JPS637526B2 - - Google Patents

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JPS637526B2
JPS637526B2 JP57020614A JP2061482A JPS637526B2 JP S637526 B2 JPS637526 B2 JP S637526B2 JP 57020614 A JP57020614 A JP 57020614A JP 2061482 A JP2061482 A JP 2061482A JP S637526 B2 JPS637526 B2 JP S637526B2
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JP
Japan
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ahedp
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bone
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calcium
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JP57020614A
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JPS57167915A (en
Inventor
Rojiini Serujio
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ISUCHI JENCHIRI SpA
Original Assignee
ISUCHI JENCHIRI SpA
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Publication date
Application filed by ISUCHI JENCHIRI SpA filed Critical ISUCHI JENCHIRI SpA
Publication of JPS57167915A publication Critical patent/JPS57167915A/ja
Publication of JPS637526B2 publication Critical patent/JPS637526B2/ja
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
本発明は骚代謝異垞治療剀に関する。さらに詳
しくは、本発明は匏 で衚わされる−アミノ−−ヒドロキシヘキサ
ン−−ゞホスホン酞以䞋、AHEDPずい
う、その酞付加塩、その゚ステル化物たたはそ
れず銅ずのキレヌト錯化合物を有効成分ずする骚
代謝異垞治療剀に関する。 凝瞮したホスプヌトphosphatesを䜎濃
床で存圚されるこずにより、溶液䞭での炭酞カル
シりムの堆積を避けるこずができるずいうこずは
知られおいる。この䜜甚に加えお、凝瞮したホス
プヌトなかんづくピロホスプヌトは、た
ずえそれがごく䜎濃床でリン酞カルシりム溶液に
加えられたずしおもリン酞カルシりムの沈柱を抑
制するずいう䜜甚を有する。この抑制掻性は燐灰
石の結晶を含有しおいない溶液でも、たた前も぀
お生成した結晶を含有しおいる溶液においおも認
められる。 さらに凝瞮したホスプヌトは、リン酞カルシ
りムが非晶質局から晶質局に倉換するずきの速床
を、非晶質局生成に圱響を䞎えるこずなしに、遅
くするずいう䜜甚を有する。ピロホスプヌト
以䞋、PPずいうが詊隓管内詊隓invitroに
おいお、䜓液濃床に近いリン酞カルシりムに察し
お瀺すこの䜜甚は、PPが鉱化䜜甚
mineralizationから軟組織soft tissueを
保護しおいるずいうこずを瀺唆しおいる。たた骚
においおは、PPはカルシりム沈着の生長
developmentを調節しうるため、カルシりム
ずリン酞塩の倉換に圱響を䞎える。すでに鉱化し
た骚におけるPPのもう぀の䜜甚は、カルシり
ムおよびホスプヌトの骚の内倖郚における運動
床degree of movementぞの圱響であるず考
えられる。PPはこのような薬理䜜甚を有するに
もかかわらず、それを経口投䞎たたは非経口
systemic route投䞎するずすばやく加氎分解
されおしたうために、それを医薬ずしお甚いるこ
ずは行なわれおいない。叙䞊の理由およびPPに
察する興味から、PPず同様の薬理効果を有しか
぀加氎分解されない物質を提䟛する詊みが皮々な
されおきおいる。この目的は−−結合を有
する化合物の代わりに−−結合を有する化
合物を甚いるこずで少なくずもその䞀郚が達成さ
れおいる。ゞホスホネヌトdiphosphonateの
カルシりム塩に察する䜜甚は䜎濃床においおも
PPによる䜜甚ず䌌おいる。事実、぀ぎの(a)〜(d)
の䜜甚が認められる。 (a) 溶液からリン酞カルシりムが沈柱するのを抑
制する。 (b) リン酞カルシりムの非晶質局から晶質局ぞの
倉換を非晶質局生成を抑制するこずなしに阻止
する。 (c) ヒドロキシ−燐灰石hydroxy−apatite
の凝瞮を阻止する。 (d) 燐灰石がゞホスホネヌトを溶液から吞収した
のち、ヒドロキシ−燐灰石の結晶の溶解の床合
を䜎める。 科孊文献においお述べられおいる倚くの薬理孊
的研究および臚床孊的研究によれば、今日たでに
骚代謝異垞の治療に甚いられおきおいる皮々のゞ
ホスホネヌト類はPPず同様の掻性を有しおいる
にもかかわらず、いく぀かの欠点をも有しおい
る。すなわち、その欠点ずは動物に察しお甚いる
際の無芖しえない毒性およびヒトに察しお甚いる
際の耐性たたは副䜜甚の誘発の問題である。 本発明者はかかる欠点を克服すべく鋭意研究を
重ねた結果、前蚘匏で衚わされる
AHEDP、その酞付加塩、その゚ステル化物たた
はそれず銅ずのキレヌト錯化合物が皮々の骚代謝
異垞の治療に非垞に有効であり、しかも埓来の骚
代謝異垞治療剀においおみられた副䜜甚を有しお
いないものであるずいう驚くべき事実を芋出し、
本発明を完成するにいた぀た。 AHEDPは、たずえば぀ぎの補造䟋に瀺す方法
によ぀お補造しうる。 補造䟋 −アミノヘキサン酞、オルトリン酞および䞉
塩化リンをモル比でで甚い、クロロベ
ンれン䞭に加えた混合物を80〜90℃で〜時間
加熱した。反応終了埌、反応液を冷华し、぀いで
氷氎に泚ぎ加えた。クロロベンれンを適圓なガス
気流で陀去したのち、生成物を冷华し、぀いで枛
圧過した。かくしおえられた固圢物は、皀氎酞
化ナトリりム溶液に溶解せしめ、぀いで塩酞を加
えおPHを玄4.5に調節し、再沈柱させる方法によ
぀お粟補した。 生成物AHEDPは癜色粉状結晶であり、圓
モルの結晶氎を含有するものであ぀た。たたその
融点は、枬定するずきの加熱速床によ぀お異な
り、130〜玄230℃の間であ぀た。該結晶は氎にわ
ずかに可溶であり、圓量の氎酞化ナトリりムを加
えるこずによ぀お完党に溶解した。たた通垞濃床
の塩酞に可溶であ぀た。元玠分析の実枬倀は、生
成物の分子匏をC6H17NO7P2・H2Oずしお算出し
た理論倀にほが䞀臎した。KBr錠剀法によ぀お
枬定したIRスペクトル分析倀は぀ぎのずおりで
あ぀た。 3700〜2400cm-1酞のOH、アルコヌル基のOH
およびNH基の䌞瞮振動の重な぀た吞収垯、
3000〜2700cm-1CH2の䌞瞮振動、1635〜1520cm
-1郚分的にホスホン酞ず塩を圢成しおいるアミ
ノ基の倉角振動、1470cm-1CH2の倉角振動、
1200cm-1䌚合したの䌞瞮振動、1150cm-1
アルコヌル基の−の䌞瞮振動、1100〜900
cm-1䌚合した−の䌞瞮振動、850〜750cm-1
構造的に異なるCH2の暪ゆれ振動、600〜400cm
-1リン原子を含有する炭玠鎖の郚分による骚栌
の吞収 たた生成物をNaOHで䞭和し、重氎D2O䞭
で枬定したNMRスペクトル分析倀は぀ぎのずお
りであ぀た。 1.2〜2.4、8H、個のCH2、 2.8〜3.1、2H、CH2−NH2、 3.8〜5.1氎、OH、NH2によるブロヌドな
吞収ppm ぀ぎにAHEDPの薬理−臚床孊的性質および毒
性に぀いお述べる。薬理詊隓は、頭骚skull
の现胞に察する䜜甚に぀いおは培逊法
incultureによ぀お調べ、䜓骚boneの再吞
収および鉱化䜜甚に぀いおは生䜓内詊隓in
vivoによ぀お調べ、毒性に぀いおはマりスを甚
いお調べた。 薬理詊隓  頭蓋冠现胞に察する掻性詊隓 现胞培逊頭蓋冠现胞をたずフアヌスト
Fastらの方法Biochemical Journal、172、
97〜1071978参照にしたが぀お培逊した。す
なわち、生埌日のりむスタヌ・ラツトから摘出
した頭骚をコラヌゲナヌれで消化digestさせ
た。遊離现胞freed cellsは、1.5mlの培逊液
を有する盎埄3.5cmのペトリ皿および0.5mlの培逊
液を有する盎埄1.6cmの皿ぞ加えお培逊液mlあ
たり20000個の现胞濃床ずした。この现胞は少な
くずも胎児の子牛の血枅の10を含有する培地で
CO2雰囲気䞋、37℃で〜日間培逊した。
ゞホスホネヌト類は詊隓開始から終了たで添加し
た。 现胞は、コラヌゲナヌれおよびトリプシンの混
合物による消化によ぀お培逊皿より遊離させたの
ち、その数をクヌルタヌカりンタヌCoulter
counterで蚈枬した。日目に、混合物を入れ
換え、现胞を16時間培逊incubateした。この
間にえられたラクテヌトLactateの量をフア
ヌストらの方法によ぀お枬定した。 薬理詊隓  骚の再吞収および生䜓内詊隓におけるカルシ
りム沈着calcification りむスタヌ・ラツト䜓重180〜200を匹
ず぀の数グルヌプに分け、AHEDPをリンに換算
しおそれぞれ0.01mgKg䜓重、0.1mgKg䜓重、
1.0mgKg䜓重もしくは10mgKg䜓重たたは生理
溶液を日間皮䞋泚射によ぀お毎日投䞎した。こ
れらの実隓動物には100あたりカルシりム1.1
、リン1.2およびビタミンD3の250IUを含有
するアルトロマむン1314Altromine1314を逌
ずしおあたえた。日目に実隓動物を臎死させ、
脛骚tibia boneを摘出し、50゚タノヌル䞭
に保存させた。この脛骚は぀ぎに組織孊的怜査の
ために、厚さ70〜80Όの断片ずしおマむクロラゞ
オグラフむヌ的詊隓に䟛した。この方法により骚
幹端の鉱物濃床を芋積るこずが可胜ずなる
Schenket alCalc.Tiss.Res.、11、196〜214
1973参照。 詊隓結果 詊隓に甚いた濃床においお、薬理詊隓では
250ÎŒMの濃床のばあいだけがいくらかの効果を
有するこずを瀺した。ずいうのはそれらは现胞の
数においおはいく分かの枛少を瀺したものの、ラ
クテヌト生成においおは増加しおいるからであ
る。たた䜎濃床においおも现胞の挙動には、マむ
ナスの効果は認められなか぀た。えられた結果を
第衚に瀺す。なお第衚䞭、APDは比范䟋ず
しお甚いた−アミノ−−ヒドロキシプロパン
−−ゞホスホン酞を瀺す。
【衚】 骚の再吞収およびカルシりム沈着に察する詊隓
では、リン換算投䞎量が0.01mgKg䜓重のばあ
い、骚の密床に圱響は認められなか぀たが、0.1
mgKg䜓重のばあいやずくにmgKg䜓重のばあ
いには骚幹端密床の増加が認められ、骚の再吞収
が明らかに抑制されおいるのが認められた。たた
リン換算投䞎量10mgKg䜓重のばあいを陀くほか
は、実隓動物の䜓重に倉化はなく、10mgKg䜓重
のばあいでも明らかに問題ずなる䜓重倉化ではな
か぀た。 えられた実隓結果は、AHEDPが骚の再吞収の
匷力な抑制剀であり、その抑制力はよく知られお
いるゞホスホネヌト類たずえば−アミノ−
−ヒドロキシプロパン−−ゞホスホネヌト
以䞋、APDずいうず比范しおも同等かたた
はすぐれおいるずいうこずを瀺すものであ぀た。
たたAPDのごずき埓来公知の骚代謝異垞治療剀
は现胞毒性がいちじるしくわるくAHEDPずく
らべるず玄100倍の毒性、そのためAHEDPは安
党性の限界倀が非垞にすぐれるものであるずいえ
る。 毒性詊隓 生䜓内詊隓によるAHEDPの毒性詊隓は、メス
およびオスのスむス・マりスを甚い、皮々の投䞎
方法のばあいに぀いお調べた。たた比范䟋ずしお
は、APDのナトリりム塩、゚タン−−ヒド
ロキシ−−ゞホスホン酞以䞋、EHDPず
いうのナトリりム塩およびゞクロロメチレン
ゞホスホン酞以䞋、Cl2 MPDずいうのナ
トリりム塩を甚いた。 えられたLD50倀を第衚にたずめお瀺す。
【衚】  ラツトを甚いた結果
第衚に瀺した結果から明らかなように、
AHEDPはどの投䞎方法のばあいでも䜎い毒性を
瀺した。ずくに同族化合物であるAPDにくらべ
おはるかにすぐれた耐性を瀺したこずは特筆に倀
する。たたこの結果は、すでに詊隓管内詊隓で予
枬したこずを確蚌するものである。 AHEDPが薬理孊的にか぀毒性的に奜たしいも
のであるこずが確かめられたので、぀ぎに臚床孊
的詊隓を行な぀た。この詊隓は、骚の再吞収速床
が速いずいう症状の脱鉱化䜜甚的骚代謝異垞に察
する治療剀ずしおAHEDPを投䞎し、リンおよび
カルシりムの代謝における効果を調べるこずから
な぀おいる。 被隓者 (i) ペヌゞ゚ツト症ずいわれる骚の病気の患者
52〜68才の男性名および女性名 (ii) 乳ガンによ぀お転移性の骚溶解症を䜵発した
患者42〜59才の女性名 投䞎量および投䞎期間 投䞎量および投䞎期間は第衚に瀺すずおりず
した。なお投䞎は点滎法によ぀お行な぀た。
【衚】 代謝パラメヌタ AHEDPの投䞎前、投䞎期間䞭および投䞎期間
埌におけるリンずカルシりムの代謝パラメヌタお
よび耐性パラメヌタに぀いお調べた。 (A) リンおよびカルシりムの代謝パラメヌタ血
䞭カルシりム濃床、血䞭リン酞塩濃床、血䞭ア
ルカリホスフアタヌれ濃床、血挿䞭PGE2、血
挿䞭免疫反応性PTH、尿䞭カルシりム濃床、
尿䞭リン酞塩濃床、尿䞭ヒドロキシプロリン濃
床、環状腎圢成AMPcyclic nephrogenic
AMP (B) 耐性パラメヌタヘモクロヌム血球蚈枬詊
隓、血䞭タンパク濃床、血糖濃床、血䞭チツ玠
濃床、血䞭クレアチン濃床、血䞭トランスアミ
ナヌれ濃床、免疫グロブリン量 詊隓結果 いずれの被隓者においおもAHEDP投䞎によ぀
お耐性パラメヌタに目立぀た倉化を惹きおこすこ
ずはなく、よい耐性を瀺した。たたずくに副䜜甚
も認められなか぀た。リンおよびカルシりムの代
謝パラメヌタに関する限り、ずくに倉化は認めら
れなか぀た。さらにはリン酞塩血症はいずれの時
期においおも認められなか぀た。カルシりム血症
およびカルシりム尿症に関しおは、数名の被隓者
においお非垞に短期間ではあるが認められた。
日あたりの投䞎量がmg、10mg、20mgおよび40mg
のいずれのばあいにおいおも甲状腺旁䜜甚に関す
るパラメヌタ血挿䞭免疫反応性PTH、環状腎
圢成AMPの倧きな倉化は認められなか぀た。 党䜓的には、これらのパラメヌタはわずかに増
加しおいたが、問題ずなるレベルにたでは達しお
いなか぀た。 AHEDPを日あたりmgたたは10mg投䞎され
た被隓者においおは、無機カルシりムおよび無機
リン酞塩の尿排泄量はずくに改善されおいなか぀
たが、AHEDPを日あたり20mgたたは40mg投䞎
された被隓者においおは、その぀のパラメヌタ
にかなりの改善が認められた。この効果はずくに
リン酞塩尿症のばあいに明癜に認められた。 すべお被隓者が患぀おいる高アルカリホスフア
タヌれ血症および骚芜现胞症は、日あたりの投
䞎量が〜20mgでは明らかな改善は認められず、
日あたりの投力量40mgの被隓者においおのみ明
癜でか぀早期の改善が認められた。 ヒドロキシプロリンの尿排泄 骚コラヌゲンの異化䜜甚プロセスの指数であ
り、AHEDP投䞎前に被隓者においおかなり高い
倀であ぀たヒドロキシプロリンの尿排泄量は、す
べおの被隓者においおかなりの枛少が認められ
た。すなわち、ヒドロキシプロリンの尿䞭濃床は
AHEDP投䞎前にくらべおかなり枛少し、投䞎量
が倚いほどその効果が高いものであ぀た。 ペヌゞ゚ツト症の名の被隓者のばあい、
AHEDP投䞎前においおは骚溶解症の䜓液フアク
タヌである血挿䞭PGE2濃床がかなり高い倀を瀺
しおいた。しかし、AHEDPを日あたり20〜40
mg投䞎したこずによ぀おその倀にかなりのか぀早
期の枛少が認められた。なおこの名の被隓者の
うち名はその前に日あたりAHEDPを10mg投
䞎しおいたが、そのずきにはそのパラメヌタの倉
化は認められおいなか぀た。 ぀ぎにペヌゞ゚ツト症患者におけるゞホスホン
酞の血䞭アルカリホスフアタヌれ濃床を第衚に
瀺す。
【衚】 第衚から明らかなように、本願発明の
AHEDPを有効成分ずする骚代謝異垞治療剀ず、
匕䟋のCl2MDPを有効成分ずする医薬を経口投
䞎で日あたり400mgの投䞎量でペヌゞ゚ツト症
患者に投䞎したばあいカ月間の投䞎期間埌、患
者においお健垞者よりも高倀を瀺しおいた血䞭ア
ルカリホスフアタヌれ濃床の倀が枛少し、その割
合はAHEDPの方がCl2MDPず比范しおより倧き
くな぀おいる。たた12カ月間の投䞎埌では、
Cl2MDPの方がAHEDPず比范しお、高い倀を瀺
しおいる。このこずからAHEDPはCl2MDPず比
范しお効果がより匷く、か぀その䜜甚が長期間持
続するのに察しお、Cl2MDPでは、その効果が持
続的ではないこずが明らかである。 このように本願発明のAHEDPを有効成分ずす
る医薬は、ペヌゞ゚ツト症患者においおアルカリ
ホスフアタヌれ濃床が䞊昇しおいるのを枛少させ
る点に぀いお、匕䟋に蚘茉されたCl2MDPを有
効成分ずする医薬に臚床面でいちじるしく優れお
いるものである。 臚床孊的詊隓の結論 党䜓的に評䟡するず、AHEDP投䞎によりすべ
おの被隓者においお耐性が認められ、か぀奜たし
くない副䜜甚が認められなか぀たばかりか血液孊
的性質、肝機胜および腎機胜にかなりの改善が認
められた。たたAHEDP投䞎によりヒドロキシプ
ロリンの尿排泄量の䜎䞋が有効か぀速効的に認め
られ、骚の退化プロセスを抑制する効果があるこ
ずが実蚌された。非垞に興味深いこずには、
AHEDPを日あたり〜20mg投䞎したばあい、
骚溶解を阻止する掻性は認められるものの、血挿
䞭アルカリホスフアタヌれ濃床の改善が認められ
ず、したが぀お骚芜现胞の掻動である骚新生の改
善が認められなか぀た。これらのパラメヌタの改
善はAHEDPを日あたり40mg投䞎した被隓者に
おいおのみ認められた。 AHEDP投䞎の耐性ず安党性を確認するのにず
くに重芁な事実は、被隓者のすべおに䜓枩増加や
血液の性質倉化がた぀たく認められなか぀たこず
である。䞀方、それらのパラメヌタに関しお、比
范䟋ずしお甚いた同族化合物のAPDはかなりの
倉化が認められた。 叙䞊の臚床孊的詊隓結果は前述の薬理詊隓デヌ
タを支持しおおり、AHEDPを骚の退化、異垞カ
ルシりム沈着たたは臓噚での倉則カルシりム沈着
などの骚代謝異垞の治療剀ずしお甚いるのに充分
な倀であ぀た。 AHEDPは経口投䞎、非経口投䞎たたは局所投
䞎に奜適な圢態に補剀しうる。その具䜓䟋ずしお
は、たずえば぀ぎに瀺すものがあげられる。 (ã‚€) 経口投䞎錠剀、カプセル、顆粒剀、糖剀、 (ロ) 非経口投䞎筋肉内泚射、静脈内泚射、関節
内泚射溶液 (ハ) 局所投䞎クリヌム 治療に䟛するばあい、AHEDPは、 (a) 経口投䞎では〜50mgKg䜓重、 (b) 非経口投䞎では0.1〜20mgKg䜓重、 (c) 局所投䞎では有効成分濃床〜10のものを
必芁量、 の投䞎量ずするのが奜たしい。 固圢補剀顆粒剀、シヌルされたカプセル、錠
剀、糖剀に甚いる賊圢剀ずしおは、たずえばシ
ヌルされたカプセルのばあい、皀釈剀、粉剀、分
離剀disassociating agent、最滑剀、安定化
剀、防腐剀などがあり、より具䜓的には぀ぎのも
のがあげられる。 糖類シペ糖、グルコヌス、ラクトヌスなど、
デンプンたたはその誘導䜓トりモロコシデンプ
ン、ゞダガむモデンプンなど、セルロヌスたた
はその誘導䜓粉状の埮现粒子状セルロヌス、メ
チルセルロヌス、゚チルセルロヌス、カルボキシ
メチルセルロヌスなど、ゎムたたはれラチン
アラビアゎム、トラガカントなど、脂肪酞たた
はその誘導䜓ステアリン酞、ステアリン酞マグ
ネシりム、ステアリン酞カルシりム、ステアリン
酞ナトリりムなど、ポリヒドロキシ化合物マ
ンニトヌル、゜ルビトヌル、固圢状のポリ゚チレ
ングリコヌルなど、芳銙族゚ステル類−ヒ
ドロキシ安息銙酞メチル、−ヒドロキシ安息銙
酞プロピルなど、タルクなど。 液状補剀に甚いる賊圢剀ずしおは、たずえばド
ロツプのばあい、液状ポリヒドロキシ化合物゜
ルビトヌルF.U.の溶液、プロピレングリコヌル、
グリセリンなどがあげられる。圓然のこずなが
ら、粟補氎を甚いるこずもできる。䞀般に氎溶液
のばあい、適圓に䞭和され、安定化され、脱臭さ
れたものが甚いられる。たた泚射甚溶液のばあい
も同様の賊圢剀が甚いうる。 真皮たたは粘膜に盎接塗垃するのに適圓な局所
投䞎補剀に甚いる賊圢剀ずしおは、溶媒無菌
氎、ポリヒドロキシ化合物など、増量剀アル
コヌル、脂肪酞、それらの誘導䜓など、乳化剀
ステアリン酞ポリ゚チレングリコヌル゚ステル、
レシチン、トりむヌン、スパンスなど、安定化
剀−ヒドロキシ安息銙酞゚ステル類、没食子
酞プロピル゚ステルなど、緩衝剀などがあげら
れる。 ぀ぎに補剀䟋をあげる。 補剀䟋 二重キダツプ型のカプセル 成分 カプセル䞭の含有量 AHEDP 400mg 粉状ラクトヌス 45mg タルク 20mg れラチン mg ステアリン酞マグネシりム mg 補剀䟋 ドロツプ 成分 10ml䞭の含有量 AHEDP 20mg NaCl 40mg 0.1N−NaHCO3溶液 0.15ml −ヒドロキシ安息銙酞メチル mg 無菌氎 ml 補剀䟋 顆粒剀 成分 包あたりの含有量 AHEDP 200mg タルク 10mg ステアリン酞マグネシりム mg シリカゲル mg トりモロコシデンプン mg 補剀䟋 有効成分濃床のクリヌム 成分 配合量 AHEDP  セタノヌル 18 プロピレングリコヌル 10 PEGモノステアリン酞゚ステル  コレステロヌルステアリン酞゚ステル  リノヌル−リノヌル酞 1.5 防腐剀および安定化剀 0.5 蒞留氎 100。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 で衚わされる−アミノ−−ヒドロキシヘキサ
    ン−−ゞホスホン酞、その酞付加塩、その
    ゚ステル化物たたはそれず銅ずのキレヌト錯化合
    物を有効成分ずする骚代謝異垞治療剀。  少なくずも皮のキダリダヌを甚いお぀くら
    れおいる特蚱請求の範囲第項蚘茉の治療剀。  経口投䞎に奜適な圢態に補剀されおいる特蚱
    請求の範囲第項蚘茉の治療剀。  非経口投䞎に奜適な圢態に補剀されおいる特
    蚱請求の範囲第項蚘茉の治療剀。  局所投䞎に奜適な圢態に補剀されおいる特蚱
    請求の範囲第項蚘茉の治療剀。
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