PT1845954E - Composição de olanzapina ou donepezil para desintegração oral - Google Patents

Description

ΡΕ1845954 1

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO DE OLANZAPINA OU DONEPEZIL PARA DESINTEGRAÇÃO ORAL" A presente invenção relaciona-se com uma composição para desintegração oral, em particular sob a forma de comprimidos, contendo olanzapina ou donepezil, e com um processo para manufactura de tal composição.

As formas de dosagem para desintegração oral estão a tornar-se um tema de importância crescente na área da fidelização do paciente, em comparação com as formas de dosagem sólidas convencionais para administração oral, tal como comprimidos e cápsulas, mais vulgarmente utilizadas. Em particular, os pacientes pediátricos e geriátricos experimentam com frequência dificuldades na deglutição de formas de dosagem sólidas. Além disso, as formas de dosagem sólida convencionais não são adequadas a pacientes confinados à cama ou ocupados ou que viagem, e que podem não ter acesso a água. Assim, os comprimidos de dispersão oral representam uma alternativa para esses pacientes e proporcionam uma fidelização do paciente às terapias farmacêuticas recomendadas.

Assim, foram desenvolvidas diversas tecnologias que permitem a preparação de composições que se desintegram 2 ΡΕ1845954 rapidamente na cavidade oral. Estas tecnologias incluem secagem por pulverização, liofilização, formação de fios, compressão directa, granulação a seco e granulação húmida. Contudo, todas estas tecnologias possuem as suas próprias limitações. A técnica de secagem por pulverização envolve a pulverização do fármaco e excipientes para uma câmara mantida a temperatura elevada. Consequentemente, esta técnica não é adequada para aplicação a fármacos termicamente degradáveis. Adicionalmente, a tecnologia de secagem por pulverização não tem rendimento elevado e é muito dispendiosa .

Verificou-se que a liofilização em grande escala não era muito eficaz. Adicionalmente, é uma técnica morosa. Os comprimidos Zydis®, preparados segundo esta técnica, são tão frágeis que a formação do material de matriz tem de ser realizada num recipiente especifico. Os comprimidos manufacturados segundo esta tecnologia necessitam de um tipo especial de embalagem e manuseamento cuidadoso durante a entrega e a administração aos pacientes, dado que têm tendência a partir-se.

As técnicas de formação de fios, incluem a compressão de micropartículas de um fármaco numa matriz de um sacarideo fibroso, de tipo algodão-doce, tal como sacarose, dextrose, lactose e frutose. Também é conhecida como a tecnologia de Flash Dose (Fuisz) e necessita de equi- 3 ΡΕ1845954 pamento específico para fabrico da matriz específica, que é sensível à humidade, e resulta, geralmente, em comprimidos com friabilidade elevada. A técnica de granulação húmida resulta em núcleos de elevada dureza, o que faz com que seja difícil obter comprimidos com dissolução rápida e desintegração rápida. Adicionalmente, os comprimidos assim preparados, levam com frequência a dispersões grosseiras na cavidade oral, resultando numa pouca fidelização do paciente. A utilização de solventes e o passo adicional de secagem necessário nesta técnica, pode conduzir à alteração da forma polimór-fica ou pseudopolimórfica do fármaco ou à sua degradação. A técnica de compressão directa utiliza exci-pientes directamente compressíveis e é o método mais vulgarmente utilizado para preparação de comprimidos de desintegração rápida. Contudo, os excipientes directamente comprimíveis não são apenas dispendiosos, mas são também de natureza grosseira e granular, resultando numa dispersão irregular na boca e, consequentemente, numa pouca fidelização do paciente. A utilização desta técnica torna muito difícil preparar comprimidos de desintegração rápida com ingredientes activos possuindo uma densidade em pó baixa e propriedades de escoamento fracas, como é o caso da olanzapina e do donepezil.

Finalmente, muitas destas técnicas provaram ter sucesso apenas com fármacos específicos e, frequentemente, não são transferíveis para outros ingredientes activos. 4 ΡΕ1845954

Foram já descritos na técnica, comprimidos para desintegração oral com diversos ingredientes activos específicos .

Os comprimidos para desintegração oral contendo olanzapina são conhecidos e vendidos com a designação comercial Zyprexa® VeloTab™. São preparados por uma técnica de liofilização, como é, por exemplo, descrito na EP 435 684 AI. A WO 03/103629 descreve comprimidos para desintegração oral contendo quantidades específicas de ingrediente activo, com uma distribuição do tamanho de partículas específica, manitol seco por pulverização, celulose micro-cristalina com um tamanho médio de partículas específico e uma distribuição do tamanho de partículas específica e croscarmelose de sódio. Os comprimidos são preparados por um processo de compressão directa, necessitando de exci-pientes, em particular um diluente como o manitol seco por pulverização, que exibe uma elevada compressibilidade. A EP 1 323 417 Al revela comprimidos que se desintegram rapidamente na cavidade oral, compreendendo o fármaco, diluente e um sacarídeo que possui um ponto de fusão inferior ao do fármaco e ao do diluente. Os comprimidos são preparados por fusão e subsequente solidificação, durante a qual são formadas pontes entre o fármaco e o diluente. Contudo, o passo de aquecimento para fusão do 5 ΡΕ1845954 sacarídeo necessita de energia e pode conduzir à degradação dos componentes do comprimido e, em particular, do fármaco. Tal degradação é, geralmente, muito indesejável no caso de comprimidos para utilização humana. A WO 03/086361 revela composições para dosagens orais sólidas de dispersão rápida compreendendo olanzapina ou ondansetron, preparados por granulação húmida ou compressão directa. A formulação também contém, geralmente, um agente de volume, como a celulose microcristalina. Contudo, tal agente de volume, aquando da desintegração da composição, forma partículas irregulares e, consequentemente, a uma sensação desagradável para o paciente. A EP 1 120 109 Al revela formas de dosagem com elevada porosidade, de desintegração rápida e de dissolução rápida, produzidas a partir de polímeros extrudidos sob vapor. Tais polímeros são, em particular, amidos de ami-loses superiores ou produtos seus derivatizados. Contudo, é desvantajoso que a preparação destes polímeros específicos necessite de equipamentos e processos especiais. A EP 1 260 215 Al descreve comprimidos de desintegração rápida que são preparados por mistura de um ingrediente activo com um sacarídeo e álcool polivinílico. O ingrediente activo é misturado com o sacarídeo e a mistura resultante é amassada com água que inclui o álcool polivinílico nela dissolvido ou num solvente orgânico e sujeita a moldagem por compressão. Contudo, o processo 6 ΡΕ1845954 envolve geralmente a utilização de álcoois como solventes, que podem resultar na conversão de polimorfos ou na formação de impurezas.

Em vista das deficiências dos comprimidos de acordo com a técnica actual, é um objecto da presente invenção proporcionar uma composição para desintegração oral compreendendo olanzapina ou donepezil, que se desintegre sem a sensação desagradável de uma dispersão grosseira na boca e que exiba uma baixa friabilidade, tornando-a adequada para os procedimentos normais de embalamento e armazenamento. Adicionalmente, também é objecto que esta composição possa ser preparada de forma simples e economicamente eficiente, sem a necessidade de os ingredientes activos contactarem com solventes, como a água, ou serem sujeitos a elevações de temperatura.

Estes objectos foram, surpreendentemente, resolvidos pela composição para desintegração oral, de acordo com as reivindicações 1 a 10. A invenção também se relaciona com o processo de acordo com as reivindicações 11 a 12 e com os comprimidos, de acordo com a reivindicação 13. A composição farmacêutica para desintegração oral de acordo com a presente invenção, compreende: (a) olanzapina ou donepezil ou um sal ou solvato destes como ingrediente activo, (b) manitol, e (c) silicato de cálcio. 7 ΡΕ1845954 0 termo "desintegração oral" significa que a composição se desintegra ou dispersa em 90 s, tal como medido pelo teste de desintegração in vitro descrito na Ph. Eur., capitulo 2.9.1, teste A, página 4683, suplemento 4.8, 07/2004. A composição de acordo com a invenção desintegra-se, preferencialmente, em menos de 60 s, e mais preferencialmente, em menos de 30 s. A composição toma, preferencialmente, a forma de um comprimido. Tal comprimido tem, preferencialmente, uma massa inferior a 250 mg. O ingrediente activo da composição de acordo com a invenção é olanzapina, donepezil ou um sal ou solvato destas substâncias. A olanzapina pode estar presente na forma de um sal ou solvato seu derivado. Também pode estar presente sob a forma de um polimorfo especifico.

Exemplos de sais úteis são os sais de adição com um ácido inorgânico, seleccionado entre ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico e fosfórico; ou com um ácido orgânico seleccionado de ácido acético, propanóico, hidro-xiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossul- 8 ΡΕ1845954 fónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossul-fónico, ciclâmico, salicílico, p-aminosalicílico e pamóico. Exemplos de sais adequados também são descritos na EP 454 436 BI. A olanzapina também pode estar presente numa forma anidra, tal como as reveladas na EP 733 653 Bl, que são aqui desiqnadas como Forma I e Forma II; na US 6 348 458, e aqui desiqnadas como Forma III, Forma IV, Forma V; na US 2002/0086993 AI e aqui desiqnada como Forma X. A olanzapina também pode estar presente na forma polimórfica A ou sob a forma de solvatos de olanzapina, tais como os solvatos mistos de acetonitrilo/cloreto de metileno/água e acetonitrilo/água, e o solvato 2-propanol, solvato IA cloreto de metileno, solvato IB cloreto de metileno, tal como revelado na WO 01/47933. A forma polimórfica mais preferida é o polimorfo I.

Também são úteis os solvatos revelados na EP 733 634 e que são aqui designados como solvato mono metanol, solvato mono etanol e solvato mono 1-propanol. Também são úteis os hidratos de olanzapina que são revelados, e.g., na EP 831 098 Bl e que são aí designados como monohidrato I e di-hidrato I. É preferido que a composição de acordo com a 9 ΡΕ1845954 invenção compreenda de 1 a 20, mais preferencialmente 3 a 15 e ainda mais preferencialmente, 5 a 10% em peso de olanzapina ou de um seu sal ou solvato.

Também é preferido que a forma de dosagem simples da composição de acordo com a invenção, tal como um comprimido ou cápsula, compreenda de 1 a 25 mg de olanzapina ou de um seu sal ou solvato, calculados como olanzapina. O donepezil pode estar presente sob a forma de um seu sal ou solvato. Pode também estar presente sob a forma de um polimorfo especifico.

Exemplos de sais úteis são os sais de adição com os ácidos mencionados acima, em relação à olanzapina.

Numa realização preferida, a composição compreende cloridrato de donepezil. 0 donepezil também pode ser utilizado em diferentes formas polimórficas ou pseudopolimórficas, tais como as formas polimórficas I a V ou na sua forma amorfa, tal como reveladas na WO 97/46527. É, preferencialmente, utilizada a forma poli- mórfica I. É também preferido que a composição compreenda de 1 a 20, mais preferencialmente 2 a 15 e ainda mais 10 ΡΕ1845954 preferencialmente de 3 a 10%, em peso, de donepezil ou de um seu sal ou solvato.

Também é preferido que a forma de dosagem simples, de acordo com uma composição da invenção, tal como um comprimido ou cápsula, compreenda de 1 a 25 mg de donepezil ou de um seu sal ou solvato, calculados como donepezil. 0 termo "tamanho médio das partículas", tal como utilizado neste pedido, refere-se ao diâmetro médio do volume das partículas, tal como determinado por difracção de raio laser utilizando um aparelho Malvern-Mastersizer MS 2000. As partículas a serem sujeitas à medição do tamanho são primeiro suspensas num óleo vegetal (i.e., óleo de girassol) e depois submetidas à determinação do tamanho, utilizando um aparelho Malvern-Mastersizer MS 2000. Geralmente, são dispersos 100-800 mg de substância em 5-8 mL de óleo vegetal.

De acordo com a informação do fabricante, o Malvern Mastersizer permite medidas de distribuição de tamanho de partículas no intervalo de 20 nm a 2000 μιη, com uma precisão superior a 0,5%. Os tamanhos de partículas são determinados medindo a distribuição angular de luz lazer difractada por uma suspensão homogénea de partículas. A distribuição de tamanhos é determinada a partir dos dados de refracção da luz, utilizando a teoria de difracção da luz desenvolvida por Gustav Mie. 11 ΡΕ1845954 0 ingrediente activo (a) possui, geralmente, um tamanho médio de partículas situado no intervalo entre 5 e 300 μιη, preferencialmente de 10 a 150 μιη. A composição de acordo com a invenção também compreende manitos (b). Em contraste com as formulações da técnica anterior, não é necessário utilizar um manitol de elevada qualidade,altamente compressível, como o seco por pulverização. A composição compreende, geralmente, de 30 a 90, preferencialmente de 40 a 80, mais preferencialmente de 50 a 70 e ainda mais preferencialmente de 50 a 65%, em peso, de manitol. 0 tamanho de partículas do manitol situa-se geralmente no intervalo de 10 a 500 μιη. O tamanho médio das partículas é, preferencialmente, de 100 a 200 μπι. O componente (c) da composição é silicato de cálcio. O silicato de cálcio pode estar em forma cristalina, amorfa ou seu uma mistura. O tamanho de partículas do silicato de cálcio situa-se, preferencialmente no intervalo de 1 a 500 μιη. O tamanho médio das partículas é, preferencialmente, de 1 a 100 μιη. A composição compreende, geralmente, de 5 a 40, preferencialmente de 10 a 30, mais preferencialmente de 12 a 25 e ainda mais preferencialmente de 12 a 20% em peso de silicato de cálcio. 12 ΡΕ1845954 É surpreendente que a utilização de silicato de cálcio resulte em comprimidos possuindo propriedades de desintegração melhoradas, em comparação com comprimidos contendo desintegrantes que são vulgarmente utilizados na preparação de composições de dispersão rápida, tais como amido de milho, amido glicolato de sódio, crospovidona e croscarmelose sódica. Adicionalmente, este efeito já ocorreu quando se utilizam quantidades de silicato de cálcio inferiores a 30% em peso.

Foi, com surpresa, verificado que a combinação especifica do manitol (b) e do silicato de cálcio (c), com os ingredientes activos olanzapina e donepezil resultam numa composição de desintegração rápida com uma sensação bucal muito satisfatória. É evitada a textura grosseira que normalmente resulta da utilização de desintegrantes.

Adicionalmente, a composição inclui, geralmente, pelo menos um outro excipiente, além do manitol e do silicato de cálcio, seleccionado do grupo de desintegrantes, ligantes, agentes de volume, agentes aromatizantes, agentes edulcurantes, anti-aderentes, agentes corantes e lubrificantes. O desintegrante é preferencialmente seleccionado do grupo que consiste em crospovidona, croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio, hidroxipropilcelulose com 13 ΡΕ1845954 baixo grau de substituição ou amido pré-gelatinizado. 0 desintegrante é, preferencialmente, crospovidona ou hidro-xipropilcelulose com baixo grau de substituição, e mais preferencialmente, é utilizada uma combinação de ambos. A hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição tem, preferencialmente, um teor em grupos hidroxipropilo de 7, 0 a 12,9 e em particular, de 10,0 a 12,9% em peso.

Exemplos de hidroxipropilceluloses com baixo grau de substituição úteis, são disponibilizadas sob as designações comerciais LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 e LH-32 de Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. É também preferido que a composição compreenda de 1 a 50, mais preferencialmente de 5 a 30 e ainda mais preferencialmente de 8 a 25% em peso de desintegrante.

Os ligantes utilizados na composição da invenção são preferencialmente seleccionados de gelatina, amido pré-gelatinizado, amido DC, acácia, tragacanto, goma de guar, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, glucose, sacarose, sorbitol, polivinilpirrolidona e outros do mesmo tipo. O ligante preferido é a hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição.

Exemplos preferidos de hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, foram dados acima. 14 ΡΕ1845954

Agentes de volume adequados são preferencialmente seleccionados entre, pelo menos um dos derivados de amido, tais como amido de milho, amido de batata ou amido de arroz, polisacarídeos, tais como dextrinas, maltodextrinas, dextratos, celulose microcristalina, celulose em pó, misturas de celulose microcristalina e goma de guar, misturas co-processadas de celulose microcristalina e alcoóis poli-hidrícos, tais como xilitol e sorbitol.

Agentes edulcurantes adequados incluem açucares, tais com sacarose, lactose e glucose; ciclamato e seus sais sacarina e seus sais e aspartame. 0 edulcurante preferido é aspartame.

Os agentes aromatizantes podem ser naturais ou sintéticos, tais como aroma de morango, aroma de cerejas selvagens, aroma de maça verde, aroma de menta e aroma de hortelã-pimenta.

Lubrificantes adequados são o estearato de magnésio, ácido esteárico, fumarato de estearilo de sódio, lauril sulfato de magnésio, polietileno glicol e behenato de glicerilo. 0 lubrificante preferido é o estearato de magnésio.

Foi ainda provado ser vantajoso se a composição 15 ΡΕ1845954 de acordo com a invenção, compreender grânulos que incluam o manitol (b).

Numa realização particularmente preferida, o ingrediente activo (a) e o silicato de cálcio (c) estão presentes fora dos grânulos que incluem o manitol (b) . Em tal realização, a composição contendo o ingrediente activo e o silicato de cálcio é chamada extragranular. Tal disposição, não só oferece as vantagens abaixo indicadas para a estabilidade do ingrediente activo, mas também resulta, surpreendentemente, na exibição de um maior efeito desintegrante pelo silicato de cálcio, em relação à sua inclusão nos grânulos. A composição, de acordo com a invenção, é preferencialmente preparada num processo sem granulação do ingrediente activo. É particularmente preferido um processo compreendendo : (i) preparação dos grânulos contendo o manitol (b) , e (ii) mistura dos grânulos com o ingrediente activo (a) e o silicato de cálcio (c), e (iii) moldagem opcional da mistura obtida com a forma desejada. 16 ΡΕ1845954

No passo (i) são preparados grânulos, o que ser efectuado utilizando misturadores e técnicas de granulação habituais em farmácia, tais como a granulação em alta velocidade ou a ganulação em leito fluidificado. 0 passo de granulação é, preferencialmente efectuado por granulação húmida, utilizando água como liquido de granulação. Adicionalmente, são geralmente adicionados ao manitol outros excipientes e processados em grânulos.

No passo (ii), os grânulos são misturados com o ingrediente activo (a) e com o silicato de cálcio (c), o que pode ser efectuado com equipamento convencional.

No passo (iii). A mistura é, preferencialmente, prensada em comprimidos. Antes da compressão, é vulgarmente adicionado um lubrificante à mistura. Podem ser utilizados diversos tipos de punções para a prensagem de comprimidos, tais como punções planos, biconvexos, de bordo biselado, redondos, ovais ou em forma de cápsula. A friabilidade dos comprimidos obtidos é, preferencialmente, inferior a 1%.

Este processo resulta em comprimidos exibindo, em particular, o silicato de cálcio no exterior dos grânulos. Como apontado acima, isto conduz a um efeito de desintegração pelo carbonato de cálcio surpreendentemente elevado e é, por isso, assumido que a estrutura do compri- 17 ΡΕ1845954 mido difere da dos comprimidos preparados a partir de grânulos contendo também o silicato de cálcio.

Consequentemente, a invenção também se relaciona com comprimidos obtiveis por este processo preferido.

Constitui um aspecto muito vantajoso da invenção que as composições possam ser preparadas sem necessidade que os compostos termo-lábeis e sensíveis à humidade, olanzapina e donepezil, sejam sujeitos à humidade de um passo de granulação e às temperaturas elevadas utilizadas no procedimento de secagem que geralmente conclui a granulação húmida. Adicionalmente, como os ingredientes activos não necessitam de ser submetidos a granulação húmida, a sua forma polimórfica permanece inalterada, o que constitui um outro benefício muito forte a favor da composição de acordo com a invenção.

Além disso, verificou-se que as propriedades organolépticas da composição da invenção são superiores às das composições produzidas por compressão directa, utilizando excipientes específicos, directamente comprimíveis. Tais excipientes têm uma natureza muito grosseira e granular e proporcionam apenas uma dispersão groseira na boca, após desintegração. Não é o caso com os comprimidos da presente invenção, dado que não necessitam de uma compressão directa.

Adicionalmente, a composição de acordo com a 18 ΡΕ1845954 invenção, possui resistência suficiente e apenas uma baixa friabilidade, preferencialmente inferior a 1%, permitindo, por exemplo, a embalagem dos comprimidos em recipientes vulgares, tais como frascos, blisters, strip packs e saque-tas e serem armazenados em grandes quantidades em tambores. A invenção será agora explicada com mais detalhe, com referência a exemplos:

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Comprimidos de olanzapina para desintegração oral. 1 Olanzapina 6, 7% 2 Manitol 55.3% 3 Celulose microcristalina 8, 0% 4 KPC com baixo grau de substituição 6, 0% 5 Aspartame 0, 7% 6 Crospovidona 8,0% 7 Silicato de cálcio 13,3% 8 Estearato de magnésio 2% 9 Água purificada q.s. "q.s." significa "conforme necessário

Misturaram-se os ingredientes 2 a 6 num misturador de elevada rotação e granula-se com água purificada. Secou-se o granulado obtido abaixo de 50°C, crivou-se 19 ΡΕ1845954 e subsequentemente misturou-se com a olanzapina e o silicato de cálcio. Finalmente, misturou-se o estearato de magnésio e prensou-se a mistura obtida, a < 60 N, em comprimidos com uma massa de 150 mg. Os tempos de desintegração dos comprimidos obtidos situaram-se no intervalo de 10 a 20 s (determinado pelo teste acima indicado, utilizando água purificada, a 37°C).

Exemplo 2 - Comprimidos de olanzapina para desintegração oral. 1 Olanzapina 6, 7% 2 Manitol 60, 0% 3 Celulose microcristalina 8,0% 4 Povidona 2,0% 5 Aspartame 0, 7% 6 Crospovidona 8,0% 7 Silicato de cálcio 13,3% 8 Estearato de magnésio 1,3% 9 Água purificada g.s.

Misturaram-se os ingredientes 2 a 6 num misturador de elevada rotação e granulou-se com água purificada. Secou-se o granulado obtido abaixo de 50°C, crivou-se e subsequentemente misturou-se com a olanzapina e o silicato de cálcio. Finalmente, misturou-se o estearato de magnésio e prensou-se a mistura obtida, a < 60 N, em comprimidos com uma massa de 150 mg. Os tempos de desintegração dos 20 ΡΕ1845954 comprimidos obtidos situaram-se no intervalo de 12 a 23 s (determinado pelo teste acima indicado, utilizando água purificada, a 37°C).

Exemplo 3 - Comprimidos de cloridrato de done-pezil para desintegração oral. 1 Cloridrato de donepezil 7, 0% 2 Manitol 59, 7% 3 Celulose microcristalina 8,0% 4 Povidona 2,0% 5 Aspartame 0, 7% 6 Crospovidona 8,0% 7 Silicato de cálcio 13,3% 8 Estearato de magnésio 1,3% 9 Água purificada q. s .

Misturaram-se os ingredientes 2 a 6 num misturador de elevada rotação e granulou-se com água purificada. Secou-se o granulado obtido abaixo de 50°C, crivou-se e subsequentemente misturou-se com o donepezil e o silicato de cálcio. Finalmente, misturou-se o estearato de magnésio e prensou-se a mistura obtida, a < 60 N, em comprimidos com uma massa de 150 mg. Os tempos de desintegração dos comprimidos situaram-se no intervalo de 10 a 22 s (determinado pelo teste acima indicado, utilizando água purificada, a 3 7 °C) . 21 ΡΕ1845954

Exemplo 4 - Comprimidos de donepezil para desintegração oral. 1 Cloridrato de donepezil* 6,95% 2 Manitol 55,71% 3 Celulose microcristalina 6,67% 4 HPC com baixo grau de substituição 6,67% 5 Aspartame 0,67% 6 Crospovidona 8,0% 7 Silicato de cálcio 13,33% 8 Estearato de magnésio 2,00% 9 Água purificada g.s. * sob a forma de hidrato

Misturaram-se os ingredientes (2-6) num misturador de elevada rotação e granulou-se com água purificada. Secou-se o granulado obtido abaixo de 50°C, crivou-se e subsequentemente misturou-se com o cloridrato de donepezil e o silicato de cálcio. A perda na secagem dos grânulos secos, foi de 1,04% em peso, determinado num analisador de humidade Mettler Toledo HR73, a 85°C, durante 20 minutos.

Finalmente, misturou-se o estearato de magnésio e prensou-se a mistura obtida, a 30-40 N, em comprimidos com uma massa de 150 mg. A perda na secagem da mistura prensável, foi de 1,45% em peso, determinado num analisador de humidade Mettler Toledo HR73, a 85°C, durante 20 minutos. Os tempos de desintegração dos comprimidos obtidos 22 ΡΕ1845954 foram de cerca de 10 s (determinado pelo teste acima indicado, utilizando água purificada, a 37°C).

Resultados dos testes de estabilidade

Expuseram-se os comprimidos a 40°C com 75% de humidade relativa (blister de alumínio, aberto e fechado). A forma de cloridrato de donepezil, i.e., a sua forma hidratada, permaneceu inalterada durante um período de armazenamento de até 3 meses. Isto confirma a elevada estabilidade física da composição dos comprimidos para desintegração oral de donepezil, de acordo com a bula, mesmo quando expostos às mais rigorosas condições dos testes de estabilidade.

Lisboa, 26 de Julho de 2010

Claims (13)

1. ΡΕ1845954 ι REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para desintegração oral, compreendendo: (a) olanzapina ou donepezil ou um sal ou solvato destes como ingrediente activo, (b) manitol, e (c) silicato de cálcio.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreendendo cloridrato de donepezil como ingrediente activo.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 1 a 20, preferencialmente 3 a 15 e mais preferencialmente, 5 a 10% em peso, de olanzapina ou de um seu sal ou solvato.
4. 4. Composição de acordo com qualguer uma das reivindicações 1 ou 2, compreendendo 1 a 20, preferencialmente 2 a 15 e mais preferencialmente, 3 a 10% em peso, de donepezil ou de um seu sal ou solvato.
5. 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo 30 a 90, preferencialmente 40 a 80, mais preferencialmente 50 a 70 e ainda mais preferencialmente 12 a 20%, em peso, de manitol. 2 ΡΕ1845954
6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, compreendendo 5 a 40, preferencialmente 10 a 30, mais preferencialmente 12 a 25 e ainda mais preferencialmente 12 a 20% em peso de silicato de cálcio.
7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, compreendendo grânulos que incluem manitol (b).
8. 8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que o ingrediente activo (a) e o silicato de cálcio (c) estão presentes fora dos grânulos.
9. 9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, sob a forma de um comprimido.
10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, compreendendo também crospovidona, hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição ou uma mistura de ambos como desintegrante.
11. 11. Processo para preparação da composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, compreendendo (i) preparação dos grânulos contendo o manitol (b) , e 3 ΡΕ1845954 (ii) mistura dos grânulos com o ingrediente activo (a) e o silicato de cálcio (c), e (iii) moldagem opcional da mistura obtida com a forma desejada.
12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que, no passo (iii), a mistura é prensada em comprimidos .
13. 13. Comprimidos obtiveis pelo processo de acordo com a reivindicação 12. Lisboa, 26 de Julho de 2010