JPH0415235B2 - - Google Patents

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JPH0415235B2
JPH0415235B2 JP58085143A JP8514383A JPH0415235B2 JP H0415235 B2 JPH0415235 B2 JP H0415235B2 JP 58085143 A JP58085143 A JP 58085143A JP 8514383 A JP8514383 A JP 8514383A JP H0415235 B2 JPH0415235 B2 JP H0415235B2
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diphosphonate
gel
hydroxy
aminopropane
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JP58085143A
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JPS5931789A (ja
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Josefu Sanbaagu Richaado
Jon Benedeikuto Jeemusu
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Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
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Publication date
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Publication of JPH0415235B2 publication Critical patent/JPH0415235B2/ja
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55Phosphorus compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

【発明の詳现な説明】
技術分野 本発明は、皮々の治療および化粧䞊の適甚に䜿
甚されゞホスホネヌトゲルに関する。 いく぀かのゞホスホネヌト、䟋えば、ヒドロキ
シ゚タンゞホスホネヌト、アミノ゚タンゞホスホ
ネヌト、ゞクロロメチレンゞホスホネヌト、メチ
レンゞホスホネヌトおよび−ヒドロキシ−−
アミノプロパン−−ゞホスホネヌトはカル
シりムに察しおの良奜なキレヌト剀であるず知ら
れおいる。埓぀お、この様な化合物は、䟋えば、
枅浄剀組成物䞭のビルダヌずしお有甚である。し
かし、これら化合物のより重芁な実甚性はカルシ
りムの異垞代謝を特城ずする病気の治療甚の薬剀
組成物にある。他の実甚性は歯石およびブラツク
の付着防止甚の緎り歯磚きたたは口掗浄剀などの
化粧甚補剀にある。 薬剀䞊の適甚におけるゞホスホネヌトの重芁な
䞍郜合は、ゞホスホネヌトが皮䞋泚射時に組織損
傷の原因ずなるこずがあるずいう点である。他の
䞍郜合は、血液䞭ゞホスホネヌトの濃床が泚射埌
時間皋床以内でピヌクに達し、泚射埌時間以
内でピヌク倀の10未満で安定するずいう利点で
ある。その結果、倚くのゞホスホネヌトはそのか
なりの量が肝臓によ぀お吞収されるかあるいは腎
臓によ぀お排泄される。埓぀お、化合物の有利
有害比は所望したほど奜適ではない。 特定の䞍溶性の−ヒドロキシ−−アミノプ
ロパン−−ゞホスホン酞カルシりム塩以
埌、Ca3APD2ず略すは玄5.5〜玄10のPHで氎
ずずもに撹拌されるず粘性の氎性ゲルを圢成する
こずが今回わか぀た。さらには、このゲルは可溶
性ナトリりム塩ず非垞に類䌌する薬剀特性がある
が、組織損傷の原因ずなる傟向が劇的に少ないず
いうこずがわか぀た。ゲルの党身攟出release
はおそく、その結果、ナトリりム塩ず比范しお肝
臓によるAPDの吞収率が䜎くなる。党身攟散が
おそいずいうこずから、倚くのAPDの治療䞊甚
途においお利点が埗られる。 埓぀お、本発明の目的は、䞍溶性のAPDカル
シりム塩の氎性ゲルを提䟛するこずにある。本発
明の曎らにの目的は、䞍溶性APDカルシりム塩
の氎性ゲルよりなる薬剀および化粧組成物を提䟛
するこずにある。さらに、本発明の目的は、事実
䞊組織損傷の副䜜甚をなすこずなしにカルシりム
疟患を治療する方法を提䟛するこずにある。た
た、本発明はカルシりムキレヌト剀のおそい党身
攟散を必芁ずするカルシりム疟患を治療する方法
を提䟛するものである。 背景技術 米囜特蚱第3962432号1976幎月日付明
现曞には、−ヒドロキシ−−アミノプロパン
−−ゞホスホン酞APDたたはその可
溶性塩よりなる薬剀組成物が開瀺されおいる。こ
の組成物は枩血動物の䜓内に難溶性のカルシりム
塩が異垞に付着たたは溶解するこずによ぀お生じ
る疟患を治療するのに有甚であるず開瀺されおい
る。APDの䞍溶性塩は開瀺されおいない。 P.GysenおよびG.Heynenの「Anal.Chem.
Symp.Ser.11980Biochem Biol.Appl.Isota−
chopheresisの85〜87貢には、APDず倍過剰
量のCa2+ずの盞互䜜甚の等速泳動的
isotachopheretic枬定が論じられおいる。PH
で、APDの85が沈柱した。ゲル圢成は報告
されおいない。 米囜特蚱第3608067号1971幎月21日付明
现曞には、緎り歯磚きにα、ωアルキレンゞホス
ホン酞の䞍溶性カルシりム、マグネシりム、亜鉛
およびアルミニりム塩を䜿甚するこずが開瀺され
おいる。粒子サむズが十分に定められた䞍溶性塩
粒子は象牙質摩耗䟡の䜎いみがき剀ずしお䜿甚さ
れる。 発明の抂芁 本発明は、Ca3APD2を玄0.01〜玄含
有する氎性ゲル以埌、ゲルず称すに関する。
APDの可溶性塩ず比范しお、このゲルでは、
APDの党身攟散がおそく、か぀APDが投䞎され
る郚䜍での組織損傷が著しく枛少する。 本発明は、狭矩の面で、このゲルよりなる薬剀
および化粧料組成物に、および病人たたは人より
䜎玚の枩血動物にゲルを党身投䞎たたは局郚適甚
するこずよりなる、ゞホスホネヌトで通垞有利に
治療するこずができる疟患を治療する改良方法
に、係る。 発明の具䜓的説明 本明现曞における「トリカルシりムゞ−ヒ
ドロキシ−−アミノプロパン−−ゞホス
ホネヌト」ずは、カルシりム察ゞホスホネヌト
のモル比がである−ヒドロキシ−−ア
ミノプロパン−−ゞホスホン酞カルシりム
塩を意味する。 本発明はCa3APD2を玄0.01〜玄、奜
たしくは玄0.05〜玄1.0、含有する氎性ゲル
に関するものである。APDの可溶性塩および
APD自身ず比范しお、このゲルでは、人および
他の枩血動物に皮䞋投䞎したずき、組織損傷が劇
的に少ない。さらに、本ゲルは、可溶性塩および
APD自身ず比范しお党身攟出がおそいずいう特
城がある。これにもかかわらず、本ゲルは、
APDの可溶性塩およびAPD自身ず同じ生物孊的
特性も有する。この独特の特性組合せにより、本
ゲルはゞホスホネヌトの倚くの薬剀および化粧料
組成物に極めお有甚ずな぀おいる。 本ゲルは、−ヒドロキシ−−アミノプロパ
ン−−ゞホスホン酞の可溶性塩の溶液を可
溶性カルシりム塩の溶液ず単に混合するだけで埗
られる。この様な可溶性塩の奜適な䟋ずしおは、
APDナトリりム塩およびCaCl2がある。奜たしく
は、量は化孊量論量すなわち、Ca察APDの比
がか、あるいはわずかに過剰量のCaが
䜿甚される。溶液のPHは撹拌するこずにより玄
5.5〜玄10の倀に調敎される。癜色の沈柱が圢成
する。このPHの範囲倖では、APDカルシりム塩
の化孊量論はCa3APD2ではなく、圢成された
塩は可溶性であるか、あるいは䞍溶性でゲルを圢
成しないものであるかのいずれかである。 PHの調敎埌、スラリヌをゲルにならせる。これ
は数週間たたはそれ以䞊かかるこずがあるが、し
かしスラリヌを撹拌するずきは、日たたは日
埌にゲルが埗られる。 ゲルはたた、Ca3APD2を玄〜玄のPHで
溶解し、次いでPHを玄5.5〜玄10の倀に䞊昇させ
るこずによ぀おも埗られるよう。PHを䞊昇させお
埗られたスラリヌは、撹拌の日たたは日埌ゲ
ルを圢成する。 新たに調補されたゲルは䞀般にわずかに䞍透明
「乳癜色」であるが、たたは週間のうちに
透明になる。 スラリヌ䞭の電解質の濃床が高いず、Ca3
APD2のゲル化特性は悪圱響を受ける。埓぀
お、ゲル化工皋に先だ぀おスラリヌを蒞溜氎で掗
浄するこずが望たしいであろう。掗浄は、沈柱物
を遠心分離し、䞊柄液を陀去し、沈柱物を蒞溜氎
に再懞濁させるこずによ぀お行なわれよう。 以䞊に瀺したように、本発明のゲルは軟質組織
に損傷を生じさせる傟向が埓来のゞホスホネヌト
より著るしく䜎い。本発明者はこの理由に関する
特定の理論に拘束されようずは思わないが、明ら
かに、Ca3APD2ではカルシりムに察するAPD
の芪和力がこの組織損傷を回避するに十分枛少し
た。さらに、ゲルは効果的なものでありか぀
APDの可溶性塩ず同じ骚に察する芪和力がある
ずわか぀た。この驚くべき結果は、Ca3APD2
により圢成された独特のゲルに基因するものず思
われる。この理由で、このゲルは経口、局郚およ
び党身投䞎甚の薬剀および化粧量組成物に䜿甚す
るに特に適しおいる。 本発明のゲルはたた、APDの党身攟出がおそ
いずいうこずがわか぀た。これにより、このゞホ
スホネヌトの肝臓および腎臓に察する毒性の問題
がかなり和らげられる。䟋えば、APDナトリり
ム塩溶液の皮䞋投䞎埌たもなく、血液流䞭の薬剀
の濃床が高くなる。身䜓は薬剀を肝臓に蓄積させ
るこずによ぀おか぀重芁量の薬剀を腎臓から排せ
぀するこずによ぀お反応を瀺す。しかしながら、
カルシりムAPDゲルの皮䞋泚射にもずづいお、
ゲルは泚射郚䜍に留たり、か぀血液流䞭にゆ぀く
り攟出するだけである。埓぀お、血液流䞭の薬剀
濃床はけ぀しおあたり高くはなく、その結果、肝
臓による吞収および腎臓による排せ぀は可溶性の
APDナトリりム塩溶液の堎合におけるよりは䜎
い。ゲルは補匷䜓adjuvant誘発関節炎の埐
攟治療甚の関節内たたは皮䞋泚射に5/4有甚であ
るこずもたたわか぀た。 ゲルはたたゞホスホネヌト化合物の埐攟性を必
芁ずする他の適甚に有甚であり、䟋えば、垯角膜
病を治療するための県ぞの適甚、歯槜骚損倱を最
小限にするため抜歯に次ぐ歯孔ぞの適甚、たたは
股関節眮換埌の関節を湿垃する適甚、カテヌテル
および子宮間装眮ぞのカルシりム付着成長の防
止、皮膚および軟質組織石灰化の防止、およびゞ
ホスホネヌトの局郚適甚を所望する他の治療があ
る。 凊理条件により異なるが、Ca3APD2ゲルは
党身投䞎たたは局郚適甚されるのかのいずれかで
ある。党身投䞎のいずれの圢態も本明现曞で䜿甚
するには適しおいる。ゲルをラツトに経口投䞎す
るず、APDが倧たい骚にかなり付着するこずが
わか぀た。経口投䞎は倚くの堎合泚射よりも奜た
しく、ほんの少しのAPD党身投䞎量を必芁ずす
る状態の治療のためには特に適しおいる。安党で
か぀効果的な量のCa3APD2ゲルの党身投䞎に
よ぀お治療するこずができる状態の䟋ずしおは、
関節炎および骚の異垞代謝を特城ずする骚疟患が
ある。䞀般に、ゲルはポリホスホネヌトによる治
療が効果的である疟患治療のために䜿甚されよ
う。このような疟患の詳现な開瀺は、米囜特蚱第
3683080号1972幎月日付明现曞で芋るこ
ずができるその開瀺を本発明で参照するものず
する。 ゲル、そのたた又は適圓な薬剀担䜓ず混合しお
投䞎するこずができる。この様な担䜓の䟋ずしお
は、糖、脂肪酞、怍物油、グリコヌル、グリセリ
ン等がある。単䜍投薬圢態での薬剀組成物は、
Ca3APD2を玄0.01mg〜玄40、奜たしくは玄
0.1mg〜玄750mg、含有する。奜たしい経口甚単䜍
投薬圢態は、玄10mg〜玄20のCa3APD2を含
有する。ゞホスホネヌトに぀いおの奜適な単䜍投
薬圢態の䟋は、米囜特蚱第3683080号明现曞に開
瀺されおいるその開瀺を、本発明で参照するも
のずする。 本明现曞における「安党でか぀効果的な量」ず
は、治療されるべき状態を著しく改質するに十分
倚いが、重倧な副䜜甚を回避するに十分少ない量
を意味する。ゲルは、おそい党身攟出に因り、非
垞に䜎い投薬割合で効果的である。組織を損傷す
る傟向が䜎いこずに因り、むしろ高い投薬量を悪
副䜜甚なしに採甚するこずができる。投薬割合は
箄0.01mgKg〜玄500mgKg、奜たしくは玄0.05
mgKg〜玄10mgKg、である。投薬量は患者のKg
䜓重あたりのmgAPDずしお衚わされる。 ゲルは、ゲル自身ずしおたたは他の成分ず混合
したものずしお、皮々の局郚的適甚に極めお適し
おいる。䟋ずしおは、創傷組織の石灰化を防止す
るためのゲルを含浞した創傷パツド、歯槜骚損倱
を最小限にするよう歯孔に適甚するためにハツカ
銙料ず混合したもの等がある。ゲルの特に望たし
い甚途は、緎り歯磚きにある。本発明のゲルによ
る䜿甚するに適した緎り歯磚き配合物は、米囜特
蚱第3488419号明现曞に開瀺されおいるその開
瀺を、本発明で参照するものずする。本発明の
緎り歯磚きは、ゲルを玄〜玄99含有しおな
る。 䟋 Ca3APD2ゲルの調補 PH箄2.5のAPDモノナトリりム塩の0.01M溶液
40mlをCaCl2の0.2M溶液0.8mlず混合した。次い
で、KOHによりPHを7.4たでゆ぀くり䞊げた。ほ
がPHで沈柱が生成し始めた。PHをさらに7.4た
で䞊げるに぀れお、沈柱物の量が増えた。沈柱物
を遠心分離し、脱むオン化蒞留氎玄40mlで回掗
浄した。最終掗浄埌、沈柱物を脱むオン化蒞留氎
に再懞濁させお党量25mlずした。このCa3
APD2スラリヌを100ml䞞底フラスコに移し、
撹拌した。玄日埌、硬い乳癜色のゲルが生成し
た。ゲルは玄週間のうちに党く透明にな぀た。 ゲルをCaおよびに぀いお分析した。このゲ
ルは、化孊量論Ca3APD2のAPD塩を0.5含有
するものず思われた。 䟋 䟋に蚘茉のように、Ca3APD2を調補し、
掗浄した、固圢物を遠心分離管から取り出し、也
燥した。也燥粉末の詊料を脱むオン化蒞留氎に、
PH7.4で懞濁させ、週間撹拌した。ゲルは党く
生成しなか぀た。 也燥粉末の他の詊料を脱むオン化蒞留氎に懞濁
させお0.5スラリヌを生成させた。このスラリ
ヌをHClで2.5のPHたで酞性にした。沈柱物が溶
解した。次いで、PHをKOHで7.4たで䞊げた。沈
柱物が生成し、これは玄日間撹拌したのちゲル
にな぀た。 Ca3APD2の濃床を0.05、0.1、およ
びずしお、それぞれ䞊蚘の実隓をくり返し
た。すべおの堎合に、ゲルが生成した。0.05ゲ
ルは粘性の液䜓であ぀た。他のゲルはすべお硬
く、それらの硬さは濃床に぀れお高くな぀おい
た。 也燥粉末の0.5スラリヌに぀いお、䞊蚘の実
隓をくり返した。酞性化埌、PHをKOHで10たで
䞊げた。日間撹拌した埌、ゲルが生成した。 0.5スラリヌに぀いお、䞊蚘実隓を再びくり
返したが、酞性化埌、PHはたでしか䞊げなか぀
た。スラリヌを週間撹拌した。ゲルは党く圢成
しなか぀た。 APDの䞍溶性バリりム、マグネシりム、亜鉛
およびストロンチりム塩からゲルを圢成すべく詊
みに、䞊蚘の方法を䜿甚した。APDのこれら䞍
溶性塩では、ゲルを生成しなか぀た。 メチレンヒドロキシゞホスホネヌト
MHDP、゚チレンヒドロキシゞホスホネヌト
EHDP、゚チレンアミノゞホスホネヌト
EADP、メチレンゞホスホネヌトMDPお
よびクロロメチレンゞホスホネヌトCl2MDP
の䞍溶性カルシりム塩からゲルを圢成しようず詊
みた。これら塩のどれもゲルを生成しなか぀た。 組織損傷化傟向の評䟡 重さ玄250の匹の若い雄のスプレヌグ・ド
ヌリヌ系ラツトHarlanを匹ず぀矀に配
分した。䞀方の矀には、APDモノナトリりム塩
0.34重量を䜓重100あたり0.2ml泚射した。
他方の矀には、Ca3APD2ゲルずしおAPDを同
量泚射した。党䜓の怜死評䟡においお、APDナ
トリりム塩を泚射した動物を調べた結果、右錠蹊
領域の泚射郚䜍で倚きな最倧盎埄数cm硬くか
぀移動䞍可胜な肥倧郚が認められた。このかたた
りに隣接した腹郚境界に沿぀た皮膚の朰瘍化がこ
の矀のすべおの動物に認められた。解剖の結果、
このかたたりは硬く、色のうすい、ほゞ球状のも
のであ぀た。損傷は組織䞭ぞ深く延びおいたが、
泚射郚䜍を越えるたではあたり延びおいなか぀
た。Ca3APD2で治療された動物は、錠蹊領域
での皮䞋膚匵がAPDナトリりム塩で治療された
動物に芋られるものよりは非垞に小さく、腹郚皮
膚衚面での朰瘍の圢跡が党くなか぀た。觊蚺によ
るず、これらのかたたりはいかにも動かし埗るよ
うであり、圧力を加えるず぀ぶれるようであ぀
た。解剖の結果、この矀の動物からの損傷は
APDナトリりム塩を受けた動物ず比范しお小さ
くか぀隣接の正垞な組織から極めお良く区画され
おいた。APDナトリりム塩では、APDカルシり
ム塩により生じる損傷より党䜓的に倧倉広い損傷
が生じるものず思われた。たた、APDナトリり
ム塩では、APDカルシりム塩の堎合認められな
か぀た朰瘍化が皮膚衚面に生じた。党䜓ずしお、
ゲルにより生じた軟かい組織の損傷はナトリりム
塩の等モル皮䞋泚射のずきの1/10ほどのきびしさ
であ぀た。 結晶成長防止詊隓 石灰化組織に察するAPDカルシりム塩の芪和
力は、結晶成長防止詊隓によ぀お実蚌される。こ
の詊隓はポリホスホネヌトに぀いおリン酞カルシ
りム沈着を枛少させるようにそれらのポテンシダ
ルを蚭定すべく開発され骚のような石灰化組織に
察するこれら化合物の芪和力を予想させるものず
なるず瀺された。この詊隓は、Oral Biol.15å·»
731貢1970にNancollas等によ぀お詳现に説
明されおいるこの開瀺を本発明で参照するもの
ずする。 この詊隓においお、ヒドロキシアパタむト皮結
晶を、カルシりムホスプヌトの誘発沈柱に関し
おは過飜和であるが自然発生沈柱に察しおは準安
定なカルシりムホスプヌト溶液に添加する。
この皮結晶により、沈柱および結晶成長が誘発さ
れる。皮晶添加前に、詊隓化孊物質を準安定な
Ca溶液に添加する。皮結晶により誘発され
るヒドロキシアパタむト圢成に぀いおのこれら化
孊物質の効果は、石灰化に぀いおのこれら化孊物
質の生䜓内効果を瀺すものであるこずがわか぀
た。 カルシりムホスプヌト結晶が生成するず、氎
玠むオンの攟出PH倉化が生じる。結晶成長の
速床は䞀定なPHを維持するに必芁な塩基の添加を
芳察するこずによ぀お監芖される。ポリホスホネ
ヌトの䜎い濃床×10-6Mでは、カルシりム
ホスプヌトの圢成を20分間以䞊防止するこずが
可胜である。結晶成長の防止はポリホスホネヌト
がカルシりムホスホネヌト結晶栞ぞ吞着する傟向
によ぀お巊右される。Ca3APD2ゲルをこの詊
隓でAPDのモノナトリりム塩可溶性ず比范
した。カルシりム塩ゲルはヒドロキシアパタ
むト結晶成長を防止するにナトリりム塩ず同じ䜍
効果的であ぀た。 ゲルの生物的分配 14C暙識−アミノ−−ヒドロキシプロパン
−−ゞホスホネヌト14C−APDのカル
シりムおよびナトリりム塩をラツトスプレヌ
グ・ドヌリヌ、チダヌルス・リバヌに皮䞋投䞎
しおこれら皮の分配および排泄を比范した。
mlあたりAPDを2.85mg含有する投䞎量玄0.5の
溶液たたはゲルを股領域䞭に泚射した。各矀の動
物数は匹ずした。
【衚】 前蚘のデヌタからわかり埗るように、皮の投
䞎間の最も重芁な差は、カルシりム塩ゲルからの
APDの埐攟性であるず思われる。このおそい攟
出の結果、非垞に少量のゞホスホネヌトが肝臓に
よ぀お吞収される。興味深いこずには、倧腿骚
党尿の比は䞡者の堎合同䞀である。すなわち、
APDカルシりム塩ゲルの骚に察する芪和力は
APDナトリりム塩溶液に぀いおのものず同䞀で
ある。このように、カルシりム塩の䞍溶性の結果
ずしお党身攟出がよりおそいず、骚に取り入れな
がら肝臓による吞収率が枛少するこずになるずい
うこずをこのデヌタが瀺しおいる。 補匷䜓誘発関節炎ラツトモデル この動物のモデルにおいお、鉱油に懞濁させ死
亡ミコバクテリりム・ブチリカムをラツトに泚射
するこずによ぀お、ラツトに関節炎を誘発させ
る。このモデルはCalc.Tiss.Res.9巻、109〜121
貢1972にFrancis等によ぀お詳现に説明され
おいるこの開瀺ず本発明で参照するものずす
る。 䟋に蚘茉のように調補されたCa3APD2の
0.5ゲルで関節炎症動物を治療した。ゲルによ
る治療は、詊隓動物の足に重い炎症性の膚匵化反
応が始た぀た埌たもなく開始した。実隓蚈画を以
䞋に挙げる。
【衚】 足の䜓積の定量枬定を䜿甚しお補匷䜓および治
療逊生法に察する炎症性関節の反応を枬定した。 結 果 APDゲルでは、巊足関節での関節内たたは皮
䞋背埌でのにしろ、補匷䜓泚射に察する炎症
性関節反応が著しく枛少した。APDの関節内泚
射巊足では、巊足の炎症の枛少は皮䞋泚射よ
り著しく倧きくは生じなか぀た。これはAPDの
著しい局郚効果は党くないこずを暗瀺しおいる。
党身効果右足膚匵化枛少は皮䞋および関節内
泚射䞡方ずも著しか぀た。 䜓重増加に぀いおは、著しくではなくわずかの
効果があ぀た。APD治療を行な぀た動物は塩液
治療した動物よりも䜓重が増し、これは病気の動
物に著しい党䜓の党身利益を瀺しおいる。 非垞に䜎い党身投䞎量0.06mgAPDKgで、
APDカルシりム塩は関節炎症ラツトに著しい党
身利益をなすが、局郚効果をなさないこずを結果
が瀺しおいる。䞊蚘のデヌタから、ゞナトリりム
゚チレンヒドロキシゞホスホネヌトの玄0.5〜1.0
mgKgの投䞎量では、日ごずにほが等しい効果
が埗られる。ゲルは薬剀貯蔵効果があるず思われ
る。 䟋 䞋蚘に瀺した内容のカプセルを埓来方法によ぀
お調補する。 成 分 カプセルあたりのmg Ca3APD2qel* 17500.00 デンプン 55.60 ラりリル硫酞ナトリりム 2.90* Ca3APD2、98氎 䞊蚘カプセルを日に回経口投䞎するず、骚倚
孔症をわずら぀おいる䜓重玄70Kgの患者の骚脱石
灰化が倧幅に枛少する。 䟋 次の組成の緎り歯磚きを埓来方法によ぀お調補
する。 重量郹 Ca3APD2ゲル* 33.08 ゜ルビトヌル 6.25 サツカリン 0.12 カルシりムピロホスプヌト1 39.00 グリセリン 18.00 アルキル怰子硫酞ナトリりム 0.40 怰子モノグリセリドスルホン酞ナトリりム 0.75 ナトリりムカルボキシメチルセルロヌス 1.15 マグネシりムアルミニりムシリケヌト 0.40 驙 料 0.85* Ca3APD2、98氎 米囜特蚱第3112247号明现曞1963幎11月日
亀付蚘茉の方法により調補したもの。 この組成物によるず、歯の゚ナメル質䞊の結石
圢成が劚げられる。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  トリカルシりムゞ−ヒドロキシ−−ア
    ミノプロパン−−ゞホスホネヌトを玄
    0.01〜含有する氎性ゲル。  トリカルシりムゞ−ヒドロキシ−−ア
    ミノプロパン−−ゞホスホネヌトを玄
    0.05〜玄含有する、特蚱請求の範囲第項
    に蚘茉のゲル。  トリカルシりムゞ−ヒドロキシ−−ア
    ミノプロパン−−ゞホスホネヌト玄0.01
    mg〜玄40および薬剀甚担䜓よりなり、前蚘ゞホ
    スホネヌトは氎性ゲル状である、単䜍投薬圢態の
    薬剀組成物。  トリカルシりムゞ−ヒドロキシ−−ア
    ミノプロパン−−ゞホスホネヌトの量が
    箄0.1mg〜玄750mgである、特蚱請求の範囲第項
    に蚘茉の組成物。  トリカルシりムゞ−ヒドロキシ−−ア
    ミノプロパン−−ゞホスホネヌト玄10mg
    〜玄20を含有する、特蚱請求の範囲第項に蚘
    茉の経口投䞎甚の組成物。  トリカルシりムゞ−ヒドロキシ−−ア
    ミノプロパン−−ゞホスホネヌトを玄
    0.01〜玄含有する氎性ゲル玄〜玄99
    を含有しおなる、緎り歯磚き。  骚の代謝疟患をわずら぀おいる䜎玚枩血動物
    に、トリカルシりムゞ−ヒドロキシ−−ア
    ミノプロパン−−ゞホスホネヌトを玄
    0.01〜玄含有するゲルを安党か぀効果的な
    量党身投䞎するこずよりなる、骚の代謝疟患を治
    療する方法。  関節炎をわずら぀おいる䜎玚枩血動物に、ト
    リカルシりムゞ−ヒドロキシ−−アミノプ
    ロパン−−ゞホスホネヌトを玄0.01〜
    玄含有するゲルを安党か぀効果的な量党身投
    䞎するこずよりなる、関節炎を治療する方法。  皮膚組織の石灰化が生じおいる郚䜍に、トリ
    カルシりムゞ−ヒドロキシ−−アミノプロ
    パン−−ゞホスホネヌトを玄0.01〜玄
    含有するゲルを安党か぀効果的な量適甚する
    こずよりなる、皮膚組織の石灰化を治療たたは予
    防する方法。  トリカルシりムゞ−ヒドロキシ−−
    アミノプロパン−−ゞホスホネヌトを玄
    0.01〜玄含有するゲルを安党か぀効果的な
    量適甚するこずよりなる、歯石を治療たたは予防
    する方法。
JP58085143A 1982-05-17 1983-05-17 −ヒドロキシ−−アミノプロパン−−ゞホスホン酞のゲル様カルシりム塩 Granted JPS5931789A (ja)

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US379234 1999-08-23

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JPS5931789A JPS5931789A (ja) 1984-02-20
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