DK164443B - Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et laegemiddel til haemning af parathyreoideahormoninduceret knogleresorption - Google Patents
Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et laegemiddel til haemning af parathyreoideahormoninduceret knogleresorption Download PDFInfo
- Publication number
- DK164443B DK164443B DK401986A DK401986A DK164443B DK 164443 B DK164443 B DK 164443B DK 401986 A DK401986 A DK 401986A DK 401986 A DK401986 A DK 401986A DK 164443 B DK164443 B DK 164443B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- peroxydiphosphate
- use according
- compound
- peroxydiphosphate compound
- pth
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 23
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 title claims description 17
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 title claims description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 41
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 41
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 41
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical group C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 claims description 4
- 125000001417 5'-guanylyl group Chemical group C=12N=C(N([H])[H])N([H])C(=O)C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 4
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 3
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- -1 Alkali metal salts Chemical class 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000000659 L-selenomethionine group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])[Se]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000239218 Limulus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910003873 O—P—O Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N peroxydiphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OOP(O)(O)=O NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i
DK 164443 B
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af en ikke-tok-sisk, vandopløselig, farmaceutisk acceptabel peroxydiphosphat-forbindelse til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af knogleresorption og demineralisering, som forårsages af for 5’ meget udskillelse af parathyreoideahormon (PTH). En sådan knogleresorption og demineralisering resulterer i hypocalcæmi, som fremkalder toksiske virkninger i bløde væv.
Knogleresorptionen eller demineralisering kan forekomme direk-10 te eller indirekte som et resultat af ændringer i calcium og phosphat i legemsvæskerne hos varmblodede dyr.
Normalt udskilles PTH i ønskede fysiologiske doser, som varierer på forskellige tidspunkter, som krævet af legemet. Det 15 medvirker derved til at regulere metaboliske aktiviteter af knogler og nyre, og calciumabsorptionen i tarmene hos varmblodede dyr indbefattet mennesker. Der kan imidlertid være for stor syntese af PTH, såsom når der forekommer primær hyperpa-rathyreosis, som inducerer pathologisk knogleresorption og de-20 mineralisering. Den resulterende hypocalcæmi forårsager toksiske virkninger i bløde væv.
En særligt vigtig tilstand, hvori PTH forårsager accelereret knogledemineralisering er osteoporosis, som sædvanligvis fore-25 kommer hos kvinder efter menopausen (Calcium Tissue Intl.
(1983), bind 35, side 708-711).
En fordel ved den foreliggende opfindelse er tilvejebringelse af terapeutiske midler til hæmning af knogleresorption, der 30 induceres af PTH.
Den foreliggende opfindelse angår den i krav 1 definerede anvendelse. Det fremstillede lægemiddel er virksomt til hæmning af parathyreoideahormoninduceret knogleresorption hos en varm-35 blodet pattedyresvært med for stor udskillelse af parathyreoideahormon. Lægemidlet indeholder som daglig dosis 0,1-6 g/kg legemsvægt af en ikke-toksisk, vandopløselig, farmaceutisk acceptabel peroxydiphosphatforbi ndelse.
DK 164443 B
2
Fra US patentskrift nr. 4.041.149 og GB patentansøgning nr. 2.116.035 kendes midler, der indeholder peroxydiphosphatfor-bindelser, f.eks. tetrakaliumperoxydiphosphat. Ifølge de nævnte skrifter anvendes sådanne midler til kontrollering og hin-5 dring af lugt fra munden henholdsvis til behandling af hudlæsioner .
På baggrund af de nævnte skrifter er det overraskende, at per-oxydiphosphatforbindelser har en hæmmende virkning på parathy-10 reoideahormoninduceret knogleresorption.
Midlet kan anvendes til hæmning af parathyreoideahormoninduce-ret knogleresorption, ved at man til en varmblodet patteydyrs-vært med for stor udskillelse af parathyreoideahormon indgiver 15 en dosismængde på 0,1-6 g/kg legemsvægt, når indgiften foregår oralt, eller 0,1-2 g/kg legemsvægt, når indgiften foregår systemisk, af en ikke-toksisk, vandopløselig, farmaceutisk acceptabel peroxydiphosphatforbindelse for at bevirke kontakt med pårathyreoideahormonet.
20 PTH og dets virkninger er beskrevet i The Role of Calcium in Biological Systems, bind II, Anghileri, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1982, kapitel II, side 204-212. PTH er et protein med en enkelt kæde og indeholdende 84 aminosyrer. Det kan karakte-25 riseres som PTH(l-84). PTH syntetiseres i legemet fra et forstadium kaldet ProPTH, som indeholder 90 aminosyrer. ProPTH er selv et mellemmateriale, som syntetiseres fra et protein indeholdende 115 aminosyrer, kaldet Præ-ProPTH. Typisk bliver PTH syntetiseret enzymatisk i varmblodede dyr på en vej fra dets 30 forstadiematerialer, og PTH udskilles derpå i kredsløbet i mængder, som kræves af legemet. PTH beskytter organismer mod alvorlig hypocalcæmi. Når den cirkulerende koncentration af ioniseret calcium således er lav, stimuleres PTH-udski1lelses-hastigheden.
Metaboliske aktiviteter af knogler, nyrer og tarme påvirkes direkte eller indirekte af PTH til forøgelse af calciumresorp- 35 3
DK 164443 B
tion og phosphatudskiHelse. Knogler påvirkes særligt af PTH på en måde, som er tidsafhængig samt dosisafhængig. Høje doser af PTH forøger i begyndelsen knogleresorptionshastigheden, som følges af en forøgelse af knogledannelseshastigheden. Der 5 foregår også en tidligt forekommende forøgelse i nettoudstrøm-ningen af calcium, som er uafhængig af knogleresorption.
Når PTH-udski 11 el sen er for stor og ikke sker i dens normale dosis-tidsforbundne måde som reaktion på metaboliske krav, 10 forekommer der overdreven knogleresorption og demineral i sering, hvilket fører til hypocalcæmi og toksiske virkninger i bløde væv.
Hydrogenperoxid vides at oxidere methioningrupper. En sådan 15 reaktion kunne forventes at reducere PTH-aktivitet. Den reduktion i PTH-akti vitet, som foranlediges af hydrogenperoxid, er imidlertid overraskende meget mindre end den, der foranlediges i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, når der anvendes en peroxydiphosphatforbindelse. Desuden virker pero-20 xydiphosphat sikkert, forligeligt og effektivt i varmblodede dyr, da det nedbrydes enzymatisk af alkaliske og sure phos-phataseenzymer i overensstemmelse med følgende reaktionsskema ; 25 0 0 0
II II II
X4-O-P-O-O-P-O phosphatase^ -0-0-P-0- Η2θ2 + PO4”3 0 0 0 hvori X er en ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel kation 30 eller en organisk estergruppe. Phosphatase til nedbrydning af peroxydiphospatet er til stede i spyt samt i plasma, tarmvæsker og hvide blodlegemer. Den langsomme oxygenfrigivelse viser sig at være særligt effektiv til at hæmme for stor PTH-ud- skillelse og reducerer derved de uønskede og toksiske virknin-35 ger af for stor PTH-udski1lelse.
Peroxydiphosphatforbindelsen (PDP) foreligger i form af en ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel forbindelse. Forbinde!- 4
DK 164443 B
seme omfatter alkalimetal- (f.eks. lithium, natrium og kalium), jordalkalimetal- (f.eks. magnesium, calcium og strontium), zink- og tinsalte samt organiske peroxydiphosphat-C^_i2~ alkyl-, -adenylyl-, -guanylyl-, -cytosylyl- og -thymyly1 estere 5 og også kvaternære ammonium- og lignende salte. Alkalimetalsalte, især kaliumsalte foretrækkes blandt de uorganiske kationer. Tetrakaliumperoxydiphosphatet er et stabilt, lugtfrit, findelt, fritstrømmende, hvidt, ikke-hygroskopisk, krystallinsk, fast stof med en molekylvægt på 346,35 og et indhold af 10 aktivt oxygen på 4,6%.
Tetrakaliumperoxydiphosphat er 47-51% vandopløseligt ved 0-61°C, men uopløseligt i sædvanlige opløsningsmidler, såsom acetonitril, alkoholer, ethere, ketoner, dimethylformamid, di-15 methylsulfoxid og lignende. En 2% vandig opløsning har en pH-værdi på ca. 9,6 og en mættet opløsning deraf en pH-værdi på ca. 10,9. En 10% opløsning i vand ved 25°C viste intet tab af aktivt oxygen efter 4 måneders forløb, og ved 50°C viste en 10% opløsning et tab af aktivt oxygen på 3% i løbet af 6 måne-20 der.
Blandt de organiske forbindelser foretrækkes de forbindelser, som tilvejebringer hydrofobe egenskaber såsom Cj_i2"a1kylradikalet og de forbindelser, som letter den hurtige optagelse af 25 peroxydiphosphatgrupper af cellerne, såsom adenylyl-, guanylyl-, cytosylyl- og thymylylestere.
Peroxydiphosphatforbindelsen kan indgives oralt eller systemisk for at hæmme for stor PTH-udski11 el se i legemet.
30
Farmaceutiske bærere, som er egnede til oral fordøjelse, er belagte eller overtrukne tabletter bestående af materiale, som modstår nedbrydning af mavesyrer ved mavens pH-værdi (ca. 1-3) eftersom peroxydiphosphat ville blive inaktiveret af sådanne 35 mavesyrer. Bærerne, med tabletterede korn af de faste peroxy-diphosphorsyresaltmaterialer deri, opløses af tarmvæsker, som har en højere pH-værdi (5,5-10) og inaktiverer ikke peroxydi-
DK 164443 B
s phosphatet og lader det blive underkastet enzymatisk virkning af phosphatase, som er til stede i mennesker eller andre varmblodede dyr. En ønskelig tabletovertrækningsopløsning består af en fedtsyreester, såsom N-buty1stearat (typisk 40-50, for-5 trinsvis 45 vægtdele), voks såsom carnaubavoks (typisk 15-25, fortrinsvis ca. 20 vægtdele), fedtsyre såsom stearinsyre (typisk 20-30 vægtdele, fortrinsvis 25 vægtdele) og cellulose-ester, såsom cel 1uloseacetatphthalat (typisk 5-15, fortrinsvis ca. 10 vægtdele) og organisk opløsningsmiddel (typisk 400-900 10 dele). Andre ønskelige overtrækningsmaterialer omfatter shellak og copolymerer af maleinsyreanhydrid og ethyleniske forbindelser såsom polyvinylmethylether. Sådanne overtræk adskiller sig fra tabletter, som nedbrydes i mundhulen, og hvori tabletmaterialet typisk indeholder 80-90 vægtdele mannitol og 15 30-40 vægtdele magens iumstearat.
Tabletterede korn af peroxydiphosphatsa1tet dannes ved at blande 30-50 vægtdele af peroxydiphosphatsaltet med 45-60 vægtdele af en fast polyhydroxysukker såsom mannitol og befug-20 te med 20-35 vægtdele af en polyhydroxysukkerforbindelsesop-løsning, såsom sorbitol, sigte for at sortere, blande med 20-35 vægtdele af et bindemiddel, såsom magnesiumstearat og sammenpresse kornene til tabletter med en tabletkomprimeringsmaskine. De tabletterede korn overtrækkes ved at sprøjte et 25 skum af en opløsning af overtrækningsmaterialet derpå og tørre for at fjerne opløsningsmidlet. Sådanne tabletter adskiller sig fra dental tabletter, som typisk er sammenpressede korn uden en speciel beskyttende belægning eller overtræk.
30 En effektiv indgiftsdosis af peroxydiphosphat ved en foreskrevet kur er, når indgiften foregår ved oral indtagelse, 0,1-6 g/kg legemsvægt dagligt, og når indgiften er systemisk, såsom ved intramuskulær, intraperi toneal eller intravenøs injektion, er dosen 0,1-2 g/kg legemsvægt dagligt.
Fysiologisk acceptable pyrogenfrie opløsningsmidler er hensigtsmæssige bærere til anvendelse i den inden for fagområdet 35 6
DK 164443 B
anerkendte måde til systemisk indgift. Saltopløsning, som er pufret med phosphat til en fysiologisk pH-værdi på 7 til 7,4, er den foretrukne bærer til systemisk indgift. Sådanne opløsningsmidler adskiller sig fra vand-befugtningsmiddelbærere, 5 som typisk anvendes i tandplejemidler. En sådan opløsning fremstilles typisk ved sterilisation af deioniseret, destilleret vand, efterprøvning for at sikre ikke-pyrogenicitet under anvendelse af Limulus-amebocytlysattesten (LAL), der er beskrevet af Tsuji et al i "Pharmaceutical Manufacturing", okto-10 ber, 1984, side 35-41, og derpå tilsætning dertil af en phos- phatpuffer (pH-værdi f.eks. 8,5-10), som er fremstillet i py-rogenfrit, sterilt vand og 1-100 mg peroxydiphosphatforbindel-sesderivat og natriumchlorid til en koncentration på 0,5-1,5 vægt%. Opløsningen kan pakkes i hætteflasker til brug efter 15 gensterilisation ved passage gennem et mikroporefi 1 ter. Som alternativer kan der anvendes andre opløsninger, såsom Ringer's opløsning, der indeholder 0,86 vægt% natriumchlorid, 0,03 vægt% kaliumchlorid og 0,033 vægt% calciumchlorid.
20 Det følgende eksempel illustrerer peroxydiphosphatforbindel- sens (PDP) evne til at hæmme frigivelse af calcium fra knogler på grund af PTH-udskiHelse.
' Eksempel 25 PDP's virkninger på PTH-induceret knogleresorption i knoqle-kultursvstem.
Det forsøg, i hvilket PTH, der er isoleret fra bovin biskjold-30 bruskkirtel (fås fra Boehringer Mannheim), inducerer knogleresorptionen i et knoglekultursystem, anvendes til at vurdere, hvorvidt PDP deaktiverer PTH's knogleresorptive aktivitet. Fø-tal rotteknoglekultur som beskrevet af Raisz, J. Clin. Invest. 44:103-116, 1965, fremstilles ved at injicere rotter med 35 45caCl2 P«1 den 18. dag af svangerskabet. Rotterne aflives derpå på den 19. dag, og spoleben og albueben fra embryoerne, med deres bruskender, fjernes og placeres til dyrkning i BGJ-medi- 7
DK 164443 B
um (et til dyrkning af lange knogler fra rottefostre formuleret medium; Gibco, Buffalo, NY) ved 37°C med 5¾ CO2. Mediet suppleres med 5¾ opvarmet (57°C i 3 timer) føtalt kalveserum. Knogler placeres med 4 i en brønd i 24 brøndskåle (Nunc, Gib-5 co) indeholdende 0,5 ml medium pr. brønd. Frigivelsen af 45Ca i dyrkningsmedierne fra knogle, som er inkuberet i nærværelse af et testmiddel, sammenlignes med frigivelsen fra knogler, som er inkuberet i kontrol med i er, og resultaterne af knogleresorption udtrykkes som et forhold.
10 PTH fortyndes med steril, bovin serumalbuminopløsning. PTH behandles med forskellige koncentrationer af PDP-tetrakaliumsalt ved 37°C. Overskydende PDP fjernes med dialysemembran (maksi- mal molekylvægt 3500). Dette tillader ikke-reaktivt PDP at 15 diffundere ud, medens PTH med en molekylvægt på større end 3500 bibeholdes inde i sækken. Tabellen nedenfor opsummerer dataene.
Behand- Antal %45Ca-genvinding Test/Kontrol Signi- 00 1 i na rotter istandardafviqelse _ fikans
Kontrol (bovint serum- 6 10,63 ± 0,7 albumin) 1 mg/ml PTH 6 22,03 ± 3,89 2,07 ± 0,37 1 mg/ml PHT + 6 0,03 ± 2,09 0,41 ± 0,09 95%
25 1000 mg/ml PDP
1 mg/ml PTH + 6 13,68 ± 0,98 0,62 ± 0,04 95% 150 mg/ml H2O2
Dataene i tabellen viser, at PTH inducerer knogleresorption i 30 sammenligning med kontro1 bæreren (bovint serumalbumin) (sammenlign 1 med 2). PTH, som er behandlet med PDP, reducerer signifikant knogleresorption (sammenlign 2 med 3). Desuden er hydrogenperoxid i en mængde, som tilvejebringer en ækvivalent mængde oxygen til PDP, mindre effektiv end PDP til at reduce-35 re knogleresorption, forårsaget af PTH (sammenlign 3 med 4).
De foregående resultater er repræsentative for virkningen af PDP-tetrakaliumsalt og andre ikke-toksiske, vandopløselige.
Claims (8)
1. Anvendelse af en ikke-toksisk, vandopløselig, farmaceutisk acceptabel peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til hæmning af parathyreoideahormoninduceret knogleresorption . 15
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at peroxydiphosphatforbindelsen er til stede i lægemidlet i en mængde på 0,1-7% i en farmaceutisk bærer.
3. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at peroxydiphosphatforbindelsen er til stede i tabletterede korn med en belægning derpå, som ikke nedbrydes under passage gennem maven hos det varmblodede dyr, og hvilken belægning opløses af tarmvæsker med en pH-værdi på 5-10. 25
4. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at peroxydiphosphatforbindelsen er indeholdt i en opløsning af ikke-pyrogenfrit, destilleret vand og natriumchlorid, pufret med phosphat. 30
5. Anvendelse iølge krav 1, kendetegnet ved, at peroxydiphosphatforbindelsen er til stede i lægemidlet som et salt af alkalimetal, zink, tin eller kvaternært ammonium eller Ci_i2-alkyl, adenylyl-, guanylyl-, cytosylyl- eller thymylyl- 35 ester.
6. Anvendelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at peroxydiphosphatforbindelsen er til stede som kaliumsalt. DK 164443 B
7. Anvendelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at peroxydiphosphatforbindelsen er til stede som Ci_i2"ester·
8. Anvendelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at 5 peroxydiphosphatforbindelsen er til stede som adenylyl-, gua- nylyl-, cytosylyl- eller thymylylester. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76839485A | 1985-08-22 | 1985-08-22 | |
| US76839485 | 1985-08-22 | ||
| US85191486A | 1986-04-14 | 1986-04-14 | |
| US85191486 | 1986-04-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK401986D0 DK401986D0 (da) | 1986-08-22 |
| DK401986A DK401986A (da) | 1987-02-23 |
| DK164443B true DK164443B (da) | 1992-06-29 |
| DK164443C DK164443C (da) | 1992-11-16 |
Family
ID=27118048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK401986A DK164443C (da) | 1985-08-22 | 1986-08-22 | Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et laegemiddel til haemning af parathyreoideahormoninduceret knogleresorption |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE905318A (da) |
| CH (1) | CH669731A5 (da) |
| DE (1) | DE3628190A1 (da) |
| DK (1) | DK164443C (da) |
| FR (1) | FR2586350B1 (da) |
| GB (1) | GB2179255B (da) |
| HK (1) | HK1293A (da) |
| IT (1) | IT1196586B (da) |
| NL (1) | NL8602139A (da) |
| SE (1) | SE468625B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007020155A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Hein Lehmann Trenn- und Fördertechnik GmbH | Befestigungssystem für flexible Siebmatten |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041149A (en) * | 1976-01-12 | 1977-08-09 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method of controlling and preventing mouth odor |
| US4430325A (en) * | 1981-12-23 | 1984-02-07 | Colgate-Palmolive Company | Topical treatment of skin lesions |
| DK168191B1 (da) * | 1984-06-27 | 1994-02-28 | Colgate Palmolive Co | Anvendelse af peroxydiphosphater til fremstilling af farmaceutiske tabletter eller farmaceutiske vandige opløsninger |
| US4689214A (en) * | 1985-04-16 | 1987-08-25 | Colgate-Palmolive Company | Composition to counter breath odor |
| DE3627759A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-03-19 | Colgate Palmolive Co | Pharmazeutische zusammensetzung zum inaktivieren bakterieller endotoxine |
-
1986
- 1986-08-18 FR FR868611811A patent/FR2586350B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-19 SE SE8603485A patent/SE468625B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-08-19 IT IT48388/86A patent/IT1196586B/it active
- 1986-08-20 DE DE19863628190 patent/DE3628190A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-22 GB GB8620481A patent/GB2179255B/en not_active Expired
- 1986-08-22 CH CH3378/86A patent/CH669731A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 NL NL8602139A patent/NL8602139A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-08-22 DK DK401986A patent/DK164443C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 BE BE0/217072A patent/BE905318A/fr not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-14 HK HK12/93A patent/HK1293A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE905318A (fr) | 1987-02-23 |
| SE8603485L (sv) | 1987-02-23 |
| SE468625B (sv) | 1993-02-22 |
| DE3628190A1 (de) | 1987-02-26 |
| NL8602139A (nl) | 1987-03-16 |
| DK401986A (da) | 1987-02-23 |
| HK1293A (en) | 1993-01-21 |
| GB8620481D0 (en) | 1986-10-01 |
| SE8603485D0 (sv) | 1986-08-19 |
| CH669731A5 (da) | 1989-04-14 |
| DK164443C (da) | 1992-11-16 |
| FR2586350B1 (fr) | 1992-05-15 |
| FR2586350A1 (fr) | 1987-02-27 |
| DK401986D0 (da) | 1986-08-22 |
| GB2179255A (en) | 1987-03-04 |
| IT1196586B (it) | 1988-11-16 |
| GB2179255B (en) | 1989-10-11 |
| IT8648388A0 (it) | 1986-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1064946B1 (en) | Topical zinc compositions | |
| RU96123917A (ru) | Пероральные жидкие композиции, содержащие алендронат | |
| JPS6393709A (ja) | フッ素とカルシウムの持続放出組成物 | |
| EA024618B1 (ru) | Композиция для назального применения с улучшенной стабильностью | |
| US4446052A (en) | Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate | |
| US4902718A (en) | Calcium homeostasis compositions and methods for controlling calcium metabolism | |
| US5631289A (en) | Use of calcium formate in orally administrable compositions | |
| CZ322199A3 (cs) | Stabilní pevný prostředek obsahující vitamin D3 a trikalciumfosfát | |
| EP0385446B1 (en) | Osteogenesis promotion with use of vitamin D derivatives | |
| JPH06263644A (ja) | リチウム治療剤 | |
| JPS60120995A (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| DK164443B (da) | Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et laegemiddel til haemning af parathyreoideahormoninduceret knogleresorption | |
| JPS6028811B2 (ja) | 新規アルミニウム化合物、その製法及びこの化合物を含有する燐酸塩結石症治療剤 | |
| DK168513B1 (da) | Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af hypotensivt chok og lokal knogleresorption | |
| DK168191B1 (da) | Anvendelse af peroxydiphosphater til fremstilling af farmaceutiske tabletter eller farmaceutiske vandige opløsninger | |
| US5028439A (en) | Inhibition of parathyroid hormone secretion | |
| DK154609B (da) | Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger hos cytostatisk aktive alkylaner | |
| US3592890A (en) | Method of combating atrophic rhinitis | |
| JP2004518758A (ja) | 亜セレン酸塩またはセレン酸塩を含有する製剤の使用 | |
| US4402982A (en) | Antihypertension treatment and composition therefor | |
| US3842169A (en) | Composition and method for treatment of pathological calcification in animals | |
| HUT68396A (en) | Method for preparing pharmaceutical preparation containing isoflavone derivative or salt of it | |
| US5034383A (en) | Inactivation of bacterial endotoxins using peroxy-diphosphate compoounds | |
| JPH0212205B2 (da) | ||
| JPS647967B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |