BRPI0707008A2 - associação em doses fixas de fitato e zinco - Google Patents
associação em doses fixas de fitato e zinco Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0707008A2 BRPI0707008A2 BRPI0707008-0A BRPI0707008A BRPI0707008A2 BR PI0707008 A2 BRPI0707008 A2 BR PI0707008A2 BR PI0707008 A BRPI0707008 A BR PI0707008A BR PI0707008 A2 BRPI0707008 A2 BR PI0707008A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- phytate
- hydroxyapatite
- zinc
- combination
- calcifications
- Prior art date
Links
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 77
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims abstract description 32
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 27
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims abstract description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 claims description 26
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 24
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 6
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 33
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 11
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Diphosphoinositol tetrakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 9
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 8
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 8
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 5
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 206010044029 Tooth deposit Diseases 0.000 description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002882 anti-plaque Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 2
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical class [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050559 Aortic valve calcification Diseases 0.000 description 1
- 206010003173 Arterial rupture Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038478 Renal lithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002272 anti-calculus Effects 0.000 description 1
- 230000003610 anti-gingivitis Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 150000004287 bisbiguanides Chemical class 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004075 cariostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002032 cellular defenses Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000010794 food waste Substances 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 229920005646 polycarboxylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
- A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
Associação em doses fixas de fitato e zinco.O presente invento se refere a uma associação em doses fixas de fitato e zinco em proporções sinérgicas para uso no tratamento de cristalização de hidroxiapatita. Vantajosamente, dita associação está numa razão molar entre o fitato e o zinco excedendo 4:1. O presente invento também se refere ao uso de dita associação para fabricar uma droga para o tratamento, profilaxia e/ou prevenção de cristalização de hidroxiapatita em humanos.
Description
Associação em doses fixas de fitato e zinco.
Refere-se o presente invento a uma associação em dosesfixas de fitato e zinco em proporções sinérgicas para uso no tratamento da cristalizaçãode hidroxiapatita.
O presente invento também se refere à utilização de ditaassociação para fabricar uma droga para o tratamento, profilaxia e/ou prevenção decristalização de hidroxiapatita em humanos.
Em geral, qualquer processo de cristalização patológica éuma conseqüência de um desequilíbrio entre três grupos de fatores: supersaturação,promotores de cristalização (basicamente nucleantes heterogêneos) e repressores decristalização (inibidores de cristalização e mecanismos de defesa celular).
Um sistema é supersaturado em relação a um solutoquando ele o contém em quantidades excedentes à quantidade estabelecida pelo seuproduto de solubilidade. É assim um fator termodinâmico e é somente uma questãocinética (i.e., do tempo decorrido) para que o sólido correspondente seja finalmenteformado.
Os promotores ou nucleantes heterogêneos são substânciasque facilitam a formação do cristal, reduzindo o período de indução evitando o estágio denucleação homogênea. Estes são assim fatores cinéticos.
Os inibidores de cristalização são substâncias queatrapalham ou evitam o desenvolvimento de cristais. Eles podem atuar no nível denucleação (por adsorção no núcleo homogêneo ou heterogêneo em formação), decrescimento cristalino (por adsorção nas faces do cristal em formação) ou de ambosprocessos de uma vez. Isto inclui, portanto, fatores cinéticos.
O mio-inositol hexafosfato (fitato) é o mais poderoso inibidorconhecido do desenvolvimento de sais de cálcio, e atua sobre a nucleação heterogêneado oxalato de cálcio, no crescimento cristalino do oxalato de cálcio e na nucleaçãohomogênea e heterogênea de fosfato de cálcio. O fitato, juntamente com o pirofosfato,exibe efeitos inibitórios tanto na cristalização de brushita e na cristalização dehidroxiapatita. Ambos compostos constituem duas das formas em que o fosfato de cálciopode cristalizar, este último sendo o componente da maioria de míneralizaçõesvasculares patológicas.
Foi mostrado recentemente que o fitato está presente emtodos os órgãos, tecidos e fluidos biológicos de mamíferos, dentre eles o ser humano. Foiadicionalmente mostrado que a maioria do fitato extracelular encontrada nos órgãos,tecidos e fluidos de mamíferos tem uma origem na dieta e não é resultado de sínteseendógena, enquanto que o fitato intracelular (encontrado em concentrações muito maisbaixas) é provavelmente produzido dentro da célula. Seus níveis no organismo estãoportanto diretamente relacionados ao seu fornecimento exógeno, seja através daingestão pela dieta ou por aplicação tópica.
O plasma sangüíneo está sempre supersaturado em relaçãoao fosfato de cálcio, devido aos valores de concentração de fosfato, cálcio, e de seu pH.De fato, as calcificações são freqüentemente encontradas no sistema cardiovascular,reduzindo a flexibilidade dos vasos sangüíneos e promovendo trombose e rupturaarterial. Quando tais calcificações aparecem nas válvulas cardíacas, elas são associadascom várias desordens que, se não corrigidas, podem levar à falha cardíaca e morte.
São agora conhecidos vários fatores de risco que sãoassociados com o desenvolvimento de calcificações nas artérias coronárias, tais comodoenças nos rins, idade avançada, níveis elevados de colesterol no plasma (umadiminuição no colesterol associada com as lipoproteínas de alta densidade e aumento nocolesterol associado com lipoproteínas de baixa densidade, obesidade e altos níveis detriglicérides, agentes citotóxicos (hábito de fumar) e infecções bacterianas.
Deve-se ter em mente que a ocorrência de calcificaçõescardiovasculares podem iniciar tão cedo como na segunda década de vida, e que ascalcificações coronárias afetam 50% das pessoas de idade entre 40 e 49 anos, e 80%das pessoas de idade entre 60 e 69 anos.
O mecanismo preciso de formação de uma calcificaçãovascular envolve várias etapas, embora em geral ele requeira a existência prévia de umalesão que atua como um indutor (nucleante heterogêneo) da calcificação (fosfato decálcio, em geral na forma de hidroxiapatita). O desenvolvimento subseqüente dacalcificação dependerá do balanço dos fatores remanescentes (supersaturação,inibidores de cristalização, moduladores celulares da calcificação).
Um fator importante na prevenção de calcificaçõescardiovasculares é portanto a presença de inibidores de cristalização. Um documentorecente mostrou a ação preventiva de fitato no desenvolvimento de calcificaçõescardiovasculares quando o fitato é aplicado topicamente (vide PCT/IB2004/003588).
Num campo diferente, a hidroxiapatita também é acumuladana cavidade bucal através da mineralização da placa bacteriana dental. A placabacteriana dental é um depósito sobre os dentes que não pode ser removido com águasob pressão ou simplesmente pelo enxágüe da boca. A escovação ajuda a evitar umarápida acumulação de tais depósitos, mas mesmo uma escovação regular não ésuficiente para remover todos os depósitos que aderem aos dentes. A placa que adere àsuperfície do dente pode calcificar (placa dental calcificada) para formar o tártaro oucálculo dental. A placa é portanto precursora do cálculo. Diferente do cálculo, entretanto,a placa pode ser formada em qualquer parte da superfície do dente, particularmente namargem gengival. Portanto, a presença de placa nos dentes, além de ser feio, pode serum precursor do desenvolvimento de gengivite e de doenças periodontais. Há umacorrelação direta entre a quantidade de placa bacteriana e a gravidade da gengivite.
O tártaro ou cálculo são depósitos calcificados sobre osdentes que são formados devido à mineralização da placa, um processo que se iniciadentro de um período de 24 a 72 horas e leva em média 12 dias para alcançar amaturidade. Ele é composto de material orgânico e inorgânico com uma composiçãomuito similar àquela de outras calcificações patológicas observadas no organismo (litíaserenal, calcinose cutânea, etc.):
- material orgânico: proveniente principalmente de microorganismos (bactérias, fungos,etc.) que são conectados uns aos outros, formando colônias, embora também possaser proveniente de resíduos alimentares remanescentes na cavidade bucal.
- material inorgânico: é em boa parte composto de cálcio e ortofosfato presentes nasaliva que são dispostos em um retículo cristalino chamado de hidroxiapatita (HAP).
A formação de cálculos ocorre em duas etapas. Na primeira,a placa bacteriana é depositada sobre os dentes, sendo composta de bactérias vivas emortas envolvidas por uma matriz gelificada derivada de bactérias e saliva. Na segundaetapa, dita placa sofre um processo de mineralização até formar o cálculo dental.Inicialmente, o fosfato de cálcio amorfo começa a ser depositado e dentro da matrizextracelular da placa dental, que se torna compactada par para que os agregados sejamresistentes a deformação, no finai tornando-se o material cristalino (HAP). O fosfato decálcio amorfo, embora relacionado com o HAP, difere dele na sua estrutura cristalina,morfologia de partícula e estequiometria.
A inibição da formação de HAP tem sido testada por meio daação de inibidores, seqüestrantes, supressores eficientes de íons de cálcio e demagnésio e/ou agentes quelantes. Os polifosfatos desidratados, tais como oshexametafosfatos solúveis em água, tripolifosfatos, pirofosfatos e similares, foram usadospara esta finalidade.
Foi encontrada uma lista de patentes (US 3 488 419, US4 215 105, US 4 515 772) que utiliza ou faz referência ao uso e funções destespolifosfatos propostos até então em composições orais. Entretanto, como descrito napatente US 4 627 977, os polifosfatos desidratados de cadeia linear são hidrolisadossignificativamente na cavidade oral e/ou na saliva por meio das enzimas da saliva(fosfatases) em ortofosfatos, que não exibem qualquer ação inibitória na formação deHAP; embora dita hidrólise seja reduzida através do uso combinado destes polifosfatoscom fluoreto (como descrito na patente US 4 808 4190) bem como com o íon fluoretoformando parte de um polímero policarboxilato no documento US-A 4 627 977, aindadeve ser encontrado um tratamento eficiente para inibir a hidroxiapatita.
Por outro lado, a patente US 5 300 289 descrevecomposições orais antimicrobiais com fitato para cuidado com a boca. As composiçõesorais descritas contém ácido fítico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, umcomposto antimicrobial catiônico e um agente compatibilizante para o controle do cálculodental, placa dental, gengivite, periodontite e/ou mau hálito. Em particular, ela descreveuma composição compreendendo: (1) de 0,001 a 10% em peso de um ou maiscompostos tendo ligações C-O-P, em que os composto tendo ligação C-O-P éhexaquis(dihidrogenofosfato) de mio-inositol, pentaquis(dihidrogenofosfato) de mio-inositol, tetraquis(dihidrogenofosfato) de mio-inositol, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deles; (2) de 0,001 a 10% em peso de um ou mais compostos antimicrobiaiscatiônicos; e (3) de 0,1 a 20% em peso de um ou mais agentes compatibilizantes. Comocomposto antimicrobial catiônico, é descrita uma lista de 10 compostos possíveis ou seusderivados. Os agentes compatibilizantes são escolhidos dentre ácidos e seus sais demetais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, ou suas misturas. Também é descritoque a presença de um íon metálico escolhido dentre estrôncio, magnésio, estanho, zinco,cálcio ou suas misturas na composição mencionada acima não leva à precipitação doácido fítico da composição e, portanto, a sua adição à composição acima ajudará areduzir o mau hálito. A razão molar entre dito íon metálico e o ácido fítico pode estarpresente numa composição oral de 4:1 a 1:4, preferencialmente de 3:1 a 1:3, e aindamais preferencialmente, numa razão de 1:1.
Além disso, o fitato já foi de fato usado em composiçõesorais. Assim, nas patentes US 4 259 316 e US 4 335 102 o fitato é usado em combinaçãocom um composto de estanho (II). Entretanto, a formação de complexos entre o fitato e oestanho não é efetiva em inibir a formação de cálculos.
Também, na patente US 3 934 002, o fitato é usado emconjunto com uma bisbiguanida como um agente anti-placa e anti-cáries. Entretanto, osdois compostos reagem um com o outro, de modo que não podem ser distribuídoshomogeneamente por toda a composição oral, a ponto de formarem mesmo duas fasesclaramente visíveis.
Um grande número de composições foi desenvolvidocompreendendo combinações diferentes de agentes anti-placa e anti-gengivite,juntamente com ou opcionalmente junto com outros compostos tais como, por exemplo,agentes anti-cálculo cuja finalidade é a de eliminar a etiologia bacterial e fatores de risco.
Entretanto, ainda não existe um tratamento adequado quepermita a inibição da cristalização de hidroxiapatita com bons resultados.
O problema a ser solucionado pelo presente invento podeser afirmado como uma forma alternativa para inibir a cristalização de hidroxiapatita emseres humanos, com efeitos surpreendentes, em particular sobre o desenvolvimento decálculos dentais e sobre a calcificação de hidroxiapatita em artérias, veias, coração,cérebro, pulmão e pele.
A solução é baseada numa associação em dose fixa defitato e zinco com efeitos sinérgicos sobre a inibição da cristalização da hidroxiapatita. Acombinação de fitato e zinco não foi descrita como uma mistura sinérgica contra acristalização de hidroxiapatita e não há qualquer explicação sobre o efeito sinérgico entreo fitato e o zinco originar um efeito inibidor aumentado sobre a cristalização do fitatocontra a hidroxiapatita.
No presente invento, "fitato" ou "hexafosfato de mio-inositol"é usado para significar a molécula correspondente à fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
e seus sais correspondentes, que incluem mas não se limitam aos sais de sódio,potássio, cálcio, magnésio ou cálcio-magnésio.
No presente invento, "inibidor de cristalização" é usado parasignificar uma substância que é capaz de reduzir ou evitar a formação de mineralizações.
Dentre as mineralizações mais conhecidas estão asmineralizações cardiovascular e bucodental ou aquelas em outras partes do organismo,principalmente calcificações, devidas à sua ação de extensão do tempo de indução dacristalização.
No presente invento, "mineralização cardiovascular" é usadopara significar qualquer bloco sólido acumulado na parede do vaso sangüíneo ou dequalquer parte do coração.
O objetivo geral do presente invento é o de inibir a formaçãode hidroxiapatita. Dito sal forma mineralizações no organismo que, em geral, podem serevitadas ou reduzidas pelo fitato presente no organismo. Entretanto, onde este não é ocaso, não existe ainda uma composição, mistura ou tratamento que permita efetivamentea inibição externa da cristalização de hidroxiapatita.
O presente invento provê uma associação de fitato e Zn2+para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia da formação de hidroxiapatita no sistemacardiovascular e na cavidade buco-dental. Da mesma forma, o presente invento provêuma associação de fitato e Zn2+ para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia da formaçãode hidroxiapatita nas juntas, glândulas mamárias, rins, cérebro, pulmão e pele, uma vezque a inibição da cristalização de um sal em um tecido mole depende da concentração deinibidor que pode ser alcançada em dito tecido. As concentrações de fitato em tecidosmoles são similares (e no cérebro são 10 vezes maiores), de modo que nestes tecidosmoles o mesmo efeito é esperado no tecido cardiovascular.
Em particular, os autores do presente invento descobriramque a presença de zinco em uma associação de fitato e zinco leva a um aumento doefeito inibidor da cristalização do próprio fitato (enquanto o zinco sozinho não tem efeitoinibidor sobre a cristalização de hidroxiapatita). O zinco é adsorvido no núcleo emformação do cristal de apatita em crescimento. Como a afinidade do fitato por zincoexcede aquela pelo cálcio, a adsorção de zinco na hidroxiapatita aumenta a afinidade dofitato pelo núcleo em formação ou pelo cristal em crescimento, aumentando seu efeitoinibidor sobre a cristalização.
Surpreendentemente, foi descoberto que uma associaçãode fitato e zinco numa razão molar excedendo 4:1 origina um aumento no efeito inibidorda cristalização do fitato da ordem de 40%, apesar de sempre depender do período deindução e da razão molar fitato/zinco.
Vantajosamente, uma razão molar de 5:1, após 10 minutosde período de indução de cristalização, dá origem a um efeito inibidor aumentado nacristalização de fitato da ordem de 50% (vide figura 2).
No presente invento, será mostrado abaixo o efeito sinérgicode uma associação de fitato e Zn2+ na cristalização de hidroxiapatita. Vide, em particular,os exemplos 1 e 2 abaixo.
Subseqüentemente, e surpreendentemente, também seráprovado que uma associação de fitato e Zn2+ inibe o desenvolvimento de calcificações dehidroxiapatita em fragmentos de válvula aórtica humana implantada em ratos Wistar. Osautores do presente invento descobriram o efeito sinérgico de uma associação de fitato eZn2+, particularmente oralmente, inibindo o desenvolvimento de calcificaçõescardiovasculares com excelentes resultados (vide Exemplo 3).
Os autores do presente invento também estudaram o efeitode uma associação de fitato e Zn2+ de acordo com o presente invento na formação dehidroxiapatita na cavidade buco-dental em um indivíduo submetido a tratamentosdiferentes (vide Exemplos 4 e 5). O objetivo neste caso foi o de aumentar a capacidadeinibitória da saliva contra a cristalização de sais de cálcio e para evitar complicações deformação de biomineralizações de cálcio usando uma composição oral compreendendouma associação de fitato e Zn2+. A base para o uso de um anti-séptico bucal com fitato eZn2 é a redução do risco de formação de biomineralizações de hidroxiapatita, e éfundamentada nos seguintes fatos:
(1) O fitato é um inibidor muito poderoso da nucleação homogênea e heterogênea e docrescimento cristalino de hidroxiapatita e de outros fosfatos de cálcio. Umaconseqüência desta ação é a inibição da cristalização de hidroxiapatita, enquanto éevitado o desenvolvimento de micropartículas de fosfato de cálcio aderindo aodente.
(2) O fitato é encontrado na saliva humana, sua concentração variando dependendo dadieta do indivíduo.
(3) Certos indivíduos com déficit salivar de fitato podem apresentar cálculos sublinguaisde hidroxiapatita.
(4) O fitato tem a vantagem de ser um produto natural presente na saliva humana maisresistente à ação das fosfatases salivares que outros polifosfatos lineares.
(5) A associação sinérgica de fitato e Zn2+ mostra resultados mais significativos in vitrona inibição da cristalização de hidroxiapatita que o fitato sozinho.
Portanto, qualquer forma farmacêutica, seja um anti-sépticobucal, um suplemento vitamínico ou outra forma de administração compreendendo umaassociação sinérgica de fitato e Zn2+ de acordo com o presente invento está incluída nopresente escopo.
A figura 1 mostra o efeito de uma associação de fitato e Zn2+sobre hidroxiapatita in vitro.
Em dita figura 1 é mostrado que a primeira curvacorresponde à precipitação direta sem fitato ou Zn2*. A segunda (Zn2+) consiste da adiçãode 0,038 μΜ de Zn2+. Como pode ser observado, nenhum efeito inibidor é mostrado. Aterceira curva (fitato) corresponde à precipitação de hidroxiapatita na presença de 0,38μΜ de fitato. É mostrado um efeito inibidor significativo sobre a cristalização. Finalmente,o último gráfico (fitato + Zn2+) corresponde à precipitação de 0,38 μΜ de fitato e 0,038 μΜde Zn2+ (razão molar fitato-Zn de 10:1). Pode ser observado que a precipitação dehidroxiapatita é totalmente inibida. Além disso, este não é um efeito aditivo, mas um efeitosinérgico, uma vez que o Zn sozinho não mostra qualquer efeito inibidor.
A figura 2 mostra o efeito de uma associação de fitato e Zn2+sobre hidroxiapatita in vitro.
Em dita figura 2, é mostrado que a primeira sériecorresponde à precipitação direta sem fitato ou Zn2+. A segunda consiste da adição de 0,3μΜ de Zn2+. Como pode ser observado, nenhum efeito inibidor é mostrado. A terceirasérie corresponde à precipitação de hidroxiapatita na presença de 1,5 μΜ de fitato. Émostrado um efeito inibidor significativo sobre a cristalização.
Finalmente, são mostradas duas séries usando 1,5 μΜ defitato e duas concentrações diferentes de zinco: Zn2+: 0,3 μΜ (razão molar fitato-Zn de5:1) e 0,15 μΜ (razão molar fitato-Zn de 10:1), respectivamente. Pode ser observado queo efeito sinérgico existe entre o fitato e o Zn2+, uma vez que o Zn2+ sozinho não exibequalquer efeito inibidor.A figura 3 mostra o efeito de uma associação de fitato e Zn2+sobre a hidroxiapatita formada em válvulas aórticas humanas implantadas em ratosWistar. Em dita figura, uma redução estatisticamente significativa do grau de calcificaçãoem válvulas que pode ser observada no grupo tratado com uma dieta contendo fitato +Zn2+ em relação ao grupo de controle tratado com uma dieta sem fitato.
O presente invento é adicionalmente ilustrado por meio dosseguintes exemplos que são não restritivos do presente escopo.
Exemplo 1
Foi projetado um sistema in vitro para estudar a cinética deprecipitação de hidroxiapatita. Foi usado um sistema com as seguintes condiçõesexperimentais: [fosfato] = 1,5 mM, [Ca2+] = 60 mg/L, pH = 7,5. A cinética de precipitaçãoda hidroxiapatita foi registrada com um espectrofotômetros Shimadzu (UV-120-02)usando frascos plásticos de 3 mL e registrando a absorbância a cada 5 minutos em 550nm. Os resultados são mostrados na figura 1. Pode ser observado que a precipitação dehidroxiapatita foi totalmente inibida, com a mistura sinérgica de fitato-Zn, usando a razãomolar de 10:1.
Exemplo 2
Com o mesmo sistema do exemplo 1, foi usado um sistemacom as seguintes condições experimentais: [fosfato] = 2,5 mM, [Ca2+] = 60 mg/L, pH =7,5. A cinética de precipitação da hidroxiapatita foi registrada com um espectrofotômetrosShimadzu (UV-120-02) usando frascos plásticos de 3 mL e registrando a absorbância acada 5 minutos em 550 nm. Os resultados são mostrados na figura 2. Pode serobservado que existe um efeito sinérgico entre o fitato e o Zn2+, uma vez que o zincosozinho não exibe qualquer efeito inibidor.
Exemplo 3
Doze ratos Wistar machos pesando aproximadamente 250 gcada um (de Harlan Ibérica si, Barcelona, Espanha) foram aclimatizados por 7 dias emnossa instalação animal, cujas condições de temperatura e umidade eram de 21 ± 1°C e60 ± 5%, respectivamente, e com ciclos de luz-escuridão de 12:12 horas. Os ratos foramacomodados em gaiolas de Plexiglas, com dois ratos por gaiola, e providos de comida ebebida ad libitum.
Após o período de aclimatação, os animais foram divididosaleatoriamente em dois grupos de 6 ratos, um grupo de controle tratado somente comZn2+, alimentado com a dieta AIN-76A (uma dieta purificada carente de fitato e com0,003% de Zn2+) e um grupo tratado com a mesma dieta mas com um suplemento de 1%de fitato na forma de sal de cálcio-magnésio (razão molar de fitato-Zn2+ de 30:1). Após 16dias, cada animal foi implantado com 2 fragmentos de válvula aórtica humana nãocalcificada na região abdominal. O tratamento com as dietas foi estendido por mais 30dias após o implante. Após este período, amostras de urina foram coletadas emintervalos de 24 h para determinar o fitato, e subseqüentemente os animais foramanestesiados com pentobarbital (50 mg kg'1, i.p.) e as válvulas foram removidas esecadas.
A superfície e o interior de algumas das placas implantadasforam examinadas por microscopia de varredura eletrônica e comparadas comfragmentos de válvulas não implantadas. Os resultados foram como segue: a) superfíciede um fragmento não implantado de válvula, em que nenhuma calcificação foi mostrada,b) superfície de um fragmento implantado de válvula por 30 dias em um grupo de controlede ratos, em que foi mostrada uma camada de fosfato de cálcio com estrutura dehidroxiapatita aspidínica. c) interior de um fragmento de válvula implantado por 30 diasem um grupo de controle de ratos, em que foi mostrada calcificação de fosfato de cálcio.
A digestão das placas por ácido foi então executada usandouma mistura 1:1 HN03:HCI04, e o cálcio total foi determinado por espectroscopia deemissão atômica usando um plasma indutivamente acoplado (ICP-AES). Os resultados,expressos como percentagem em peso de cálcio no fragmento, são mostrados na figura 3.
Os procedimentos usados neste experimento foramexecutados de acordo com a Diretiva 86/609/EEC com relação à proteção dos animaisusados para fins experimentais e científicos, e urna permissão oficiai para executar oexperimento foi exigida pelo Comitê de Ética da Universidade das Ilhas Baleares.
Os níveis urinários de fitato no final do estudo eramestatisticamente menores no grupo de controle (0,08 ± 0,03 mg/L) que no grupo tratado(1,22 ± 0,24 mg/L). O implante destes fragmentos de válvula levou ao desenvolvimentode calcificações de fosfato de cálcio (hidroxiapatita) na superfície e no interior da válvula!Foi mostrada uma redução estatisticamente significativa do grau de calcificação daválvula aórtica implantada no grupo tratado com fitato + Zn2+, quando comparada aogrupo de controle (vide Figura 3), provando assim que o fitato no plasma é capaz de inibiro desenvolvimento de calcificações de hidroxiapatita formada nas válvulas aórticashumanas implantadas em ratos Wistar.
Exemplo 4
Primeiramente, foi decidido avaliar o efeito do fitato sobre aformação de hidroxiapatita na cavidade buco-dental. Um paciente foi submetido a doistratamentos diferentes por uma semana (Tabela 1), com duas administrações diárias de10 mL de um ou outro anti-séptico bucal. Foi feita uma avaliação qualitativa dos depósitosmineralizados na cavidade buco-dental, e foi mostrada uma redução visual significativade cálculo dental.
TABELA 1 - Anti-sépticos bucais usados<table>table see original document page 11</column></row><table>
Exemplo 5
Subseqüentemente, foi usado um anti-séptico bucal commenos fitato, combinado com Zn2+, avaliando de forma quantitativa após 15 dias osdepósitos de hidroxiapatita na cavidade buço-dental. Um paciente foi submetido a doistratamentos diferentes por duas semanas (Tabela 2), com administrações duas vezes aodia de 20 mL de um ou de outro anti-séptico bucal. Foi feita uma avaliação quantitativados depósitos mineralizados na cavidade buço-dental, coletando mecanicamente osdepósitos de placa e tártaro a partir do paciente e sugando-os para dentro de um filtronuma clínica dentária, e então dissolvendo a hidroxiapatita presente nos depósitos comHCi 1M e determinando o cálcio e o fósforo por espectroscopia de emissão atômicausando um plasma acoplado indutivamente (Optima 5300DV). Foi encontrada umaredução de 95,1% nos depósitos mineralizados de fósforo e de 88,3% nos de cálcio.
TABELA 2 - Anti-sépticos bucais usados
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Claims (12)
1. "Uso de uma associação em doses fixas de fitato e zinco",caracterizada pelo fato de ser em proporções sinérgicas para fabricar um medicamentopara o tratamento de calcificações patológicas de hidroxiapatita, em que o zinco éadsorvido no núcleo em formação ou no cristal em crescimento de hidroxiapatita.
2. "Uso de uma associação em doses fixas de fitato e zinco",de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que dita associação está numarazão molar entre o fitato e o zinco excedendo 4:1.
3. "Uso de uma associação em doses fixas de fitato e zinco",de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que dita associação está numarazão molar entre o fitato e o zinco de 5:1.
4. "Uso de uma associação em doses fixas de fitato e zinco",de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que dita associação está numarazão molar do fitato e do zinco excedendo 5:1.
5. "Uso de uma associação", de acordo com asreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma droga para otratamento, profilaxia e/ou prevenção de cálculos dentais.
6. "Uso de uma associação", de acordo com asreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma droga para otratamento, profilaxia e/ou prevenção de calcificações cardiovasculares de hidroxiapatita.
7. "Uso", de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato que ditas calcificações cardiovasculares de hidroxiapatita ocorrem em umaartéria, em uma veia e/ou no coração.
8. "Uso de uma associação", de acordo com asreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma droga para otratamento, profilaxia e/ou prevenção de calcificações de hidroxiapatita no cérebro.
9. "Uso de uma associação", de acordo com asreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma droga para otratamento, profilaxia e/ou prevenção de calcificações de hidroxiapatita nos pulmões.
10. "Uso de uma associação", de acordo com asreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para fabricar uma droga para otratamento, profilaxia e/ou prevenção de calcificações de hidroxiapatita na pele.
11. "Uso de uma associação", de acordo com asreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um anti-sépticobucal.
12. "Uso de uma associação", de acordo com asreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato que dito medicamento está na forma deum suplemento vitamínico ou outra forma adequada de administração.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200600377A ES2280136B1 (es) | 2006-02-17 | 2006-02-17 | Asociacion a dosis fija de fitato y zinc. |
| ESP-200600377 | 2006-02-17 | ||
| PCT/EP2007/051413 WO2007093611A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-02-14 | Fixed-dose association of phytate and zinc |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0707008A2 true BRPI0707008A2 (pt) | 2011-04-12 |
Family
ID=38007006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0707008-0A BRPI0707008A2 (pt) | 2006-02-17 | 2007-02-14 | associação em doses fixas de fitato e zinco |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8377908B2 (pt) |
| EP (1) | EP1984001B1 (pt) |
| JP (2) | JP5554499B2 (pt) |
| CN (1) | CN101384266B (pt) |
| AT (1) | ATE516035T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007216453B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0707008A2 (pt) |
| CA (1) | CA2641216C (pt) |
| CY (1) | CY1111913T1 (pt) |
| DK (1) | DK1984001T3 (pt) |
| ES (1) | ES2280136B1 (pt) |
| MX (1) | MX2008010502A (pt) |
| NO (1) | NO341286B1 (pt) |
| PL (1) | PL1984001T3 (pt) |
| PT (1) | PT1984001E (pt) |
| RU (1) | RU2415673C2 (pt) |
| SI (1) | SI1984001T1 (pt) |
| WO (1) | WO2007093611A1 (pt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2280136B1 (es) * | 2006-02-17 | 2008-08-16 | Universitat De Les Illes Balears | Asociacion a dosis fija de fitato y zinc. |
| BR112014000501A2 (pt) * | 2011-07-12 | 2017-01-10 | Procter & Gamble | composições para tratamento bucal que compreendem ácido fítico |
| ES2486441B1 (es) * | 2014-04-02 | 2015-06-11 | Universitat De Les Illes Balears | Preparaciones combinadas de acidificantes urinarios e inhibidores de la cristalización y su aplicación para el tratamiento o prevención de la litiasis renal fosfática o inducida por fosfato cálcico |
| EP3233206B1 (en) * | 2014-12-26 | 2021-12-01 | Colgate-Palmolive Company | Zinc phosphate complex for oral care |
| DE102016013737A1 (de) | 2016-11-17 | 2018-05-17 | WindplusSonne GmbH | Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalze zur Behandlung von Kalzinose sowie diätische Lebensmittel mit Hexahydroxycyclohexanhexaphosphorsäureestersalzen als Zusatzstoffe |
| CN108444985B (zh) * | 2018-04-25 | 2021-02-02 | 山西省食品药品检验所(山西省药品包装材料监测中心) | 一种肾精子icp-ms鉴别方法及应用 |
| US11633416B1 (en) | 2020-03-06 | 2023-04-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Oral formulations of CD73 compounds |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3934001A (en) * | 1965-12-07 | 1976-01-20 | Lever Brothers Company | Oral compositions containing germicidally active plastic powders |
| NL149701C (nl) | 1965-12-08 | 1981-05-15 | Procter & Gamble | Werkwijze voor het bereiden van een tegen tandsteen werkzaam tandverzorgingsmiddel, dat als werkzaam bestanddeel een fosfonzuurderivaat bevat, alsmede gevormd tandverzorgingsmiddel. |
| US3934002A (en) | 1972-06-30 | 1976-01-20 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions for plaque, caries and calculus retardation with reduced staining tendencies |
| US4215105A (en) | 1978-10-27 | 1980-07-29 | Colgate-Palmolive Company | Anticalculus oral composition |
| JPS5835965B2 (ja) * | 1979-07-31 | 1983-08-05 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物 |
| JPS5846483B2 (ja) * | 1979-09-20 | 1983-10-17 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物 |
| JPS6043322B2 (ja) * | 1979-09-05 | 1985-09-27 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物 |
| US4515772A (en) | 1982-06-22 | 1985-05-07 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| US4808409A (en) | 1984-08-16 | 1989-02-28 | Board Of Trustees, University Of Illinois | Low cariogenic sweetening agents |
| JPS6229526A (ja) * | 1985-08-01 | 1987-02-07 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 高カルシウム尿症の治療及び予防剤 |
| US4808401A (en) * | 1985-09-13 | 1989-02-28 | Colgate-Palmolive Company | Anticalculus oral composition |
| US4627977A (en) | 1985-09-13 | 1986-12-09 | Colgate-Palmolive Company | Anticalculus oral composition |
| JPH0729909B2 (ja) * | 1986-11-28 | 1995-04-05 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物 |
| JPH01305033A (ja) * | 1988-06-01 | 1989-12-08 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 循環改善剤及び循環改善機能性食品並びにし好品 |
| ES2007238A6 (es) * | 1988-06-17 | 1989-06-01 | Univ Illes Balears | Procedimiento para la preparacion de fitato-zn (ii)> |
| US5300289A (en) * | 1991-12-10 | 1994-04-05 | The Dow Chemical Company | Phytate antimicrobial compositions in oral care products |
| US5286479A (en) * | 1991-12-10 | 1994-02-15 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for suppressing mouth odors |
| CN1102978A (zh) * | 1993-11-23 | 1995-05-31 | 姚焕新 | 多功能牙膏 |
| JPH08104635A (ja) * | 1994-10-06 | 1996-04-23 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | フィチン酸亜鉛を有効成分とする外用製剤 |
| JPH10182383A (ja) * | 1996-12-24 | 1998-07-07 | Lion Corp | 口腔用組成物 |
| IT1306133B1 (it) * | 1999-04-22 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione comprendente una carnitina ed un inositolfosfato, utilequale integratore dietetico o medicamento. |
| JP2004065249A (ja) * | 2002-06-13 | 2004-03-04 | Fumio Hara | フィチン酸、イノシトールおよびナイアシンの富化方法、食品の製造方法、並びに食品 |
| ES2232302B1 (es) * | 2003-11-07 | 2006-08-01 | Universitat De Les Illes Balears | Myo-inositol hexafosfato para uso topico. |
| CN1259033C (zh) * | 2004-06-24 | 2006-06-14 | 江西航天日用化工发展有限责任公司 | 可去除烟黄斑牙垢的复方牙膏及其制备方法 |
| KR20080072876A (ko) * | 2005-11-29 | 2008-08-07 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 친수성 점토 물질을 함유하는 결합제 시스템을 포함하는치약 조성물 |
| JP2009520829A (ja) * | 2005-12-20 | 2009-05-28 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 亜鉛およびフィチン酸塩を含む口腔ケア組成物 |
| ES2280136B1 (es) * | 2006-02-17 | 2008-08-16 | Universitat De Les Illes Balears | Asociacion a dosis fija de fitato y zinc. |
-
2006
- 2006-02-17 ES ES200600377A patent/ES2280136B1/es active Active
-
2007
- 2007-02-14 WO PCT/EP2007/051413 patent/WO2007093611A1/en active Application Filing
- 2007-02-14 US US12/279,616 patent/US8377908B2/en active Active
- 2007-02-14 AT AT07726369T patent/ATE516035T1/de active
- 2007-02-14 PT PT07726369T patent/PT1984001E/pt unknown
- 2007-02-14 SI SI200730738T patent/SI1984001T1/sl unknown
- 2007-02-14 BR BRPI0707008-0A patent/BRPI0707008A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-02-14 DK DK07726369.7T patent/DK1984001T3/da active
- 2007-02-14 CN CN200780005915XA patent/CN101384266B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-14 EP EP07726369A patent/EP1984001B1/en active Active
- 2007-02-14 RU RU2008138358/15A patent/RU2415673C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-02-14 PL PL07726369T patent/PL1984001T3/pl unknown
- 2007-02-14 CA CA2641216A patent/CA2641216C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-14 JP JP2008554771A patent/JP5554499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-14 MX MX2008010502A patent/MX2008010502A/es active IP Right Grant
- 2007-02-14 AU AU2007216453A patent/AU2007216453B2/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-09-11 NO NO20083901A patent/NO341286B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-06 CY CY20111100955T patent/CY1111913T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-19 US US13/770,782 patent/US9144578B2/en active Active
-
2014
- 2014-02-10 JP JP2014023681A patent/JP5908933B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101384266B (zh) | 2013-03-20 |
| ATE516035T1 (de) | 2011-07-15 |
| NO20083901L (no) | 2008-09-11 |
| ES2280136A1 (es) | 2007-09-01 |
| RU2008138358A (ru) | 2010-03-27 |
| AU2007216453A1 (en) | 2007-08-23 |
| AU2007216453B2 (en) | 2012-09-27 |
| NO341286B1 (no) | 2017-10-02 |
| SI1984001T1 (sl) | 2011-12-30 |
| US20090035232A1 (en) | 2009-02-05 |
| MX2008010502A (es) | 2008-10-23 |
| JP5908933B2 (ja) | 2016-04-26 |
| CA2641216C (en) | 2014-04-15 |
| CA2641216A1 (en) | 2007-08-23 |
| EP1984001B1 (en) | 2011-07-13 |
| EP1984001A1 (en) | 2008-10-29 |
| PL1984001T3 (pl) | 2012-02-29 |
| DK1984001T3 (da) | 2011-11-07 |
| JP2014139182A (ja) | 2014-07-31 |
| RU2415673C2 (ru) | 2011-04-10 |
| US8377908B2 (en) | 2013-02-19 |
| ES2280136B1 (es) | 2008-08-16 |
| CN101384266A (zh) | 2009-03-11 |
| US20140056994A1 (en) | 2014-02-27 |
| WO2007093611A1 (en) | 2007-08-23 |
| US9144578B2 (en) | 2015-09-29 |
| JP2009526818A (ja) | 2009-07-23 |
| CY1111913T1 (el) | 2015-11-04 |
| PT1984001E (pt) | 2011-10-18 |
| JP5554499B2 (ja) | 2014-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5908933B2 (ja) | フィチン酸塩と亜鉛の一定量組み合わせ | |
| ES2288126A1 (es) | Utilizacion de fitato como agente inhibidor de la disolucion de cristales de sales calcicas para la prevencion o tratamiento de la osteoporosis. | |
| US20200206157A1 (en) | Composition for use in the prevention and treatment of pathologies of the cardiovascular apparatus | |
| US11878031B2 (en) | Silicic acids for use in the treatment of periodontitis | |
| JP2010538007A (ja) | グリセロリン酸塩を使用する口腔病変の治療を改善するための方法 | |
| CA2901979C (en) | Methods for increasing oral osteogenesis using lipoxin a4 (lxa4) and its analogs | |
| US20170079953A1 (en) | Melatonin and its use in preventing postoperative complications | |
| RU2330645C2 (ru) | Способ лечения пародонтита | |
| Larkina et al. | Investigation of calcium-and hyaluronic acid-containing drugs osteoplastic activity in rats with periodontitis | |
| RU2480220C2 (ru) | Состав для лечения ксеростомии полости рта у пациентов с лучевой терапией в анамнезе | |
| Bixofis et al. | Implications of the use of bisphosphonates in dental treatment–experience of the service of oral and maxillofacial surgery, Erasto Gaertner Hospital, Curitiba, Brazil | |
| Das | The Local Effect of Alendronate with Intraalveolar Collagen Sponges on Post Extraction Alveolar Ridge Resorption-A Single Blind Study | |
| JP2001500161A (ja) | カルシウム、ビタミンｄ及びアミノ酸を含有し、骨粗鬆症の処置のための、そして破損骨治療を促進するための組成物 | |
| TW201345523A (zh) | 牙齦炎之預防或治療用醫藥 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] |
Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL |