JPS5931789A - １−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−１，１−ジホスホン酸のゲル様カルシウム塩 - Google Patents

１−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−１，１−ジホスホン酸のゲル様カルシウム塩

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JPS5931789A
JPS5931789A JP58085143A JP8514383A JPS5931789A JP S5931789 A JPS5931789 A JP S5931789A JP 58085143 A JP58085143 A JP 58085143A JP 8514383 A JP8514383 A JP 8514383A JP S5931789 A JPS5931789 A JP S5931789A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、種々の治療および化粧上の適用に使用されジ
ホスホネートゲルに関する。
いくつかのジホスホネート、例えば、ヒドロキシエタン
ジホスホネート、アミンエタンジホスホネート、ジクロ
ロメチレンジホスホネート、メチレンジホスホネートお
よび１−ヒドロキシ−３−’７ミ／プロパンー１，１−
ジホスホネートはカルシウムに対しての良好なキレート
剤であると知られている。従って、この様な化合物は、
例えば、清浄剤組成物中のビルダーとして有用である。
しかし、これら化合物のより重要な実用性はカルシウム
の異常代謝を特徴とする病気の治療用の薬剤組成物にあ
る。他の実用性は歯石およびブラックの付着防止用の練
り歯磨きまたは口洗浄剤などの化粧用製剤にある。
薬剤上の適用におけるジホスホネートの重要な不都合は
、ジホスホネートが皮下注射時に組織損傷の原因となる
ことがあるという点である。他の不都合は、血液中ジホ
スホネートの濃度が注射後２時間程度以内でピークに達
し、注射後５時間以内でピーク値の１０チ未満で安定す
るという点である。その結果、多くのジホスホネートは
そのかなは所望したほど好適ではない。
特定の不溶性の１−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−
１，１−ジホスホン酸カルシウノ、塩（以後、Ｃａ３（
ＡＰＤ）２と略す）は約５，５〜約１０のｐＨで水とと
もに攪拌されると粘性の水性ゲルを形成することが今回
わかった。さらには、このゲルは可溶性す）　ＩＪウム
塩と非常に類似する薬剤特性があるが、組織損傷の原因
となる傾向が劇的に少ないということがわかった。ゲル
の全身放出（ｒｅｌｅａｓｅ）はおそく、その結果、ナ
）　ＩＪウム塩と比較して肝臓によるＡＰＤの吸収率が
低くなる。全身放散がおそいということから、多くのＡ
ＰＤの治療上用途において利点が得られる。
従って、本発明の目的は、不溶性のＡＰＤカルシウム塩
の水性ゲルを提供することにある。本発明の更らにの目
的は、不溶性ＡＰＩ）カルシウム塩の水性ゲルよりなる
薬剤および化粧料組成物を提供することにある。さらに
、本発明の目的は、事実上組織損傷の副作用をなすこと
なしにカルシウム疾患を治療する方法を提供することに
ある。また、本発明はカルシウムキレート剤のおそい全
身放散を必要とするカルシウム疾患を治療する方法を提
供するものである。
背景技術 米国特許第３．９６２，４３２号（１９７６年６月８日
付）明細書には、１−ヒドロキシ−３−アミノプロパン
−１，１−ジホスホン酸（ＡＰＤ　）またはその可溶性
塩よりなる薬剤組成物が開示されている。この組成物は
温血動物の体内に難溶性のカルシウム塩が異常に付着ま
たは溶解することによって生じる疾患を治療するのに有
用であると開示されている。ＡＰＤの不溶性塩は開示さ
れていない。
Ｐ、ＧｙｇｅｎおよびＧ、　Ｈｅｙｎｅｎの「Ａｎａｌ
、　Ｃｈｅｍ。
Ｓｙｍｐ、　Ｓｅｒ、　１　（１９８０）　（Ｂｉｏｃ
ｈａｍ　Ｂｉｏｌ、　Ａｐｐｌ。
Ｉｓｏｔａ−ｃｈｏｐｈｅｒａｓｉｇ　）の８５〜８７
頁には、ＡＰＤと４倍過剰量のＣａ２＋どの相互作用の
等遠泳動的（ｌ５ｏｔａｃｈｏｐｈｅｒａｔｉｃ　）測
定が論じられている。
ｐＨ５で、ＡＰＤの８５チが沈澱した。ゲル形成は報告
されていない。
米国特許第３，６０８．０６７号（１９７１年９月２１
日付）明細書には、練り歯磨きにα、ωアルキレンジホ
スホン酸の不溶性カルシウム、マグネシウム、亜鉛およ
びアルミニウム塩を使用することが開示されている。粒
子サイズが十分に定められた不溶性塩粒子は象牙質摩耗
価の低いみがき剤として使用される。
発明の概要 本発明は、Ｃａ３（ＡＰＤ　）２　ｋ約帆０１％〜約３
％含有する水性ゲル（以後、ゲルと略す）に関する。
ＡＰＤの可溶性塩と比較して、このゲルでは、ＡＰＤの
全身放散がおそく、かつＡＰＤが投与される部位での組
織損傷が著しく減少する。
本発明は、狭義の面で、このゲルよりなる薬剤および化
粧料組成物に、および病人または人より低級の温血動物
にゲルを全身投与または局部適用することよりなる、ジ
ホスホネートで通常有利に治療することができる疾患を
治療する改良方法に、係る。
本明細書における「トリカルシウムジ（１−ヒドロキシ
−３−アミノプロパン−１，１−ジホスホネート）」と
は、カルシウム対ジホスホネートのモル比が３：２であ
る１−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−１，１−ジホ
スホン酸カルシウム塩を意味する。
本発明はＣａ３　（ＡＰＤ　）２　ｋ約０．０１％〜約
３％。
好ましくは約０．０５％〜約１．０％、含有する水性ゲ
ルに関するものである。ＡＰＤの可溶性塩およびＡＰＤ
　自身と比較して、このゲルでは、人および他の温血動
物に皮下投与したとき、組織損傷が劇的に少ない。さら
に、本ゲルは、可溶性塩およびＡＰＤ自身と比較して全
身放出がおそいという特徴がある。これにもかかわらず
、本ゲルは、ＡＰＤの可溶性塩およびＡＰＤ自身と同じ
生物学的特性も有する。この独特の特性組合せにより、
本ゲルはジホスホネートの多くの薬剤および化粧料組成
物に極めて有用となっている。
本ゲルは、１−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−１，
１−ジホスホン酸の可溶性塩の溶液を可溶性カルシウム
塩の溶液と単に混合するだけで得られる。この様な可溶
性塩の好適な例としては、ＡＰＤナトリウム塩およびＣ
ａＣｌ２がある。好ましくは、量は化学量論量（すなわ
ち、Ｃａ対ＡＰＤＯ比が３：２）か、あるいはわずかに
過剰量のＣａが使用される。溶液のｐＩ（は攪拌するこ
とにょシ約５．５−約１０の値に調整される。白色の沈
澱が形成する。
このｐＨの範囲外では、ＡＰＤカルシウム塩の化学量論
はＣａ３　（ＡＰＤ　）２ではなく、形成された塩は可
溶性であるか、あるいは不溶性でゲルを形成しカいもの
であるかのいずれがである。
ｐＨの調整後、スラリーをゲルにならせる。これは数週
間またはそれ以上かがることがあるが、しかしスラリー
を攪拌するときは、２日または３日後にゲルが得られる
。
ゲルはまた、Ｃａ３　（ＡＰＤ　）２を約１〜約３のｐ
Ｈで溶解し、次いでｐＨｋ約５．５〜約１０の値に上昇
させることによっても得られるよう、、ｐＩ（ｅ上昇さ
せて得られたスラリーは、攪拌の２日または３８後ゲル
を形成する。
新たに調製されたゲルは一般にわずかに不透明（「乳白
色」）であるが、２ｔ７’ｊは３週間のうちに透明にな
る。
スラリー中の電解質の濃度が高いと、Ｃａ３（ＡＰＤ）
２のゲル化特性は悪影響を受ける。従って、ゲル化工程
に先だってスラリーヲ蒸留水で洗浄することが望ましい
であろう。洗浄は、沈澱物を遠心分離し、上澄液を除去
し、沈澱物を蒸留水に再懸濁させることによって行なわ
れよう。
以上に示したように、本発明のゲルは軟質組織に損傷を
生じさせる傾向が従来のジホスホネートより著るしく低
い。本発明者はこの理由に関する特定の理論に拘束され
ようとは思わないが、明らかに、Ｃａ　３　（ＡＰＤ　
）２ではカルシウムに対するＡＰＤの親和力がこの組織
損傷を回避するに十分減少した。
さらに、ゲルは効果的なものでありかつＡＰＤの可溶性
塩と同じ骨に対する親和力があるとわかった。
この驚くべき結果は、Ｃａ　３　（ＡＰＤ）２により形
成された独特のゲルに基因するものと思われる。この理
由で、このゲルは経口、局部および全身投与用の薬剤お
よび化粧料組成物に使用するに特に適している。
本発明のゲルはまた、ＡＰＤの全身放出がおそいという
ことがわかった。これにより、このジホスホネートの肝
臓および腎臓に対する毒性の問題がかなり和らげられる
。例えば、ＡＰＤナトリウム塩溶液の皮下投与後まもな
く、血液流中の薬剤の濃度が高くなる。身体は薬剤を肝
臓に蓄積させることによってかつ重要量の薬剤を腎臓か
ら排せつすることによって反応金示す。しかしながら、
カルシウムＡＰＤゲルの皮下注射にもとづいて、ゲルは
注射部位に留まり、かつ血液流中にゆっくり放出するだ
けである。従って、血液流中の薬剤濃度はけっしてあま
り高くはなく、その結果、肝臓による吸収および腎臓に
よる排せつは可溶性ＡＰＤナトリウム塩溶液の場合にお
けるよりは低い。ゲルは補強体（ａｄｊｕｖａｎｔ　）
誘発関節炎の徐放治療用の関節内また番゛１皮下注射に
５／４有用であることもまたわかった。
ゲルはまたジホスホネート化合物の徐放性全必要とする
他の適用に有用であり、例えば、帯角膜病を治療するた
めの眼への適用、歯槽骨損失を最小限にするため抜歯に
次ぐ出孔への適用、または股関節置換後の関節を湿布す
る適用、カテーテルおよび子宮間装置へのカルシウム付
着成長の防止、皮膚および軟質組織石灰化の防止、およ
びジホスホネートの局部適用を所望する他の治療がある
。
処理条件により異なるが、Ｃａ３（ＡＰＤ）２ゲルは全
身投与または局部適用されるのかのいずれかである。全
身投与のいずれの形態も本明Ｍ書で使用するには適して
いる。ゲルをラットに経口投与すると、ＡＰＤが大たい
骨にかなり付着することがわかった。経口投与は多くの
場合注射よりも好ましく、はんの少しのＡＰＤ全身投与
量を必要とする状態の治療のためには特に適している。
安全でかつ効果的な量のＣａ３（ＡＰＤ）２ゲルの全身
投与てよって治療することができる状態の例としては、
関節炎および骨の異常代謝を特徴とする骨疾患がある。
一般に、ゲルはポリホスホネートによる治療が効果的で
ある疾患治療のために使用されよう。このような疾患の
詳細な開示は、米国特許第３　、６８３　、０８０号（
１９７２年８月８日付）明細誉で見ることができる（そ
の開示を本発明で参照するものとする）。
ゲル、そのまま又は適当な薬剤担体と混合して投与する
ことができる。この様な担体の例としては、糖、脂肪酸
、植物油、グリコール、グリセリン等がある。単位投薬
形態での薬剤組成物は、　Ｃａ３（ＡＰＤ）２を約Ｑ、
Ｑｌ＋ｇ〜約４０１、好ましくは約０．１哩〜約７５０
曙、含有する。好ましい経口用単位投薬形態は、約１０
巧〜約２０１ｉ’のＣａ３（ＡＰＤ）２を含有する。ジ
ホスホネートについての好適な単位投薬形態の例は、米
国特許第３，６８３，０８０号明細書に開示されている
（その開示を、本発明で参照するものとする）。
本明細書における「安全でかつ効果的な量」とは、治療
されるべき状態を著しく改質するに十分多いが、重大な
副作用を回避するに十分少ない量を意味する。ゲルは、
おそい全身放出に因り、非常に低い投薬割合で効果的で
ある。組織を損傷する傾向が低いことに因り、むしろ高
い投薬量を悪副作用なしに採用することができる。投薬
割合は約０．０１ｒｒＬＩＡ〜約５００９７ｋｇ、好ま
しくは約０．０５ｍｙ／ｋｙ　〜約１０４勺、である。
投薬量は患者のｋｇ体重あたりのｍ１ＡＰＤとして表わ
される。
ゲルは、ゲル自身としてまたは他の成分と混合したもの
として、種々の局部的適用に極めて適している。例とし
ては、創傷組織の石灰化を防止するためのゲルを含浸し
た創傷パッド、歯槽骨損失を最小限にするよう出孔に適
用するためにハツカ香料と混合したもの等がある。ゲル
の特に望ましい用途は、練り歯磨きにある。本発明のゲ
ルによる使用するに適した練り歯磨き配合物は、米国特
許第３，４８８，４１９号明細書に開示されている（そ
の開示を、本発明で参照するものとする）。本発明の練
り歯磨＠は、ゲル全豹２％〜約９９％含有してなる。
例Ｉ ｐＨ約２゜５のＡＰＤモノナトリウム塩の０．０１　Ｍ
　溶液４０１ゴａｃ１２の帆２Ｍ溶液帆８　ｍｌと混合
した。
次いで、ＫＯＨによりｐＨｆ７．４までゆっくり上げた
。はぼｐＨ３で沈澱が生成し始めた。ｐＨｋさらに７．
４マで上げるにつれて、沈澱物の量が増えた。
沈澱物を遠心分離し、脱イオン化蒸留水約４嘱で３回洗
浄した。最終洗浄後、沈澱物全脱イオン化蒸留水に再懸
濁させて全量２５コとした。このＣａ３（ＡＰＤ）２ス
ラリー１１００−丸底フラスコに移し、攪拌した。約３
日後、硬い乳白色のゲルが生成した。ゲルは約３週間の
うちに全く透明になった。
ゲルヲＣａおよびＰについて分析した。このゲルは、化
学量論Ｃａ３（ＡＰＤ）２のＡＰＤ塩を帆５％含有する
ものと思われた。
例■ 例■に記載のように、Ｃａ３（ＡＰＤ）２　を調製し、
洗浄した。固形物を遠心分離管から取や出し、乾燥した
。乾燥粉末の試料を脱イオン化蒸留水にｐＨ７，４で懸
濁させ、３週間攪拌した。ゲルは全く生成しなかった。
乾燥粉末の他の試料を脱イオン化蒸留水に懸濁させて０
．５％スラリー全生成させた。このスラリー１Ｈｃ１で
２．５のｐＨまで酸性にした。沈澱物が溶解した。次い
で、ｐＨ金ＫＯＨで７．４まで上げた。
沈澱物が生成し、これは約３日間攪拌したのちゲルにな
った。
Ｃａ３（ＡＰＤ）２の濃度’ｅ　０．０５％、０．１％
、１チおよび２チとして、それぞれ上記の実験をくり返
した。
すべての場合に、ゲルが生成した。０．０５％ゲルは粘
性の液体であった。他のゲルはすべて硬く、それらの硬
さは濃度につれて高くなっていた。
乾燥粉末の（１，５％スラリーについて、上記の実験を
くり返した。酸性化後、ｐＨ會ＫＯＩ（で１０まで上げ
た。２日間攪拌した後、ゲルが生成した。
０．５％スラリーについて、上記実験を再びくり返した
が、酸性化後、ｐＩ（は５寸でしか上げなかった。スラ
リーを３週間攪拌した。ゲルは全く形成しなかった。
ＡＰＤの不溶性バリウム、マグネシウム、亜鉛およびス
トロンチウム塩からゲルを形成すべく試みに、上記の方
法を使用した。ＡＰＤのこれら不溶性塩では、ゲルを生
成しなかった。
メチレンヒドロキシジホスホネート（ＭＨＩ）Ｐ　）、
エチレンヒドロキシジホスホネート（Ｅｌ（Ｉ）Ｐ）、
エチレンアミノジホスホネー）（ＥＡＤＰ）、メチレン
ジホスホネート（ＭＤＰ）　　およびジクロロメチレン
（１５） ジホスホネー）　（Ｃ１２ＭＤＰ）の不溶性カルシウム
塩からゲルを形成しようと試みた。これら塩のどれもゲ
ル金生成しなかった。
組織損傷化傾向の評価 重さ約２５０ｆの６匹の若い雄のスプレーグ・ド−ＩＪ
−系ラツ）　（Ｈａｒｌａｎ　）　ｋ　３匹ずつの２群
に配分した。一方の群には、ＡＰＤモノナトリウム塩（
０，３４重膏％）を体重１００　？あたり０．２−注射
した。他方の群には、Ｃａ３（ＡＰＤ）２ゲルとしてＡ
ＰＤ　’ｉ同量注射した。全体の検死評価において、Ａ
ＰＤナトリウム塔全注射した動物を調べた結果、右鼠溪
領域の注射部位で大きな（最大直径数、、）硬くかつ移
動不可能々肥大部が認められｆｃ。このかたまりに隣接
した腹部境界に沿った皮膚の潰瘍化がこの群のすべての
動物に認められた。解剖の結果、このかたまりは硬く、
色のうすい、はソ球状のものであった。損傷は組織中へ
深く延びていたが、注射部位金越えるまではあまり延び
ていなかった。
Ｃａ３（ＡＰＤ）２で治療された動物は、鼠跳領域での
皮下膨張がＡＰＤナトリウム塩で治療された動物に見（
１６） られるものよりは非常に小さく、腹部皮膚表面での潰瘍
の形跡が全くなかった。触診によると、これらのかり！
、りはいかにも動かし得るようであり、圧力を加えると
つぶれるようであった。解剖の結果、この群の動物から
の損傷はＡＰＤす）　ｌ）ラム塩を受けた動物と比較し
て小さくかつ隣接の正常な組織から極めて良く区画され
ていた。ＡＰＤナトリウム塩では、ＡＰＤカルシウム塩
により生じる損傷より全体的に大変広い損傷が生じるも
のと思われた。また、ＡＰＤナトリウム塩では、　ＡＰ
Ｄカルシウム塩の場合認められなかった潰瘍化が皮膚表
面に生じた。全体として、ゲルにより生じた軟かい組織
の損傷はナトリウム塩の等モル皮下注射のときの１／１
０はどのきびしさであった。
結晶成長防止試験 石灰化組織に対するＡＰＤカルシウム塩の親和力は、結
晶成長防止試験によって実証される。この試験はポリホ
スホネートについてリン酸カルシウム沈着を減少させる
ようにそれらのポテンシャルを設定すべく開発され骨の
ような石灰化組織に対するこれら化合物の親和力を予想
させるものと々ると示された。この試験は、０ｒａｌ　
Ｂｉｏｌ、　１５巻７３１頁（１９７０）にＮａｎｃｏ
ｌｌａｓ等によって詳細に説明されている（この開示を
本発明で参照するものとする）。
この試験において、ヒドロキシアパタイト種結晶を、カ
ルシウムホスフェートの誘発沈澱に関しては過飽和であ
るが自然発生沈澱に対しては準安定なカルシウム／ホス
フェート溶液に添加する。
この種結晶により、沈澱および結晶成長が誘発される。
種晶添加前に、試験化学物質を準安定なＣａ／Ｐ溶液に
添加する。種結晶により誘発されるヒドロキシアパタイ
ト形成についてのこれら化学物質の効果は、石灰化につ
いてのこれら化学物質の生体内効果を示すものであるこ
とがわかった。
カルシウムホスフェート結晶が生成すると、水素イオン
の放出（ｐＨ変化）が生じる。結晶成長の速度は一定な
ｐＨｉ維持するに必要な塩基の添加を観察することによ
って監視される。ポリホスホネートの低い濃度（Ｉ　Ｘ
　１０’　Ｍ　）では、カルシウムホスフェートの形成
全２０分間以上防止することが可能である。結晶成長の
防止はポリホスホネートがカルシウムホスフェート結晶
核へ吸着する傾向によって左右される。Ｃａ３　（ＡＰ
Ｄ）２ゲルをこの試験でＡＰＤのモノナトリウム塩（可
溶性）と比較した。
カルシウム塩（ゲル）はヒドロキシアパタイト結晶成長
を防止するにす）　ＩＪウム塩と同じ位効果的であった
。
ゲルの生物的分配 置４Ｃ標識３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，
１−ジホスホネート（１４Ｃ−ＡＰＤ　）のカルシウム
およびナトリウム塩をラット（スプレーグ・ドーリ−、
チャールス・リバー）に皮下投与してこれら２種の分配
および排泄を比較した。１ｒｎｔあたりＡＰＤ　ｆ　２
．８５■含有する投与量約帆５１の溶液またはゲルを股
領域中に注射した。各群の動物数は４匹とした。
表　　　　１ 投与量チ　　　　投与ｔ％ 注射部位　　　　　　６６．９３　　　　　２６．１７
左大腿骨　　　　　　　、２９５　　　　　１．６５右
大腿骨　　　　　　　、２９８　　　　　　］、、６９
肝　　臓　　　　　　　　　、Ｑ４　　　　　　　　　
、８９全　　尿　　　　　　　　　４．１８　　　　　
　　２２．３尿 ２４時間　　　　　　　２．０８　　　　　１３．６５
４８時間　　　　　　　１．１１　　　　　　４．６７
７２時間　　　　　　　、９８　　　　　　３．９８全
　　尿　　　　　　　　４．１８２２．３０検出合計　
　　　　　７５．９　　　　　　７５．０前記のデータ
かられかり得るように、２種の投与間の最も重要な差は
、カルシウム塩ゲルからのＡＰＤの徐放性であると思わ
れる。　このおそい放出の結果、非常に少量のジホスホ
ネートが肝臓によって吸収される。興味深いことには、
大腿骨／全尿の比は両者の場合同一である。す彦わち、
ＡＰＤカルシウム塩ゲルの骨に対する親和力はＡＰＤナ
トリウム塩溶液についてのものと同一である。このよう
に、カルシウム塩の不溶性の結果として全身放出がより
おそいと、骨に取り入れながら肝臓による吸収率が減少
することになるということをこのデータが示している。
補強体誘発関節炎ラットモデル この動物のモデルにおいて、鉱油に懸濁させ死亡ミコバ
クテリウム・ブチリカム金ラットに注射することによっ
て、ラットに関節炎を誘発させる。
このモデルはＣａ１ｃ、　Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅｓ、　９巻
、１０９〜１２１頁（１９７２）にＦｒａｎｃｉｓ等に
よって詳細に説明されている（この開示と本発明で参照
するものとする）。
例１に記載のように調製されたＣａ３（ＡＰＤ）２の０
．５チゲルで関節炎症動物を治療した。ゲルによる治療
は、試験動物の足に重い炎症性の膨張化反応が始まった
後まもなく開始した。実験計画を以下に挙げる。
群　ｎ　　治　療　　　経　　路　　　フロイトの補強
体＊ ３１．０　Ｃａ３（ＡＰＤ）２　　皮下（ｓ、ｃ、）　
　あり＊ ４　１、ＯＣａ３（ＡＰＤ）２　　　関節内（１，ａ、
）　　　　あ　リ５１０　塩液　皮下　　　あり ６１０　　塩　液　　関節内　　　　　　あ　リフ　　
１０　　　な　　し　　　　　・・・　　　　　　　　
　　な　し１算出金身投与量はＡＰＤとして０．０６■
／ｈ／日であった。ゲル０．１■（０，３９■ＡＰＤ／
１）の投与全１４日にわたって４回行なった。
足の体積の定量測定を使用して補強体および治療養生法
に対する炎症性関節の反応を測定した。
結果 ＡＰＤゲルでは、左足関節での関節内または皮下（背後
での）にしろ、補強体注射に対する炎症性関節反応が著
しく減少した。ＡＰＤの関節内注射（左足）では、左足
の炎症の減少は皮下注射より著しく大きくは生じなかっ
た。これはＡＰＤの著しい局部効果は全くないこと全暗
示している。全身効果（右足膨張化減少）は皮下および
関節内注射両方とも著しかった。
体重増加については、著しくではなくわずかの効果があ
った。ＡＰＤ治療を行なった動物は塩液治療した動物よ
りも体重が増し、これは病気の動物に著しい全体の全身
利益を示している。
非常に低い全身投与量（０，０６■ＡＰＤ／に９）で、
ＡＰＤカルシウム塩は関節炎症ラットに著しい全身利益
をなすが、局部効果をなさないことを結果が示している
。上記のデータから、ジナトリウムエチレンヒドロキシ
ジホスホネートの約帆５〜１．０■／Ｋｇの投与量では
、　１日ごとにほぼ等しい効果が得られる。ゲルは薬剤
貯蔵効果があると思われる。
例■ 下記に示した内容のカプセルを従来方法によって調製す
る。
成　　　　分　　　　　　　　　１カプセルあたりの■
Ｃａ３（ＡＰＤ）２４ｅｌ＊）　　　　　　　　　　１
７，５００．００デ　　ン　　ブ　　ン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５５．６０ラウリル硫酸ナ
トリウム　　　　　　　　　　２．９０（２３） １）２％Ｃａ３（ＡＰＤ）２　、９８％水上記カプセル
を日に２回経口投与すると、骨多孔症をわずらっている
体重的７０ＫＩＩの患者の前説石灰化が大幅に減少する
。
例■ 次の組成の練り歯磨きを従来方法によって調製する。
重量部 Ｃａ３（ＡＰＤ）２　ケ、７ｋ　　　　　　　　　　　
　　３３−０８ソルビトール　　　　　　　　　　　　
　　６°２５サツカリン　　　　　　　　　　　　　　
　　０・１２カルシウムピロホスフエート１　　　　　
３９・００グリセリン　　　　　　　　　　　　１８０
０アルキル（椰子）硫酸ナトリウム　　　　　０・４０
椰子モノグリセリドスルホン酸ナトリウム　　　　０・
７５ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　　　
１°１５マグネシウムアルミニウムシリケート　　　　
　　帆４０香　　料　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．８５＊２％Ｃａ３．（ＡＰＤ）２　、９８
％水（２４） 米国特許第３，１１２，２４７号明細書（１９６３年１
１月６日交付）記載の方法により調製したもの。
この組成物によると、歯のエナメル質上の結石形成が妨
げられる。
出願人代理人　　猪　股　　　清

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、トリカルシウムジ（１−ヒドロキシ−３−アミノプ
    ロパン−１，１−ジホスホネート）ｋ約０．０１％〜３
    ％含有する水性ゲル。 ２　トリカルシウムジ（１−ヒドロキシ−３−アミノプ
    ロパン−１，１−ジホスホネート）ヲ約０．０５％〜約
    １チ含有する、特許請求の範囲第１項に記載のゲル。 ３、トリカルシウムジ（１−ヒドロキシ−３−アミノプ
    ロパン−１，１−ジホスホネート約０．０１■〜約４Ｏ
    ＦＦおよび薬剤用担体よりなる、単位投薬形態の薬剤組
    成物。 ４　トリカルシウムジ（１−ヒドロキシ−３−アミノプ
    ロパン−１，１−ジホスホネート）の量が約帆１■〜約
    ７５０■である、特許請求の範囲第３項に記載の組成物
    。 ５、ｉＪカルシウムジ（１−ヒドロキシ−３−アミノプ
    ロパン−１，１−ジホスホネート）約１０■〜約２０２
    ヲ含有する、特許請求の範囲第３項に記載の経口投与用
    の組成物。 ６、トリカルシウムジ（１−ヒドロキシ−３−アミノプ
    ロパン−１，１−ジホスホネート）ヲ約０．０１％〜約
    ３％含有する水性ゲル約２％〜約９９％を含有してなる
    、練り歯磨き。 ７、骨の代謝疾患をわずらっている低級温血動物Ｋ、）
    りカルシウム塩（１−ヒドロキシ−３−アミノプロパン
    −１，１−ジホスホネート）ヲ約０．０１　％〜約３％
    含有するゲルを安全かつ効果的な量全身投与することよ
    りなる、骨の代謝疾患全治療する方法。 ８、関節炎をわずらっている低級温血動物に、トリカル
    シウムジ（１−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−１，
    １−ジホスホネート）を約０．０１チ〜約３％含有する
    ゲルを安全かつ効果的な量全身投与することよりなる、
    関節炎全治療する方法。 ９、皮膚組織の石灰化が生じている部位に、トリカルシ
    ウムジ（１−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−１，１
    −ジホスホネート）を約０．０１％〜約３％含有するゲ
    ルを安全かつ効果的な量適用することよりなる、皮膚組
    織の石灰化全治療または予防する方法。 １０、トリカルシウムジ（１−ヒドロキシ−３−アミノ
    プロパン−１，１−ジホスホネ−））全豹０．０１％〜
    約３％含有するゲルを安全かつ効果的な量適用すること
    よりなる、歯石を治療または予防する方法。
JP58085143A 1982-05-17 1983-05-17 １−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−１，１−ジホスホン酸のゲル様カルシウム塩 Granted JPS5931789A (ja)

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US379234 1999-08-23

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