CH670046A5

CH670046A5 -

Info

Publication number: CH670046A5
Application number: CH3377/86A
Authority: CH
Inventors: Abdul Gaffar; Edward J Coleman
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1985-08-22
Filing date: 1986-08-22
Publication date: 1989-05-12
Also published as: CA1282004C; IT8648389A0; DK168513B1; GB8620482D0; SG108892G; DK402086D0; SE468626B; FR2586351B1; DK402086A; HK593A; GB2180451B; DE3627759A1; SE8603486L; SE8603486D0; IT1196587B; FR2586351A1; NL8602140A; BE905319A; GB2180451A

Description

BESCHREIBUNG

Endotoxine sind komplexe Makromoleküle, die Lipid, Kohlenhydrat und Protein enthalten. Sie werden hauptsächlich in der Oberfläche Gram-negativer Organismen gefunden s und werden gewöhnlich als Lipopolysaccharide bezeichnet. Diese Makromoleküle sind toxisch für den Gast und können tödlich wirken. Beispielsweise können sie schwere hypotonische Schocks hervorrufen und ferner verschiedene toxische Reaktionen einschliesslich Knochenresorption im Körper io auslösen. Im Mund sind Endotoxine als wesentlicher Faktor an Zahnfleischentzündungen und lokalem Knochenverlust wie Verlust des Alveolarknochens beteiligt.

Theoretisch könnten Verbindungen, die Sauerstoff freisetzen, die Endotoxine inaktivieren. Jedoch haben sie im all-15 gemeinen wegen der Geschwindigkeit, mit der viele sauerstoffbildende Verbindungen den Sauerstoff freisetzen, nur geringe Wirkung zur Kontrolle der Endotoxinentwicklung. Verbindungen, die Sauerstoff langsamer freisetzen, könnten die Endotoxinwirkung beeinflussen. Ihre Wirksamkeit ist je-20 doch im allgemeinen dadurch begrenzt, dass die Bedingungen unter denen sie Sauerstoff freisetzen nicht den im Körper vorherrschenden Bedingungen entsprechen.

Wie in der US-Patentanmeldung Nr. 726 545 vom 24. 25 April 1985 beschrieben, haben warmblütige Säuger wie beispielsweise Nagetiere bis zu und einschliesslich Menschen in ihren Körpern alkalische und saure Phosphatasen. Peroxydi-phosphat-Verbindungen besitzen die Fähigkeit, Sauerstoff langsam freizusetzen. Die Menge des von ihnen freigesetzten 30 Sauerstoffs beträgt 1/10 der von Wasserstoffperoxid freigesetzten Menge. In Gegenwart alkalischer und saurer Phosphatasen werden bei 25 °C während 20 Stunden nur etwa 50% ihres aktiven Sauerstoffs freigesetzt.

Peroxydiphosphat-Verbindungen (PDP) setzen Wasser-35 stoffperoxid in Gegenwart von Phosphatasen langsam nach der folgenden Gleichung frei:

0

II

-O-P-O-O-P-O-

1 t

0

Phosphatase

O

II

-o-o-p-o-

0-

h20

-> H2O2+po4 ,

in der X ein nicht-toxisches, pharmazeutisch akzeptables Kation oder ein Rest einer organischen Estergruppe ist. Pe-roxydiphosphat abbauende Phosphatasen sind sowohl im Speichel als auch im Plasma, der Intestinalflüssigkeit und den weissen Blutkörperchen vorhanden.

Es hat sich gezeigt, dass bakterielle Endotoxine auch mit intakten PDP reagieren. Diese Reaktion findet unabhängig von dem Vorhegen der Phosphatasen statt; d.h., sie findet auch ausserhalb des Körpers vom Warmblütern statt. Von Bedeutung ist jedoch, dass die Reaktion auch in Gegenwart von Phosphatase stattfindet, wenn Warmblüter mit PDP behandelt werden. Dabei ist es wünschenswert, Massnahmen vorzusehen, mit denen die Behandlung so lange vorgenommen wird, bis die Endotoxine inaktiviert sind.

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Mittel zum Desaktivie-ren der Endotoxine zu schaffen und damit deren toxische Wirkungen wie Entzündungsbildung, Knochenresorption und hypotonische Schocks zu inhibieren.

Zur Lösung dieser Aufgaben wird erfindungsgemäss eine 50 pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung des durch bakterielle Endotoxine hervorgerufenen hypotonischen Schocks und lokaler Knochenresorption vorgeschlagen, die als Wirkstoff eine nicht-toxische, wasserlösliche, pharmazeutisch akzeptable Peroxydiphosphat-Verbindung ss enthält und die mit dem Endotoxin in Kontakt gebracht wird, um die Inaktivierung des bakteriellen Endotoxins zu bewirken.

Ein Verfahren zum Nachweis der Inaktivierung von En-dotoxinen besteht darin, dass man die Induktion der Bildung 60 eines Faktors verhindert, der gegenüber polymorphkernigen Leukocyten, nachfolgend «PMN» genannt, chemotaktisch ist. Ein derartiger Faktor ist nach dem Boyden-Chemotaxis-Verfahren nachweisbar, bei dem weisse Blutkörperchen von Ratten von einem Endotoxin-induzierten Faktor angezogen 65 werden, der in dem Bereich gebildet wird. Wenn nach dem Boyden-Verfahren bakterielles Endotoxin-Lipopolysaccha-rid mit Säugerserum inkubiert wird, läuft die folgende Reaktion ab:

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1 h lang inkubiert

Serum und Endotoxin chemotaktischer Faktor für PMN

bei Rörpertenperatur

Das Chemotaxis-Phänomen wurde unter Verwendung von Boyden-Kammern untersucht, die von Cates et al. in «Modified Boyden Chamber Method for Measuring PMN Chemotaxis», Leukocyte Chemotaxis, Methods, Physiology and Clinical Application, Herausgeber Gallin und Quie, Raven Press, N.Y., Seiten 67—71 (1978) beschrieben sind.

Wird, wie im vorliegenden Falle, Chemotaxis durch Endotoxin induziert, so kann die prozentuale Inhibierung unter Verwendung des Boyden-Chemotaxis-Tests quantifiziert werden.

Das Endotoxin enthaltende Material kann in der Oberfläche von Gram-negativen Mikroorganismen, wie Actino-bacillus actinomycetemcomitens (A.a), Escherichia coli (E. coli), Bacteroides melanenogenicus (B. mei) und Salmonella typhi (S. typhi) in den Körper eines Warmblüters eingebracht werden.

Aus A.a. isoliertes orales Endotoxin ist toxisch für den Alveolarknochen. Nicht-orales, aus E. coli gereinigtes Endotoxin kann für den Gast tödlich sein.

Weitere bekannte Verfahren zum Inhibieren der Endoto-xinbildung werden durchgeführt, indem man die Resorption in einem Knochenkulturmedium zum Nachweis nutzt; ferner kann auch ein Kükenembryo-Lethalitätstest angewendet werden.

Die toxische Reaktion wird wirksam inhibiert, indem man das Endotoxin in situ in einem warmblütigen Gast mit einer zur Inhibierung ausreichenden Menge einer nicht-toxischen, wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Peroxy-diphosphat-Verbindung in Kontakt bringt. Das Peroxydiphosphat reagiert im Körper mit dem Endotoxin als intaktes Molekül, wobei das Endotoxin inaktiviert wird. Da das Endotoxin inaktiviert wird, ist es offensichtlich, dass das Endotoxin mit dem Peroxydiphosphat reagiert.

Im allgemeinen ist eine etwa 0,1—7%-ige Peroxydiphosphat-Verbindung in einem pharmazeutischen Träger, wie einer Lösung, in einer Dosierung von etwa 0,2—14 mg/kg Körpergewicht wirksam. Der Wirkungsgrad der Inhibierung kann durch den reduzierten Endotoxineffekt nachgewiesen werden und wird auf Basis der inhibierten Chemotaxis gegenüber PMN quantifiziert.

Typische nicht-toxische, wasserlösliche, pharmazeutisch akzeptable Peroxydiphosphat-Verbindungen sind Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Magnesium-, Calcium- und Strontiumsalze sowie Zink-, Zinn- und quater-näre Ammoniumsalze und ferner Ci-n-Alkyl-, Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl- und Thymylylester. Alkalimetalle, insbesondere das Kaliumsalz ist unter den anorganischen Kationen bevorzugt. Das Tetrakaliumperoxydiphosphat ist ein stabiler, geruchloser, feinteiliger, freifliessender, weisser und nicht-hygroskopischer kristalliner Feststoff mit einem Molekulargewicht von 346,35 und einem Gehalt an aktiven Sauerstoff von 4,6%.

Tetrakaliumperoxydiphosphat ist bei 0—61 C zu 47 — 51 % wasserlöslich, jedoch unlöslich in üblichen Lösungsmitteln wie Acetonitril, Alkoholen, Ethern, Ketonen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen. Eine 2%-ige wässrige Lösung hat einen pH-Wert von etwa 9,6 und eine gesättigte Lösung besitzt einen pH-Wert von etwa 10,9. Eine 10%-ige Lösung in Wasser bei 25 C zeigte nach 4 Monaten keinen Verlust an aktivem Sauerstoff; bei 50 C

zeigte eine 10%-ige Lösung nach 6 Monaten einen Verlust an aktivem Sauerstoff von 3%.

io Unter den organischen Verbindungen sind solche bevorzugt, die hydrophobe Eigenschaften aufweisen, wie beispielsweise die Ci_i2-Alkylradikale sowie solche, die die schnelle Aufnahme des Peroxydiphosphatrests durch die Zelle erleichtern, wie Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl- und Thymy-iJ lylester.

Die Peroxydiphosphat-Verbindung kann oral oder systemisch verabreicht werden, um die Endotoxine in der Mundhöhle oder in anderen Teilen des Körpers zu inhibieren.

Geeignete pharmazeutische Träger für die orale Aufnahme sind beschichtete Tabletten, die aus einem Material gebildet sind, das beständig gegenüber Magensäuren bei den im Magen herrschenden pH-Werten (etwa 1—3) ist, da das Peroxydiphosphat durch diese Magensäuren inaktiviert werden würde. Die Carrier mit dem darin eingeschlossenen festen Material aus tablettierten Granula des Peroxydiphosphor-säuresalzes werden demgegenüber von der Intestinalflüssigkeit aufgelöst, die einen höheren pH-Wert von etwa 5,5 bis 10 aufweist und die das Peroxydiphosphat nicht inaktiviert und es damit der enzymatischen Einwirkung der Phosphata-30 se überlässt, die in Menschen oder anderen warmblutigen Tieren vorhanden ist. Eine geeignete Lösung zum Überziehen von Tabletten ist aus typischerweise etwa 40—50 und vorzugsweise etwa 45 Gewichtsteilen, eines Fettsäureesters wie N-Butylstearat, typischerweise etwa 15 — 25 und vor-35 zugsweise etwa 20 Gewichtsteilen, eines Wachses wie Carnu-bawachs, typischerweise etwa 20 — 30 und vorzugsweise 25 Gewichtsteilen, einer Fettsäure wie Stearinsäure, und typischerweise etwa 5 — 15 und vorzugsweise etwa 10 Gewichtsteilen eines Celluloseesters wie Celluloseacetatphthalat, und 40 typischerweise etwa 400 — 900 Gewichtsteilen eines organischen Lösungsmittels zusammengesetzt. Weitere geeignete Überzugsmaterialien schliessen Schellack und Copolymere von Maleinsäureanhydrid und ethylenischen Verbindungen wie Polyvinylmethylether ein. Derartige Überzüge sind ver-45 schieden von Tabletten, die in der Mundhöhle abgebaut werden und bei denen das Tablettenmaterial im typischen Falle etwa 80 — 90 Gewichtsteile Mannit und etwa 30—40 Gewichtsteile Magnesiumstearat enthält.

so Tablettierte Granula des Peroxydiphosphatsalzes werden durch Mischen von etwa 30—50 Gewichtsteilen des Peroxydiphosphatsalzes mit etwa 45 — 65 Gewichtsteilen eines festen Polyhydroxyzuckers wie Mannit und Befeuchten mit etwa 20—35 Gewichtsteilen einer flüssigen Polyhydroxyzuk-55 ker-Lösung wie Sorbit, Sieben zum Dimensionieren, Vermischen mit etwa 20—35 Gewichtsteilen eines Bindemittels wie Magnesiumstearat und Verpressen der Granula zu Tabletten auf einer Tablettiermaschine hergestellt. Die tablettierten Granula werden durch Aufsprühen eines Schaums einer Lö-60 sung des Überzugmaterials beschichtet und zum Entfernen des Lösungsmittels getrocknet. Derartige Tabletten sind verschieden von Dentaltabletten, die normalerweise aus tablettierten Granula ohne einen speziellen Schutzüberzug bestehen.

65 Eine wirksame Verabreichungsdosis von Peroxydiphosphat mit vorgeschriebenem Einnahmeschema beträgt bei oraler Applikation etwa 0,1 — 6 g/kg Körpergewicht täglich; bei systemischer Applikation wie intramuskulärer, intraperi-

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4

tonealer oder intravenöser Injektion beträgt die Dosis etwa 0,1—2 g/'kg Körpergewicht täglich.

Physiologisch akzeptable, pyrogenfreie Lösungsmittel sind geeignete Träger zur systemischen Verabreichung in an sich bekannter Weise. Salzlösung, mit Phosphat auf einen physiologischen pH-Wert von etwa 7 — 7,4 gepuffert, ist der bevorzugte Träger für die systemische Verabreichung. Derartige Lösungsmittel sind verschieden von Wasser-Netzmit-tel-Vehikeln die typischerweise in Zahnpflegemitteln verwendet werden. Eine derartige Lösung wird typischerweise hergestellt, indem man entionisiertes, destilliertes Wasser sterilisiert, es unter Verwendung des Limulus-Amebocyt-Lysat-(LAL)-Tests, beschrieben von Tsuji et al in «Pharmaceutical Manufacturing», Seiten 35—41 (1984) auf fehlende Pyroge-nität untersucht, anschliessend einen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von beispielsweise etwa 8,5 —10, hergestellt aus pyrogenfreiem sterilen Wasser, 1 — 100 mg Peroxydiphos-phat-Derivat und Natriumchlorid bis zu einer Konzentration von etwa 0,5—1,5 Gew.% hinzufügt. Die Lösung kann zur Verwendung in Ampullen abgefüllt werden, nachdem sie durch Passage durch einen Mikroporenfilter resterilisiert wurde.

Alternativ können Lösungen wie Ringer-Lösung mit einem Gehalt an 0,86 Gew.% Natriumchlorid, 0,03 Gew.%

Kaliumchlorid und 0,033 Gew.% Calciumchlorid verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele zeigen, dass Peroxydiphosphat-Verbindungen Chemotaxis, die durch einen von Endo-s toxin gebildeten Faktor im Serum induziert wurde und die Endotoxin-Toxizität für Knochen inhibieren.

Beispiel 1

PMN wurden aus der Peritonealcavität von erwachsenen io weissen Neuseeland-Kaninchen 12 Stunden nach intraperitonealer Injektion von 200 ml einer Lösung erhalten, die 0,2% Glycogen in steriler isotoner Salzlösung (0,85% NaCl) enthielt. Die Zellen (PMN) wurden von dem aus der Kanin-chenperitonealcavität gewonnenen Exudat befreit und nach i5 Teichmann et al (Arch. Oral Biol. 21p. 257 (1976)) gereinigt. Aus E. coli isoliertes bakterielles Endotoxin, erhalten von Associates of Cape Cod Inc. Woods Hole, Maine, wurde mit verschiedenen Konzentrationen von PDP (Tetrakaliumsalz) bei 37 °C 1 Stunde lang vorbehandelt. Die Chemotaxisbe-20 Stimmung wurde dann mit behandelten und unbehandelten Endotoxinen unter Verwendung der Boyden-Kammer wie oben beschrieben durchgeführt. Die Daten sind in den Tabellen 1 und 2 wiedergegeben.

Tabelle 1

Behandlung

Chemotaxis durchschnittliche

Prozent Reduktion der

Anzahl von wandernden

Chemotaxis

PMN + S.D.+

1. Kontrolle"1"1"

139 + 4,2

2. Serum"1"+ + und 1 ng/ml Endoxin

343,0 + 36,7

3. 0,5% PDP und Serum+ + +

142,5 ± 12,0

4. Endotoxin (1 ng/ml) vorbehandelt mit 0,5%

PDP und Serum + +

188,0 ± 18,4

-44% im Vergi, zu 2

5. Endotoxin (0,5 ng/ml) vorbehandelt mit 0,5%

PDP und Serum+ +

154,0 ± 2,8

-56% im Vergi, zu 2

6. Endotoxin (0,25 ng/ml) vorbehandelt mit 0,5%

PDP und Serum"1*+

138,5 ± 2,8

-60% im Vergi, zu 2

+ S.D = Standardabweichung

+ + medium = Earls Lösung enthaltend 10% Rinderserumalbumin + + + Serum = Humanserum (normal)

Die in Tabelle 1 wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, dass Endotoxin wie vermutet in grossem Umfang die Freisetzung eines Faktors induziert, der die Chemotaxis von PMN steigerte (Nr. 2 unter «Behandlung»); PDP (0,5%) hat keine Wirkung auf PMN (Nr. 3 unter «Behandlung»); mit PDP vorbehandelte Endotoxine zeigen eine chemotaktische Aktivität des Toxins die signifikant reduziert ist (Nr. 4, 5 und 6

45 unter «Behandlung»), Diese Daten zeigen, dass die Behandlung von Endotoxin mit PDP den biologischen Effekt des Toxins desaktiviert.

Beispiel 2

Die in Tabelle 2 wiedergegebenen Daten wurden mit wei-50 teren Boyden-Kammer-Tests wie in Beispiel 1 erhalten, wobei PDP als Tetrakaliumsalz verwendet wurde.

Tabelle 2

Behandlung Chemotaxis durchschnittliche Prozent Reduktion der

Anzahl von wanderden Chemotaxis

PMN + S.D.

1.

Kontrollmedium (wie in Beispiel 1)

136,5

+ 6,3

2.

Endotoxin 1 ng/ml und Serum4"

329,0

+ 39,5

3.

PDP 0,5% und Serum"1"

139,5

± 4,9

4.

Endotoxin (1 ng/ml) vorbehandelt mit 0,5%

PDP und Serum+

188,0

± 9,8

-43,0%

5.

Endotoxin (1 ng/ml) vorbehandelt mit 0,25%

PDP und Serum"1"

206,5

± 17,6

-37%

6.

Endotoxin (1 ng/ml) vorbehandelt mit 0,1%

PDP und Serum"1"

231,0

± 17,6

-30%

Serum wie in Beispiel 1

5

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Die in der obigen Tabelle wiedergegebenen Daten zeigen, dass eine PDP-Konzentration von mindestens einem so geringen Wert wie 0,1% zum Desaktivieren der biologischen Aktivität von Endotoxin wirksam ist.

Beispiel 3

Wirkungen von PDP auf die Endotoxinaktivität in Knochenkulturen Der Test, bei dem ein Endotoxin-Isolat aus Actinobacil-lus actinomycetemcomitans Y4 (AAY4) die Resorption von Knochen in einer Knochenkultur induziert (Kiley und Holt, Infect. Immun. 30, Seiten 362-373 (1980)) wurde verwendet, um festzustellen, ob PDP die Aktivität des Endotoxins aus Y4 bei der Resorption von Knochen desaktiviert. Knochenkulturen von Rattenfoeten wurden wie von Raisz, in J. Clin. Invest. 44, Seiten 103 — 116 (1965) beschrieben, hergestellt, indem man Ratten am 18. Tag der Trächtigkeit 45CaCl2 injizierte. Die Ratten wurden am 19. Tag getötet und Radii und Ulnae der Embryonen mit Knorpelenden entnommen und zum Kultivieren in BGJ-Medium (Gibco, Buffalo, NY) bei 37 C mit 5% CO2 gebracht. Das Medium wurde mit 5% erwärmtem (3 Stunden lang bei 57 C) fötalem Kalbsserum ergänzt. Jeweils 4 Knochen wurden in eine Vertiefung eines Tabletts mit 24 Vertiefungen (Nunc, Gibco) 5 eingebracht, wobei jede Vertiefung 0,5 ml Medium enthielt. Die Freisetzung von 45Ca in das Kulturmedium aus Knochen, die in Gegenwart einer Testsubstanz inkubiert waren, wurden verglichen mit der Freisetzung aus Knochen, die in Kontrollmedium inkubiert waren; die Ergebnisse der Kno-10 chenresorption wurden als Relation ausgedrückt.

Endotoxin aus AAY4 wurde von der Universität von Pennsylvania, School of Dentistry erhalten. AAY4 Endotoxin wurde mit verschiedenen Konzentrationen von PDP als Tetrakaliumsalz bei 37 C behandelt. Das überschüssige 15 PDP wurde durch Membrandialyse (maximales Molekulargewicht 3500) entfernt. Auf diese Weise konnte nicht-umge-setztes PDP nach aussen diffundieren während das Endotoxin mit einem Molekulargewicht von mehr als 3500 in dem Beutel zurückgehalten wurde.

20 Die Daten sind in Tabelle 3 wiedergegeben.

Tabelle 3

Behandlung

Anzahl 45ca % freigesetzt Test/Kontrolle

Sig.

Ratten

+ S.D.

1.

Kontrolle

6

30,11 +

1,98

_

2.

10 (ig/ml Endotoxin AAY4

6

85,46 ±

4,71

2,87

±

0,16

97% im Vergi, zu 1

3.

10 ng/ml Endotoxin

vorbehandelt mit 100 mcg PDP

6

78,47 ±

2,9

2,61

+

0,1

nicht signifikant

4.

10 ng/ml Endotoxin

vorbehandelt mit 1000 mcg PDP

6

31,98 ±

4,27

1,06

±

0,14

97% im Vergi, zu 2

Die Daten zeigen, dass Endotoxin aus AAY4 signifikant Knochenresorption induziert (Vergleich der Nr. 1 mit 2), während eine Vorbehandlung des Endotoxins mit 1000 mcg/ ml PDP (0,1%) die Aktivität des Endotoxins bezüglich der Knochenresorption wirksam inhibiert.

Die oben wiedergegebenen Ergebnisse der Beispiele 1 bis 3 sind repräsentativ für die Wirkungen von PDP Tetrakaliumsalz und anderer nicht-toxischer, wasserlöslicher, pharmazeutisch akzeptabler PDP-Salze wie anderer Alkalimetall-

35 salzen, Zinksalz und Zinnsalz sowie für Ci_i2-Alkyl-PDP-Salze und andere organische PDP-Verbindungen, insbesondere einschliesslich der Adenylyl-, Guanylyl, Cytosylyl- und Thymylylester und quaternären Ammonium-PDP-Salze zum Inhibieren der von einem durch Endotoxin im Serum gebil-40 deten Faktor induzierten Chemotaxis und zum Inhibieren der Endotoxintoxizität für Knochen bei Ratten, Kaninchen und Säugern im allgemeinen.

45

50

55

60

65

S

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von hypotonischem Schock und lokaler Knochenresorption, die durch bakterielle Endotoxine verursacht sind, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine nicht-toxische, wasserlösliche, pharmazeutisch akzeptable Peroxydiphos-phat-Verbindung enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Peroxydiphosphat-Verbindung in einer Menge von 0,1 —7% in einem pharmazeutischen Träger vorhanden ist.
3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Peroxydiphosphat-Verbin-dung in Form von tablettierten Granula vorliegt, die mit einem Überzug versehen sind, der bei der Passage durch den Magen des Warmblütlers nicht abgebaut wird, und der durch die Intestinalflüssigkeit mit einem pH-Wert von 5 — 10 aufgelöst wird.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Peroxydiphosphat-Verbindung in einer Lösung von nicht-pyrogenem destilliertem Wasser und Phosphat gepuffertem Natriumchlorid vorliegt.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Peroxydiphosphat-Verbin-dung als Salz eines Alkälimetalls, von Zink, Zinn oder qua-ternärem Ammonium oder als Ci_i2-Alkyl-, Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl- oder Thymylylester vorliegt.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Peroxydiphosphat-Verbindung als Kaliumsalz vorliegt.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Peroxydiphosphat-Verbindung als Ci_i2-Ester vorliegt.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Peroxydiphosphat-Verbindung als Adenylyl-, Guanylyl-, Cytosylyl- oder Thymylylester vorliegt.

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