DK168513B1 - Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af hypotensivt chok og lokal knogleresorption - Google Patents
Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af hypotensivt chok og lokal knogleresorption Download PDFInfo
- Publication number
- DK168513B1 DK168513B1 DK402086A DK402086A DK168513B1 DK 168513 B1 DK168513 B1 DK 168513B1 DK 402086 A DK402086 A DK 402086A DK 402086 A DK402086 A DK 402086A DK 168513 B1 DK168513 B1 DK 168513B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- endotoxin
- peroxydiphosphate
- pdp
- compound
- peroxydiphosphate compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 25
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 title claims description 9
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 title claims description 9
- 230000035939 shock Effects 0.000 title claims description 6
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 title claims description 5
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 title claims description 5
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 55
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical class C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 claims description 6
- 125000001417 5'-guanylyl group Chemical class C=12N=C(N([H])[H])N([H])C(=O)C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011135 tin Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 2
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000252505 Characidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000239218 Limulus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000007893 endotoxin activity Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- OKISBDHRUPZLOC-UHFFFAOYSA-N gallin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(O)C(O)=C2OC2=C(O)C(O)=CC=C21 OKISBDHRUPZLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N peroxydiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OOP(O)(O)=O NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 168513 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af en peroxydi-phosphatforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til in-hibering af hypotensivt chok og lokal knogleresorption forårsaget af bakterieendotoxiner.
5 Endotoxiner er komplekse makromolekyler indeholdende lipid, carbohydrat og protein. De findes hovedsageligt i overfladen af gramnegative organismer og omtales sædvanligvis som lipopo-lysakkarider. Disse makromolekyler er toksiske for værten og kan være skæbnesvangre. De kan f.eks. forårsage alvorlige hy-10 potensive chok og kan også udløse forskellige toksiske reaktioner i legemer, herunder knogleresorption. I munden har endotoxiner været indblandet som en hovedfaktor i betændelsen af gummevæv og i lokaliseret knogletab, såsom alveoleknogletab.
Teoretisk kunne forbindelser, som frigiver oxygen, inaktivere 15 endotoxiner. På grund af den hurtighed, med hvilken mange oxygenudviklende forbindelser frigiver oxygen, har de imidlertid ringe effekt med hensyn til regulering af endotoxinvækst. De forbindelser, som frigiver oxygen langsommere, kunne regulere endotoxinvirkning. Deres effektivitet er imidlertid sædvanlig-20 vis begrænset, idet betingelserne for oxygenfrigivelse ikke svarer til de betingelser, der er fremherskende i legemet. Som beskrevet i DK patentansøgning nr. 2480/85 har varmblodede pattedyr, såsom fra gnavere op til og inklusive mennesker, alkalisk phosphatase eller sur phosphatase i legemet. Peroxy-25 diphosphatforbindelser har evnen til langsom oxygenfrigivelse.
Den mængde oxygen, som de frigiver, er en tiendedel af den mængde, der frigives af hydrogenperoxid. Kun ca. 50% af deres aktive oxygen frigives i løbet af 20 timer ved 25°C i nærværelse af alkalisk phosphatase eller sur phosphatase.
30 Peroxydiphosphatforbindelser (PDP) frigiver hydrogenperoxid langsomt i nærværelse af phosphataseenzymer i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 2 DK 168513 B1 0 0 0
I I I
x4-0-p-0-0-p-0- phosphatase _0_0_ρ_0_ h20 H202+P04 II I * 5 0 0 0- hvori X er en ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel kation eller fuldender en organisk estergruppe. Phosphatase til nedbrydning af peroxydiphosphatet er til stede i spyt samt i plasma, tarmvæsker og hvide blodlegemer.
10 Det er blevet observeret, at bakterielt endotoxin også reagerer med intakt PDP. Denne reaktion foregår uafhængigt af tilstedeværelsen af phosphataser, dvs. den foregår også uden for legemet af et varmblodet dyr. Reaktionen foregår imidlertid ganske overraskende, selv i nærværelse af phosphatase, også 15 når varmblodede pattedyr behandles med PDP i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse. Det er ønskeligt at tilvejebringe en kur, hvori behandlingen fortsætter, indtil endotoxi-ner er inaktiveret.
Formålet med denne opfindelse er at inaktivere endotoxiner og 20 derved hæmme deres toksiske virkninger, såsom betændelse, knogleresorption og hypotensive chok.
Andre formål med denne opfindelse vil fremgå af den følgende beskrivelse.
Denne opfindelse angår derfor anvendelse af en ikke-toksisk, 25 vandopløselig, farmaceutisk acceptabel peroxydiphosphatforbindelse i form af et alkalimetal-, jordalkalimetal-, zink-, tineller kvaternært ammoniumsalt eller en C1_12-alkyl-, adeny-lyl-, guanylyl-, cytosylyl- eller thymylylester til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af hypotensivt chok og 30 lokal knogleresorption forårsaget af bakterieendotoxiner, hvilken forbindelse ved kontakt med endotoxin forårsager inaktivering af de bakterielle endotoxiner.
DK 168513 B1 3
En procedure til at godtgøre inaktivering af endotoxin er at overkomme induktion af dannelse af en faktor, som er kemotak-sisk over for polymorfkernede leukocytter, herefter kaldet "PMN". En sådan faktor kan blive vurderet i overensstemmelse 5 med Boydens kemotaksimetode, hvori hvide blodlegemer fra en kanin tiltrækkes (kemotaksi) af endotoxininduceret faktor, der er dannet i området. Ved Boyden-metoden er det der sker, når et bakterielt endotoxinlipopolysakkarid inkuberes med serum fra et pattedyr, at:
serum og- endotoxin-z-inkuber et ved _—>kemotaksiske faktorer for PMN
legemstemperatur i 1 time 10 Kemotaksifænomenet studeres under anvendelse af Boyden-kamre, som beskrevet af Cates et al, "Modified Boyden Chamber Method for Measuring PMN Chemotaxis" i Leukocyte Chemotaxis, Methods, Physiology and Clinical Application, redigeret af Gallin og Quie, Raven Press, N.Y., 1978, side 67-71. Når endotoxin in-15 ducerer kemotaksi som i den foreliggende opfindelse, kan % hæmning bestemmes kvantitativt under anvendelse af Boydens ke-motaksitest.
Endotoxinmateriale kan indføres i legemet af et varmblodet dyr gennem dets tilstedeværelse i overfladen af gramnegative mi-20 kroorganismer, såsom Actinobacillus actinomycetemcomitens (A.a.), Escherichia coli (E. coli), Bacteroides melanenogeni-cus (B. mel.) og Salmonella typhi (S. typhi).
Oralt endotoxin isoleret fra A.a. er toksisk for alveoleknogle. Ikke-oralt endotoxin, som er oprenset fra E. coli, kan 25 vise sig skæbnesvangert for værten.
Andre kendte fremgangsmåder til hæmning af endotoxindannelse foretages under anvendelse af resorption i et knoglekulturmedium. En kyllingeembryolethalitets-test kan også anvendes.
4 DK 168513 B1
Den toksiske reaktion hæmmes effektivt ved behandling af endotoxin in s i tu i en varmblodet vært med en hæmningseffektiv mængde af en ikke-toksisk, vandopløselig, farmaceutisk acceptabel peroxydiphosphatforbindelse. Peroxydiphosphatet reagerer 5 med endotoxinet i legemet som et intakt molekyle, mens det in-aktiverer peroxydiphosphatforbindelsen. Eftersom endotoxinet inaktiveres, er det tydeligt, at endotoxin reagerer med peroxydiphosphatet .
Sædvanligvis er ca. 0,1-7% peroxydiphosphatf orbindelse i en 10 farmaceutisk bærer, såsom i opløsning, effektiv i en ordineret dosis på ca. 0,2-14 mg pr. kg. legemsvægt. Hæmningseffektivitet kan vurderes ved reduceret endotoxinvirkning og bestemmes kvantitativt på basis af inhiberet kemotaksi over for PMN.
Typiske ikke-toksiske, vandopløselige, farmaceutisk acceptable 15 peroxydiphosphatforbindelser er alkalimetalsaltene (f .eks. lithium, natrium og kalium), jordalkalimetalsaltene (f.eks. magnesium, calcium og strontium) og zink- og tinsaltene samt kva-ternære ammoniumsalte samt C-L_12-alkyl-, adenylyl-, guanylyl-, cytosylyl- og thymylylestrene. Alkalimetalsalt, især kalium-20 salt, foretrækkes blandt de uorganiske kationer. Tetrakalium-peroxydiphosphatet er et stabilt, lugtfrit, findelt, frit-strømmende, hvidt, ikke-hygroskopisk, krystallinsk, fast stof med en molekylvægt på 346,35 og et indhold af aktivt oxygen på 4,6%.
25 Tetrakaliumperoxydiphosphat er 47-51% vandopløseligt ved 0-61 °C, men uopløseligt i almindelige opløsningsmidler, såsom acetonitril, alkoholer, ethere, ketoner, dimethylformamid, di-methylsulfoxid og lignende. En 2% vandig opløsning har en pH-værdi på ca. 9,6, og en mættet opløsning deraf en pH-værdi på 30 ca. 10,9. En 10% opløsning i vand ved 25°C viste intet tab af aktivt oxygen efter 4 måneders forløb, og ved 50°C viste en 10% opløsning et tab af aktivt oxygen på 3% i løbet af 6 måneder.
DK 168513 B1 5
Blandt de organiske forbindelser foretrækkes de forbindelser, der tilvejebringer hydrofobe egenskaber, såsom C1_12-alkylra-dikalet og dem, der letter den hurtige optagelse af peroxydi-phosphatdelen af cellerne, såsom adenylyl-, guanylyl-, cytosy-5 lyl- og thymylylestere.
Peroxydiphosphatforbindelsen kan indgives oralt eller systemisk for at hæmme endotoxiner i mundhulen eller andre dele af legemet.
Farmaceutiske bærere, som er egnede til oral fordøjelse, er be-10 lagte tabletter bestående af materiale, som modstår nedbrydning af mavesyrer ved mave-pH-værdien (ca. 1-3) , eftersom peroxydiphosphat ville blive inaktiveret af sådanne mavesyrer. Bærerne med tabletterede korn af det faste peroxydiphosphorsyre-saltmateriale deri opløses nærmere af tarmvæsker, som har en 15 højere pH-værdi (ca. 5,5-10) og ikke inaktiverer peroxydiphos-phatet og lader det blive underkastet enzymatisk virkning af phosphatase, som er til stede i mennesker eller andre varmblodede dyr. En ønskelig tabletbelægningsopløsning består af en fedtsyreester, såsom N-butylstearat (typisk ca. 40-50, for-20 trinsvis 45 vægtdele), voksarter såsom carnaubavoks (typisk ca. 15-25, fortrinsvis ca. 20 vægtdele), fedtsyre såsom stearinsyre (typisk ca. 20-30, fortrinsvis 25 vægtdele) og celluloseester, såsom celluloseacetatphthalat (typisk ca. 5-15, fortrinsvis ca. 10 vægtdele) og organisk opløsningsmiddel (typisk 25 ca. 400-900 dele). Andre ønskelige belægningsmaterialer omfatter shellak og copolymerer af maleinsyreanhydrid og ethyleni-ske forbindelser, såsom polyvinylmethylether. Sådanne belægninger adskiller sig fra tabletter, der nedbrydes i mundhulen, og hvori tabletmaterialet typisk indeholder ca. 80-90 vægtdele 30 mannitol og ca. 30-40 vægtdele magnesiumstearat.
Tabletterede korn af peroxydiphosphatsaltet dannes ved at blande ca. 30-50 vægtdele af peroxydiphosphatsaltet med ca. 45-65 vægtdele af et fast polyhydroxysukker, såsom mannitol og befugte med ca. 20-35 vægtdele af en polyhydroxysukkerforbin- 6 DK 168513 B1 delsesopløsning, såsom sorbitol, sigte for at sortere efter størrelse, blande med ca. 20-35 vægtdele af et bindemiddel, såsom magnesiumstearat, og sammenpresse kornene til tabletter ved en tabletkomprimeringsmaskine. De tabletterede korn belæg-5 ges ved at sprøjte et skum af en opløsning af belægningsmaterialet derpå og tørre for at fjerne opløsningsmiddel.
Sådanne tabletter adskiller sig fra dentaltabletter, som typisk er sammenpressede korn uden en speciel beskyttende belægning.
10 En effektiv indgiftsdosis af peroxydiphosphat er ved en fore-skreven kur, når indgiften er ved oral indtagelse, ca. 0,1-6 g pr. kg. legemsvægt dagligt, og når indgiften er systemisk, såsom ved intramuskulær, intraperitoneal eller intravenøs injektion, er dosen ca. 0,1-2 g pr. kg. legemsvægt dagligt.
15 Fysiologisk acceptable pyrogenfrie opløsningsmidler er hensigtsmæssige bærere til anvendelse inden for den inden for fagområdet anerkendte måde til systemisk indgift. Saltopløsning, puf ret med phosphat til en fysiologisk pH-værdi på ca. 7 til 7,4, er den foretrukne bærer til systemisk indgift. Sådan- 20 ne opløsningsmidler adskiller sig fra vand-befugtningsmiddel-bærere, som typisk anvendes i tandplejemidler. En sådan opløsning fremstilles typisk ved sterilisation af deioniseret, destilleret vand, undersøgelse for at sikre ikke-pyrogenicitet under anvendelse af Limulus amebocytlysattesten (LAL), der er 25 beskrevet af Tsuji et al i "Pharmaceutical Manufacturing", oktober, 1984, side 35-41, og derpå tilsætning dertil af en phos-phatpuffer (pH-værdi f.eks. 8,5-10), der er fremstillet i py-rogenfrit, sterilt vand og ca. 1-100 mg peroxydiphosphatfor-bindelsesderivat og natriumchlorid til en koncentration på ca.
30 0,5-1,5 vægt%. Opløsningen kan pakkes i hætteflasker til brug efter gensterilisation ved passage igennem et mikroporefilter. Som alternativer kan der anvendes andre opløsninger, såsom Ringer's opløsning indeholdende 0,86% natriumchlorid, 0,03 vægt% kaliumchlorid og 0,033 vægt% calciumchlorid.
7 DK 168513 B1
De følgende eksempler illustrerer peroxydiphosphatforbindel-sens (PDP) evne til at hæmme kemotaksi, som er induceret af endotoxinfremkaldt faktor i serum og til at hæmme endotoxin-toksicitet over for knogler.
5 Eksempel 1.
PMN opnås fra de peritoneale kaviteter fra voksne hvide New Zealand kaniner 12 timer efter intraperitoneale injektioner af 200 ml opløsning indeholdende 0,2% glycogen i steril, isoto-nisk saltopløsning (0,85% NaCl). Cellerne (PMN) oprenses fra 10 eksudatet opnået fra den peritoneale kavitet fra kanin og oprenses som beskrevet af Taichman et al (Arch. Oral Biol. 21 side 257, 1976). Bakterielt endotoxin oprenset fra E. coli, der fås fra Associates of Cape Cod Inc. Woods Hole, Maine, forbehandles med forskellige koncentrationer af PDP (tetrakalium-15 salt) ved 37°C i 1 time. Kemotaksianalysen udføres derpå med behandlede og ubehandlede endotoxiner under anvendelse af Boy-den-kammeret som beskrevet ovenfor. Dataene er summeret i tabel 1 og 2.
Tabel 1 20 Kemotaksimiddeltal for vandrende PMN Procent reduktion
Behandling + S.D._ i kemotaksi_ 1. Kontrol++ 139 ± 4,2 2. Serum+++ og 1 25 nanogram/ml endotoxin 343,0 ± 36,7 3. 0,5% PDP og serum 142,5 + 12,0 4. Endotoxin (1 ng/ml) 30 forbehandlet med -44% sammenlignet 0,5% PDP og serum 188,0 ± 18,4 med 2 5. Endotoxin (0,5 ng/ ml) forbehandlet -56% sammenlig- med 0,5% PDP og net med 2 35 serum++ 154,0 ± 2,8 DK 168513 B1 8 6. Endotoxin (0,25 ng/ml) forbehandlet med 0,5% PDP -60% sammenlig- og serum++ 138,5 ± 2,8 net med 2 5 + S.D. = standardafvigelse ++ medium = Earl's opløsning indeholdende 10% bovint serumalbumin +++ serum = humant serum (normal) 10 Resultaterne i tabel 1 angiver, at endotoxin som forventet inducerer en stor frigørelse af en faktor, der forøgede PMN-ke-motaksi (behandling nr. 2). PDP (0,5%) har ingen virkning på PMN (nr. 3), og endotoxiner forbehandlet med PDP har signifikant reduceret kemotaksisk virkning af toxinet (behandlinger 15 nr. 4, 5 og 6). Disse data antyder, at en behandling af endotoxin med PDP deaktiverer toxinets biologiske virkning.
Eksempel 2.
Tabel 2 viser de data, der blev opnået med yderligere Boyden-kammertest som i eksempel 1. PDP anvendes som tetrakaliumsal-20 tet.
Tabel 2
Kemotaksimiddeltal for vandrende PMN Procent reduktion
Behandling + S.D._ i kemotaksi_ 25 1. Kontrolmedium 136,5 ± 6,3 (som i eksempel 1) 2. Endotoxin og 1 ng/ml og serum 329,0 ± 39,5 3. PDP 0,5% og serum+ 139,5 ± 4,9 30 4. Endotoxin (1 ng/ml) forbehandlet med 0,5% PDP og serum+ 188,0 + 9,8 - 43,0% 5. Endotoxin (1 ng/ml) 9 DK 168513 B1 forbehandlet med 0,25% PDP og serum+ 206,5 ±17,6 - 37% 6. Endotoxin (1 ng/ml) forbehandlet med 5 0,1% PDP og serum+ 231,0 ±17,6 - 30% + serum som i eksempel 1.
Dataene i den ovenstående tabel viser, at en effektiv koncentration af PDP på så lidt som 0,1% deaktiverer endotoxinets biologiske aktivitet.
10 Eksempel 3.
PDP's virkninger på endotoxinaktivitet i knoalekultursvstem
Den test, i hvilken et endotoxin isoleret fra Acintobacillus actinomycetemcomitans Y4 (AAY4) inducerer knogleresorption i et knoglekultursystem (Kiley og Holt, Infect. Immun. 30:262-15 373, 1980) anvendes til at vurdere, hvorvidt PDP deaktiverer den knogleresorptive aktivitet af endotoxin fra Y4. Føtal rot-teknoglekultur, som beskrevet af Raisz, J. Clin. Invest. 44:-103-115, 1965, fremstilles ved at injicere rotter med ^CaCl2 på den 18. dag af svangerskabet. Rotterne aflives derefter på 20 den 19. dag, og spoleben og albueben fra embryoerne, med deres bruskender, fjernes og placeres til dyrkning i BGJ-medium (Gibco, Buffalo, NY) ved 37°C sammen med 5% C02· Mediet suppleres med 5% opvarmet (57°C i 3 timer) føtalt kalveserum. Knogler placeres med 4 i en brønd i 24 brøndskåle (Nunc, Gibco) 25 indeholdende 0,5 ml medium pr. brønd. Frigivelsen af ^Ca til dyrkningsmedierne fra knogle inkuberet i nærværelse af et test-middel sammenlignes med frigivelsen fra knogler inkuberet i kontrolmedier, og resultaterne af knogleresorption udtrykkes som et forhold.
30 Endotoxin fra AAY4 fås fra University of Pennsylvania, School of Dentistry. AAY4-endotoxin behandles med forskellige koncen- DK 168513 B1 10 trationer af PDP-tetrakaliumsalt ved 37°C. Overskydende PDP fjernes ved hjælp af dialysemembran (maksimal molekylvægt 3500). Dette tillader ikke-reaktivt PDP at diffundere ud, medens endotoxinet, som har en molekylvægt, der er højere end 5 3500, tilbageholdes inde i sækken. Tabel 3 opsummerer dataene.
Tabel 3.
Antal % frigivet 45Ca Test/ Signi-
Behandling rotter + S.D_ kontrol fikans 1. Kontrol 6 30,11 + 1,98 10 2. 10 μg/ml endotoxin Y4 AA 6 85,46 ± 4,71 2,87±0,16 97% sammen lignet med 1 3. 10 μg/ml 15 endotoxin forbehandlet med 100 μg PDP 6 78,47 + 2,9 2,61+0,1 ikke signi fikant 4. 10 μg/ml 20 endotoxin forbehandlet med 1000 μg PDP 6 31,98 ±4,27 1,06±0,14 97% sammen lignet med 2 25 Dataene viser, at endotoxin fra Y4 AA signifikant inducerede knogleresorption (sammenlign 1 med 2), mens en forbehandling af endotoxinet med 1000 μg/ml PDP (0,1%) effektivt hæmmer en-doxinets knogleresorptive aktivitet.
De foregående resultater i eksemplerne 1-3 er repræsentative 30 for virkningerne af PDP-tetrakaliumsalt og andre ikke-toksi-ske, vandopløselige, farmaceutisk acceptable PDP-salte, såsom andre alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte, zinksalt, tinsalt samt C2_-L2-alkyl-PDP-salte og andre organiske PDP-forbin-delser, især omfattende adenylyl-, guanylyl-, cytosylyl- og
Claims (6)
1. Anvendelse af en ikke-toksisk, vandopløselig, farmaceutisk acceptabel peroxydiphosphatforbindelse i form af et alkalimetal-, jordalkalimetal-, zink-, tin- eller kvaternært ammonium- 10 salt eller en C1_12-alkyl-, adenylyl-, guanylyl-, cytosylyl-eller thymylylester til fremstilling af et lægemiddel til in-hibering af hypotensivt chok og lokal knogleresorption forårsaget af bakterieendotoxiner.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 peroxydiphosphatforbindelsen er til stede i en mængde på ca. 0,1-7% i en farmaceutisk bærer.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at peroxydiphosphatforbindelsen er til stede i tablette-rede korn med en belægning derpå, der ikke nedbrydes under 20 passage igennem maven hos varmblodede dyr, og hvilken belægning opløses af tarmvæsker med en pH-værdi på 5-10.
4. Anvendelse ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at peroxydiphosphatforbindelsen er til stede som kaliumsalt.
5. Anvendelse ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at 25 peroxydiphosphatforbindelsen er til stede som Cj^^-^kyl- ester.
5 Patentkrav.
6. Anvendelse ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at peroxydiphosphatforbindelsen er til stede som adenylyl-, guanylyl-, cytosylyl- eller thymylylester.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76839685A | 1985-08-22 | 1985-08-22 | |
| US76839685 | 1985-08-22 | ||
| US85191586A | 1986-04-14 | 1986-04-14 | |
| US85191586 | 1986-04-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK402086D0 DK402086D0 (da) | 1986-08-22 |
| DK402086A DK402086A (da) | 1987-02-23 |
| DK168513B1 true DK168513B1 (da) | 1994-04-11 |
Family
ID=27118049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK402086A DK168513B1 (da) | 1985-08-22 | 1986-08-22 | Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af hypotensivt chok og lokal knogleresorption |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE905319A (da) |
| CA (1) | CA1282004C (da) |
| CH (1) | CH670046A5 (da) |
| DE (1) | DE3627759A1 (da) |
| DK (1) | DK168513B1 (da) |
| FR (1) | FR2586351B1 (da) |
| GB (1) | GB2180451B (da) |
| HK (1) | HK593A (da) |
| IT (1) | IT1196587B (da) |
| NL (1) | NL8602140A (da) |
| SE (1) | SE468626B (da) |
| SG (1) | SG108892G (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2586350B1 (fr) * | 1985-08-22 | 1992-05-15 | Colgate Palmolive Co | Composition pharmaceutique a base de peroxodiphosphate pour l'inhibition de la secretion d'hormone parathyroidienne |
| DE4201858A1 (de) * | 1992-01-24 | 1993-07-29 | Renschler Aloys Dr Med | Mittel zur behandlung maligner zellen |
| NO20024880L (no) * | 2002-03-19 | 2003-09-22 | Per Hamre | Sammensetning inneholdende fosfat |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041149A (en) * | 1976-01-12 | 1977-08-09 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method of controlling and preventing mouth odor |
| US4430325A (en) * | 1981-12-23 | 1984-02-07 | Colgate-Palmolive Company | Topical treatment of skin lesions |
| US4975423A (en) * | 1984-06-27 | 1990-12-04 | Colgate-Palmolive Company | Inhibition of tumor development |
| DK168191B1 (da) * | 1984-06-27 | 1994-02-28 | Colgate Palmolive Co | Anvendelse af peroxydiphosphater til fremstilling af farmaceutiske tabletter eller farmaceutiske vandige opløsninger |
-
1986
- 1986-08-16 DE DE19863627759 patent/DE3627759A1/de not_active Ceased
- 1986-08-18 FR FR868611812A patent/FR2586351B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-19 SE SE8603486A patent/SE468626B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-08-19 IT IT48389/86A patent/IT1196587B/it active
- 1986-08-21 CA CA000516466A patent/CA1282004C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-22 CH CH3377/86A patent/CH670046A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 BE BE0/217073A patent/BE905319A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 GB GB8620482A patent/GB2180451B/en not_active Expired
- 1986-08-22 DK DK402086A patent/DK168513B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 NL NL8602140A patent/NL8602140A/nl not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-10-14 SG SG1088/92A patent/SG108892G/en unknown
-
1993
- 1993-01-07 HK HK5/93A patent/HK593A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK593A (en) | 1993-01-15 |
| SG108892G (en) | 1992-12-24 |
| DK402086A (da) | 1987-02-23 |
| SE8603486L (sv) | 1987-02-23 |
| IT8648389A0 (it) | 1986-08-19 |
| DE3627759A1 (de) | 1987-03-19 |
| IT1196587B (it) | 1988-11-16 |
| GB8620482D0 (en) | 1986-10-01 |
| SE8603486D0 (sv) | 1986-08-19 |
| BE905319A (fr) | 1987-02-23 |
| CH670046A5 (da) | 1989-05-12 |
| FR2586351A1 (fr) | 1987-02-27 |
| GB2180451B (en) | 1989-10-18 |
| GB2180451A (en) | 1987-04-01 |
| NL8602140A (nl) | 1987-03-16 |
| DK402086D0 (da) | 1986-08-22 |
| FR2586351B1 (fr) | 1991-10-18 |
| SE468626B (sv) | 1993-02-22 |
| CA1282004C (en) | 1991-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4053582A (en) | Attenuated fowl pox virus preparation for the treatment of infectious diseases, method for the manufacture thereof, and its use | |
| US4256743A (en) | Inhibition of bone resorption with H1 -blocking antihistamines | |
| DK168513B1 (da) | Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af hypotensivt chok og lokal knogleresorption | |
| DK168191B1 (da) | Anvendelse af peroxydiphosphater til fremstilling af farmaceutiske tabletter eller farmaceutiske vandige opløsninger | |
| US4975423A (en) | Inhibition of tumor development | |
| US5034383A (en) | Inactivation of bacterial endotoxins using peroxy-diphosphate compoounds | |
| CN1328465A (zh) | 膦酰基甲酸衍生物治疗感染的用途 | |
| CA2193396A1 (en) | A pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of viral infections and optionally inflammations as well as a method for the treatment thereof | |
| DK154609B (da) | Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger hos cytostatisk aktive alkylaner | |
| JPS62123121A (ja) | 細菌内毒素の不活化方法 | |
| RU2107502C1 (ru) | Ветеринарный препарат, обладающий широким спектром действия, - йод однохлористый | |
| DK164443B (da) | Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et laegemiddel til haemning af parathyreoideahormoninduceret knogleresorption | |
| US5028439A (en) | Inhibition of parathyroid hormone secretion | |
| JPS5899412A (ja) | 感染性腎臓結石症治療剤 | |
| CZ281691B6 (cs) | Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku | |
| RU2097030C1 (ru) | Препарат для аэрозольного использования против респираторных заболеваний животных и птиц | |
| US3642993A (en) | Pharmaceutical composition containing 2-methyl - 5 - phenyl - 1 2-dihydro-3h-2-benzazepine for treatment of a condition associated with anxiety or tension | |
| RU2181049C2 (ru) | Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса | |
| EP0163258A2 (en) | New use of dihydroergotamine | |
| JP2001518093A (ja) | 細胞壁の生合成を阻害するウンデカプレノール・キナーゼ阻害剤の使用 | |
| KR950005869B1 (ko) | 위염 치료제 | |
| WO1998003176A1 (en) | Treatment of feline infections peritonitis by an antiviral |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |