TW201345523A - 牙齦炎之預防或治療用醫藥 - Google Patents

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Keiko Naruse
Tatsuaki Matsubara
Toshihide Noguchi
Norikazu Ohno
Makoto Mizutani
Toru Nishikawa
Chihiro Hibi
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Sanwa Kagaku Kenkyusho Co
Aichi Gakuin
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Abstract

本發明所欲解決之課題在於提供一種牙齦炎之預防或牙齦炎之治療優異的醫藥。本發明係提供一種牙齦炎之預防或治療用醫藥，其以通式(I)□(式中，X表示鹵素原子或氫原子，R1及R2同時或分別表示氫原子或亦可經取代之C1-6烷基)所表示之乙內醯脲衍生物或其藥理學所容許之鹽為有效成分。

Description

牙齦炎之預防或治療用醫藥
本發明係關於一種以乙內醯脲衍生物為有效成分之牙齦炎之預防或治療用醫藥。
牙周病係牙齦炎、牙周炎等所代表之於牙周組織(牙齦、齒堊質(cementum)、牙周膜及牙槽骨)中發生之全部疾病之總稱。症狀之進行係首先由於牙菌斑(Plaque)等之積聚，從而牙齦炎發病，由於置之不理，從而形成牙周袋，其後，牙周病原性細菌於該牙周袋中繁殖，從而使牙周炎發病。牙齦炎與牙周炎係相關之疾病，但可根據病態、發病原因菌等而進行區別。
就病態而言，牙齦炎係並無牙周附著喪失(牙齦上皮與齒堊質之附著喪失)，而侷限於牙齦之病變，另一方面，牙周炎係由於牙齦上皮附著之破壞，從而炎症波及深部牙周組織，從而產生牙周附著喪失或骨吸收之疾病。換言之，可掌握如下情況：牙齦炎係僅僅牙齦之炎症性疾病，因此牙齦炎係可藉由去除(治療)其病因而可逆地進行治療之疾病，而牙周炎係牙槽骨或牙周膜被破壞之不可逆且難以治癒之疾病。進而，發病原因菌亦不同。牙齦炎係由於以革蘭氏陽性球菌為中心之齦上牙菌斑而引起。相對於此，牙周炎係與存在於牙齦下之作為革蘭氏陰性嫌氣菌之牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)等牙周病原性細菌密切相關。即，牙齦炎係由於細菌感染而誘導炎症性細胞激素產生，牙齦毛細血管受到刺激而引起血管擴張及/或血管滲透 性亢進，從而嗜中性白血球浸潤而成為炎症狀態。另一方面，牙周炎係由於細菌之內毒素或炎症性細胞激素使破骨細胞活化，從而引起骨吸收(骨破壞)。
健康之牙齦係呈淡淡的粉色。利用牙刷等之不完全刷洗之結果，若口腔內不衛生之狀態持續，則於牙表面上堆積牙菌斑。牙菌斑係作為附著於牙上之細菌與其代謝物之集合體而為人所知。於牙齦炎中，出現發紅、浮腫、出血、疼痛、腫脹等，但自覺症狀並不那麼明顯。因此，患者無自覺而置之不理之情況較多，伴隨著不完全之刷洗，口腔內反覆不衛生，從而症狀緩慢地發展，而形成牙結石。若牙結石所代表之牙菌斑滯留因子(牙菌斑積聚因子)存在，則牙菌斑變得容易附著，或變得容易增加，從而妨礙保持口腔內之衛生。由於該等之惡性循環，從而牙齦炎惡化。
目前，牙齦炎治療係以牙菌斑控制及潔治(去除牙結石)為基礎而達成，可認為只要每天完美地完成口腔清潔則可進行改善。又，以牙齦炎為適應性疾病之顯示出充分治療效果之藥劑亦較少，因此難說進行積極之藥物治療。
(2S,4S)-6-氟-2',5'-二側氧螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啶]-2-甲醯胺(通名法地司他)係作為醛糖還原酶(AR)抑制藥而為人所知。關於該化合物，報告有如下用途：用於糖尿病併發症(專利文獻1)、用於循環系統疾病(專利文獻2)、作為梅納反應(Maillard reaction)抑制劑而用於伴隨著老化之各種疾病(專利文獻3)、用於糖尿病性單純視網膜症(專利文獻4)、用於糖尿病性角膜症(專利文獻5)、用於糖尿病黃斑症(專利文獻6)、用於重症糖尿病視網膜症(專利文獻7)、用於由於缺血或缺血再灌流而引起之心臟功能障礙或心肌障礙(專利文獻8)、用於急性腎功能衰竭(專利文獻9)、用於腦中風之腦缺血或腦缺血再灌流障礙(專利文獻10)、作為視網膜神經或視神經的保護劑(專利文獻11)。 又，報告有於STZ(streptozotocin，鏈佐黴素)糖尿病大鼠中抑制視網膜之氧化應力及VEGF(vascular endothelial growth factor，血管內皮生長因子)顯現(非專利文獻1)之情況。
關於牙周病與醛糖還原酶抑制藥之關係，有如下報告：槲皮素、托瑞司他、咪瑞司他(Imirestat)對將源自牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)之脂多糖投予至牙周組織中而引起牙周炎之大鼠有效(專利文獻12)。又，報告有如下情況：托瑞司他或索比尼爾(sorbinil)由於抑制T細胞增生及B細胞抗體生成，故可成為牙周膜炎之治療藥(專利文獻13)；托瑞司他由於改善牙周組織微血管基底膜之肥厚，故可成為糖尿病性牙周炎之治療藥(專利文獻14)。然而，該等均與牙周炎相關，如上所述，並未暗示醛糖還原酶抑制藥對牙齦炎有效。
如上所述，關於以法地司他為首之醛糖還原酶抑制藥，報告有對各種疾病之藥理作用，但並無對牙齦炎進行討論之報告例、及暗示對牙齦炎之有效性之報告例。另一方面，就因不完全之牙菌斑控制引起之牙齦炎發病率之高度而言，又，就防止向更嚴重之牙周炎、牙周病發展之觀點而言，期待開發一種牙齦炎之預防或治療用醫藥品。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開昭61-200991
[專利文獻2]日本專利特開平4-173791
[專利文獻3]日本專利特開平6-135968
[專利文獻4]日本專利特開平7-242547
[專利文獻5]日本專利特開平8-231549
[專利文獻6]國際公開第2005/072066號說明書
[專利文獻7]國際公開第2005/079792號說明書
[專利文獻8]國際公開第2006/090699號說明書
[專利文獻9]國際公開第2007/069727號說明書
[專利文獻10]國際公開第2007/097301號說明書
[專利文獻11]國際公開第2008/093691號說明書
[專利文獻12]US2010/0292287
[專利文獻13]日本專利特表平5-508386
[專利文獻14]US4731380
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Diabetes, Vol. 52, 864, 2003
為了預防或治療牙齦炎，而每天完美地進行利用天天之刷洗等之口腔清潔、以及以牙菌斑控制及潔治為基礎之口腔清潔之情況較困難，因此牙齦炎之發病率顯示出較高之數值。然而，現狀為未確定利用藥物之預防或治療方法，從而期待開發一種利用對人體之安全性較高之藥物之預防方法或治療方法。因此，本發明之課題在於提供一種用以使牙齦炎發病率下降之牙齦炎之預防藥或有牙齦炎的治療效果之治療藥。
鑒於上述課題，本發明者等人進行反覆努力研究，結果發現，作為醛糖還原酶抑制藥之下述通式(I)所表示之乙內醯脲衍生物中，(2S,4S)-6-氟-2',5'-二側氧螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啶]-2-甲醯胺(法地司他)具有牙齦炎之預防或治療效果，從而完成本發明。即，本發明之主要構成係如下所述。
(1)一種牙齦炎之預防或治療用醫藥，其以通式(I)[化1]
(式中，X表示鹵素原子或氫原子，R1及R2同時或分別表示氫原子或亦可經取代之C1-6烷基)
所表示之乙內醯脲衍生物或其藥理學所容許之鹽為有效成分。
(2)如(1)之醫藥，其中上述C1-6烷基為C1-3烷基。
(3)如(1)之醫藥，其中上述通式(I)所表示之乙內醯脲衍生物為6-氟-2',5'-二側氧螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啶]-2-甲醯胺。
(4)如(3)之醫藥，其中上述6-氟-2',5'-二側氧螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啶]-2-甲醯胺為(2S,4S)體。
(5)如(1)至(4)中任一項之醫藥，其中上述牙齦炎選自牙菌斑性牙齦炎、非牙菌斑性牙齦病變、及牙齦增生。
(6)如(5)之醫藥，其中上述牙齦炎為牙菌斑性牙齦炎。
根據本發明，可提供一種牙齦炎之預防或治療效果優異，對人體之安全性較高之醫藥。
圖1係表示對正常大鼠牙齦炎發病模型之上顎組織切片蘇木精.伊紅(H．E)染色結果。(A)對照組(正常+未投予法地司他)；(B)比較 例(牙齦炎+未投予法地司他)；(C)實施例(牙齦炎+投予法地司他)。
於以下，對本發明更詳細地進行說明。
通式(I)之化合物係眾所周知為具有醛糖還原酶抑制活性之化合物者，且記載於日本專利特開昭63-057588等中。本化合物可依據日本專利特開昭63-057588所記載之合成方法而容易地製造，其中，法地司他可利用其製造例3(d體之製造)之合成方法而合成。於本化合物中，作為C1-6烷基，較佳為C1-3烷基，更佳為甲基。於本化合物中，較佳為6-氟-2',5'-二側氧螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啶]-2-甲醯胺，特別是為其(2S,4S)體之法地司他於藥效及安全性之方面上優異。
牙齦炎係包含作用因子、環境因子及宿主因子之多因性疾病。牙齦炎係大致分類為：牙菌斑性牙齦炎、非牙菌斑性牙齦病變、牙齦增生。於牙菌斑性牙齦炎中，包含牙菌斑單獨性牙齦炎、與全身因子相關之牙齦炎、與營養障礙相關之牙齦炎。又，於非牙菌斑性牙齦病變中，包含由於牙菌斑細菌以外之感染而引起之牙齦病變、黏膜皮膚病變、過敏性牙齦病變、外傷性牙齦病變。進而於牙齦增生中，已知有藥物性牙齦增生症、及遺傳性牙齦纖維瘤症，上述藥物性牙齦增生症可列舉苯妥英、硝苯地平、環孢靈A作為成為原因之藥物。本發明之醫藥可針對該等全部之牙齦炎使用，但對牙菌斑性牙齦炎或非牙菌斑性牙齦病變之效果優異，對牙菌斑性牙齦炎之效果更優異。
關於本發明之醫藥之製劑化，可藉由通常之製劑技術，例如製成片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、或糖漿劑而口服投予，或製成注射劑等進行非口服投予。又，作為口腔內局部投予之形態，亦可為軟膏狀製劑、粉狀潔齒劑、凝膠劑、膏劑、漱口劑、膠凍劑、膠劑、或膜劑等。
固體劑之情形時，於製劑化時可使用藥理學可容許之賦形劑， 例如澱粉、乳糖、精製白糖、葡萄糖、結晶纖維素、羧基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基乙基纖維素、磷酸鈣、硬脂酸鎂、阿拉伯膠等，且若需要，則可調配潤滑劑、結合劑、崩解劑、被覆劑、著色劑等。又，液體劑之情形時，可使用穩定劑、溶解助劑、懸浮劑、乳化劑、緩衝劑、保存劑等。
作為口腔內局部投予形態之膜劑之情形時，於製劑化時，除可於藥物層及/或非藥物層中加入聚葡萄胺糖、澱粉、果膠等之類之通常使用之基劑外，亦可加入藥理學所容許之結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、香味劑、防腐劑、著色劑等添加物。
通式(I)所表示之乙內醯脲衍生物、特別是法地司他之投予量係根據症狀、年齢、投予法、劑型等而有所不同，但以成人患者(體重60kg)每人，通常0.1~2000mg/day，較佳為1~1000mg/day之量，1次或分數次連日投予。進行口服投予之情形時，投予量係成人患者(體重60kg)每人，通常0.1~2000mg/day，較佳為0.5~1000mg/day，進而較佳為1~800mg/day。
本發明之醫藥若於牙齦炎發病後向患者投予，則可治療牙齦炎，若向牙齦炎未發病之健康者投予本發明之醫藥，則可預防牙齦炎之發病。藉由以下之實施例而對本發明更詳細地進行說明，但該等並不限定本發明，又，亦可於不偏離本發明之範圍之範圍內進行變化。
[實施例] [動物及實驗環境]
就實驗動物而言，使用5週齡之雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(Chubu Kagakushizai，Nagoya)。全部之大鼠係於12小時之明暗週期之環境下，於溫度(23±1.0℃)及濕度(45±10%)固定之恆溫動物室中飼養。飲料水係藉由自動供給裝置而供給自來水。
[牙齦炎之誘導]
於二乙醚全身麻醉下，以不對上顎右側第二臼齒(M2)之牙頸部牙齦造成損傷之方式，將縫合用尼龍絲(3-0 Surgilon，Tyco Healthcare，NJ)捲繞全周而結紮於近心齶上，從而設為實驗側。又，同一部分相反側之第二臼齒(M2)不進行處理，而設為對照側。
[法地司他之投予]
將利用縫合用尼龍絲進行處理之大鼠分為2群，設為法地司他(32mg/kg/day)投予群與非投予群。法地司他係溶解於飲料水中，而自與縫合用尼龍絲處理同一天開始投予。
[組織學解析]
於實驗性牙齦炎製成2週後，投予戊巴比妥(150mg/kg)而宰殺大鼠。將兩側上顎固定於10%福馬林溶液中24小時，其後，進行水洗。使用液態氮、異戊烷，依據川本法(未去灰分冷凍切片製作法)而利用專用之包埋劑(SCEM，Super Cryoembedding Medium，超低溫包埋介質)進行包埋，使用切片支持用黏著膜(Cryofilm type I)、專用封入劑(SCMM-R2)，而於頰舌方向上以厚度5μm將第二臼齒連續製成組織切片。組織切片進行蘇木精．伊紅(H．E)染色後，利用光學顯微鏡進行觀察。牙齦炎之評價係藉由計數對照組、實施例及比較例各自之炎症性細胞數而進行。組織切片載玻片全部加密，並使條件未知後，同一檢驗者進行計數。將炎症性細胞之浸潤數未達14個/mm2評價為(-)，將15~29個/mm2評價為(±)，將30~49個/mm2評價為(+)，將50~69個/mm2評價為(++)，將70個/mm2以上評價為(+++)。
[結果及考察]
將組織切片之進行蘇木精．伊紅(H．E)染色之結果示於圖1，並將炎症性細胞數之結果示於表1。於未誘導牙齦炎之對照組中，未發現炎症性細胞之浸潤，而為無炎症之狀態，相對於此，於未投予法地司他之比較例中，發現顯著之伴隨著炎症性細胞浸潤之牙齦之炎症。 另一方面，於投予有法地司他之實施例中，僅發現極少之炎症性細胞浸潤，牙齦之炎症明顯受到抑制。

Claims (6)

  1. 一種牙齦炎之預防或治療用醫藥，其以通式(I) (式中，X表示鹵素原子或氫原子，R1及R2同時或分別表示氫原子或亦可經取代之C1-6烷基)所表示之乙內醯脲衍生物或其藥理學所容許之鹽為有效成分。
  2. 如請求項1之醫藥，其中上述C1-6烷基為C1-3烷基。
  3. 如請求項1之醫藥，其中上述通式(I)所表示之乙內醯脲衍生物為6-氟-2',5'-二側氧螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啶]-2-甲醯胺。
  4. 如請求項3之醫藥，其中上述6-氟-2',5'-二側氧螺[苯并二氫吡喃-4,4'-咪唑啶]-2-甲醯胺為(2S,4S)體。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥，其中上述牙齦炎選自牙菌斑性牙齦炎、非牙菌斑性牙齦病變、及牙齦增生。
  6. 如請求項5之醫藥，其中上述牙齦炎為牙菌斑性牙齦炎。
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