  • the aggregates are loose aggregates of particles that are held together by cohesion and can not be distributed by conventional and known dispersion methods. Its inner surface is smaller than the sum of the surfaces of the primary particles.
  • the agglomerates are aggregates of primary particles and their aggregates, which are bridged over edges and corners. Their inner surface corresponds approximately to the sum of the surfaces of the primary particles.
  • the material of the sheath and / or the functional groups may be selected so as to modify or mask the physical and / or chemical properties of the micro- and / or nanoparticles in a desired manner.
  • the sheaths and / or the functional groups can be attached to the surface of the complexing agent microstructure via covalent and / or ionic bonds and / or electrostatic and / or van der Waals forces. and / or nanoparticles bound in solution and / or suspension.
  • the bond between the surface of the microparticles and / or nanoparticles and the shell and / or the functional group can be permanent or reversible, ie can be released again.
  • the shells may be constructed of organic, inorganic and organometallic, polymeric, oligomeric and low molecular weight materials or combinations of at least two of these materials.
  • suitable additives are low-boiling organic solvents and high-boiling organic solvents ("long solvents"), water, UV absorbers, light stabilizers, free-radical scavengers, defoamers, emulsifiers, wetting and dispersing agents and surfactants, adhesion promoters, leveling agents, film-forming auxiliaries, rheology-controlling additives ( Thickeners), flame retardants, desiccants, drying agents, skin preventatives, corrosion inhibitors, waxes, matting agents or reinforcing fibers.
  • Suitable low-boiling organic solvents and high-boiling organic solvents are ketones such as methyl ethyl ketone, methyl isoamy ketone or Methyl isobutyl ketone, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, ethyl ethoxypropionate, methoxypropyl acetate or butyl glycol acetate, ethers such as dibutyl ether or ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, butylene glycol or dibutylene glycol dimethyl, diethyl or dibutyl ether, N-methylpyrrolidone or xylenes or mixtures aromatic and / or aliphatic hydrocarbons such as Solventnaphtha®, gasoline 135/180, Dipentene or Solvesso®.
  • ketones such as methyl ethyl ketone, methyl isoa
  • Suitable emulsifiers, wetting and dispersing agents or surfactants are the customary and known anionic, cationic, nonionic and zwitterionic wetting agents, as described in detail, for example, in Römpp Online, April 2014, Georg Thieme Verlag, "wetting agents".
  • An example of a suitable coupling agent is tricyclodecanedimethanol.
  • Suitable film-forming auxiliaries are cellulose derivatives such as cellulose acetobutyrate (CAB).
  • CAB cellulose acetobutyrate
  • rheology-spreading additives are the crosslinked polymeric microparticles known from the patents WO 94/22968, EP 0 276 501 A1, EP 0 249 201 A1 or WO 97/12945, as disclosed, for example, in EP 0 008 127 A1; inorganic phyllosilicates such as aluminum-magnesium silicates, sodium magnesium and sodium magnesium fluorine lithium phyllosilicates of the montmorillonite type; Silicas such as aerosils; or synthetic polymers having ionic and / or associative groups such as polyvinyl alcohol, poly (meth) acrylamide, poly (meth) acrylic acid, polyvinylpyrrolidone, styrene-maleic anhydride or ethylene-maleic anhydride copolymers and their derivatives or hydrophobically modified, ethoxylated urethanes or polyacrylates.
  • inorganic phyllosilicates such as aluminum-magnes
  • An example of a suitable matting agent is magnesium stearate.
  • micro- and / or nanoparticles may also undergo functionalizations and / or impregnations with anionic surfactants and / or polyanionic compounds and / or starch and / or starch-like compound and / or zein. Furthermore, they can be loaded with superabsorbents, concretes and / or montmorillonite.
  • Glyceraldehyde erythrose, threose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, fructose, allose, altrose, glucose, mannose, idose, galactose, talose, rhamnose, amino sugars such as neuraminic acid, muramic acid, glucosamine, mannosamine, aldonic acids, ketoaldonic acids, aldaric acids, pyanoses, Sucrose, lactose, raffinose, panose and homopolysaccharides and heteropolysaccharides and proteoglcans, wherein the polysaccharide portion outweighs the protein portion, such as starch, dextran, cyclodextrin, arabinogalactan, celluloses, modified celluloses, lignocelluloses, chitin, chitosan, carageen and glucosaminoglycans.
  • Monoalcohols methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutnol, tert-butanol, amyl alcohol, isoamyl alcohol, pentanol, cyclopentanol, hexanol, cyclohexanol, heptanol, octanol, nonanol, decanol, undecanol, dodecanol and their stereoisomers.
  • Glycerol trimethypropane, pentaerythritol, aditols, cyclitons, dimers and oligomers of glycerine, trimethypropane, pentaerythritol, aditols and cyclitons; preferably tertiary, pentitols, hexitols, heptitols and octitols; preferably arabinitol, ribitol, xylitol, erythritol.threitol, galactitol, mannitol, glucitol, allitol, altritol, iditol, maltitol, isomaltitol, lactitol, tri-, tetra-, penta-, hexa-, hepta-, octa-, nona-, Deca-, undeca-
  • Glycerol citric, tartaric, threonine, erythron, xylon, ascorbic, glucone, galacturon, iduron, mannuron, glucuron, guluron, glycuron, glucar, uluson, diketogulone, and lactobionic.
  • Amine Ammonia, ammonium, mono-, di- and trialkyl-, -aryl-, cycloalkyl-, -alkylaryl-, -alkylcycloakyl-, -cycloalkylaryl- and -alkylcycloalkylarylamines such as methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, isobutylamine, tert.
  • the pharmaceutical preparations and dietary additives may contain additives commonly used in medicine and food technology.
  • complexing agents :
  • Complexing agents are generally used to bind heavy metals.
  • heavy metal ions can accelerate the rotting process of food. Above all, foods are affected that contain unsaturated fatty acids.
  • complexing agents also complement preservatives and may be naturally present or added extra.
  • complexing agents have the purpose of being able to bind heavy metals in the body. They are used in alternative medicine as a drug in chelation therapy. In alternative medicine, they are used to remove light heavy metal pollution from the body. It is used especially in arteriosclerosis and is also used in other diseases, which are also caused by heavy metal pollution and / or heavy metal poisoning. They may also aid in the therapy of calcinosis, especially chondrocalcinosis and calcinosis cutis.
  • the aim of chelation therapy is to achieve decalcification of arteriosclerotic plaques by binding Ca 2+ ions by means of so-called complexing agents (EDTA, D-penicillamine, deferoxamine), thereby making the vessels supple again in order to promote blood circulation.
  • complexing agents EDTA, D-penicillamine, deferoxamine
  • EGTA ethylene glycol bis (aminoethyl ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid
  • DOTA (1, 4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4,7,10-tetraacetic acid
  • NTA nitrilotriacetic acid
  • Zeolites especially zeolite A.
  • MGDA Methylglycinediacetic acid
  • DTPA Diethylenetriamine pentaacetic acid
  • PDTA Propylenediaminetetraacetic acid
  • complexing agents are listed by way of example only and not exhaustively.
  • the person skilled in the art may, because of his general knowledge, name further possible complexing agents.
  • the person skilled in the art can select the complexing agents which are particularly suitable for the particular case on the basis of the property profiles known to them.
  • the complexing agents can also be added to other auxiliaries.
  • auxiliaries In order for this to enter the body as a drug, there are adjuvants that influence the intake, the tolerability, the reaction and / or the effects.
  • the list below contains excipients used in medicine. The list is exemplary and not fully listed. The person skilled in the art can easily name other possible auxiliaries because of his general knowledge.
  • Solubilizer and / or wetting agent Solubilizer:
  • Hydroxypropylmethylcellulose carboxymethylcellulose (tablets, gels, viscous solutions)
  • Sucrose sucrose draging
  • Gelatin capsules
  • Gelatin polysuccinate soft capsules
  • polyacrylates ethylcellulose, methylcellulose (filmcoating: film capsules, film-coated tablets, pellets)
  • Starches tablets, tabs
  • Croscarmellosis tablets, capsules, granules
  • Sodium bicarbonate in combination with citric acid effervescent tablets
  • PEG Polyethylene glycols
  • macrogols polyethylene oxides
  • PEO polyethylene oxides
  • talc magnesium stearate
  • PHB esters benzalkonium chloride, benzyl alcohol, thiomersal sweeteners, taste correctors:
  • the complexing agents and auxiliaries described above are adapted to the substances that form the shell of the nanoparticles and microparticles.
  • the substance according to the invention is added to an ointment and / or a cream.
  • this ointment and / or cream there are also other auxiliaries, which serve as a carrier to one and on the other transport the Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalze into the body.
  • auxiliaries which serve as a carrier to one and on the other transport the Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalze into the body.
  • PEG polyethylene glycol
  • a platform made of PMS polymethylsiloxane
  • PMS polymethylsiloxane
  • nanocrystals are brought into the system. Due to their functional properties, these nanocrystals settle between the functional layers of the PMS and thus close the pore. As a result, the drugs are pressed out of the pores and thus arrive with a time delay in the human body. Furthermore, the levy is slowed down.
  • dendrimers chemical compounds whose structure is branched from a branching nucleus like a tree, with the Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalz, or Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalz is bound in the dendrimer, fixed, absorbed, adsorbed and / or attached. Dendrimers work like sponges, they suck themselves full and can also release the absorbed particles again.
  • capsules with different coated medicament particles are placed in a capsule.
  • concentration of the drug is higher than without sustained release effect.
  • the particles are surrounded by different shells, which dissolve in the body after each other and thus the active ingredient can only gradually act.
  • a rod with a retard effect can also be used on knees.
  • the stick gradually releases the medication and can thus stay in the body for a longer time and at the same time deliver medication.
  • structures may be included in the gel. These may be, inter alia, dendrimer structures and / or other delivery systems. Through the excipient PEG, the pores of the skin open and this becomes common for drug and / or other substances. Another possibility would be the introduction of the substance according to the invention into hydrogels with and / or without zeolites.
  • Examples of pharmaceutical preparations described above can be prepared by mixing the above-listed ingredients in a conventional manner such as, for example, Remington's - The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Lippincott, Williams & Wilkins, ISBN : 0683306472, 2000, described.
  • Topical medicines or preparations are understood in medicine and cosmetics to mean all those medicines that are not taken or injected, but used locally. Since local application of the drug is brought directly to the site of action, Often the dose can be reduced as much as possible and thus the risk of side effects reduced. All superficial organs, ie the skin and mucous membranes of the respiratory tract, the digestive tract and the external eye are accessible to local treatment or care. But also an injection into a joint is a topical (local, intraarticular) treatment.
  • compositions containing at least one type of hexahydroxycyclohexane-hexaphosphoric acid ester salt nanoparticles and / or microparticles, preferably nanoparticles, are used, so that what is said here is not intended to be repeated here .
  • complexing agents that are approved for use in foods can be used.
  • the dietary additives for foods are preferably distributed homogeneously or inhomogeneously in the food. They can do that for example, be evenly distributed in the food. Furthermore, they may be deposited, for example, on and / or under the foodstuffs, in particular under the milk and / or the milk products.
  • the dietary additives may also contain natural extracts containing particularly much nanoparticles and / or microparticles of the hexahydroxycyclohexane-hexaphosphoric acid ester salts, in particular phytate, for example Extracts of corn, soy, rice and / or any form of bran added to the milk and / or the milk products.
  • natural extracts containing particularly much nanoparticles and / or microparticles of the hexahydroxycyclohexane-hexaphosphoric acid ester salts, in particular phytate, for example Extracts of corn, soy, rice and / or any form of bran added to the milk and / or the milk products.
  • the main sources of natural extracts mentioned are given by way of example only and not exhaustively. The skilled person can readily enumerate further possibilities due to his general expertise.
  • the dietary additives can be added in any process step and / or manufacturing step of the foods, in particular the milk and / or the milk products.
  • the dietary supplements are taken up with the food, especially the milk and the dairy products, and thus also get into the stomach.
  • Phytate, or phytic acid is not degradable in an acidic environment. Human gastric acid has a pH of about 2. Since the calcium phosphates in the stomach are hydrolyzed to release the calcium in ionic form, phytic acid can bind calcium in the stomach. Thus, the bound calcium is eliminated with the phytic acid, since it can no longer be absorbed by the body in this form. The phytate binds the calcium, and thus the foods, especially the milk and / or milk products, are calcium-free and / or calcium-reduced.
  • Milk is a colloidal dispersion of proteins, lactose and milk fat in water. The annual consumption of milk in Germany is 94kg / capita.
  • vitamins such as vitamin ⁇ , vitamin B lt Viatmin B2, vitamin B3, vitamin B6, vitamin C and vitamin E.
  • milk contains calcium in addition to other minerals such as sodium, Potassium, phosphorus, magnesium and iron.
  • Vitamin D For the body to absorb calcium, it needs vitamin D.
  • the human body contains about 1 kg of calcium. Of these, about 99% are stored in the bones and teeth. 1% of calcium is in a healthy person in the blood and in the organs. The daily intake of calcium is 1 g per day for the average healthy person.
  • Yoghurt product such as drinking yoghurt
  • Milk mix product such as fruit yoghurt, fruit kefir
  • Milk fat product such as butter, sour cream butter, sweet cream butter, clarified butter, milk spread fat
  • - Permanent milk product such as milk powder, whey powder, cream powder
  • milk contains the following nutritional values:
  • Vitamin B 2 (riboflavin) 0.18 mg
  • Vitamin B 3 (niacin) 0.10 mg
  • Vitamin B 6 (pyridoxine) 0.04 mg
  • Vitamin C (ascorbic) 1, 00 mg
  • Vitamin E tocopherol
  • the production of the types of milk and / or dairy products are very different.
  • the addition of the dietary additives may take place at any time during the manufacturing process. It can take place before, during and / or at the end of production.
  • a pharmaceutical preparation containing hexahydroxycyclohexanehexaposphoric acid ester salt nanoparticles was prepared, which was able to bind calcium ions owing to its complexing properties.
  • the hexahydroxycyclohexanehexaphosphoric acid ester salt nanoparticles bound with the calcium.
  • This complex was very stable and could not be broken down by the body. Among other things, the complexes reached the kidneys via the bloodstream and were then excreted in the urine.
  • a topical pharmaceutical preparation containing hexahydroxycyclohexanehexaposphoric acid ester salt nanoparticles was prepared, which was able to bind calcium ions owing to its complexing properties.
  • the mean particle size dso was 650 ⁇ 100 nm
  • Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklar Acidestersalz nanoparticles of 650 ⁇ 100 nm the treatment proved to be particularly successful and the patient live again symptom-free.
  • Calcinosis cutis 10% by weight, based on the total amount of the ointment, of hexahydroxycyclohexanehexaphosphoric acid ester salt nanoparticles having an average particle size of 650 ⁇ 150 nm were dispersed in an ointment base.
  • the resulting ointment also contained other auxiliaries, which on the one hand served as a carrier and on the other hand transported the hexahydroxycyclohexanehexaphosphoric acid ester salt nanoparticles into the skin.
  • a form of PEG polyethylene glycol
  • the ointment was massaged several times into the skin of a patient infected with Calcinosis Cutis, allowed to soak for 1 hour and then washed off again.
  • the ointment proved to be highly effective so that the calcinosis cutis was cured after only 10 cycles of treatment.
  • cow's milk was used in particular. Before production, the milk was tested for bacteriological nature and the fat content was adjusted by adding or separating cream. Furthermore, the milk was kept permanently heated, pasteurized or superheated. The next step was the thickening of the milk. This was achieved using added Lab hard, cut, semi-hard and soft cheeses. When Lab was added, nanoparticles were also added in the form of a corn extract. The phytate nanoparticles were surrounded by a lipophilic shell and thus bound to the fat. After only an hour, the milk was thick. This mass was also called Dickte. This thickness was cut small, which gave the cheese curd.
  • the curd was heated in further steps, so that the curd lost more and more whey. Then the cheese curd came in the variety-typical forms which made cheese loaves. By pressing the whey cut or hard cheese. By bathing the loaves in brine more water was removed from the edges of the young cheese loaves. Then the maturation followed.
  • Milk powder, whey powder, skimmed milk powder, casein powder, condensed milk powder, Beesmilchpulver and buttermilk powder were transferred under sterile conditions by freeze-drying, drying and / or thickening and pulverization in the corresponding powder.
  • the powders were then, in each case based on their total amount, intimately mixed with 5 wt .-% with microparticles of phytates of an average particle size d 5 o of 150 ⁇ under sterile conditions.
  • the resulting products were packed in sterile plastic bags and the plastic bags were hermetically sealed by plastic welding.
  • the phytate-containing powders could be stored for months to use.
  • phytate-containing condensed milk proved to be capable of storage for a long time, with its lower water content making transport in this form economically viable.
  • Lotionsgroundlagen were also other additives and adjuvants, such as are commonly used in cosmetics under dermatology and described in detail in the description above. Excipients, which served as a carrier. In the topical application of the lotions, the hexahydroxycyclohexane-hexaphosphoric acid ester salt nanoparticles were rapidly absorbed by the skin, prophylactically acting against the deposition of calcium salts and / or degradation of incorporated calcium salts. In addition, the milk components had a slightly greasy and nourishing effect, which made the skin smoother and more resistant.
  • This enteral loss of calcium or the elutriation of calcium by milk could be significantly reduced by oral administration of nanoparticles and / or microparticles of Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorklareestersalzen, in particular nanoparticles of phytates.

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Abstract

Nanopartikel und/oder Mikropartikel von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen zur Behandlung von Kalzinose insbesondere von Chondrokalzinose und Calcinosis Cutis, wobei das Hexahydroxycyclohexan aus der Gruppe, bestehend aus eis-, epi-, allo-, neo-, myo-, muco-, chiro und scyllo-lnosit und insbesondere myo-lnosit, ausgewählt ist; pharmazeutische Zubereitungen,, insbesondere für die topische Anwendung, diätetische Zusatzstoffe für Lebensmittel und diätetische Lebensmittel, insbesondere Milch und Milchprodukte, enthaltend mindestens einen Typ von Nanopartikeln und/oder mindestens einen Typ von Mikropartikeln von mindestens einem Typ Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen; Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen und der diätetischen Lebensmittel.

Description

Nano- und Mikropartikel von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen zur Behandlung von Kalzinose und als Zusatzstoffe für diätetische Lebensmittel
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Nano- und Mikropartikel von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen als Arzneimittel zur Behandlung von Kalzinose , insbesondere von Chondrokalzinose und Calcinosis Cutis. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Nano-und Mikropartikeln von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen als Zusatzstoffe für diätetische Lebensmittel, insbesondere Milch und Milchprodukte.
Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung diätetische Lebensmittel, insbesondere Milch und Milchprodukte, die Nano- und Mikropartikel
Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze als Zusatzstoffe enthalten.
Nicht zuletzt betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere zur topischen Anwendung, und zur Herstellung diätetischer Lebensmittel, insbesondere Milch und Milchprodukte, die Nano- und/oder Mikropartikel von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen als Zusatzstoffe enthalten.
Stand der Technik Der in der vorliegenden Anmeldung zitierte Stand der Technik wird durch Bezugnahme Bestandteil der Anmeldung.
Kalzinose ist eine immer wieder auftretende Erkrankung besonders der über 60 Jährigen. Kalzinose wird auch Pseudogicht genannt und bedeutet Kalkreichtum. Bei dieser Erkrankung lagern sich Kalziumsalze in der Haut und den Organen ab. Hierbei wird zwischen verschieden Krankheitsbildem unterschieden:
Calcinosis cutis
Calcinosis metastatica
BESTÄTIGUNGSKOPIE Calcinosis metabolica
Calcinosis dystrophica
Idiopathische Kalzinose
Latrogene Kalzinose
- Calcinosis intervertebralis
Chondrokalzinose.
Die verschieden Krankheitsbildern unterscheiden sich voneinander. Zum einen können Kalkablagerungen in den Arterien entstehen und somit die Gefäße und/oder Organe nicht mehr richtig mit Blut versorgen. Des Weiteren beschreibt die Calcinosis cutis die Ablagerungen von Kalzium in und auf der Haut. Bei einer anderen Form der Kalzinose, der Calcinosis metastatica, ist der Kalziumphosphatstoffwechsel gestört und es sind Ablagerungen in den inneren Organen möglich. Bei der Calcinosis metabolica bilden sich einzelne Knötchen in der Haut und den Gelenken. Diese Form wird auch circumscripta genannt. Es können sich ebenfalls zahlreiche Ablagerungen in der Haut, der Unterhaut und anderen Organen anreichern. Diese Form wird universalis genannt. Bei der Calcinosis dystrophica finden Kalkablagerungen statt, jedoch gibt es keinen Nachweis über eine Störung des Kalziumstoffwechsels. Diese Ablagerungen können ebenfalls Begleiterscheinungen von mehreren Krankheiten wie zum Beispiel Tumoren, Varizen, Pheboliten, tuberkolösen Lymphomen und lokalen Traumata sein. Von der idiopatischen Kalzinose sind meistens größere Flächen betroffen. Die latrogene Kalzinose tritt in Folge von Behandlungen auf. Bei der Calcinosis intervertebralis lagert sich der Kalk in den Zwischenwirbelscheiben ab, und die Chondrokalzinose ist eine gichtähnliche Erkrankung der Gelenke. Sie hat aber einen anderen Pathomechanismus als Gicht. Im Gegensatz zu Gicht - hier lagern sich Uratkristalle (Salze der Harnsäure) ab - lagern sich bei der Chondrokalzinose Kalziumpyrophosphate ab. Das Kalziumpyrophosphat führt zur Degeneration des Knorpels.
Die Therapie bei Kalzinose ist noch nicht weit entwickelt. Es werden entzündungshemmende Medikamente zur Akutbehandlung eingesetzt. Diese sollen den Schmerz minimieren.
Aus der internationalen Patentanmeldung WO 03/101462 ist die Verwendung von Bisphosphonsäuren zur Behandlung von Chondrokalzinose bekannt. Auf Seite 1 , Zeile 1 1 , bis Seite 2, Zeile 35, wird ein Überblick über die zum damaligen Zeitpunkt bekannten Therapiemöglichkeiten gegeben. Weitere Therapien sind meist operativ. Hier werden zum Beispiel die Ablagerungen an den Gelenken und der Haut operativ entfernt. Des Weiteren wird bei Chondrokalzinose die entzündete Gelenkflüssigkeit, die die Kalziumsalze enthält, arthroskopisch entfernt und das betroffene Gelenk gespült. Außerdem werden häufig Cortisonspritzen gegeben.
Wie die nachstehende Liste zeigt, gibt es viele Lebensmittel, in denen Kalzium enthalten ist. Die nachstehende Liste der Genannten Lebensmittel ist nur beispielhaft und nicht abschließend aufgezählt. Der Fachmann kann ohne Weiteres, weiter Lebensmittel, die reich an Kalzium sind, aufzählen.
Gruppe Lebensmittel mg Kalzium pro 100 g
Milchprodukte Hartkäse 1100 bis 1300
Schnittkäse 500 bis 1100
Weichkäse 300 bis 500
Milch, Joghurt 100 bis 150
Molke 70 bis 100
Gemüse Braunalgen 1000
Grünkohl 200 bis 250
Rucola, Kresse 150 bis 200
Chinakohl, Fenchel, Broccoli 100 bis 150
Bleichsellerie 80
Rote Bete 20
Sauerkraut 50
Früchte Feigen (getrocknet) 250
Bananen 8
Samen Mohn 2500
Amaranth 490
Sesam 800
Mandeln 250
Haselnüsse 225
Paranüsse 170
Sojabohnen (gekocht) 70
Sonnenblumenkerne 50 Fisch Scholle 60
Hering 30
Sonstiges Vollkornbrot 50 bis 100
Mineralwasser 2 bis 500 (pro Liter)
Eier 125
Wie die vorstehende Liste zeigt, sind Kalzium und Kalziumphosphate vor allem in Milch und Milchprodukten enthalten. Milch ist eine kolloidale Dispersion von Proteinen, Milchzucker und Milchfett in Wasser. Der jährliche Konsum von Milch in Deutschland liegt bei 94kg/Kopf. In Milch befinden sich unter anderem auch Vitamine, wie Vitamin Alt Vitamin Bi, Vitamin B2, Vitamin B3, Vitamin B6, Vitamin C und Vitamin E. Außerdem enthält Milch neben Kalzium auch andere Mineralstoffe, wie Natrium, Kalium, Phosphor, Magnesium und Eisen.
Damit der Körper Kalzium aufnehmen kann, braucht er Vitamin D. Vitamin D ist hauptsächlich in Fischen und in Fischleber enthalten. Des Weiteren kann Vitamin D mit der Nahrung aufgenommen werden und/oder durch UV-Licht vom Körper selbst produziert werden. Vitamin D kann im menschlichen Körper durch das Vitamin-D-bindende Protein gebunden werden. Durch das Vitamin-D-bindende Protein gelangt das Vitamin D über die Blutbahn in die Leber. Hier findet ein Hydroxylisierung statt. Das Produkt, welches bei der Hydroxylisierung des Vitamin D entsteht, wird Caicidiol genannt. Durch das Vitamin D bindende Protein gelang das Caicidiol zurück ins Blut, wo es 19 Tage verweilt, bis es dann schließlich an verschiedene Zielorte transportiert wird. Zum Abbau gelangt es in Niere. Hier entsteht durch eine Aktivierung aus Caicidiol Calcitriol. Der abschließende Abbau des Calcitriol erfolgt mithilfe von der 24- Hydroxylase. Sie baut das Calcitriol zu einer in Wasser löslichen Säure ab. Diese Säure, auch Calcitriol-Säure genannt, wird vom Körper über die Galle ausgeschieden.
In dem menschlichen Körper befinden sich ca. 1 kg Kalzium. Davon sind ca. 99% in den Knochen und in den Zähnen eingelagert. 1 % des Kalziums befindet sich bei einem gesunden Menschen im Blut und in den Organen. Die Tageszufuhr von Kalzium beträgt für den durchschnittlich gesunden Menschen 1 g pro Tag. Jedoch wird nur etwa 30% des zugeführten Kalziums im Darm aufgenommen. Das übrige Kalzium wird ausgeschieden.
Unter normalen Umständen verringern Oxalsäure und Phytinsäure sowie deren Salze (Oxalate, Phytate) die Kalziumresorption. Ausgeschieden wird Kalzium über den Urin, wobei unter anderem eine hohe Zufuhr von Proteinen, Speisesalz, Kaffee oder Alkohol die Kalziumausscheidung erhöht.
Innerhalb der Zellen ist Kalzium an der Erregung von Muskeln und Nerven, dem Glykogen- Stoffwechsel, der Zellteilung sowie an der Aktivierung einiger Enzyme und Hormone beteiligt. Wie erstmals Setsuro Ebashi nachwies, führt erst der Einstrom von Kalzium-Ionen in die Muskelzellen zu einer Kontraktion der Muskulatur. Außerhalb der Zellen ist Kalzium an der Blutgerinnung und der Aufrechterhaltung der Zellmembranen beteiligt. Im Blut muss ständig eine Konzentration von 2,1-2,6 mmol/l Kalzium gegeben sein. Sie wird durch die Hormone Calcitriol, Calcitonin und Parathormon reguliert.
Neuerdings wurde in dem Artikel »Musculoskeletal manifestations of primary hyperparathyroidism« von Ramesh Pappul , Serge A. Jabbour2, Antonio M Regianto3 und Antonio J. Reginato4 in Clin. Rheumatol. DOI 10.1007/s10067-016-3450-3, festgestellt, dass nach der operativen Entfernung einer Schilddrüse, das Risiko für Anfälle von Chondrokalzinose auf Jahre hinaus bestehen bleibt.
Bei der sogenannten Hypokalzämie hat der Betroffene einen Kalziummangel. Die Folgen eines Kalziummangels sind Erkrankungen und/oder Symptome wie Osteoporose, Krämpfe, trockene Haut, Herzprobleme, ein geschwächtes Immunsystem und/oder einen zu niedrigen Cholesterinspiegel.
Bei der sogenannten Hyperkalzämie leiden die Betroffenen an einem Kalziumüberschuss. Der Körper nimmt zu viel Kalzium auf und lagert dieses in Organen, wie Nieren und Leber, in der Haut, in und/oder an den Gelenken und anderen Körperteilen ein. Hierdurch entsteht die oben beschriebene Kalzinose.
Es sind auch Fälle bekannt, wobei eine Hyperkalzämie und eine Hypokalzämie gleichzeitig auftreten. Hier hat eine Gabe von Kalzium angereichert mit Vitamin D zu besseren Aufnahme die Folge, dass Chondrokalzinose entsteht, ohne dass die Osteoporose zurückgeht bzw. aufgehalten wird.
Komplexbildner sind allgemein bekannte Lebensmittelzusatzstoffe. Sie binden Schwermetall- lonen und können so die Fäulnisprozesse in den Lebensmitteln verlangsamen. Komplexbildner werden vor allem Saucen, Konserven und Lebensmitteln mit ungesättigten Fettsäuren eingesetzt. Des Weiteren können sie schon natürlich vorhanden sein, aber auch noch nachträglich hinzugefügt werden. Komplexbildner werden auch oft in Kombinationen mit anderen Lebensmittelzusatzstoffen in Lebensmitteln verwendet. Dadurch werden sie auch Synergisten genannt.
In seinem Artikel »Ballast mit erstaunlicher Wirkung« beschriebt Gunter Metz, 02/2001 , Pharmazeutische Zeitung online, die Vor- und Nachteile von Ballaststoffen. Unter anderem bezieht er sich auf Phytinsäure und erklärt ihre Vorzüge und Eigenschaften. In ihrem Artikel »Milk, dietary Kalzium and bone fractures in women: a 12 - year prospective study« beschreiben D. Feskanich, WC. Willett, MJ. Strampfer und GA. Colditz, 1997, Am. J. Public Health, den Versuch, ob eine höhere Kalziumzufuhr durch Milch und kalziumreiche Produkte, das Risiko, osteoporale Brüche zu bekommen, minimiert. Hierzu wurden 77761 Frauen im Alter von 34 bis 59 Jahren, welche nie zuvor Kalziumergänzungsmittel genommen hatten, über 12 Jahre untersucht. Über diese 12 Jahre mussten sie in Vergleichsgruppen vermehrt Kalzium zu sich nehmen. Das Ergebnis der Studie war, dass nicht belegt werden konnte, dass eine höhere Aufnahme an Kalzium vor Osteoporose schützt.
In ihrem Artikel »Checklisten der aktuellen Medizin: Checkliste Orthopädie« beschreiben Andraes B. Imhoff et al., 2014, unter anderem auch die Krankheit Pseudogicht, ihre Ursachen, Symptome, Diagnose und ihre Therapie.
In seinem Artikel »Gout and other crystal-associated arthropathies« beschreibt McGill, 2000, Baillieres Best Pract. Res. Clin. Rheumatol, intraartikuläre Kristalle unter anderem auch Kalziumphosphate. Diese können akute und chronische Entzündungen und Gelekschäden verursachen. Diese Kristalle der Salze wurden mittels eines Mikroskopes diagnostiziert.
Aus der kanadischen Patentanmeldung CA 2906264 A1 ist die Verwendung von myo-lnositol- hexaphosphorsäureester oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder die Prävention einer mit einem Nierenversagen zusammenhängenden Krankheit wie Calcinosis Cutis bekannt. Das Arzneimittel wird für die parenterale, topische oder enterale Verabreichung hergerichtet.
Die amerikanische Patentanmeldung US 2007/0212449 A1 offenbart ein Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von Osteoporose durch die Zugabe des Kalzium- Magnesium-Salzes des myo-lnositol-hexaphosphorsäureesters. Außerdem werden diätetische Lebensmittel, insbesondere Molkereiprodukte, offenbart, die diese Verbindung enthalten. Die amerikanische Patentanmeldung US 2009/0203650 A1 offenbart ebenfalls ein Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von Osteoporose durch Verabreichung eines myo- Inositol-hexaphosphorsäureesters. Die Verbindung wird auch als Nahrungsmittelzusatzstoff verwendet. Die europäische Patentanmeldung EP 0 420 428 A2 die Verwendung eines Salzes von myo- Inositol-hexaphosphorsäureester für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
Die internationale Patentanmeldung WO 2005/044278 A1 offenbart eine Zubereitung zur topischen Verabreichung von myo-lnositol-hexaphosphorsäureestersalzen zur Behandlung von Ablagerunen von Kalziumsalzkristallen in weichen Geweben.
Die internationale Patentanmeldung WO 2015/197892 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments, das Phytinsäure und Phytate enthält, und der Behandlung von Krankheiten dient, die mit der Kristallisation von Kalziumoxalat einhergehen.
Aus der internationalen Patentanmeldung WO 2007/093611 A1 ist eine Mischung aus Phytat und Zink in einem synergistischen Verhältnis bekannt. Die Mischung dient der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und zur Verhinderung der Nukleierung und der Kristallisation von Calciumphosphat in der Haut.
Die Verwendung von Phytinsäure oder Phytaten als Nano- und/oder Mikropartikel wird im vorliegenden Stand der Technik nicht beschrieben. Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, neue Therapien zur Behandlung von Kalzinose, insbesondere Chondrokalzinose und Calcinosis Cutis, zu finden, die insbesondere in Verbindung mit diätetischen Lebensmitteln, Kalzinose ohne und, wenn überhaupt, mit sehr geringen Nebenwirkungen heilen kann. Außerdem war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wirksame pharmazeutischer Zubereitungen zur Therapie von Kalzinose und Calcinosis Cutis bereitzustellen. Des Weiteren war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diätetische Zusatzstoffe für Lebensmittel bereitzustellen, die eine Kalzinose-Therapie wirksam unterstützen.
Ferner war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diätetische Lebensmittel zu dem vorstehend genannten Zweck bereitzustellen.
Ferner war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen und der diätetischen Lebensmittel bereitzustellen, die in einfacher und sehr gut reproduzierbarer Weise die betreffenden Zubereitungen und Lebensmittel liefern.
Nicht zuletzt war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung topische Zubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zu finden, die die Nukleierung und das Kristallwachstum von Kalziumsalzen in und auf der Haut und in Gelenken besonders wirksam verhindern. Die erfindungsgemäße Lösung
Demgemäß wurden Nanopartikel und/oder Mikropartikel von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze zur Behandlung von Kalzinose, insbesondere Chondrokalzinose und Calcinosis Cutis, gefunden.
Außerdem wurden pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen Typ von Nanopartikeln und/oder mindestens einen Typ von Mikropartikeln von mindestens einem Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz, gefunden. Des Weiteren wurden Zusatzstoffe für Lebensmittel, enthaltend mindestens einen Typ von Nanopartikeln und/oder mindestens einen Typ von Mikropartikeln von mindestens einem Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz, sowie die entsprechenden diätetischen Lebensmittel gefunden. Nicht zuletzt wurden Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere der Zubereitungen zur utopischen Anwendung, sowie der diätetischen Lebensmittel gefunden. Vorteile der Erfindung
Im Hinblick auf den Stand der Technik was es überraschend und für den Fachmann nicht vorhersehbar, dass die Aufgaben, die der vorliegenden Erfindung zu Grunde lagen, mithilfe von Nanopartikeln und/oder Mikropartikeln Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen gelöst werden konnten.
Insbesondere überraschte, dass die Nanopartikeln und/oder Mikropartikel der Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze wirksam in der Therapie von Kalzinose, insbesondere Chondrokalzinose und Calcinosis Cutis, verwendet werden konnten, wobei die betreffenden Behandlungsformen für die betroffenen Patienten weniger schmerzhaft waren, langfristige Anfälle von Pseudogicht reduziert werden konnten und die Patienten länger schmerzfrei blieben.
Dabei war es ein besonderer zusätzlicher Vorteil, dass die Nanopartikel und oder Mikropartikel der Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze nach der Einspritzung in die betroffenen Gelenke und/oder in die betroffenen Stellen dazu führten, dass Kalzium und/oder Kalziumablagerungen in dem Gelenk gebunden wurden und somit in der Gelenkflüssigkeit nicht mehr frei nachweisbar waren. Noch ein weiterer besonderer zusätzlicher Vorteil war, dass Salben, die Nanopartikel der Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze einer speziellen mittleren Teilchengröße dso enthielten, hoch wirksam bei der Behandlung von Calcinosis Cutis waren.
Ein weiterer besonderer zusätzlicher Vorteil war, dass die Therapien so gut wie keine Nebenwirkungen aufwiesen.
Noch ein weiterer besonderer zusätzlicher Vorteil war, dass die Therapien mithilfe von diätetischen Lebensmittel, die die Nanopartikel und/oder Mikropartikel der Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze als Zusatzstoffe enthielten, wirksam unterstützt und beschleunigt werden konnten. Nicht zuletzt wirkten die betreffenden diätetischen Lebensmittel vorbeugend gegen Kalzinose, insbesondere Chondrokalzinose und Calcinosis Cutis. Insbesondere war es überraschend dass die erfindungsgemäßen Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze in der Form von Nano- und/oder Mikropartikeln und die Zubereitungen länger lagerstabil waren, zielgerichteter und daher in höheren Konzentrationen an ihren Wirkungsort gelangten konnten und daher wirksamer waren. Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Kern der Erfindung sind Nanopartikeln und/oder Mikropartikel der Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze. Die Salze leiten sich ab von Hexahydroxycyclohexan, von dem acht Isomere existieren: eis-, epi-, allo-, neo-, myo-, muco-, chiro und scyllo-lnosit. Besonders bevorzugt werden die Hexaphosphorsäureestersalze des myo-lnosits verwendet.
Der freie Hexaphosphorsäureester des myo-lnosits wird auch als Phytinsäure und die entsprechenden Salze als Phytate bezeichnet.
Die Kationen der Phytate sind insbesondere Natrium, Kalium, Zink, Kalzium, Eisen und Barium sowie pharmazeutisch geeignete Salze, wie sie beispielsweise in Remington's - The Science and Practice of Pharmcy, 20th ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Lippincott, Williams & Wilkins, ISBN: 0683306472, 2000, und in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology .
Die Nanopartikel und/oder Mikropartikel der
Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze werden erfindungsgemäß als Feststoffe oder dispergierte Feststoffe in aprotisch polaren und protischen sowie unpolaren Lösungsmitteln oder Dispergiermittel angewandt. Beispiele für solche Lösungsmittel oder Dispergiermittel werden nachstehend aufgeführt.
Die festen Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze werden erfindungsgemäß in der Form von Nanopartikeln und/oder Mikropartikeln angewendet. In dieser Form können sie problemlos hergestellt, gehandhabt, dosiert und angewandt werden, beispielsweise durch topische Injektion in den Körper. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff »Nanopartikel« Partikel einer mittleren Teilchengröße von 1 nm bis < 1000 nm. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform werden Nanopartikel verwendet, die einen mittleren Teilchengröße dso von 650 ± 200 nm, bevorzugt 650 ± 150 nm und insbesondere 650 ± 100 nm haben.
Des Weiteren bezeichnet der Begriff »Mikropartikel« Partikel einer mittleren Teilchengröße von 1 m bis < 1000 μιη. Die mithilfe der Transmissionselektromikroskopie (TEM), Rasterelektronenmikroskopie (REM), Rastertransmissionselektromikroskopie (RTEM), Rasterkraftmikroskopie (AFM) und/oder Rastertunnelmikroskopie (TRM) gemessene mittlere Teilchengröße der erfindungsgemäße zu verwendenden Mikro- und/oder Nanopartikel kann sehr breit variieren und hervorragend den anderen Bestandteilen der pharmazeutischen Zubereitungen und der Zusatzstoffe für diätetische Lebensmittel angepasst werden.
Die Mikro- und/oder Nanopartikel können auch die unterschiedlichsten Morphologien und geometrischen Formen aufweisen, sodass sie hervorragend den anderen Bestandteilen der pharmazeutischen Zubereitungen und der Zusatzstoffe für diätetische Lebensmittel und ihrem jeweiligen Verwendungszweck angepasst werden können.
So können sie kompakt sein, sowie mindestens einen Hohlraum und/oder eine Kern-Schale- Struktur aufweisen. Außerdem können diese Hohlräume auch unterschiedlich groß sein. Sie können auch unterschiedliche geometrische Formen, wie Kugeln, Ellipsoide, Würfel, Quader, Pyramiden, Kegel, Zylinder, Rhomben, Dodekaeder, abgestumpfte Dodekaeder, Mäander, Fraktale, Ikosaeder, abgestumpfte Ikosaeder, Hanteln, Tori, Plättchen, oder Nadeln mit kreisförmigen, ovalen, elliptischen, quadratischen, dreieckigen, viereckigen, fünfeckigen, sechseckigen, siebeneckigen, achteckigen oder sternenförmigen (drei-, vier-, fünf-, oder mehrzackig) Umriss haben. Dabei können gegebenenfalls vorhandene Kanten und Ecken abgerundet sein. Es können sich auch zwei oder mehr Mikro- und/oder Nanopartikel unterschiedlicher Morphologie und/oder geometrischer Form zusammenlagern. Beispielsweise, aber nicht einschränkend, können kugelförmige Mikro- und/oder Nanopartikel spitze Auswüchse in Kegelform haben. Des Weiteren kann ihre Oberfläche Vertiefungen aufweisen, sodass die Mikro- und/oder Nanopartikel eine erdbeer- oder himbeerförmige Morphologie haben. Nicht zuletzt können die Hantel, Tori, Nadeln oder Plättchen in mindestens einer Richtung des Raumes gebogen sein. Sie können in jeglicher Form freiwählbar sein.
Der Durchmesser der Mikro- und/oder Nanopartikel kann sehr breit variieren, monodispers, oligodispers und/oder polydispers sein und daher hervorragend dem jeweiligen Verwendungszweck des erfindungsgemäßen Verfahrens angepasst werden. Vorzugsweise liegt der Durchmesser bei 1 nm bis < 1000 μιη, vorzugsweise bei 2 nm bis 500 μιη, bevorzugt bei 5 nm bis 250 μιτι, besonders bevorzugt bei 5 nm bis 150 [im und insbesondere bei 5 nm bis 100 [im. In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform werden Nanopartikel verwendet, die einen mittleren Teilchendurchmesser dso von 650 ± 200 nm, bevorzugt 650 ± 150 nm und insbesondere 650 ± 100 nm haben.
Die elementare Zusammensetzung und die Struktur der Mikro- und/oder Nanopartikel können ebenfalls weit variieren. Die Partikel können gelöst, als freies Molekül, als Partikel, in einer Lösungsmittel und/oder Hydrathülle, als Agglomerat und/oder als Aggregat vorliegen.
Die vorstehend beschriebenen Mikro- und/oder Nanopartikel können„nackt" vorliegen. Das heißt, dass ihre Oberfläche nicht von einer Hülle umgeben ist und/oder nicht funktionalisiert ist. Außerdem können die erfindungsgemäß zu verwendenden -Mikro- und/oder Nanopartikel von einer Hülle umgeben sein und/oder mindestens eine funktionelle Gruppe tragen. Dabei kann das Material der Hüllen die funktionellen Gruppentragen oder aber die funktionellen Gruppen können direkt auf der Oberfläche der Mikro- und/oder Nanopartikel vorliegen.
Die Aggregate sind lockere Anhäufungen von Partikeln, die durch Kohäsion zusammengehalten werden und durch übliche und bekannte Dispergierverfahren nicht verteilt werden können. Ihre innere Oberfläche ist kleiner als die Summe der Oberflächen der Primärteilchen. Die Agglomerate sind Zusammenballungen von Primärteilchen und deren Aggregate, die über Kanten und Ecken brückenartig verbunden sind. Ihre innere Oberfläche entspricht in etwa der Summe der Oberflächen der Primärteilchen.
Das Material der Hülle und/oder die funktionellen Gruppen können so ausgewählt werden, dass sie die physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften der Mikro- und/oder Nanopartikel in einer gewünschten Weise modifizieren oder maskieren. Die Hüllen und/oder die funktionellen Gruppen können über kovalente und/oder ionische Bindungen und/oder elektrostatische und/oder Van-der-Waalskräfte an die Oberfläche der Komplexbildner-Mikro- und/oder Nanopartikel in Lösung und/oder Suspension gebunden sein. Die Bindung zwischen der Oberfläche der Mikro- und/oder Nanopartikel und der Hülle und/oder der funktionellen Gruppe kann permanent oder reversibel, d.h. wieder lösbar, sein. Die Hüllen können von organischen, anorganischen und metallorganischen, polymeren, oligomeren und niedermolekularen Materialien oder von Kombinationen von mindestens zwei dieser Materialien aufgebaut sein.
Im Folgenden werden Beispiele für geeignete funktionelle Gruppen und Materialien für die Hüllen der erfindungsgemäß zu verwendenden Mikro- und/oder Nanopartikel aufgeführt. Der Fachmann kann die für den jeweiligen Einzelfall besonders gut geeigneten funktionellen Gruppen und Materialien aufgrund der ihm bekannten Eigenschaftsprofiele auswählen.
Übliche und bekannte funktionelle Gruppen:
Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome; Hydroxyl-, Thiol-, Ether-, Thioether-, Amino-, Peroxid-, Aldehyd-, Acetat-, Carboxyl- Peroxycarboxyl-, Ester-, Amid-, Hydrazid- und Urethangruppen; Imid-, Hydrazon- und Hydroxim, Amid-, Hxdroxamsäuregruppen; Gruppen, die sich von Formamidin, Formamidoxim, Formamidrazon, Formhydrazidin, Formhydrazidoxim, Formamidrazon, Formhydroxamoxim und Formoxamidrazon ableiten; Nitril-, Isocyanat-, Thiocyanat-, Isothiocyanat-, Isonitril-, Lactid-, Lacton-, Lactam-, Oxim-, Nitroso-, Nitro-, Azo-, Azoxy-, Hydrazin-, Azin-, Carbodiimid-, Azid-, Azan-, Sulfen-, Sulfenamid-, Sulfonamid-, Thioaldehyd-, Thioketon-, Tioacetal-, Thiocarbonsäure-, Sulfonium-, Schwefelhalegonid-, Sulfoxid-, SUIfon-, Sulfimin-, Sulfoximin-, Sulton-, Sultam-, Sulfon-, Silan-, Siloxan- Phosphan-, Phosphinoxid-, Phhosphonium-, Phosphorsäure-, Phosphorigsäure-, Phosphonsäure-, Phosphat-, Phosphinat- und Phosphonatgruppen.
Übliche und bekannte funktionelle und/oder nicht funktionelle Additive:
Beispiele geeigneter Additive sind niedrig siedende organische Lösemittel und hochsiedende organische Lösemittel ("lange Lösemittel"), Wasser, UV-Absorber, Lichtschutzmittel, Radikalfänger, Entschäumer, Emulgatoren, Netz- und Dispergiermittel und Tenside, Haftvermittler, Verlaufmittel, filmbildene Hilfsmittel, rheologiesteuernde Additive (Verdicker), Flammschutzmittel, Sikkative, Trocknungsmittel, Hautverhinderungsmittel, Korrosionsinhibitoren, Wachse, Mattierungsmittel oder Verstärkungsfasern.
Beispiele geeigneter niedrigsiedener organischer Lösemittel und hochsiedender organischer Lösemittel ("lange Lösemittel") sind Ketone wie Methylethylketon, Methylisoamyketon oder Methylisobutylketon, Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, Ethylethoxypropionat, Methoxypropylacetat oder Butylglykolacetat, Ether wie Dibutylether oder Ethylenglykol-, Diethylenglykol-, Propylenglykol-, Dipropylenglykol-, Butylenglykol- oder Dibutylenglykoldimethyl-, -dietyl- oder -dibutylether, N-Methylpyrrolidon oder Xylole oder Gemische aromatischer und/oder aliphatischer Kohlenwasserstoffe wie Solventnaphtha®, Benzin 135/180, Dipentene oder Solvesso®.
Beispiele geeigneter Emulatoren, Netz- und Dispergiermittel oder Tenside sind die üblichen und bekannten anionischen, kationischen, nicht-ionischen und zwitterionischen Netzmittel, wie sie beispielsweise in Römpp Online, April 2014, Georg Thieme Verlag, »Netzmittel« im Detail beschrieben werden.
Ein Beispiel für einen geeigneten Haftvermittler ist Tricyclodecandimethanol.
Beispiele für geeignete filmbildende Hilfsmittel sind Cellulose-Derivate wie Celluloseacetobutyrat (CAB).
Beispiele geeigneter rheologiestreuender Additive sind die aus den Patentschriften WO 94/22968, EP 0 276 501 A1 , EP 0 249 201 A1 oder WO 97/12945 bekannten, vernetzte polymere Mikroteilchen, wie sie beispielsweise in der EP 0 008 127 A1 offenbart sind; anorganische Schichtsilikate wie Aluminium-Magnesium-Silikate, Natrium-Magnesium- und Natrium-Magnesium-Fluor-Lithium-Schichtsilikate des Montmorillonit-Types; Kieselsäuren wie Aerosile; oder synthetische Polymer mit ionischen und/oder assoziativ wirkenden Gruppen wie Polyvinylalkohol, Poly(meth)acrylamid, Poly(meth)acrylsäure, Polyvinylpyrrolidon, Styrol- Maleinsäureanhydrid- oder Ethylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymere und ihre Derivate oder hydrophob modifizierte, ethoxylierte Urethane oder Polyacrylate.
Ein Beispiel für ein geeignetes Mattierungsmittel ist Magnesiumstearat.
Die Mikro- und/oder Nanopartikel können ebenfalls Funktionalisierungen und/oder Imprägnierungen mit anionischen Tensiden und/oder polyanionischen Verbindungen und/oder Stärke und/oder stärkeähnliche Verbindung und/oder Zein eingehen. Des Weiteren können sie mit Superabsorbern, Betoniten und/oder Montmorillonit beladen sein.
Weitere Zusätze sind unter anderem folgende. Kohlenhydrate:
Glycerinaldehyd, Erythrose, Threose, Ribose, Arabinose, Xylose, Lyxose, Fructose, Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Idose, Galactose, Talose, Rhamnose, Aminozucker wie Neuraminsäure, Muramsäure, Glucosamin, Mannosamin, Aldonsäuren, Ketoaldonsäuren, Aldarsäuren, Pyanosen, Saccharose, Lactose, Raffinose,Panose sowie Homopolysaccharide und Heteropolysaccharide und Proteoglcane, worin der Polysaccharidanteil den Proteinanteil überwiegt, wie Stärke, Dextran, Cyclodextrin, Arabinogalactan, Cellulosen, modifizierte Cellulosen, Lignincellulosen, Chitin, Chitosan, Carageen und Gllycosaminoglycane. Monoalkohole: Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutnol, tert.-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, Pentanol, Cyclopentanol, Hexanol, Cyclohexanol, Heptanol, Octanol, Nonanol, Decanol, Undecanol, Dodecanol und ihre Stereoisomeren.
Polvole:
Glycerin, Trimethypropan, Pentaerythritol, Aditole, Cyclitone, Dimere und Oligomere von Glycerin, Trimethypropan, Pentaerythritol, Aditolen und Cyclitonen; vorzugsweise Tertiole, Pentitole, Hexitole, Heptitole und Octitole; bevorzugt Arabinitol, Ribitol, Xylitol, Erythritol.Threitol, Galactitol, Mannitol, Glucitol, Allitol, Altritol, Iditol, Maltitol, Isomaltitol, Lactitol, Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nona-, Deca-, Undeca- und Dodecaglycerol, -trimethylolpropan, -erythritol, -threitol and -pentaerythritol, 1 ,2,3,4-tetrahydroxycyclohexane, 1 ,2,3,4,5-pentahydroxycyclohexane, myo-, scyllo-, muco-, chiro-, neo-, allo-, epi- und cis- Inositol.
Polyhvdroxycarbonsäuren:
Glycerin-, Citronen-, Wein- Threonin-, Erythron-, Xylon-, Ascorbin-, Glucon-, Galacturon-, Iduron-, Mannuron-, Glucuron-, Guluron-, Glycuron-, Glucar-, Uluson-, Diketogulon- und Lactobionsäure.
Polyhvdroxyphenole und -benzolcabonsäuren:
Pyrocatechol, Resorcinol, Hydrochinon, Pyrogallol, 1 ,2,4-Trishydroxybenzol, Phloroglucin, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- and 3,5-Dihydroxybenzoe- und 2,4,6-, 2,4,5-, 2,3,4- and 3,4,5- Trihydroxybenzolsäure (Gallensäure).
Amine: Ammoniak, Ammonium, Mono-, Di- und Trialkyl-, -aryl-, cycloalkyl-, -alkylaryl-, -alkylcycloakyl- , -cycloalkylaryl- und -alkylcycloalkylarylamine wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, Isobutylamin, tert.-Butylamin, Benzylamin, Cyclohexylamin, Dodecylamin, Kokosamin, Talgamin, Adamantylamin, Anilin, Ethylendiamin, Propylendiamin, Butylendiamin, Piperidin, Piperazin, Pyrazolidin, Pyrazin, Chinuklidin und Morpholin.
Fettsäuren:
Laurin-, Myristin-, Öl-, Palmitin-, Linol-, Stearin-, Arachin- und Behensäure. Polymere und Oligomere mit funktionellen Gruppen:
Poly(trimethylammoniumethylacrlylat), Polyacrylamid, Poly(D,L-lactid-co-ethylenglykol), Pluronic®, Tetronic®, Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Poly(alkylcyanoacrylat), Poly(milchsäure), Poly(epsilon-caprolacton), Polyethylenglykol (PEG), Poly(oxyethylen-co-propen)bisphosphonat, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Hyaluronsäure, Algininsäure, Pektinsäure, Poly(ethylenimin), Poly(vinylpyridin), Polyisobuten, Poly(styrolsulfonsäure), Poly(glycidylmethacrylat), Poly(methacryloyloxyethyl- trimethylammoniumchlorid) (MATAC), Poly(L-lysin) und Poly(3-
(trimethoxysilyl)propylmethacrylate-r-PEG-methylethermethacrylat), Proteine wie treptavidin, Trypsin, Albumin, Immunoglobulin, Oligo- und Polynucleotide wie DNA und RNA, Peptide wie Arginylglycylasparginsäure (RGD), AGKGTPSLETTP-Peptid (A54), HSYHSHSLLRMF-Peptid (C10) und Gluthathion, Enzyme wie Glucoseoxidase, Dendrimere wie Polypropylenimin- Tetrahexacontaamin-Dendrimer Generation 5 (PPI G5), Poly(amidoamine) (PAMAM) und Guanidin-Dendrimere, Phosphonsäure- und Dithiopyridin-funktionalisierte Polystyrole, funktonalisierte Polyethylenglykole (PEG: Polymerisationsgrad 4-10, insbesondere 5) wie PEG(5)-nitroDOPA, -nitrodopamin, -mimosin, -hydroxydopamin, -hydroxypyridine, - hydroxypyron und -carboxyl.
Die vorstehend aufgeführten funktionellen Gruppen und Materialien für die Hüllen der Mikro- und/oder -Nanopartikel sind nur beispielhaft und nicht abschließend aufgezählt. Die Aufzählung soll demnach die Vielfalt der Möglichkeiten verdeutlichen, und der Fachmann kann aufgrund seines allgemeinen Fachwissens ohne Weiteres, weitere Möglichkeiten angeben.
Die pharmazeutischen Zubereitungen und diätetische Zusatzstoffe können Zusatzstoffe enthalten, wie sie in der Medizin und der Lebensmitteltechnologie üblicherweise verwendet werden. Komplexbildner:
Komplexbildner, auch Chelatbildner genannt, werden generell eingesetzt um Schwermetalle zubinden. Zum einen werden sie in der Lebensmittelindustrie eingesetzt, hier können Schwermetallionen den Fäulnisprozess der Lebensmittel beschleunigen. Vor allem sind Lebensmittel betroffen, die ungesättigte Fettsäuren enthalten. Durch die Zugabe von Komplexbildnern werden die Lebensmittel unter anderem haltbarer gemacht. Des Weiteren ergänzen Komplexbildner ebenfalls Konservierungsstoffe und können natürlich vorhanden sein oder extra zugesetzt werden. In der Medizin haben Komplexbildner den Zweck, dass sie Schwermetalle im Körper binden können. Sie werden in der Alternativmedizin eingesetzt als Arzneimittel in der Chelattherapie. In der Alternativmedizin werden sie angewandt um leichte Schwermetallbelastungen aus dem Körper auszuleiten. Besonders bei Arteriosklerose wird sie eingesetzt und findet ebenfalls Anwendungen bei anderen Krankheiten, die ebenfalls durch eine Schwermetallbelastung und/oder Schwermetallvergiftung hervorgerufen werden. Sie können auch bei der Therapie von Kalzinose, insbesondere Chondrokalzinose und Calcinosis Cutis unterstützend wirken.
Ansatzpunkt der Chelattherapie ist es, durch die Bindung von Ca2+-lonen mittels so genannter Komplexbildner (EDTA, D-Penicillamin, Deferoxamin) eine Entkalkung arteriosklerotischer Plaques zu erreichen und dadurch die Gefäße wieder geschmeidig zu machen, um die Durchblutung zu fördern.
Liste der Komplexbildner in der Medizin: - EDTA
EGTA (Ethylenglycol-bis(aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure)
DOTA (1 ,4,7, 10-Tetraazacyclododecan-1 ,4,7,10-tetraessigsäure)
NTA (Nitrilotriessigsäure)
EDDS(Ethylendiamindibernsteinsäure)
- D-Penicillamin
Deferoxamin
Zitronensäure
Polycarboxylate
Zeolithe, insbesondere Zeolith A
- Phosphonate Triethanolamin
Gluconate
Alanindiessigsäure-Natriumsalz (ADA)
Methylglycindiessigsäure (MGDA)
- Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA)
Propylendiamintetraessigsäure (PDTA).
Die oben genannten Komplexbildner sind nur beispielhaft und nicht abschließend aufgelistet. Der Fachmann kann aufgrund seines allgemeinen Fachwissens weitere mögliche Komplexbildner benennen. Des Weiteren kann der Fachmann die für den jeweiligen Einzelfall besonders gut geeigneten Komplexbildner aufgrund der ihm bekannten Eigenschaftsprofile auswählen.
Den Komplexbildnern können ebenfalls noch weitere Hilfsstoffe beigefügt werden. Damit dieser als Medikament in den Körper gelangen kann gibt es Hilfsstoffe, die die Aufnahme, die Verträglichkeit, die Reaktion und/oder die Wirkungen beeinflussen. Die nachstehende Liste enthält Hilfsstoffe, welche in der Medizin eingesetzt werden. Die Liste ist beispielhaft und nicht vollständig aufgelistet. Der Fachmann kann aufgrund seines allgemeinen Fachwissens ohne weiteres, weitere mögliche Hilfsstoffe benennen.
Füllstoff und/oder Grundlage:
Lactose, Cellulose, Stärken, Saccharose (Tabletten), Paraffin (Salben), Hartfett (Zäpfchen), Polyethylenglykole (Macrogole, PEG), Polyethylenoxide (PEO) (Tabletten, Salben, Cremes) Lösungsmittel und/oder Befeuchtungsmittel:
Wasser, Ethanol, Isopropanol (Granulierung, Filmsprühung)
Emulgatoren:
Cetylstearylalkohol, Gylcerolmonostearat, Lecithin, Fettsäureester des Sorbitans, des Polyoxyethylensorbitans (Polysorbate), des Polyoxyethylens, Polyoxyethylenfettalkoholether (Emulsionen, Cremes)
Lösungsvermittler und/oder Netzmittel:
Polyethylenglykole (PEG, Macrogole), Polyethylenoxide (PEO, PolyOx), Polysorbate (Lösungen, Suspensionen) Puffer:
Natriumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogencarbonat, Kalziumhydrogenphosphat, Trometamol (Lösungen, Cremes)
Verdickungs- und Bindemittel:
Stärken, Guaran, Xanthan, Alginat, Carrageen, Pektin, Traganth, Polyacrylsäuren, Polyvinylpyrrolidon (Granulate, Tabletten); hochdisperses Siliciumdioxid, substituierte Celluloseether (Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose) (Tabletten, Gele, viskose Lösungen)
Umhüllungsmittel:
Saccharose (Zuckerdragierung); Gelatine (Kapseln); Gelatinepolysuccinat („Weichkapseln"), Polyacrylate, Ethylcellulose, Methylcellulose (Filmcoating: Filmkapseln, Filmtabletten, Pellets)
Zerfallsbeschleuniger und/oder Sprengmittel:
Stärken (Tabletten, Tabs); Croscarmellose (Tabletten, Kapseln, Granulate); Natriumhydrogencarbonat in Kombination mit Citronensäure (Brausetabletten)
Gleit- und Schmiermittel und/oder Formentrennmittel:
Polyethylenglykole (PEG, Macrogole), Polyethylenoxide (PEO), Talkum, Magnesiumstearat (Tablettierung)
Fließregulierungsmittel:
Hochdisperses Siliciumdioxid (Pulver, Granulate) Antioxidantien:
Butylhydroxytoluol, all-rac-a-Tocopherol Konservierungsstoffe:
PHB-Ester, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Thiomersal Süßungsmittel, Geschmackkorrigientien:
Saccharose, Sorbit, Süßstoffe wie etwa Saccharin-Natrium und Cyclamat; Aromen Resorptionsbeschleuniger:
Dimethylsulfoxid (in topischen Zubereitungen)
Vorzugsweise werden die vorstehend beschriebenen Komplexbildner und Hilfsstoffe auf die Stoffe abgestimmt, die die Hülle der Nano- und Mikropartikel bilden.
Bei den Anwendungsverfahren werden verschiedene Darreichungsformen angeboten. In der nachstehenden Liste werden die verschiedenen Darreichungsformen beispielhaft aufgelistet. Der Fachmann kann auf Grund seines allgemeinen Fachwissens ohne weiteres, weitere mögliche Darreichungsformen benennen.
Pharmazeutische Zubereitung in Form von Creme:
Bei dieser Darreichungsform wird der erfindungsgemäße Stoff in eine Salbe und/oder eine Creme gegeben. In dieser Salbe und/oder Creme befinden sich außerdem noch weitere Hilfsstoffe, welche zu einen als Trägerstoff dienen und zum anderen die Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze in den Körper transportieren. Hierfür wird eine Form des PEG (Polyethylenglycol) als Hilfsstoff benutzt, da dieser die Hautporen öffnet und so der erfindungsgemäße Stoff in den Körper gebracht. Pharmazeutische Zubereitung mit„Drug Delivery":
Hierbei wird eine Plattform aus PMS (Polymethylsiloxan) hergestellt, welche sich durch die Funktionalisierung ihrer Wände selbst anordnen. Hierbei entstehen sogenannte Poren, die sich im Nanometerbereich befinden. Der nächste Schritt werden diese Poren mit den entsprechenden Medikamenten gefüllt. Um die Medikamente wieder aus diesen Poren zu bekommen, werden sogenannte Nanokristalle in das System gebracht. Diese Nanokristalle setzen sich auf Grund ihrer funktionellen Eigenschaften zwischen die funktionellen Schichten des PMS und schließen somit die Pore. Dadurch werden die Medikamente aus den Poren gedrückt und gelangen somit zeitverzögert in den menschlichen Körper. Des Weiteren ist die Abgabe verlangsamt.
Bei der Form von „Drug Delivery" können verschiedene Darreichungsformen eingesetzt werden.
Pharmazeutische Zubereitung in Dendrimeren: Bei diesem Anwendungsverfahren werden so genannte Dendrimere, chemische Verbindungen, deren Struktur ausgehend von einem Verzweigungskern gleich einem Baum verästelt ist, mit dem Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz, bzw. das Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz wird in den Dendrimer gebunden, fixiert, absorbiert, adsorbiert und/oder angelagert. Dendrimere funktionieren wie Schwämme, sie saugen sich voll und können ebenfalls die aufgenommen Teilchen wieder abgeben.
Einbringung der pharmazeutischen Zubereitung mithilfe von Retard-Kapseln und/oder Stäbchen:
Bei diesem Anwendungsverfahren werden Kapseln mit verschiedenen umhüllten Medikament- Partikeln in eine Kapsel gegeben. Hierbei ergibt sich, dass die Konzentration des Medikamentes höher ist als ohne Retard-Wirkung. Des Weiteren sind die Partikel von verschiedenen Hüllen umgeben, welche sich im Körper nach einander auflösen und somit der Wirkstoff erst nach und nach wirken kann. Des Weiteren kann ebenfalls bei Knien ein Stäbchen mit Retard-Wirkung eingesetzt werden. Hier gibt das Stäbchen nach und nach das Medikament ab und kann so über eine längere Zeit im Körper verweilen und gleichzeitig Medikamente abgeben.
Pharmazeutische Zubereitung in Gelen:
Bei diesem Anwendungsverfahren können Strukturen in dem Gel enthalten sein. Diese können unter anderem Dendrimer-Strukturen und/oder andere Deliverysysteme sein. Durch den Hilfsstoff PEG, öffnen sich die Poren der Haut und diese wird gängig für Medikament und/oder andere Stoffe. Eine weitere Möglichkeit wäre die Einbringung des erfindungsgemäßen Stoffes in Hydrogele mit und/oder ohne Zeolithe.
Die vorstehend beschriebenen Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen können durch Vermischen der vorstehend aufgeführten Bestandteile in üblicher und bekannter Weise, wie beispielsweise in Remington's - The Science and Practice of Pharmcy, 20th ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Lippincott, Williams & Wilkins, ISBN: 0683306472, 2000, beschrieben, hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen sind vorzugsweise topische Zubereitungen. Unter topischen Arzneimitteln oder Zubereitungen versteht man in der Medizin und der Kosmetik alle diejenigen Medikamente, die nicht eingenommen oder gespritzt, sondern lokal angewendet werden. Da bei örtlicher Anwendung der Wirkstoff direkt an den Wirkungsort gebracht wird, kann hierbei oft die Dosis weitestgehend verringert und somit das Nebenwirkungsrisiko vermindert werden. Einer örtlichen Behandlung oder Pflege zugänglich sind alle an der Oberfläche liegenden Organe, also die Haut und die Schleimhäute der Atemwege, des Verdauungstraktes und des äußeren Auges. Aber auch eine Injektion in ein Gelenk stellt eine topische (lokale, intraartikuläre) Behandlung dar.
Besonders in der Dermatologie spielen topische Arzneimittel und Pflegeprodukte eine große Rolle, daneben in der Ophthalmologie (Augenheilkunde) und in der Urologie. Zur Anwendung kommen unter anderem:
• an der Haut: Salben, Cremes und Lotionen
• an der Nase: Nasentropfen, -sprays und -salben
• an der Mundschleimhaut: Gurgellösungen und Lutschtabletten
• in den Atemwegen Dosieraerosole und Pulverinhalatoren
· im Darm Einläufe und Klistiere
• an den Bindehäuten der Augen: Tropfen und Salben
• in den Gelenken Injektionslösungen
Für Herstellung der diätetischen Zusatzstoffe für Lebensmittel und die diätetischen Lebensmittel selbst werden die vorstehend im Detail beschriebenen Zusammensetzungen, die mindestens einen Typ von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz- Nanopartikeln und/oder -Mikropartikeln, vorzugsweise Nanopartikel enthalten, verwendet, so dass das dort Gesagte hier nicht wiederholt werden soll. Zusätzlich können noch Komplexbildner, die für die Verwendung in Lebensmitteln zugelassen sind, angewandt werden.
Komplexbildner in Lebensmitteln:
Isoascorbinsäure (E315)
- Natriumisoascorbat (E316)
Citronsäure (E330)
Natriumeitrat (E331)
Kaliumeitrat (E332)
Kalziumnitrat (E333) Weinsäure (E334)
Natriumtartrate (E335)
Kaliumtartrate (E336)
Natriumkaliumtartrate (E337)
Natriumphosphate (E339)
Kaliumphosphate (E340)
Kalziumphosphate (E341)
Kalziumtratrat (E354)
Triammoniumcitrat (E380)
Kalzium-EDTA (E385)
Polyoxyethylensorbitanmonolaurat (Polysorbat 20) (E432)
Polyoxyethylensorbitanmonooleat (polysorbat 80) (E433)
Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat (Polysorbat 40) (E434)
Polyoxyethylensorbitanmonostearat (Polysorbat 60) (E435)
Polyoxyethylensorbitantristearat (Polysorbalt 65) (E436)
Beta-Cyclodextrin (E459)
Diphosphate (E450)
Triphosphate (E451)
Polyphosphate (E452)
Gluconsäure (E574)
Natriumgluconat (E576)
Kaliumgluconat (E577)
Kalziumgluconat (E578)
Eisen-ll-gluconat (E579)
Bentonit
Zeolithe
Montmorillonit.
Die diätetischen Zusatzstoffe für Lebensmittel, insbesondere für Milch und Milchprodukte, sind vorzugsweise homogen oder inhomogen in den Lebensmitteln verteilt. Dabei können sie beispielsweise gleichmäßig in den Lebensmitteln verteilt sein. Des Weiteren können sie sich beispielsweise auf und/oder unter den Lebensmitteln, insbesondere unter der Milch und/oder den Milchprodukten, ablagern. Um den freien bioverfügbaren Kalziumgehalt in den Lebensmitteln zu reduzieren und/oder zu binden, können den diätetischen Zusatzstoffen, welche ebenfalls in Lösungen vorliegen können, auch natürliche Extrakte, die besonders viel Nanopartikel und/oder Mikropartikel der Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze, insbesondere Phytat, enthalten, zum Beispiel Extrakte von Mais, Soja, Reis und/oder jede Form von Kleie, der Milch und/oder den Milchprodukten zugesetzt werden. Die genannten Hauptquellen der natürlichen Extrakte sind nur beispielhaft und nicht abschließend aufgezählt. Der Fachmann kann aufgrund seines allgemeinen Fachwissens ohne Weiteres, weitere Möglichkeiten aufzählen.
Die diätetischen Zusatzstoffe können in jedem Prozessschritt und/oder Herstellungsschritt der Lebensmittel, insbesondere der Milch und/oder der Milchprodukte, hinzugefügt werden.
Die diätetischen Zusatzstoffe werden mit den Lebensmitteln, insbesondere der Milch und den Milchprodukten, aufgenommen und gelangen somit ebenfalls in den Magen. Phytat, oder auch Phytinsäure ist in einem sauren Milieu nicht abbaubar. Die menschliche Magensäure hat einen pH-Wert von ungefähr 2. Da die Kalziumphosphate im Magen hydrolysiert werden und so das Kalzium in lonenform frei kommt, kann die Phytinsäure das Kalzium im Magen binden. Somit wird das gebundene Kalzium mit der Phytinsäure ausgeschieden, da es in dieser Form nicht mehr vom Körper aufgenommen werden kann. Durch das Phytat wird das Kalzium gebunden, und somit werden die Lebensmittel, insbesondere die Milch und/oder Milchprodukte, kalziumfrei und/oder kalziumreduziert.
Im Folgenden soll die Anwendung von Nano- und/oder Mikropartikeln von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen, insbesondere von Phytinsäure und/oder Phytaten, anhand von Milch und Milchprodukten näher erläutert werden.
Kalzium und Kalziumphosphate sind in allen Milch und Milchprodukten enthalten. Milch ist eine kolloidale Dispersion von Proteinen, Milchzucker und Milchfett in Wasser. Der jährliche Konsum von Milch in Deutschland liegt bei 94kg/Kopf. In Milch befinden sich unter anderem auch Vitamine, wie Vitamin Αχ, Vitamin Blt Viatmin B2, Vitamin B3, Vitamin B6, Vitamin C und Vitamin E. Außerdem enthält Milch neben Kalzium auch andere Mineralstoffe, wie Natrium, Kalium, Phosphor, Magnesium und Eisen. Damit der Körper Kalzium aufnehmen kann, braucht er Vitamin D. In dem menschlichen Körper befinden sich ca. 1 kg Kalzium. Davon sind ca. 99% in den Knochen und in den Zähnen eingelagert. 1 % des Kalziums befindet sich bei einem gesunden Menschen im Blut und in den Organen. Die Tageszufuhr von Kalzium beträgt für den durchschnittlich gesunden Menschen 1 g pro Tag. Jedoch wird nur etwa 30% des zugeführten Kalziums im Darm aufgenommen. Das übrige Kalzium wird ausgeschieden. Die Phosphate zählen auch zu den Komplexbildner, jedoch werden die Kalziumphosphate im Magen hydrolysiert und das Kalzium wird frei und gelangt so in den Körper. Des Weiteren gibt es viele verschiedene Milchprodukte, die ebenfalls Kalzium enthalten. Die nachstehende Aufzählung der Milchsorten und/oder Milchprodukte und ihre Hauptkategorien sind nur beispielhaft aufgeführt und nicht abschließen aufgezählt. Der Fachmann kann aufgrund seines allgemeinen Fachwissens für jede Hauptkategorie weitere Milchprodukte nennen.
Sauermilchprodukte und Frischmilchprodukte:
Buttermilch (süß und sauer)
Creme fraiche
Dickmilch
Sahnedickmilch
Joghurt
Joghurterzeugnis, wie Trinkjoghurt
Kefir
Molke
Saure Sahne
Schmand
Trinksauermilch
Milchmischerzeugnis wie Fruchtjoghurt, Fruchtkefir
Milchmischgetränk
Clotted Cream, Streichrahm, öröm Sahne bzw. Rahm:
Creme double
Kaffeesahne Schlagsahne
Sahneerzeugnis
Milchfetterzeugnis wie Butter, Sauerrahmbutter, Süßrahmbutter, Butterschmalz, Milchstreichfett
- Dauermilcherzeugnis wie Milchpulver, Molkenpulver, Sahnepulver
Käse nach Merkmal Herstellung:
Labkäse
Labsäurekäse
- Sauermilchkäse
Schmelzkäse
Käse nach Merkmal Konsistenz
Hartkäse
Schnittkäse
- Halbfester Schnittkäse
Weichkäse
Käse nach Milchart
Büffelkäse
Schafskäse
- Ziegenkäse
Käse nach Merkmal Reifungsprozess
Frischkäse
Gereifter Käse
Käse nach Merkmal Oberflächenbeschaffenheit
- Blauschimmelkäse
Rotschimmelkäse
Weißschimmelkäse
Schmierkäse
Pasta filata-Käse Weitere Käsesorten:
Hartkäse
Reibekäse
Rotschmierekäse
- Gelbschmierekäse
Oberflächenschimmelkäse
Salzlakenkäse
Käseerzeuqnisse:
- Käsezubereitung
Käsekomposition
Schmelzkäse
Schmelzkäsezubereitung Milchsorten nach Merkmal Wärmebehandlung:
ESL-Milch
Frischmilch
H-Milch
Kondensmilch
- Rohmilch
Sterilmilch
Vorzugsmilch
Milch nach Merkmal Milchfettgehalt:
- Fettarme Milch
Magermilch
Vollmilch
Milch nach Tierart:
- Kuhmilch Schafsmilch
Ziegenmilch
Eselsmilch
Kamelmilch
- Stutenmilch
Yakmilch
Weitere Milchsorten:
Biomilch
- Genmilch
Ab-Hof-Milch
Schlickermilch.
Die oben genannten Milchsorten und/oder Milchprodukte und auch alle anderen Milchsorten und Milchprodukte kommen zur Herstellung der kalziumreduzierten und/oder kalziumgebundenen Milch in Betracht.
Beispielsweise beinhaltet Milch folgende Nährwerte:
Nährstoffe Einheiten pro 100 g/ml Milch
Kohlenhydrate 4,80 g
Eiweiße 3,30 g
Wasser 87,30 g
Fett 3,5 g
Cholesterin 1 1 mg
Vitamin At (Rethinol) 31 ,0 g
Vitamin Bt (Thiamin) 0,03 mg
Vitamin B2 (Riboflavin) 0,18 mg
Vitamin B3 (Niacin) 0,10 mg
Vitamin B6 (Pyridoxin) 0,04 mg
Vitamin C (Ascorbin) 1 ,00 mg
Vitamin E ( Tocopherol) 0, 1 mg Natrium 48,00 mg
Kalium 157,00 mg
Kalzium 120,00 mg
Phosphor 92,00 mg
Magnesium 12,00 mg
Eisen 0,1 mg
Die Herstellung der Milchsorten und/oder Milchprodukte sind sehr unterschiedlich. Das Hinzufügen der diätetische Zusatzstoffe kann zu jeder Zeit des Herstellungsverfahrens stattfinden. Es kann vor, während und/oder auch am Ende der Produktion stattfinden.
Weitere Anwendungsmöglichkeiten für die kalziumreduzierte und/oder kalziumgebundene Milch und/oder Milchprodukte sind Produkte, in denen Milchbestandteile enthalten sind. Beispiele hierfür sind unter anderem Schokolade und/oder Milchfüllungen. Schokoladensorten:
Bitterschokolade
Milchschokolade
Weiße Schokolade
Pralinen
- mit Milchfüllungen
Schokoladenprodukte und/oder milchartige Produkte
Milchriegel
Milchschnitte
Milchfüllungen.
Die oben genannten Produkte, in denen Milchbestandteile verarbeitet werden, sind nur beispielhaft aufgelistet und nicht abschließend aufgezählt. Der Fachmann kann aufgrund seines allgemeinen Fachwissens weitere mögliche, milchhaltige Produkte benennen. Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert. Die Beispiele sind nicht einschränkend, sondern dienen der Glaubhaftmachung der Durchführbarkeit der Erfindung. Beispiele
Beispiel 1
Bereitstellung und Anwendung einer topischen pharmazeutischen Zubereitung
Es wurde eine Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikel enthaltende pharmazeutischen Zubereitung hergestellt, die durch ihre komplexbildenen Eigenschaften Kalziumionen binden konnte.
Ein Patient kam mit Knieschmerzen zum Arzt. Durch Untersuchungen wurde festgestellt, dass es sich bei dem Auslöser der Knieschmerzen um Chondrokalzinose handelte. In dem betroffenen Kniegelenk hatten sich Kalziumphosphate abgelagert. Diese befanden sich ebenfalls in der Gelenkflüssigkeit. Durch eine Spritze wurde wird die pharmazeutische Zubereitung mit den Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikeln in das betroffene Kniegelenk gespritzt. Um genau zwischen die Knochen zu gelangen erfolgt der Eingriff unter einem CT und/oder MRT.
Durch das Einspritzen der pharmazeutischen Zubereitung banden sich die Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikel mit dem Kalzium. Dieser Komplex war sehr stabil und konnte vom Körper nicht abgebaut werden. Über die Blutbahn gelangten die Komplexe unter anderem in die Nieren und wurden dann über den Urin ausgeschieden.
Eine andere Möglichkeit war, nach der Bildung des Komplexes derHexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikeln mit dem Kalzium mittels einer Spritze die Gelenkflüssigkeit, welche nun auch den Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureester-Nanopartikeln/Kalzium-Komplex enthielt, abzusaugen und dann die Gelenkflüssigkeit mittels anderen herkömmlichen Medikamenten wieder neu aufzubauen.
Durch die Therapieverfahren konnte der Patient wieder beschwerdefrei leben.
Beispiel 2
Bereitstellung und Anwendung einer topischen pharmazeutischen Zubereitung Es wurde eine Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikel enthaltende pharmazeutischen Zubereitung hergestellt, die durch ihre komplexbildenen Eigenschaften Kalziumionen binden konnte. Die mittlere Teilchengröße dso lag bei 650 ±100 nm
Ein weiterer Patient kam mit Knieschmerzen zum Arzt. Durch Untersuchungen wurde festgestellt, dass es sich bei dem Auslöser der Knieschmerzen um Chondrokalzinose handelte. In dem betroffenen Kniegelenk hatten sich Kalziumphosphate abgelagert. Diese befanden sich ebenfalls in der Gelenkflüssigkeit. Durch eine Spritze wurde wird die pharmazeutische Zubereitung mit den Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikeln in das betroffene Kniegelenk gespritzt. Um genau zwischen die Knochen zu gelangen erfolgt der Eingriff unter einem CT und/oder MRT. Durch das Einspritzen der pharmazeutischen Zubereitung banden sich die Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikel mit dem Kalzium. Dieser Komplex war sehr stabil und konnte vom Körper nicht abgebaut werden. Über die Blutbahn gelangten die Komplexe unter anderem in die Nieren und wurden dann über den Urin ausgeschieden.
Eine andere Möglichkeit war, nach der Bildung des Komplexes der Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikeln mit dem Kalzium mittels einer Spritze die Gelenkflüssigkeit, welche nun auch den Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureester-Nanopartikeln/Kalzium-Komplex enthielt, abzusaugen und dann die Gelenkflüssigkeit mittels anderen herkömmlichen Medikamenten wieder neu aufzubauen.
Aufgrund der speziellen Teilchengröße dso der
Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikel von 650 ± 100 nm erwies sich die Behandlung als besonders erfolgreich und der Patient wieder beschwerdefrei leben.
Beispiel 3
Die Bereitstellung und die topische Anwendung einer Salbe zur Behandlung von
Calcinosis Cutis Es wurden 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Salbe, von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikeln einer mittleren Teilchengröße von 650 ± 150 nm in einer Salbengrundlage dispergiert. In der resultierenden Salbe befanden sich außerdem noch weitere Hilfsstoffe, welche zum einen als Trägerstoff dienten und zum anderen die Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz- Nanopartikel in die Haut transportierten. Hierfür wurde eine Form des PEG (Polyethylenglycol) als Hilfsstoff benutzt, da dieser die Hautporen öffnete.
Die Salbe wurde in die Haut eines Patienten, der von Calcinosis Cutis befallen war, mehrfach einmassiert, während 1 Stunde einwirken gelassen und anschließend wieder abgewaschen. Die Salbe erwies sich als hochwirksam, sodass die Calcinosis Cutis nach nur 10 Behandlungszyklen geheilt war.
Beispiel 4
Die Herstellung von kalziumreduziertem und/oder kalziumgebundenem Kaffeeweißer
Durch Trocknung wurde Milchpulver erzeugt, welches mittels Lebensmittelzusatzstoffen haltbar und trennbar gemacht wurde. Zu diesem Milchpulver, welches als Kaffeeweißer benutzt wurde, wurden Nanopartikel gegeben. Diese Nanopartikel waren von einer polaren hydrophilen Hülle umgeben. Bei der Lagerung verbanden sich die Nanopartikel noch nicht mit den Kalziumionen, da das Kalzium in diesem Zustand größtenteils an Phosphat gebunden war. Beim Zubereiten eines Kaffees mit dem Kaffeeweißer wurde die hydrophile Hülle von der Nanopartikeln abgelöst, wodurch diese Kalzium binden konnten, in den Kaffee. Durch das Trinken den Kaffees mit Kaffeeweißer gelangte das Kalziumphosphat in den Magen und wurde hier hydrolysiert. Die Nanopartikel, welche keine Hülle mehr aufwiesen, banden die freigewordenen Kalziumionen. Dieser Komplex wurde wieder ausgeschieden, weil das Kalzium nicht mehr vom Körper aufgenommen werden konnte.
Beispiel 5
Die Herstellung von kalziumreduziertem und/oder kalziumgebundenem Käse
Bei der Herstellung von kalziumreduziertem und/oder kalziumgebundenem Käse wurde vor allem Kuhmilch verwendet. Vor der Herstellung wurde die Milch auf ihre bakteriologische Beschaffenheit geprüft, und der Fettgehalt wurde durch das Hinzufügen oder Abtrennen von Rahm eingestellt. Des Weiteren wurde die Milch dauererhitzt, pasteurisiert oder hocherhitzt. Der nächste Arbeitsschritt war das Dicklegen der Milch. Hierbei wurde mithilfe von hinzugefügten Lab Hart-, Schnitt-, halbfester Schnitt- und Weichkäse gewonnen. Beim Hinzufügen von Lab wurden ebenfalls Nanopartikel in Form eines Extraktes aus Mais hinzugefügt. Die Phytat-Nanopartikel waren von einer lipophilen Hülle umgeben und banden sich so an das Fett. Bereits nach einer Stunde war die Milch dickgelegt. Diese Masse wurde auch Dickte genannt. Diese Dickte wurde klein geschnitten, wodurch man den Käsebruch erhielt. Der Käsebruch wurde in weiteren Schritten erhitzt, sodass der Käsebruch immer mehr Molke verlor. Danach kam der Käsebruch in die sortentypischen Formen wodurch Käselaibe entstanden. Durch Abpressen der Molke entstanden Schnitt- oder Hartkäse. Durch das Baden der Laibe in Salzlake wurde den Rändern der jungen Käselaibes weiteres Wasser entzogen. Anschließend folgte die Reifung.
Bei dem Verzehr des Käses wurde die lipophile Hülle von den Phytat-Nanopartikeln abgelöst, sodass die Phytat-Nanopartikel für die Bindung und die Ausscheidung des Kalziums zur Verfügung standen.
Beispiel 6
Die Herstellung von kalziumreduzierter und/oder kalziumgebundener H-Milch Bei der Herstellung von H-Milch wurde Kuhmilch ultrahocherhitzt. Hierzu wurde die Milch für wenige Sekunden auf 135 bis 150 °C erhitzt und sofort wieder auf 4 bis 5 °C herunter gekühlt. Durch die Hitzeeinwirkungen wurde die Milch sterilisiert. Hier wurden Phytat-Partikel beim Abkühlen hinzugefügt. Durch die spätere Aufnahme der Milch banden sich die Kalziumionen im Magen mit der Phytinsäure und wurden vom Körper nicht mehr aufgenommen.
Beispiel 5
Die Herstellung von kalziumreduzierter und/oder kalziumgebundener Milch mit Phytat-
Extrakt Bei der Herstellung von H-Milch wurde Kuhmilch ultrahocherhitzt. Hierzu wurde die Milch für wenige Sekunden auf 135 bis 150 °C erhitzt und sofort wieder auf 4 bis 5 °C herunter gekühlt. Durch die Hitzeeinwirkungen wurde die Milch sterilisiert. Der nächst Schritt war das Hinzufügen von einem Pflanzenextrakt, dem Phytat-Extrakt, der Phytat-Nanopartikeln enthielt. Durch die spätere Aufnahme der Milch banden sich die Kalziumionen im Magen mit der Phytinsäure und wurden vom Körper nicht mehr aufgenommen. Die Verwendung dieser diätetischen Lebensmittel verstärkte in überraschendem Maße die positive Wirkung der Therapie mit den pharmazeutischen Zubereitungen.
34/1
Beispiel 8
Die Herstellung lange Zeit lagerfähiger Milchprodukte und ihre Anwendung
Milchpulver, Molkepulver, Magermilchpulver, Kaseinpulver, Kondensmilchpulver, Beesmilchpulver und Buttermilchpulver wurden unter sterilen Bedingungen durch Gefriertrocknung, Eintrocknen und/oder Eindicken sowie Pulverisieren in die entsprechenden Pulver überführt. Die Pulver wurden anschließend, jeweils bezogen auf ihre Gesamtmenge, unter sterilen Bedingungen mit 5 Gew.-% mit Mikropartikeln von Phytaten einer mittleren Teilchengröße d5o von 150 μιη innig vermischt. Die resultierenden Produkte wurden in sterile Kunststoffsäcke verpackt, und die Kunststoffsäcke wurden durch Kunststoffschweißen hermetisch verschlossen. Die Phytat-haltigen Pulver konnten bis zur Nutzung monatelang gelagert werden. So konnten sie beispielsweise in Erdbebengebiet transportiert werden und dort mit Wasser zu Phytat-haltige Milch, Molke, Magermilch, Casein, Kondensmilch und Beesmilch aufgegossen werden. Der Transport derselben Menge an Milchprodukten in originärer Form hätte sich alleine schon aus Gründen der Menge (im Wesentlichen wäre ja nur Wasser transportiert worden) verboten.
Auch Phytat-haltige Kondensmilch erwies sich für eine lange Zeit als Lager fähig, wobei ihr geringerer Wasseranteil einen Transport in dieser Form wieder wirtschaftlich machte.
Beispiel 9
Die Herstellung und Anwendung von Milchprodukten mit dermatologischer und naturkosmetischer Wirkung
Es wurden, bezogen auf die Gesamtmenge einer gegebenen Lotion, 10 Gew.-%, von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikeln einer mittleren Teilchengröße von 650 ± 150 nm in jeweils einer Lotionsgrundlage auf der Basis von Beesmilch, Milchemulsionen oder Honigmilch oder Gemischen hiervon dispergiert. In den 34/2
Lotionsgrundlagen befanden sich außerdem noch weitere Zusatzstoffe und Hilfsstoffe, wie sie üblicherweise in der Kosmetik unter Dermatologie angewandt werden und vorstehend in der Beschreibung eingehend beschrieben sind. Hilfsstoffe, welche zum einen als Trägerstoff dienten. Bei der topischen Anwendung der Lotionen wurden die Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz-Nanopartikel rasch von der Haut aufgenommen, worin sie prophylaktisch gegen die Ablagerung von Kalziumsalzen und/oder zum Abbau von eingelagerten Kalziumsalzen wirkten. Zusätzlich hatten die Milchkomponenten eine leicht fettende und nährende Wirkung, wodurch sich die Haut glättete und widerstandsfähiger wurde.
Nach der vorstehend angegebenen Versuchsvorschrift wurden statt Lotionen Salben hergestellt, die die gleiche vorteilhafte Wirkung zeigten.
Beispiel 10
Die Regulierung des Kalziumhaushalts des Körpers bei übermäßigem Konsum von
Milch
Es ist bekannt, dass es bei einem übermäßigen Konsum von Milch zu einem enteralen Verlust von Kalzium kommt (Ausschwemmen). Dadurch wird genau das Gegenteil dessen bewirkt, was durch die Aufnahme von Kalzium im Körper an wichtigen physiologischen Effekten bezweckt werden soll.
Dieser enterale Verlust von Kalzium bzw. das Ausschwemmen von Kalzium durch Milch konnte durch orale Gaben von Nanopartikeln und/oder Mikropartikeln von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen, insbesondere von Nanopartikeln von Phytaten signifikant vermindert werden.

Claims

35
Patentansprüche
Nanopartikel und/oder Mikropartikel von
Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen zur Behandlung von Kalzinose.
Nanopartikel und/oder Mikropartikel von
Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie ohne Hülle vorliegen oder eine hydrophile oder lipophilen Hülle tragen.
Nanopartikel von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine mittlere Teilchengröße deo von 650 ± 200 nm haben.
Nanopartikel und/oder Mikropartikel von
Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kalzinose Chondrokalzinose und Calcinosis Cutis ist.
Nanopartikel und/oder Mikropartikel von
Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Hexahydroxycyclohexan aus der Gruppe, bestehend aus eis-, epi-, allo-, neo-, myo-, muco-, chiro und scyllo-lnosit, ausgewählt ist.
Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Inosit myo-lnosit ist.
Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens einen Typ von Nanopartikeln und/oder mindestens einen Typ von Mikropartikeln von mindestens einem Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalz gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6. 36
8. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutischen Zubereitungen für die topische Anwendung hergerichtet sind.
9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutischen Zubereitungen
• für die Haut Salben, Cremes und Lotionen
• für die Nase Nasentropfen, -sprays und -salben
• für die Mundschleimhaut Gurgellösungen und Lutschtabletten
• für die Atemwege Dosieraerosole und Pulverinhalatoren
• für den Darm Einlaufe und Klistiere
• für die Bindehäute der Augen Tropfen und Salben
• für die Gelenke Injektionslösungen sind.
10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die darin enthaltenen Nanopartikel von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen eine mittlere Teilchengröße dso von 650 ± 200 nm haben.
11. Diätetische Zusatzstoffe für Lebensmittel, enthaltend mindestens einen Typ von Nanopartikeln und/oder mindestens einen Typ von Mikropartikeln von mindestens einem Typ Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen.
12. Diätetische Zusatzstoffe für Lebensmittel, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel und/oder die Mikropartikel ohne Hülle vorliegen oder eine hydrophile oder lipophile Hülle tragen.
13. Diätetische Lebensmittel, enthaltend mindestens einen Typ von Nanopartikeln und/oder mindestens einen Typ von Mikropartikeln von mindestens einem Typ Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen als diätetischen Zusatzstoff.
14. Diätetische Lebensmittel, nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie Milch und Milchprodukte sind. 37
Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen gemäß Anspruch 7 und der diätetischen Lebensmittel gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens einen Typ von Nanopartikeln und/oder mindestens einen Typ von Mikropartikeln von mindestens einem Typ von Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen mit den übrigen Bestandteilen der pharmazeutischen Zubereitungen oder der diätetischen Lebensmittel vermischt.
37/1
16. Verwendung mindestens eines Typs von Nanopartikeln und/oder mindestens einesTyps von Mikropartikeln von mindestens einem Typ von
Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen zur Unterdrückung oder
Verhinderung des Ausschwemmens von Kalzium aus dem Körper aufgrund von übermäßigem Konsum von Milch.
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