JP2010514813A - 新規医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、まず、薬学的に許容される担体材料(賦形剤ともいう)を添加することにより、2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)1,1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸,1−[(イソプロポキシ)カルボニルオキシ]メチルエステルを含有する固形組成物を提供するという目的を達成する。
本発明のもう一つは、前述の薬理活性成分と可溶化担体を含有する医薬組成物を提供することにある。すなわち、まず薬物を薬学的に許容される適宜な担体に分散させ、薬物の溶出を向上させる。本発明において、この部分の担体は可溶化担体と呼ばれる。本発明の可溶化担体は、ポリエチレングリコール類、ポリビドン類、ポリオキシエチレン基含有界面活性剤類、水溶性セルロース誘導体、有機酸類、糖類及びアルコール類から選ばれるのが好ましい。これらの担体は単独で又は併せて使用してもよい。
ポリエチレングリコール類(PEG)は良好な水溶性を持ち、多種の有機溶媒にも溶解できる。薬物をそれに分散させる場合、薬物をそれに高度に分散させることができる。さらに、製造過程においては、溶媒の蒸散により、粘度が急速に上がり、薬物の凝集を阻止することができる。固形分散体に用いられるPEGの分子量は一般的に1000〜20000の範囲にあり、通常用いられるのはPEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG12000、PEG20000のうちの1種又は2種以上の組み合わせである。ポリオキシエチレン(40)モノステアリン酸エステル、ステアリン酸又はポロキサマー類の界面活性剤は、薬物の分散と放出を調節するために、PEG類と併せて使用されることが多い。薬物をこのような担体に分散させる場合は、通常滴下法で製造する。例えば、滴丸製造機でPEGを主要担体とする薬物含有滴丸を製造することができる。
ポリビドンは1-ビニル-2-ピロリドンのホモポリマー(polyvinylpyrrolidone; Povidone; Plasdone; Kollidone; 以下単に「PVP」という。)であり、その規格はPVPk12、PVPk15、PVPk17、PVPk25、PVPk30、PVPk29/32、PVPk60、PVPk90、PVPk120などがある。架橋ポリビドン(PVPP)は合成架橋N-ビニル-2-ピロリドンのホモポリマーであり、その規格はPVPPXL、PVPPXL-10などがある。この2種類の物質は単独で又は併せて本発明の可溶化担体材料に用いられてもよい。製造方法としては、溶媒法、溶媒沈積法、スプレー乾燥法、又は凍結乾燥法などが用いられる。以下、列挙のために併用の技術方案を挙げる。
セルロース系誘導体を可溶化担体とすることもできる。一つの実施形態は以下の通りである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)とポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを担体材料とし、薬物とHPMCとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの重量比は1:3〜5:0.2〜0.5である。HPMCとポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールをエタノール/アセトン/水混合物に溶解させ、薬物をそれに入れ、均一に混合し、得られた溶液を流動床にある空白錠芯にスプレーすることで、固形分散体組成物の顆粒を製造する。この方案で用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、塩化メチレン、水及びこれらの混合物から選ばれる1種又は2種以上の混合物である。
可溶化担体として使用できる糖類とアルコール類は、デキストロース、ガラクトース、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどがある。これらの物質の分子には多数のヒドロキシ基があるため、薬物と水素結合で結合することができる。本発明に係る薬物に対しては、マンニトールを主要担体とすることが好ましい。
この分野の一般技術者に知られるように、前述の可溶化担体を製造する材料の種類は上記の各種の材料に限定されるものではなく、例えば加水分解ゼラチンや界面活性剤類などの他の材料も本発明の方案に適する。エチルセルロース、アクリル樹脂E、RL、RS型、コレステロール、カルナウバ蝋などの難溶性担体材料や脂質材料を用いても、PEG、PVPなどの水溶性担体材料を入れることにより、非速放型の可溶化組成物を製造することができる。従来の薬学研究から明らかなように、この徐放制御製剤は、薬物の放出を長期間にわたって維持するのに有利である。
100mlの一つ口フラスコに2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−(1−トリフェニルメチル−テトラゾール−5−イル)1,1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸0.523g、K2CO3 0.124g、N,N−ジメチルアセトアミド5mlを順次に入れ、室温で20min攪拌し、室温でイソプロポキシカルボン酸クロロメチル0.562gを加え、45〜50℃で16h反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液に水を30ml入れ、酢酸エチル30mlで二回抽出し、有機相を乾燥し、濃縮後、油状物を1.724g得て、精製しないまま以下の反応に用いた。
δH (ppm): 0.89(t,3H,J=14.6),1.24(d,6H,J=6.3), 1.37(m,2H,J=22.1), 1.69(m,2H,J=30.5),2.64(t,2H,J=15.5),4.81(m,1H,J=12.4),5.54(s,2H),5.86(s,2H), 6.95-7.64(8H),8.08(d,1H,J=7.42)
ESI(+)m/z:552.7
Mp:134.5-136℃。
(1)ビーグル犬を試験動物とし、各群の動物を6匹とし、それぞれ3.0mg/kg、9.0mg/kg、27mg/kgの投与量で2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)1,1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸,1−[(イソプロポキシ)カルボニルオキシ]メチルエステルを生理食塩水に混濁させ、単回投与量で胃灌流投与し、各投与量群を所定の時点で採血し、血漿を単離し、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析にて測定したところ、薬物は生体内でその活性代謝物であるEXP3174(2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)1,1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸)に変化することがわかった。この活性代謝物であるEXP3174の血漿における濃度を測定し、薬物濃度ー時間曲線より、代謝物であるEXP3174の薬物動態学的パラメータを算出し、主要な薬物動態学的パラメータであるCmax及びAUC0-tの投与量との相関性を調べた結果、Cmax及びAUC0-tの数値は3.0mg/kg〜27mg/kgの投与量範囲で投与量に伴って上昇することがわかった。
実施例A1
処方:薬物 4g、乳糖 36g
製造:薬物を粉砕して120メッシュ篩を通過させ、乳糖を粉砕して80メッシュ篩を通過させ、等量逓増法で処方量の乳糖を入れ、均一に混合し、分包し、該当薬物の散剤を得た。この方案では、さらに必要に応じて適量の矯味剤、矯臭剤及び防腐剤を入れてもよい。
処方:薬物 5g、澱粉 15g、蔗糖 10g、カルボキシメチル澱粉ナトリウム 2g、濃度70%の澱粉ペースト 適量
製造:薬物を粉砕して120メッシュ篩を通過させ、他の賦形剤に80メッシュ篩を通過させ、薬物を澱粉、乳糖、カルボキシメチル澱粉ナトリウムと均一に混合し、適量の澱粉ペーストを加え、練合し、14メッシュ篩で造粒し、60℃で乾燥し、12メッシュ篩で整粒し、分包し、該当薬物の顆粒剤を得た。この方案では、さらに必要に応じて適量の矯味剤、矯臭剤及び防腐剤を入れてもよい。
処方:薬物 5g、微晶質セルロース 20g、乳糖 20g、カルボキシメチル澱粉ナトリウム 5g、ステアリン酸マグネシウム 1g、PVPK30 適量
製造:薬物と乳糖を混合・粉砕して80〜100メッシュ篩を通過させ、予め粉砕して80メッシュ篩を通過させた微晶質セルロースとカルボキシメチル澱粉ナトリウムを加え、5%〜20%のPVPK30のエタノール溶液を加え、練合し、振動造粒機で12〜14メッシュの顆粒を製造し、50〜90℃で乾燥し、顆粒における水分を3%以内に抑え、均一に混合し、1号のカプセルに装入して得た。45分の時点で測定した溶出度は76.6%であった。
処方:薬物 4g、微晶質セルロース 15g、乳糖 15g、PVPPXL 5g、ステアリン酸マグネシウム 1g
製造:薬物と各賦形剤を十分に粉砕して80メッシュ篩を通過させ、均一に混合し、直接に打錠して得た。45分の時点で測定した溶出度は71.9%であった。
処方:主薬 5g、乳糖 29g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15g、カルボキシメチル澱粉ナトリウム 4g、ステアリン酸マグネシウム 1g
製造:薬物と各賦形剤を60℃で乾燥し、薬物を処方量の乳糖と混合し、十分に粉砕して80メッシュ篩を通過させ、処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチル澱粉ナトリウムを加え、均一に混合し、適量の蒸留水を加え、練合し、24メッシュ篩で造粒し、湿粒子を60℃で熱風乾燥し、乾燥後、14メッシュ篩で整粒し、処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合し、打錠して得た。45分の時点で測定した溶出度は75.5%であった。
処方:主薬 4g、澱粉 15g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 12g、PVPPXL 4g、ステアリン酸マグネシウム 0.5g、濃度7%の澱粉ペースト 適量
製造:薬物と各賦形剤を60℃で乾燥し、薬物を処方量の乳糖と混合し、十分に粉砕して100メッシュ篩を通過させ、処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロースとPVPPXLを加え、均一に混合し、適量の濃度7%の澱粉ペーストで練合し、14メッシュ篩で造粒し、湿粒子を60℃で熱風乾燥し、処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合し、整粒し、1号の硬カプセルに装入して得た。45分の時点で測定した溶出度は74.8%であった。
錠芯の処方:薬物 5g、微晶質セルロース 20g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10g、ステアリン酸マグネシウム 1g、ドデシルスルホン酸ナトリウム 1g
隔離層コーティング液の処方:ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ファーマコート 606) 13g、ポリエチレングリコール400 2.6g、タルクパウダー 6.5g、水 適量
製造:薬物を粉砕して80メッシュ篩を通過させ、他の補助材をそれぞれ粉砕して60メッシュ篩を通過させ、ドデシルスルホン酸ナトリウムを適量の水に溶解させ、薬物、微晶質セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとステアリン酸マグネシウムを均一に混合し、ドデシルスルホン酸ナトリウム溶液で練合し、押出球状化機械にて微丸を製造し、微丸を60℃で乾燥し、篩分けし、18〜24メッシュの微丸を取り、流動床に置いて隔離層をコーティングした。
処方:空白錠芯 60g、薬物 10g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース603 10g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 3g、水 適量
製造:処方量のヒドロキシプロピルメチルセルロース603を水に溶解させ、薬物を粉砕して80メッシュ篩を通過させ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと一緒にヒドロキシプロピルメチルセルロース603の水溶液に分散させ、空白錠芯60gを流動床に投入し、底部噴射の方式で薬物を空白錠芯につけて、得られた微丸をゼラチン製硬カプセルに装入して得た。45分の時点で測定した溶出度は74.5%であった。
処方:薬物 5g、マンニトール 10g、微晶質セルロース 10g、PVPPXL 2.25g、ステアリン酸マグネシウム 0.25g、レモンエッセンス 0.12g、アスパルテーム 0.12g、タルクパウダー 0.2g
製造:薬物とマンニトールを混合し、粉砕して80メッシュ篩を通過させ、他の成分を粉砕して60メッシュ篩を通過させ、均一に混合し、直接に打錠して得た。この錠剤は蒸留水5mlに入られると、3分間で崩壊した。前述の方法に従って溶出度を測定したところ、溶出度は45分の時点で64.5%であった。
処方:薬物 20g、酒石酸 50g、炭酸水素ナトリウム 56g、カルボキシメチルセルロース 20g、微晶質セルロース 30g、タルクパウダー 6g、ステアリン酸マグネシウム 2g
製造:薬物、酒石酸、カルボキシメチルセルロースと微晶質セルロースを混合し、16メッシュ篩を通過させ、7%ポリビドンのイソプロパノール溶液で造粒し、乾燥し、30メッシュ篩を通過させて造粒した。炭酸水素ナトリウムを粉砕して30メッシュ篩を通過させ、製造した顆粒と混合し、タルクパウダーとステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合し、打錠して得た。この錠剤は沸騰錠であった。前述の溶出度測定方法によっては、この錠剤の45分の時点での溶出度は64.5%であった。
処方:薬物 10g、PEG4000 10g、PEG6000 60g、ポロキサマー188 5g、ステアリン酸 5g
製造:薬物を粉砕して80メッシュ篩を通過させ、80〜90℃の水浴で加熱溶融した残りの基剤に入れ、薬物粉末が完全に見えなくなるまで攪拌して均一に混合させ、溶融した薬物含有液体を滴丸製造機の保温箱に置き、滴下速度を調整し、20〜30滴/分の速度で冷却剤に滴下した。冷却剤はジメチルシリコーンオイル又は液状パラフィンを用い、冷却温度は4〜10℃とした。そして、製造された滴丸を収集し、吸水ペーパーで表面の冷却液を拭き、4℃冷蔵庫に24時間放置することで、滴丸を得た。溶出試験により、得られた滴丸が15分間で溶解・分散できることが実証された。この滴丸は速効作用を果たすための舌下投与に適する。
処方:薬物 2g、PEG12000 20g、PEG6000 60g、ポロキサマー188 6g
製造:薬物を粉砕して80メッシュ篩を通過させ、80〜90℃の水浴で加熱溶融した残りの基剤に入れ、薬物粉末が完全に見えなくなるまで攪拌して均一に混合させ、溶融した薬物含有液体を滴丸製造機の保温箱に置き、滴下速度を調整し、20〜30滴/分の速度で冷却剤に滴下した。冷却剤はジメチルシリコーンオイル又は液状パラフィンを用い、冷却温度は4〜10℃とした。そして、製造された滴丸を収集し、吸水ペーパーで表面の冷却液を拭き、4℃冷蔵庫に24時間放置することで、滴丸を得た。溶出試験により、得られた滴丸が5分間で溶解・分散できることが実証された。この滴丸は特に速効作用を果たすための舌下投与に適する。
処方:薬物 5g、PVPK29/32 36g、微晶質セルロース 20g、乳糖 20g、PVPPXL 4g、ステアリン酸マグネシウム 4g
製造:薬物とPVPK29/32を適量のエタノールに溶解させ、スプレー乾燥し、スプレー乾燥した試料を他の材料と均一に混合し、打錠した。45分の時点で測定した溶出度は95.5%であった。
処方:薬物 5g、PVPPXL(A) 20g、微晶質セルロース 20g、乳糖 20g、PVPPXL(B) 4g、ステアリン酸マグネシウム 4g
製造:薬物を適量のアセトンに溶解させ、PVPPXL(A)を加え、均一に混合し、試料を減圧乾燥し、乾燥した試料を他の材料と均一に混合し、打錠した。45分の時点で測定した溶出度は96.8%であった。
処方:薬物 5g、PVPK29/32 10g、PVPPXL(A) 26g、微晶質セルロース 10g、乳糖 10g、PVPPXL(B) 3g、フマル酸ステアリルナトリウム 0.5g
製造:薬物とPVPK29/32を適量のアセトン/エタノール混合溶液(体積比1:1)に溶解させ、PVPPXL(A)を流動床に入れ、配合した溶液を、スプレーガンを用いて頂部噴射の方式で流動床に吹き込んで造粒し、乾燥し、乾燥した材料を他の材料と均一に混合し、打錠した。45分の時点で測定した溶出度は96.7%であった。
処方:薬物 15g、PVPK29/32 20g、PVPPXL(A) 20g、微晶質セルロース 10g、乳糖 10g、PVPPXL(B) 2.5g、フマル酸ステアリルナトリウム 0.4g
製造:薬物とPVPK29/32を適量のアセトン/エタノール混合溶液(体積比1:1)に溶解させ、PVPPXL(A)を流動床に入れ、配合した溶液を、スプレーガンを用いて頂部噴射の方式で流動床に吹き込んで造粒し、乾燥し、乾燥した材料を他の材料と均一に混合し、打錠した。45分の時点で測定した溶出度は98.5%であった。
処方:薬物 15g、PVPK29/32 8g、PVPPXL(A) 20g、微晶質セルロース 10g、乳糖 10g、PVPPXL(B) 2.5g、フマル酸ステアリルナトリウム 0.4g
製造:薬物とPVPK29/32を適量のアセトン/エタノール混合溶液(体積比1:1)に溶解させ、PVPPXL(A)を流動床に入れ、配合した溶液を、スプレーガンを用いて頂部噴射の方式で流動床に吹き込んで造粒し、乾燥し、乾燥した材料を他の材料と均一に混合し、打錠した。45分の時点で測定した溶出度は97.8%であった。
処方:薬物 15g、PVPK29/32 23g、PVPPXL(A) 23g、微晶質セルロース 10g、乳糖 10g、PVPPXL(B) 2.5g、フマル酸ステアリルナトリウム 0.4g
製造:薬物とPVPK29/32を適量のアセトン/エタノール混合溶液(体積比1:1)に溶解させ、PVPPXL(A)を流動床に入れ、配合した溶液を、スプレーガンを用いて頂部噴射の方式で流動床に吹き込んで造粒し、乾燥し、乾燥した材料を他の材料と均一に混合し、打錠した。45分の時点で測定した溶出度は98.3%であった。
処方:薬物 10g、微晶質セルロース(A) 20g、微晶質セルロース(B) 10g、乳糖 10g、カルボキシメチル澱粉ナトリウム 2.5g、ステアリン酸 0.4g
製造:薬物と微晶質セルロース(A)を20分間研磨・混合し、他の材料と均一に混合し、打錠した。45分の時点で測定した溶出度は86.7%であった。
ビーグル犬を試験動物とし、各群の動物を6匹とし、原薬の懸濁液、実施例A1とD3で製造した製剤をそれぞれ9.0mg/kgの単回投与量で胃灌流投与し、各群を所定の時点で採血し、血漿を単離し、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法にて、血漿におけるその活性成分の代謝産物であるEXP3174の濃度を測定し、薬物濃度ー時間曲線より代謝物であるEXP3174の薬物動態学的パラメータを算出し、結果は表1に示す。結果から、ビーグル犬に同等の投与量の薬物を投与すると、薬物の各製剤形態の生体内における吸収レベルは原薬の懸濁液より高く、可溶化担体を含有する製剤の生体内における吸収レベルは通常の製剤より高いことがわかった。
Claims (16)
- 薬理活性成分である2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)1,1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸,1−[(イソプロポキシ)カルボニルオキシ]メチルエステルと、薬学的に許容される担体材料とを含有する医薬組成物。
- 前述薬理活性成分の組成物における重量百分率は1%〜50%であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前述担体材料は、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、バインダー、滑沢剤、界面活性剤、流動化剤、矯味剤、矯臭剤、着色剤のうちの1種又は2種以上を含むことを特徴とする、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前述充填剤は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酸化マグネシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、蔗糖、乳糖、果糖、キシリトール、マンニトール、澱粉又はその誘導体、デキストリン、微晶質セルロースから選ばれる1種又は2種以上の組み合わせから、崩壊剤は、澱粉、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、メチルセルロースから選ばれる1種又は2種以上の組み合わせから、湿潤剤は、蒸留水、エタノール、澱粉ペーストから選ばれる1種又は2種以上の組み合わせから、バインダーは、アラビアゴム、ゼラチン、トラガカント、デキストリン、ポリビニルピロリドン、澱粉及びその誘導体、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、シロップ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ブドウ糖、ポリメチルアクリレートから選ばれる1種又は2種以上の組み合わせから、滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクパウダー、ステアリン酸亜鉛、ポリエチレングリコールから選ばれる1種又は2種以上の組み合わせから、界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリソルベート類、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルスルホン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン高級脂肪族アルコール、蔗糖エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、大豆リン脂質などから選ばれる1種又は2種以上の組み合わせから、流動化剤は、コロイドシリカ、粉末状セルロース、三ケイ酸マグネシウム、シリカ、タルクパウダーから選ばれる1種又は2種以上の組み合わせであることを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前述担体材料はさらに、炭酸水素ナトリウム、リン酸塩、有機酸類及び有機酸無水物類から選ばれる沸騰剤を含むことを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前述担体材料はさらに、ポリエチレングリコール類、ポリビドン類、ポリオキシエチレン基含有界面活性剤、水溶性セルロース誘導体、有機酸、糖類、ステロール類及び脂質類物質から選ばれる1種又は2種以上の可溶化担体を含み、薬理活性成分は可溶化担体に分散されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前述可溶化担体材料は、ポリエチレングリコール類、ポリビドン類、ポリオキシエチレン基含有界面活性剤及び水溶性セルロース誘導体から選ばれる1種又は2種以上であることを特徴とする、請求項6に記載の医薬組成物。
- 薬理活性成分と可溶化担体の重量比は1:1〜1:100であることを特徴とする、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物を含有する製剤であって、含有される薬理活性成分の重量は5mg〜180mgであることを特徴とする、製剤。
- 前述製剤に含有される薬理活性成分の重量は、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mgから選ばれることを特徴とする、請求項9に記載の製剤。
- その形態は、散剤、顆粒剤、微丸、錠剤、カプセル剤、滴丸剤又はタブレット剤であることを特徴とする、請求項9に記載の製剤。
- 心血管疾患薬物の製造のための請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 血圧降下薬物の製造のための請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 有効投与量の2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)1,1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸,1−[(イソプロポキシ)カルボニルオキシ]メチルエステルを含有する請求項9〜11のいずれかに記載の製剤を患者に投与することを含む、ヒト心血管疾患の治療方法。
- 有効投与量の2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)1,1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸,1−[(イソプロポキシ)カルボニルオキシ]メチルエステルを含有する請求項9〜11のいずれかに記載の製剤を高血圧患者に投与することを含む、ヒト高血圧疾患の治療方法。
- 有効投与量の2−ブチル−4−クロロ−1−[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)1,1’−ビフェニル−メチル]イミダゾール−5−カルボン酸,1−[(イソプロポキシ)カルボニルオキシ]メチルエステルを含有する請求項9〜11のいずれかに記載の製剤と、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムイオン拮抗薬から選ばれる1種又は多種の他の血圧降下薬物と、を高血圧患者に投与することを含む、請求項15に記載のヒト高血圧疾患の治療方法。
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