DE2128527A1

DE2128527A1 - Feste Arzneipraparate zur oralen Anwendung mit Langzeitwirkung und Ver fahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2128527A1
Application number: DE19712128527
Authority: DE
Inventors: F Engkilde; F Speggers
Original assignee: Pharmacia AS
Current assignee: Pharmacia AS
Priority date: 1970-06-08
Filing date: 1971-06-08
Publication date: 1971-12-16
Also published as: DK123806B; SE376720B; CA944692A; GB1340921A; DK123806C

Description

"Feste Arzneipräparate zur oralen Anwendung mit Langzeitwirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität: 8. Juni 1970, Dänemark, Ir. 2966/70

Die Anwendung oral applizierbarer Arzneipräparate, z.B. in Tabletten-, Pillen- oder Drageeform, ist immer dann erwünscht, wenn der Wirkstoff in so großen Mengen verabreicht wird und/oder im Verdauungstrakt so leicht löslich ist, daß es infolge lokaler sehr hoher Wirkstoffkonsentrationen zu Komplikationen kommen kann. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß es bei bestimmten Wirkstoffen darauf ankommt, daß die Freisetzung des Wirkstoffs im Körper zeitlich geregelt erfolgt. Hierbei ist es erwünscht, daß die oral verabreichten Arzneipräparate den Wirkstoff nach vorher festgelegten Zeit- Freisetzungskurven freisetzen, wobei die Abweichung von den vorge- » gebenen Kurven möglichst gering sein soll. Bei den bekannten

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Arzneipräparaten mit Langzeitwirkung sind die Tabletten oder Pillen entweder mit einem Material überzogen, das die Frei-• setzung des Wirkstoffs verzögert und/oder der Y/irkstoff wird vor dem Verpressen zur Tablette oder Pille mit die Freisetzung der Wirkstoffe verzögernden Stoffen vermischt, die während des Mischvorgangs entweder in geschmolzener oder gelöster Form vorliegen oder nach dem Verpressen in der Tablette oder Pille so hoch erhitzt werden, daß ein Sintern oder Verschmelzen dieser Stoffe erfolgt. Hit den so hergestellten Arzneipräpara- f ten läßt sich jedoch die Freisetzung der Wirkstoffe nach Zeit-Fr eisetzungskurven, die nach Maßgabe der individuellen Erfordernisse an verschiedene Wirkstoffe vorgegeben sind, nur sehr schwierig mit ausreichender Genauigkeit und Reproduzierbarkeit erreichen.

Aufgabe der Erfindung v/ar es daher, die vorgenannten Schwierigkeiten zu überwinden und Arzneipräparate zu schaffen,deren Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in einfacher We.ise und mit guter Reproduzierbarkeit an vorgegebene Zeit-Freisetzungs- W kurven angepaßt werden kann. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Somit betrifft die Erfindung feste Arzneipräparate zu±\ oralen Anwendung, bestehend aus einer porösen Matrix aus einem thermoplastischen, im Verdauungstrakt im wesentlichen unlöslichen Material mit darin eingebetteten Wirkstoffteilchen, die gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel enthalten und teilweise oder vollständig mit einem Überzug aus hydrophobem •Material umhüllt sind.

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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Arzneipräparate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf den teilchenförmigen Wirkstoff, der gegebenen-.falls übliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel enthält, einen Überzug aus einem hydrophoben Material aufbringt, die hydrophobisdßrten Y/irkstoffteilchen mit einem teilchenförmigen, thermoplastischen, im Verdauungstrakt· im wesentlichen unlöslichen Material vermischt, das Gemisch in die gewünschte Form preßt und anschließend die gepreßten Formkörper auf Temperaturen nahe bis zum Schmelzpunkt des thermoplastischen Materials erhitzt.

Es ist selbstverständlich, daß man als thermoplastisches Material und als hydrophobes Material solche Stoffe verwendet, die pharmakologisch verträglich sind.

Geeignete hydrophobe Stoffe sind z.B. Silikonharze, Glycerinstearate oder -palmitate. Silikonharze werden bevorzugt. ^:

Geeignete thermoplastische Stoffe besitzen vorzugsweise bei Temperaturen unterhalb von 100⁰G plastische Eigenschaften. Spezielle Beispiele sind Paraffine,Walrat, Hexadecanol, PoIyäthylenglykole, Methoxypolyäthylenglykole, Wachse, wie Carnaubawachs, oder hydrierte Öle, wie hydriertes Ricinusöl. Carnaubawachs ist besonders gut geeignet.

Die Arzneipräparate der Erfindung besitzen vorzugsweise Tabletten- oder Pillenform. Beim Erhitzen der gepreßten Tabletten oder Pillen auf Temperaturen nahe bis zum Schmelzpunkt, jedoch unterhalb des Schmelzpunkts des thermoplastischen Materials, erfolgt ein Sintern des thermoplastischen Materials, wobei die

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Matrix entsteht. Das Sintern führt im allgemeinen zu einer beträchtlichen Erhöhung der mechanischen Festigkeit der Tabletten oder Pillen. Die Bestimmung der Festigkeit kann somit als erster .Anhaltspunkt dafür dienen, ob die Matrixbildung stattgefunden , hat. .

_ Beim Durchgang der erfindungsgemäßen Arzneipräparate durch den Verdauungsträkt bleibt die Matrix erhalten, während der Wirkstoff herausgelöst wird. Infolge der teilweisen oder vollstänfc digen Umhüllung der Wirkstoffteilchen mit dem hydrophoben Material und der Einbettung in die Zwischenräume der Matrix wird der Zutritt der Verdauungssäfte zu den Wirkstoffteilchen behindert. Dies führt zu einer Verzögerung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs. Zwar lassen sich auch nach bekannten Verfahren Matrices herstellen j ein charakteristisches.. Merkmal der vorliegenden Erfindung liegt jedoch darin, daß sich durch Veränderungen bei der Hydrophobisierung des Wirkstoffs, z.B. durch Veränderung der Schichtdicke und durch die Veränderung der Sinter temperatur en und -zeiten ^«zneipFäparate herstellen lassen, deren firkstoff-fr-eiiseiEzungggesehwindigkeit exakt und reproduzierbar an vorgegebene £eiiN?.relset!3ungs.kuj>ven jangepaßt .ist. Hierbei bedeuten. hjjiepg §intePte?Sperai;u.ren und höhere

ialg eine geringere

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Sinterbedingungen verzögert wird. Durch die.Hydrophobisierung der Wirkstoffteilchen erhält man flachere Zeit-Freisetzungskurven, insbesondere zu Beginn der Freisetzung, als bei der Sinterung der gepreßten Tabletten oder Pillen, während man durch Kombination der" Hydrophobisierung der Wirkstoffteilchen mit dem Sintern der das thermoplastische Material enthaltenden Tabletten oder Pillen die Zeit-Freisetzungskurve nach Maßgabe der für den speziellen Wirkstoff potimalen Zeit-Freisetzungskurve genau und reproduzierbar festlegen kann. Obwohl bei der Hydrophobisierung der Wirkstoffteilchen eine größere Menge an hydrophobem Material an sich nur eine stärkere Behinderung des Zutritts der Verdauungssäfte zur Folge hat, läßt sich ein synergistisches Zusammenwirken mit dem durch das Sintern hervorgerufenen Effekt nicht ausschließen.

Es ist ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß Schwankungen in den Chargen der Ausgangsstoffe, z".B dem Wirkstoff, den hydrophoben öder thermoplastischen Stoffen, die bei unveränderten Verfahrensbedingungen Verschiebungen der Zeit-Freisetzungskurve zur Folge hätten, durch Veränderungen bei der Hydrophobisierung der Wirkstoffteilchen und/oder dem Sintern der gepreßten Tabletten oder Pillen kompensiert werden können. Die entsprechenden Veränderungen lassen sich durch Vorversuche leicht ermitteln. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß zwischen den "Zeit-Freisetzungskurven in vitro und in vivo eine gute Übereinstimmung besteht.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das hydrophobe Material im allgemeinen in einer Menge von 5 bis 40 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 2ü Gewichtsprozent,¹

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jeweils bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, verwendet. Das Aufbringen des hydrophoben Materials erfolgt in an sich bekannter Weise, .z.B. durch Aufsprühen, Tauchen der Wirkstoffteilchen .oder durch übliche Granulierverfahren. Handelsübliche Silikonharze, die z.B. in 50-prozentiger Lösung in Toluol vorliegen, können z.B. in Form einer geeigneten Lösung, z.B. in Aceton oder Methyläthylketon, angewendet werden. Selbstverständlich muß· bei der Auswahl der Lösungsmittel und des Verfahrens zum Aufbringen des hydrophoben Überzugs darauf geachtet werden, daß die Wirkstoffeigenschaften nicht nachteilig beeinflußt werden. Es ist oft von Vorteil, bei dem Überziehen der Wirkstoffteilchen mit dem hydrophoben Material ein Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, mitzuverwenden, um ein Zusammenkleben der Wirkstoffteilchen zu verhindern.

Die Wirkstoffteilchen besitzen vorzugsweise Teilchengrößen um etwa 1 ram, insbesondere 0,5 bis 1,2 mm. Die Teilchengrößen des

vorzugsweise thermoplastischen Materials liegenYiii derselben Größenordnung.

^ Vorzugsweise sind jedoch die Teilchen des thermoplastischen Materials etwas kleiner als die Wirkstoffteilchen. Wenn die thermoplastischen Teilchen um eine Größenordnung kleiner sind als die Wirkstoffteilchen und z.B. in Form eines sehr feinen Pulvers vorliegen, ist es zwar noch möglich, Arzneipräparate mit genau definierten Zeit-Freisetzungskurven herzustellen. Hierbei kann es jedoch sein, daß ein kleinerer Teil des Wirkstoffs beim Durchgang durch den Verdauungstrakt aus der Matrix, ' nicht freigesetzt wird, was insbesondere bei teuren Wirkstof-.fen unerwünscht ist. In der Praxis haben sich Tetlchengrößen >■ des aktiven Wirkstoffs von unter 1,0 mm und Teilchengrößen des

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thermoplastischen Materials von unter 0,7 mm als vorteilhaft '* '*■

- ' ' C' erwiesen. ,

Das Gewichtsverhältnis zwischen Wirkstoff und thermoplastischem " >■ ·' Material kann sich in weitem Rahmen bewegen. Steigende Mengen ' an thermoplastischem Material verursachen kleinere Freisetzungs- · geschwindigkeiten. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis von thermoplastischem Material zu Wirkstoff höchstens 20 : 100. * Ist der Wirkstoff ein anorganisches Salz, wie Kaliumchlorid, so

beträgt das Verhältnis vorzugsweise 7 bia 15 s 100, insbesondere ~ 10 : 100. Unter bestinn_:3n Umständen kann es jedoch von Vorteil sein, größere oder kleinere Mengen des thermoplastischen Ma^ terials zu verwenden. So erhält man z.B. beim Gewichtsverhältnis von über 20 ; 100 Arzneipräparate mi⁺ außerordentlich ge- ' ■" ringer Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs.

Das Vermischen der mit dem hydrophoben Überzug teilweise oder vollständig umhüllten Wirkstoffteilchen mit dem teilehenförmi^ gen thermoplastischen Material erfolgt in üblicher ifej^e, z.B. m Mi-

arbelten sßhern, i.i© naah dem !Prinzip des freien PalisY.Das Vermischen kann gegefegnenfalls in Gegenwart von üblichen Hilfsstoffen, wie 01,eitpitt#3.n, z,B, falkuja PÄer Magnesiumstearat, vorgenoiramen

# Das erhaltene GemlseJi Wi=Pd nach bekannten Verfahren -fSteiftt#» Päer Fillen ^erpreßt* Hierbei ist ilie &$w&n$un$

eine sehr gering *i' im

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bis zum Siedepunkt des thermoplastischen Materials, d.h. durch Sintern, beseitigt. Hierbei entsteht eine starre Matrix, die nach Maßgabe-der Sintertemperatur und —zeit die Wirkstoffteilchen in geringerem oder größerem Ausmaß umhüllt.

Ytenn die Sintertemperatur sehr nahe an den Schmelzpunkt des thermoplastischen Materials herankommt, kann es vorteilhaft sein, die Tabletten oder Pillen vor dem Sintern mit einem Überzug aus einem polymeren Stoff, z.B. Polyvinylpyrrolidon oder leicht löslichen Celluloseäthern, wie Methyl- oder Äthylcellulose, oder Gemischen dieser polymeren Stoffe zu versehen, um das Zusammensintern der Tabletten oder Pillen während des Erhitzens zu verhindern. Die vorgenannten polymeren Stoffe, insbesondere Polyvinylpyrrolidon, sind in den Verdauungssäften so rasch löslich, daß hierdurch die Zeit-Freisetzungskurven nicht beeinflußt werden. Es ist jedoch auch möglich, solche Stoffe zu verwenden, die selbst die Freisetzung des Wirkstoffs hemmen. Hierzu geeignet sind z.B. Celluloseacetatphthalat, Schellak, Eudragit oder Cein.

Beim Sintern der gepreßten Tabletten oder Pillen kann das Erhitzen auf beliebige Weise erfolgen, sofern eine genaue Tem-

.-' peratureinhaltung gewährleistet ist. Das Sintern erfolgt z.B. durch 0,5 bis 3-stündiges Erhitzen, vorzugsweise etwa 2-stündiges Erhitzen, in einem Thermostat/mittels eines Heißluftstroms nach dem Wirbelschichtverfahren oder durch Erhitzen in einer Dragiermaseliine_* Durch entsprechende Regelung der Sintertemperatur und -zeit kann man auch in verschiedenen Schichten der

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gleichen Tablette oder Pille verschiedene Sintergrade erreichen. So kann man z.B. die Tablette oder Pille zunächst- dem Sintern bei einer bestimmten Temperatur und Zeit unterwerfen und anschließend eine geringere Zeitdauer auf eine höhere Temperatur . erhitzen. Dies führt zu einem höheren Sintergrad in den äußeren Schichten im Vergleich zum Innern der Tablette oder Pille.

Bei Verwendung von bevorzugt als thermoplastischem Material verwendetem Carnaubawachs erfolgt das Sintern bei Temperaturen von 50 bis 8O⁰C, vorzugsweise etwa 70⁰C. Die Anwendung dieser ' relativ niedrigen Temperaturen hat den Vorteil, daß temperaturempfindliche Wirkstoffe weitgehend geschont werden.

Im Anschluß an das Sintern oder, wenn das Sintern in einer Dragiermaschine oder nach einem Wirbelschichtverfahren vorgenommen wird, gegebenenfalls gleichzeitig mit dem Sintern, können die Tabletten oder Pillen nach üblichen Verfahren dragiert werden. Hierbei können die Überzüge gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthalten. Eine bevorzugte Ausführungsform der Arzneipräparate der Erfindung besteht in einer Tablette, die im Kern Kaliumchlorid und in einem Überzug ein Diuretikum, wie Cyclothiazid, enthält. In einigen Fällen kann es erwünscht sein, daß die Tablette oder Pille zusätzlich zu der im Kern vorhandenen Wirkstoffmenge, die ja nur allmählich '. "freigesetzt wird, in einem äußeren Überzug zusätzlich einen Wirkstoffanteil enthält, der nach Maßgabe der Zusammensetzung der diesen zusätzlichen Yf irkst off anteil enthaltenden Schicht oder der gegebenenfalls zusätzlich aufgebrachten Überzüge frei-.gesetzt wird. Hierdurch kann die gewünschte Anfangskonzentrat'ion

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des Wirkstoffe" gewährleistet werden.

Für die Arzneipräparate der Erfindung geeignete V/irkstoffe sind s.B. anorganische Salze, wie Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat oder 'Ammoniumchloridj oder andere relativ leicht lösliche Verbindungen oder Stoffe, insbesondere Drogen, bei denen eine allmähliche Freisetzung erwünscht ist. Spezielle Beispiele hierfür sind Vitamine, Antipyretika, _; Analgetika, Antibiotika, Diuretika oder Psychopharmaka*

W Im folgenden wird die Erfindung an Hand der Figuren 1 bis 6 erläutert, wobei die Figuren 1 bis 5 die integralen Zeit-Freisetzungskurven (in.vitro) gemäß der Tabelle des Beispiels 2 wiedergeben.

Me Figuren 1 und 5 beziehen sich auf Ergebnisse mit Tabletten, bei deren Herstellung keine Hydrophobisierung der Wirkstoffteilchen (Figur 1) bzw. kein Sintern der gepreßten Tablette (Figur 5) stattgefunden hat. Die Figuren 1 und 5 zeigen deutlieh den charakteristischen Unterschied zwischen dem Einfluß des Sinterns (Figur 1) und der Hydrophobisierung (Figur 5) auf

W die Zeit-Freisetzungskurven.
■»
Die Figuren 2 bis 4 beziehen sich auf erfindungsgemäß erhaltene

Ergebnisse.

In den Figuren 1 bis 5 bedeuten die einstelligen Ziffern die Figurnummer und die zweistelligen Ziffern die Sintertemperatur bzw. diejenige Temperatur, die auf die gepreßte Tablette angewendet worden ist.

Figur 6 zeigt einen Querschnitt durch eine erfindungsgemäß her-• gestell id Tablette. Der Tablettenfcern (1) besteht aus der gesinterten Matrix aus dem

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thermoplastischem Material mit darin eingebetteten Wirkstoffteilchen, die mit dem hydrophoben Material umhüllt sind. Gege'-benenfalls is't der Tablettenkern (1) mit einem oder mehreren Überzügen (2) versehen, die entweder aus Zucker oder aus einem filmbildenden Material bestehen und die gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Yfirkstoffe oder Hilfsstoffe enthalten. Gegebenenfalls können eine oder mehrere der äußeren Schichten (2) auch den gleichen Wirkstoff enthalten oder aus dem gleichen Wirkstoff bestehen, der auch im Tablettenkern enthalten ist. ■ In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, die für bestimmte Zwecke besonders vorteilhaft ist, enthält die Tablei;-te einen zweiten Tablettenkern (3), der oberflächlich in den Tablettenkern (1) eingepreßt ist. Der Tablettenkern (3) kann den gleichen oder einen anderen Wirkstoff wie der Tabletten — kern (i) enthalten, ferner können für die Herstellung des Tablettenkerns (3) solche Trägerstoffe verwendet werden, die im Verdauungstrakt eine sehr schnelle oder praktisch plötzliche Freisetzung des im Tablettenkern (3) enthaltenen Wirkstoffs bewirken. So kann z.B. der Wirkstoff in den hydrophobisierten Teilchen des Tablettenkerns (1) aus Kaliumchlorid bestehen, während der Wirkstoff des zweiten Tablettenkerns (3) aus Cydothiazid besteht. In diesem Fall wird als Trägerstoff des zweiten Tablettenkerns (3) ζ^B. sprtjfogetrocknete Lactose verwendet. Die Herstellung der eine Einheit aus zwei verschiedenen Tablettenkernen bildenden Tablette kann z.B. so erfolgen, daß die Tablettenkerne (1) und (3) getrennt hergestellt und in einer , TablettierMscjiine zusammengepreßt Werden, ·

Die Beispiele erläutern die Erfindung. ....'.'

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~ B e i s pi e 1 1

In Beispiel 1 bedeutet die Angabe ; (<x mm), daß die Teilchen • ein Sieb mit einer Maschenweite von χ mm passiert haben. Die Prüfung der mechanischen Festigkeit bezieht sich auf Messungen mit dem Pfizer-Tester.

24 kg kristallines Kaliumchlorid werden nach dem Sieben durch ein

1.5 χ 1,0 mm Sieb in einer rotierenden Dragiermaschine mit einem Heißluftstrom behandelt. Auf das Kaliumchlorid wird eine warme.Lösung aus 600 g Stearinsäure, 5000 g Aceton und 6400 g Silikonharz HK (50-prozentig) mittels einer Sprühpistole mit . Unterbrechungen aufgebracht. Vfährend der Unterbrechung des Sprühens wird der Heißluftstrom in Tätigkeit gesetzt. Das erhaltene Granulat wird gesiebt und in der Dragiermaschine getrocknet.

27)6 kg dieses Granulats v/erden mit 2,40 kg Garnaubawachs (< 0,7 mm) und 400 g Magnesiumstearat (<0,15 mm) in einer Knetmaschine vermischt und anschließend zu Tabletten von etwa 760 mg verpreßt. Die Festigkeit dieser Tabletten beträgt etwa

2.6 i 0,3 kg.

Die erhaltenen Tabletten werden 2 Stunden in einem Thermostat. bei 70 C gehalten und anschließend in Luft abkühlengelassen. Die so erhaltenen Tabletten besitzen eine Festigkeit von 5,5 ± 0,5 kg.

Die in vitro-Bestimmung der Zeit-Freisetzungskurven erfolgt z.B. so, daß eine oder mehrere Tabletten in destilliertem Was-

8er von 37⁰C gerührt werden, wobei in periodischen Zeitabstän-

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den der Chloridgehalt des Wassers z.B. potentiometrisch bestimmt wird. ■ ,

Beispiel 2

Es werden 4 Versuchsserien durchgeführt, deren Ergebnisse in der Tabelle zusammengestellt sind. In Spalte 1 bedeuten die einstelligen Ziffern gleichzeitig die Figurnummern und die mehrstelligen Ziffern die Sintertemperatur bzw, diejenige Temp.eratur, die auf die gepreßte Tablette' angewendet worden ist.

In Versuch 1 werden Kaliumchloridteilchen von ähnlicher Korngröße wie in Beispiel 1- verwendet und ohne vorheriges' Hydrophobisieren mit dem Silikonharz gemäß Beispiel 1 mit Carnauba-wachs vermischt. In den Versuchen 2, 3 und 4 werden die gleichen

jedoch Kaliumchloridteilchen verwendet, dXeYvor dem Vermischen mit dem Carnaubawachs gemäß Beispiel 1 mit dem Silikonharz überzogen werden. '

Der in den Versuchen 2, 3 und 4 angestrebte KCl-Gehalt beträgt 87,75 bzw. 60 Gewichtsprozent. Me tatsächlichen KGl-Gehalte sind aus der Tabelle ersichtlich. " ·

In Versuch 1 führt das Erhitzen der gepreßten Tabletten auf 85⁰C oder darüber zum vollständigen Schmelzen des thermoplastischen Materials und damit zum Verbacken der Tabletten. Mit die- .aen Produkten lassen sich keine Zeit-Freisetzungskurven bestimmen.

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Tabelle

	Ver	$> KCl	•	61,7	Granu-·	Car-	Mag	Ge-	KCl	⁰C**)	Pe-	7	x=0	freigesetztes KCl in	χ= 1	,5	x=3 x=5 .	io nach χ	1	J	x=7	std.	8 ^^
	such TVT-.	im			lat (mg)*>	nau-	nesi	samt-	(mg)		stig- Iro-i +	1	95,	,5	99,	6		x=6		6 8		X=16	8
	Jar.	Granu-			ba-	ums te a-	ge-			(kg)	3	99,	6	100,	9	— ' —	'•■Β		9	—
	1-25Ϊ	lat, ■ gei.		wachs (mg)*)	rax , (mg) *)	wicht (mg)*)		60	1,	1	94,	4	97,	9	_ _	—	7	—	—	7
	60							70	2,	9	42,	6	99,	6	99,9 -	-	0 7	—	-	3 1
	70							80	2,	1		7			— ■ —	—	2	—	-	9
	80		600				619	85	6,	9	-		—		- —	—	—	—	3
	85 ►							90	12,	0	—		—		- -	—	—	—	7 7
	90	100,0		51	9	660		95	15,	7	_		-		— —	-	—	— ·	4
	95							100	15,	5	—		•mm		— —	—	—	-
ο	100							110	15,	9 2	46,		75,	2	96,3 103,0	—	—	—
(D	no/								H,	0	43, 26,	3	71, 40,	1 2	96,1 53,1 -	—	03, 75,	—
CD cn	2-25Ϊ		685				603	60 70	2,		26,	8 3	35,	1	45,6		61,	0 - 0 94,
-*	60 I 7Of							80	4, 8,	0		5				—		1 77,
co	80j	87,6		60	10	755			10,	1 1	n,		25,	9	36,6 46,9		—
cn								_#**·)		0		5	23, 14,	0 5	31,0 - 19,8 -τ	53/		77,
σ>	5-25*1 60 I 70 I		785				636	60 70	4,	0	-		12,	:6	16,9	41, 26,	—	64, 41,
	80 J							80	10, 13,	8 3	β,		13,	1	18,4 23,7	23,	_	38,
	4-251 60 K 70 Γ 80j	76,4		69	11	865		_**#)	12,	4		1	9, 7,	0 5	11,5 - 10,5 -	25,	mm	41,
	972				617	60 70	5,				6,	0	9,0 -	16, 14,	mm	• 27, 24,
						80	16, 17,					11,		24,
	85	14	1071			14,

angestrebte Werte pro Tablette 2-stündiges Sintern bei der angegebenen Temperatur

K) CX)

ohne Erhitzen

Claims

Pa tent an s pr ü oh e

1. Feste Arzneipräparate zur oralen Anwendung, bestehend aus einer /' '

porösen Matrix aus einem thermoplastischen, im Verdauungstrakt " ■im wesentlichen unlöslichen Material mit darin eingebetteten Wirkstoffteilchen, die gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel enthalten und teilweise oder vollständig mit ' ; einem Überzug aus hydrophobem Material umhüllt sind. ' "

.1

2. Arzneipräparate nach Anspruch 1, insbesondere in Tablet- · ]A ten- oder Pillenform, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen oder mehrere Überzüge aufweisen, die gegebenenfalls den gleichen Wirkstoff wie der Tablettenkern oder andere Wirkstoffe enthalten.

5. Arzneipräparate nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeio&r " \ net, daß das hydrophobe Material ein Silikonharz ist.

4. Arzneipräparate nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 5 bis 40 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 20 Gewichtsprozent, des Silikonharzes» ;jeweils bezogen auf den · Wirkstoff.

5. Arzneipräparate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Teilchengröße von 0,5 bis 1,2 M vorliegt.

6. Arzneipräparate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekenn- ' zeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von thermoplastischem Material zu Wirkstoff nicht über 20 : 100 beträgt.

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7·' Arzneipräparate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Vfirkstoff ein anorganisches Salz, vorzugs-. weise Kaliumchlorid, ist.

•8.« Arzneipräparate nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von thermoplastischem Material zu anorganischem Salz 7 : 100 bis 15 ι 100 beträgt.

9. Arzneipräparate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß dasthermoplastische Material Garnaubawachs ist.

10. Ärzneipräparate nach Anspruch 1 bis 9, ^a-vrch gekennzeichnet, daß der Tablettenkern einen zweiten Tablettenkern oberflächlich eingepreßt enthält und diese Tabletteneinheit gegebenenfalls mit einem Überzug versehen ist.

11. Verfahren zur Herstellung der Arzneipräparate nach An-

. spruch 1; bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man auf den teilchenförmigen Wirkstoff, der gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und Verdünnungsmittel enthält, einen Überzug aus einem hydrophoben Material aufbringt, die hydrophobisisrten Tiiirkstoffteilchen mit einem teilchenförmigen, thermoplastischen, im Verdauungstrakt im wesentlichen unlöslichen Material vermischt, das Gemisch in die gewünschte Form preßt' und anschließend die gepreßten Formkörper auf Temperaturen nahe bis zum Schmelzpunkt des thermoplastischen Materials erhitzt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Arzneipräparate in Tabletten- oder Pillenform zusätzlich einen oder mehrere Überzüge aufbringt, die gegebenenfalls Wirkstoffe enthalten.

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13· Verfahren nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet daß man das Erhitzen der gepreßten Formkörper über einen Zeitraum von 0,5 bis 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, vornimmt O

14. Verfahren nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als thermoplastisches Material Carnaubawachs verwendet und die gepreßten Formkörper auf Temperaturen von 50 bis 80⁰C, vorzugsweise etwa 70⁰C, erhitzt.

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Le e rs e i.te