JP2000513022A - 膀胱の拡張又はその置換後の後遺症の予防的処置のためのジホスホン酸又は生理的に適合し得るその塩若しくはエステルの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、増強移植術による膀胱の有効拡張又は置換移植による膀胱の置換の後に起こることができるが、しかし、しばしば手術後何年も現れない、骨の鉱物化に対する障害の予防的処置のための、ジホスホン酸類又は生理的に適合するその塩類若しくはエステル類の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 膀胱の拡張又はその置換後の後遺症の予防的処置のためのジホスホン酸又は生 理的に適合し得るその塩若しくはエステルの使用 本発明は、増強移植による膀胱の拡張手術又は置換移植による膀胱の置換後に 、起こり得るが、しばしば手術後何年も現れない後遺症の予防的処置のためのジ ホスホン酸又は生理的に適合し得るその塩若しくはエステルの使用に関する。 多様な理由のために、膀胱の拡張（膀胱増強移植）又はそれの交換（膀胱置換 移植）を必要とすることがあるかもしれない。現在、この外科的介入は、一般的 に、小腸又は胃組織の多様なセグメントで拡張又は置換移植として実施される。 幼児期及び青年期での拡張移植のための最も頻繁な適用は、膀胱を空にする機 能障害を有する患者（二分脊椎、開存性であるか、又は閉鎖の分裂現象を有する 子供）に関し、患者は、しばしば、膀胱を空にする障害に加えて、つらさが変化 する腎不全を有する。最近の研究は、膀胱に小腸の挿入物又は小腸による膀胱の 完全な置換を有する子供たちが、体高において、２０〜５０％の顕著な成長減少 を有することを示している(参照：A．R．Mundy，D．E．Nurse：Calcium balance ，growth and skeletal meneralisation in patients with cyctoplasties．Br ．J．Urol．69;257-259，1992 and K．E．Wagstaff，C．R．J．Woodhouse，P．G ．Duffy，P．G．Ransley:Delayed linear growth in Children after enterocys toplasty)。 幼児期及び青年期の間に膀胱拡張移植後の成長に対する障害が、近年ますます 観察され、根底にある疾患及び増強のために用いられる小腸セグメントの選択の 両方に基づいている。 膀胱への小腸の挿入の後の骨の鉱物化に対する障害は、腎機能が損なわれてな いときでも、成人にも起こる(W．F．Whitemore and R．F．Gittes(1983)，J．Ur ol，129，494-498)。しかし、成長し終わらず、腎不全を有する患者は、特に危 険な状態にある群である。 この疑いもない多重な問題の１つの原因は、骨システムにその後の損傷を伴う 再吸収性過度色素沈着アシドーシス（resorptive hyperchloraemic acidosis） （M．O．Koch and W．S．McDougal(1985)，Surgery 98，561）であり得た。 現在、中和のための重炭酸ナトリウムは、膀胱拡張又は置換移植の間に、アシ ドーシス及びそれの有害な結果の発生を防ぐために、手術後に投与される。しか し、アシドーシスは、膀胱拡張又は膀胱置換移植の後、一部の患者にのみに起こ るので、アルカリ治療は、手術の該後遺症を避ける一般方法としては不適切であ る。更に、膀胱拡張又は置換移植は、比較的新しい尿−排出プロセスであり、徹 底的にまだ調査されなていない危険及び機構を有する。 本発明の目的は、腎不全を有するか、又は有しない患者、成人及び子供の両方 に適切な、膀胱拡張又は膀胱置換移植からの損傷を防止するための有効な処置を 提案することである。予想外にも、骨システムでの後遺症（それは、しばしば増 強又は置換移植の後に、起こるのに何年もかかる）は、もし患者が手術の前、間 、及び／又は後にジホスホン酸又は生理的に適合し得るその塩若しくはエステル が与えられるならば、防止されるか、又は減少することが見出された。治療は、 手術の後又は抗生物質の投与が終わった後直ちに開始することができる。 本発明によれば、少なくとも１種のジホスホン酸又は生理的に適合し得るその 塩が、投与される。別の方法として、多くのジホスホン酸類又は生理的に適合し 得るその塩類は、組み合わせて投与されることができる。 用いるための好適な群は、イバンドロナート、エチドロナート、クロドロナー ト、リセドロナート、パミドロナート、ゾレドロナート、インカンドロナート、 チルドロナート、ネリドロナート、オルパドロナート、ＥＢ−１０５３([１−ヒ ドロキシ−３−（１−ピロールインジニル）−プロピリデン]ビス−ホスホナー ト)、ＹＨ ５２９（[１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン −３−イルエチリデン]ビス−ホスホナート）又はアレンドロナートである。原 理的に、使用は、他のジホスホン酸類又は生理的に適合し得るその塩類若しくは 生理的に適合し得るそのエステル類から調製できる。 イバンドロン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピ リデン−１，１−ジホスホン酸又は生理的に適合し得るその塩類は、特に好適で ある。 カルシウム代謝疾患の治療のためのジホスホン酸は、知られている。それらを 含む医薬品が、過カルシウム血症の治療のために、更に、骨転移から生じる腫瘍 骨変性又は骨粗鬆症の治療のために用いられる。 骨代謝障害の予防的治療のための膀胱増強又は膀胱置換の、前、間及び／又は 直後での本発明による使用は、手術をする泌尿器科専門医には自明でなかった。 問題の患者は新しい群であり、予防的又は治療的にジホスホン酸により治療され る。 ジホスホナート類は、液体、固形物として、エアゾール形態で経口的に、経腸 的に、局所的に、非経口的に、経皮的に、経鼻的に、経肺的に又は直腸的にすべ て慣用の非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤、補助剤及び添加剤中で、投与され ることができる。用語「非経口的」は、皮下、静脈内及び筋内投与又は注入物を 含む。適用の経口形態は、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、溶液、懸 濁液、エマルション、エリキシルなどであり得、以下の群、例えば香味料、甘味 料、色素又は保存剤からの一つ以上の添加物を含む。錠剤、カプセル、糖衣錠な どを製造するのに適切な、非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と一緒に活性成分 を含んでいる適用の経口形態は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース 、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；デンプン、マンニトール、メチルセ ルロース、滑石、高分散性のケイ酸、ステアリン酸のような高分子量脂肪酸、落 花生油、オリーブ油、パラフィン、ミグリオール(miglyol)、ゼラチン、寒天、 ステアリン酸マグネシウム、蜜蝋、セチルアルコール、レシチン、グリセリン、 動物若しくは植物脂肪又はポリエチレングリコールのような固形の高分子ポリマ ーである。錠剤、カプセル、糖衣錠などは、胃の望ましくない副作用を防ぐか、 又は胃腸管の生体吸収を遅らせ、したがって、作用の持続期間を引き伸ばすため に、例えばステアリン酸モノグリセリル又はステアリン酸ジグリセリルの適切な 被覆で与えられることができる。好適な注射媒体は、安定剤及び必要ならば可溶 化剤を含む、無菌の注射可能な水性若しくは油性溶液又は懸濁液である。水、等 張食塩水液、１，３−ブタンジオール、オレイン酸のような脂肪酸、モノ−、及 びジグリセリド、又は、ミグリヨールは、そのような添加物の例である。直腸投 与は、カカオバター脂又はポリエチレングリコールのような常温で固体、かつ直 腸温で液体であるいかなる適切な非−刺激性添加剤を介してであることができる 。通常の製薬的賦形剤は、エアロゾル形態において用いることができる。通常の 医薬品添加物を有する、クリーム、チンキ剤、ゲル、溶液又は懸濁液は、外用適 用のた めにある。 本発明の注射液としての使用のイバンドロナートは、０．０５〜２０００mgの 比率で活性物質を含む。本発明の他のジホスホン酸塩の注射液のための活性物質 の含量は、イバンドロナートに対するそれらの効力に従い変化する。 病状及び薬の目的（予防及び／又は治療）に従い、ジホスホン酸は毎日又は間 欠的に周期的に用いられることができる。 毎日の静脈内等価用量は、好適には０．１〜１００μｇ/kgイバンドロナート である。本発明の全ての他のジホスホナートの用量は、イバンドロナートに対す るそれらの効力に依存するであろう。 他の形態が用いられるとき、用量は、適用の形態の生物学的利用可能性により 調節されねばならない。 本発明は、今、示された実施態様に関して説明される。 例１ 増強移植後の骨減少症の発生の前のジホスホホナート類の予防効果 １２匹の雌のSprague-Dawleyラット（６〜８週令、約８０〜１００kg体重）の 群を、胃及び回腸増強移植で準備し、１２匹の動物をダミ−手術した(dummy-ope rated)。同時に、２４匹の動物を、排除されたシグマ因子で増強し、無作為に二 つの群に分け、一つの群は、０．９％ＮａＣｌ（対照）を与え、そして他の群は 毎日２０μＰ/kgまでの用量で水溶液の形態でイバンドロン酸を皮下適用で与え た。増強移植の手術の相関位置は、Lauvetzらにならった(J．Urol．154:899-902 ，1995)。試験期間は、４ヵ月であり、ヒトの生活の約４年に相当した(E．Grimm ，Amer，J．Dis．7:17-20，1962)。 毎月の放射線物質による骨の密度測定（ＤＥＸＡ）は、対照群と比較して回腸 −拡張群の腰椎での統計的に顕著な鉱物化欠損（ｐ＜０．０１）を示し、イバン ドロナートなしの胃及びシグマ因子群での欠損に対する傾向を示した。イバンド ロナートで処置されたシグマ因子群において、骨量の減少は無かった。 例２ 慢性の腎臓不全（ＣＮＩ）を誘導するために、２４匹のラットを、Kleinknech tらにならって、６／５の腎摘出に付した(contr．Nephrol．60: 27-38，1988)。１２匹の他の群をダミー手術した。 ａ）１２匹のダミー手術された動物に０．９％ＮａＣｌを毎日皮下的に与えた。 ｂ）ＣＮＩを有する１２匹の動物に、同様に０．９％ＮａＣｌを毎日皮下的に与 えた。 ｃ）ＣＮＩを有する１２匹の他の動物に、毎日２０μＰ/kgまでの用量で水溶液 の形態でイバンドロン酸を与えた。 ＤＥＸＡによる腰椎の骨密度測定は、以下の結果を与えた： ＋ ＝対照と比較して骨質量の減少の程度 例３ 結果の診療的適切性を増大させるために、例２の試験方法を、慢性の腎臓不全 を有するラットに繰り返した。この試験の組み合わせは、尿輸送の障害（還流又 は閉塞）の存在によりあらかじめ損傷された膀胱は、二次的な結果として腎臓不 全に導くヒトでの頻繁な状況に基づいている。腎臓不全は、それ自体、骨の鉱物 化での障害（腎性の骨障害）をもたらし、その結果、更に小腸のセグメントを用 いる膀胱拡張移植の必要は、妨害された鉱物化の危険を更に増大させることが知 られている。腎臓不全は、５／６腎摘出手術（例２と比較せよ）により誘導され る。 他の試験方法は、例１のようであった。 結果： ＣＮＩの骨減少効果は、胃−腸のセグメントを用いる増強によって、かなり強 められたことが見出された。前の通り、骨質量の減少は、イバンドロナートの投 与によって防止された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．膀胱の増強移植による膀胱の拡張又は置換移植による膀胱の置換における骨 の鉱物化に対する障害の予防的処置のための、ジホスホン酸類又は生理的に適合 し得るその塩類若しくはエステル類の使用であって、 移植の、前、その間、その後に、ジホスホン酸類又は生理的に適合し得るその 塩類若しくはエステル類を用いる使用。 ２．ジホスホン酸若しくは生理的に適合し得るその塩あるいはジホスホン酸類又 は生理的に適合し得るその塩類若しくはエステル類の組み合わせを用いることを 特徴とする、請求項１記載の使用。 ３．イバンドロナート、エチドロナート、クロドロナート、リセドロナート、パ ミドロナート、ゾレドロナート、インカンドロナート、チルドロナート、ネリド ロナート、オルパドロナート、ＥＢ−１０５３、ＹＨ ５２９及び／又はアレン ドロナートを用いることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。 ４．イバンドロナート又は生理学的に許容し得るその塩若しくはエステルを、活 性物質含量０．０５〜２０００mgを有する注射液として用いる、請求項３記載の 使用。