ES2344959T3 - Composicion de desintegracion oral de olanzapina o denepezilo. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica de desintegración oral que comprende: (a) olanzapina o donepezilo o una sal o solvato de estos como ingrediente activo, (b)manitol, y (c)silicato cálcico.
Description
Composición de desintegración oral de olamzapina
o donepezilo.
La presente invención se refiere a una
composición de desintegración oral, en particular en forma de
comprimidos, que comprende olanzapina o donepezilo, y a un
procedimiento de preparación de dicha composición.
Las formas de dosis de desintegración oral están
adquiriendo una importancia creciente en el ámbito de un mejor
cumplimiento por parte del paciente en comparación con las formas de
dosis convencionales sólidas tales como las cápsulas y comprimidos
de administración oral, que son los utilizados más comúnmente. En
particular, los pacientes pediátricos y geriátricos frecuentemente
experimentan dificultades tragando formas de dosis sólidas. Además,
las formas de dosis sólidas convencionales no son adecuadas para los
pacientes encamados o que viajan, que pueden no tener acceso a
agua. Así, los comprimidos de dispersión oral representan una
alternativa para dichos pacientes y resultan en un mejor
cumplimiento de las terapias farmacéuticas recomendadas.
En consecuencia, se han desarrollado múltiples
procedimientos que permiten la preparación de composiciones que se
desintegran rápidamente en la cavidad oral. Estas tecnologías
comprenden el secado por pulverización, liofilización, formación de
hilo, compresión directa, granulación en seco y granulación húmeda.
Sin embargo, todos estos procedimientos tienen sus
limitaciones.
La técnica de secado por pulverización implica
pulverizar el fármaco y los excipientes en una cámara mantenida a
una temperatura elevada. Como consecuencia, este procedimiento no es
adecuado para aplicaciones con fármacos termolábiles. Además, el
procedimiento de secado por pulverización es poco productivo y es
muy caro.
El liofilizado a gran escala se ha encontrado
que no es muy efectivo. Además, es un procedimiento que lleva
tiempo. Los comprimidos ZyDis® preparados con este procedimiento son
tan frágiles que la formación del material de la matriz se ha de
realizar en un recipiente específico. Las comprimidos producidos con
este procedimiento requieren un tipo especial de empaquetado y una
manipulación cuidadosa durante su despacho y administración a los
pacientes, ya que son susceptibles de romperse.
La técnica de formación de hilo comprende
comprimir micropartículas del fármaco y una clase de matriz de
sacárido fibroso en forma de algodón de azúcar, tal como sacarosa,
dextrosa, lactosa y fructosa. También es conocida como
procedimiento de "Flash Dose" "dosis instantánea" (Fuisz)
y requiere equipo especial para la producción de la matriz
específica, que es sensible a la humedad y generalmente resulta en
comprimidos de elevada friabilidad.
La técnica de granulación húmeda genera núcleos
de elevada dureza que dificultan obtener comprimidos de rápida
disolución y desintegración. Además, los comprimidos preparados de
este modo producen una dispersión áspera en la cavidad oral que
conduce a un bajo cumplimiento por el paciente. La utilización de
disolventes y la etapa de secado adicional requerida en este
procedimiento pueden producir cambios en la forma polimórfica o
pseudopolimórfica del fármaco o su degradación.
La técnica de compresión directa utiliza
excipientes directamente comprimibles y es la más comúnmente
utilizada en la preparación de comprimidos de rápida
desintegración. Sin embargo, los excipientes comprimibles
directamente no solamente son más bien caros, sino también son de
naturaleza muy áspera y granular produciendo una dispersión áspera
en la boca y en consecuencia un cumplimiento reducido por el
paciente. La utilización de este procedimiento también hace muy
difícil la preparación de comprimidos de desintegración rápida con
ingredientes activos de baja densidad en bulto y malas propiedades
de flujo, tales como la olanzapina y el donepezilo.
Finalmente, muchos de estos procedimientos han
demostrado tener éxito solamente con fármacos específicos y
frecuentemente no son transferibles a otros ingredientes
activos.
En el estado de la técnica se han descrito
comprimidos específicos de desintegración oral para múltiples
ingredientes activos.
Los comprimidos de desintegración oral que
comprenden olanzapina son conocidos y se venden bajo la marca
registrada Zyprexa® VeloTab^{TM}. Se preparan mediante un
procedimiento de liofilizado, como se describe, por ejemplo, en EP
435 684 A1.
El documento WO 03/103629 describe comprimidos
de desintegración oral que comprenden cantidades específicas de
ingrediente activo con una distribución de tamaño de partícula,
manitol secado por pulverización, celulosa microcristalina de
tamaño medio de partícula específico y distribución de tamaño
específica, croscaramelosa sódica. Los comprimidos se preparan
mediante un procedimiento de compresión directa que requiere
excipientes, en particular un diluyente tal como manitol secado por
pulverización de elevada compresibilidad.
El documento EP 1 323 417 da a conocer
comprimidos que se desintegran rápidamente en la cavidad oral y
comprende el fármaco, diluyente y sacárido, con un punto de fusión
inferior al del fármaco y el diluyente. Las comprimidos se preparan
fundiendo y a continuación solidificando el sacárido con lo que se
forman puentes entre el fármaco y el diluyente. Sin embargo, la
etapa de calentamiento para fundir el sacárido requiere energía y
puede conducir a la degradación de los componentes del comprimido y
en particular del fármaco. Tal degradación generalmente es muy
indeseable en el caso de comprimidos para el consumo humano.
El documento WO 03/086361 da a conocer formas de
dosis de composiciones orales de dispersión rápida que comprenden
olanzapina u ondansetrón que se preparan mediante granulación húmeda
o compresión directa. La formulación generalmente también comprende
un relleno, tal como celulosa microcristalina. Sin embargo, dicho
relleno produce, al desintegrarse la composición, a partículas
ásperas y en consecuencia una sensación negativa para el
paciente.
El documento EP 1 120 109 A2 da a conocer formas
de dosis de desintegración rápida de elevada porosidad producidas a
partir de polímeros extrudidos por vapor. Tales polímeros son, en
particular, almidón de elevado contenido en amilasa o productos
derivados del mismo. Sin embargo, es desventajoso que la preparación
de estos polímeros específicos requiera un equipamiento y
procedimientos especiales.
El documento EP 1 260 215 A1 describe
comprimidos de rápida desintegración que se preparan mediante el
mezclado del ingrediente activo con un sacárido y alcohol
polivinílico. El ingrediente activo se mezcla con el sacárido y la
mezcla resultante se amasa con aguan que comprende alcohol
polivinílico disuelto en la misma o en un disolvente orgánico y se
somete moldeo por compresión. El procedimiento, sin embargo,
generalmente implica la utilización de alcoholes como disolventes,
lo que puede resultar en la conversión de los polimorfos o en la
generación de impurezas.
En vista de las deficiencias de los comprimidos
según la técnica anterior, un objetivo de la presente invención
consiste en proporcionar una composición de desintegración oral que
comprende olanzapina o donepezilo, que se desintegra rápidamente
sin dejar la sensación desagradable de una dispersión áspera en la
boca y que sea poco deleznable haciéndolas adecuadas para los
procesos de empaquetamiento y almacenamiento normales. Además, es
un objetivo de la presente invención que esta composición se pueda
preparar de un modo simple y coste-efectivo sin la
necesidad de que el ingrediente activo se ponga en contacto con
disolventes tales como el agua o sea sometido a temperaturas
elevadas.
Sorprendentemente estos objetivos se logran con
la composición de desintegración oral según las reivindicaciones 1
a 10. La invención se refiere también al procedimiento según las
reivindicaciones 11 a 12 y a los comprimidos según la
reivindicación 13.
La composición farmacéutica de desintegración
oral según la presente invención comprende
- a)
- olanzapina o donepezilo o una sal o solvato de los mismos como ingrediente activo,
- b)
- manitol, y
- c)
- silicato cálcico.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "de desintegración oral" se
refiere a que la composición se desintegra o dispersa en 90 segundos
según se mide mediante el ensayo de desintegración in vitro
descrito en Ph. Eur. Capítulo 2.9.1. ensayo A, página 4683,
suplemento 4.8 07/2004.
La composición según la presente invención se
desintegra preferentemente en menos de 60 s, y más preferentemente
en menos de 30 s.
Preferentemente, la composición tiene la forma
de un comprimido. Dicho comprimido tiene preferentemente una masa
inferior a 250 mg.
El ingrediente activo (a) de la composición
según la presente invención es olanzapina o donepezilo o una sal o
solvato de estas sustancias.
La olanzapina se puede encontrar en forma de sal
o solvato de la misma. También puede estar en la forma de un
polimorfo específico.
Los ejemplos de sales de útiles son las sales de
adición con un ácido inorgánico, seleccionado de entre ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico; o con un
ácido orgánico seleccionado de entre el grupo que comprende ácido
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico,
malónico, sucicínico, maleico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico y pamoico. Los ejemplos de sales
adecuadas se describen también en EP 454 436 B1.
La olanzapina también se puede encontrar
presente en forma anhidra, tales como las dadas a conocer en EP 733
653 B1, que se describen en dicha solicitud como Forma I y Forma II;
in US 6.348.458 designada en dicha solicitud como Forma III, Forma
IV y Forma V; en US 2002/0086993 A1, designada en dicha solicitud
como Forma X.
\newpage
La olanzapina utilizada también puede
encontrarse presente en la forma polimórfica A o como solvatos de
olanzapina, tales como los solvatos mezclado de
acetonitrilo/cloruro de metileno/agua, y acetonitrilo/agua, y el
solvato de 2-propanol, cloruro de metileno IA,
solvato de cloruro de metileno IB tal como se dan a conocer en WO
01/47933.
La forma polimórfica más preferida es el
polimorfo I.
También son de utilidad los solvatos dados a
conocer en EP 733 634 y se designan en dicha solicitud como solvato
de mono metanol, solvato de etanol y solvato de mono propanol.
También son de utilidad los hidratos de olanzapina que se dan a
conocer en, p.ej., EP 831 098 B1 que se designan en dicha solicitud
como monohidrato I y dihidrato I.
Resulta preferido que la composición según la
presente invención comprenda entre el 1 y el 20 en peso, más
preferentemente entre el 3 y el 15 y todavía más preferentemente
entre el 5 y el 10% en peso de olanzapina o una sal o solvato de la
misma.
Resulta asimismo preferido que una forma de
dosis unitaria de la composición según la presente invención, tal
como un comprimido o cápsula, comprenda entre 1 y 25 mg de
olanzapina o una sal o solvato de la misma, calculado como
olanzapina.
El donepezilo puede estar presente en forma de
una sal o solavato del mismo. También puede estar presente en forma
de polimorfo específico.
Los ejemplos de sales de adición de utilidad son
las sales de adición de los ácidos mencionados anteriormente con
respecto a la olanzapina.
En una forma de realización preferida la
composición comprende clorhidrato de donepezilo.
El donepezilo también se puede utilizar en
múltiples formas polimórficas o pseudopolimórficas, tales como las
formas polimórficas I a V o en su forma amorfa, tal como se da a
conocer en WO 97/46527.
Preferentemente, se utiliza la forma polimórfica
I.
Resulta además preferido que la composición
comprenda entre el 1 y el 20, más preferentemente entre el 2 y el
15 y el más preferido entre el 3 y el 10% en peso de donepezilo o
una sal o solvato del mismo.
Resulta asimismo preferido que una forma de
dosis unitaria de una composición según la presente invención, tal
como un comprimido o cápsula, comprenda entre 1 y 25 mg de
donepezilo o una sal o solvato del mismo, calculados como
donepezilo.
El término "tamaño medio de partícula" tal
como se utiliza en la presente solicitud se refiere a el diámetro
medio de volumen de partícula, tal como se determina por dispersión
de láser utilizando el aparato Malvern-Mastersizer
MS 2000. Las partículas que se van a someter a un análisis de tamaño
de partícula primero se suspenden en aceite vegetal (es decir,
aceite de girasol) y a continuación se someten a la determinación de
tamaño en un instrumento Malvern-Mastersizer MS
2000. Generalmente, se dispersa entre 100 y 800 mg de sustancia en
entre 5 y 8 ml de aceite vegetal.
Según la información del fabricante, el Malvern
Mastersizer permite la medida de la distribución de tamaños
comprendidos entre 20 nm y 2.000 \mum, con una precisión superior
al 0,5%. Los tamaños de partícula se determinan midiendo la
distribución angular de la dispersión láser por una suspensión
homogénea de partículas. La distribución de tamaños se determina a
partir de los datos de dispersión de luz utilizando la teoría de la
dispersión de la luz desarrollada por Gustav Mie.
El ingrediente(s) activo generalmente
tiene un tamaño de partícula comprendido entre 5 y 300 \mum,
preferentemente entre 10 y 150 \mum.
La composición según la presente invención
también comprende nanitol (b). Contrariamente a las formulaciones
de la técnica anterior, no es necesario utilizar una calidad muy
compresible, tal como manitol desecado por pulverización.
La composición comprende generalmente entre el
30 y 90 en peso, preferentemente entre el 40 y el 80, más
preferentemente entre el 50 y el 70 y todavía más preferentemente,
entre el 50 y el 65% en peso de manitol.
El tamaño de partícula del manitol está
generalmente comprendido entre 10 y 500 \mum. El tamaño medio de
partícula es preferentemente de entre 100 y 200 \mum.
El componente (c) de la composición es silicato
cálcico. El silicato cálcico puede ser cristalino o amorfo o una
mezcla de los mismos. El tamaño de partícula del silicato cálcico
está preferentemente comprendido entre 1 y 500 \mum. El tamaño
medio preferible es de entre 1 y 100 \mum.
La composición comprende generalmente entre el 5
y el 40 en peso, preferentemente entre el 10 y el 30, más
preferentemente entre el 12 y el 25 y el más preferible entre el 12
y el 20% en peso de silicato cálcico.
Es sorprendente que la utilización de silicato
cálcico resulte en comprimidos con mejores propiedades de
desintegración cuando se compara con comprimidos que comprenden
desintegrantes que se utilizan normalmente en la preparación de
composiciones de dispersión rápida, tales como el talco de maíz,
glicolato de almidón sodio, crospovidona y croscaramelosa sódica.
Además, este efecto ya se produjo cuando se utilizaron cantidades de
silicato cálcico inferiores al 30% en peso.
Sorprendentemente, también se descubrió que la
combinación específica de manitol (b) y silicato cálcico (c) con
los ingredientes activos olanzapina y donepezilo produce una
composición que se desintegra rápidamente con un efecto oral
altamente satisfactorio. Se evitó la textura áspera que resulta
normalmente cuando se utilizan desintegrantes.
Además, la composición habitualmente comprende
por lo menos otro excipiente adicional, además del manitol y el
silicato cálcico, seleccionado de entre el grupo de los
desintegrantes, agregantes, rellenos, gentes de sabor, agentes
edulcorantes, deslizantes, agentes colorantes y lubricantes.
El desintegrante se selecciona preferentemente
de entre el grupo que comprende crospovidona, croscaramelosa
sódica, glicolato de almidón sodio, hidroxipropil celulosa de baja
sustitución o almidón pregelatinizado. Preferentemente el
desintegrante es crospovidona o hidroxipropil celulosa de baja
sustitución, y más preferentemente se utiliza una combinación de
los dos. La hidroxipropil celulosa de baja sustitución tiene
preferentemente un contenido de grupos hidroxipropilo de entre el
7,0 y el 12,9 en peso y en particular entre el 10,0 y el 12,9% en
peso.
Los ejemplos de hidroxipropil celulosa de baja
sustitución están disponibles bajo las marcas registradas
LH-11, LH-20,
LH-21, LH-22, LH-30,
LH-31 y LH-32 de
Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.
Resulta además preferido que la composición
comprenda entre el 1 y el 50 en peso, más preferentemente entre el
5 y el 30, y todavía más preferentemente entre el 8 y el 25% en peso
de desintegrante.
Los agregantes utilizados en la composición de
la presente invención se selecciona preferentemente de entre
gelatina, almidón pregelatinizado, almidón dc, acacia, tragacanto,
goma guar, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa de baja
sustitución, hidroxipropilmetil celulosa, metilcelulosa, glucosa,
sucrosa, sorbitol, polivinil pirrolidona y semejantes. El agregante
preferido es la hidroxipropil celulosa de baja sustitución.
Los ejemplos preferidos de hidroxipropilcelulosa
de baja sustitución se indicaron anteriormente.
Los rellenos adecuados se seleccionan
preferentemente de entre por lo menos uno de entre los derivados del
almidón, tales como almidón de maíz, almidón de patata o almidón de
arroz, polisacáridos tales como dextrinas, maltodextrians,
dextranos, celulosa microcristalina y goma guar, mezclas
co-procesadas de celulosa microcristalina; y ácidos
polihídricos, tales como el xilitol y sorbitol.
Los edulcorantes adecuados comprenden azúcares,
tales como la sacarosa, lactosa y glucosa; ciclamatos y sales de
los mismos; sacarina y sales de la misma; y aspartamo. El
edulcorante preferido es aspartamo.
Los agentes saborizantes pueden ser sabores
naturales o sintéticos tales como sabor a fresa, sabor a cereza
silvestre, sabor a manzana verde, sabor a menta y sabor a hierva
buena.
Los lubricantes adecuados son estearato de
magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, lauril sulfato
de magnesio, polietilenglicol y behenato de glicerol. El lubricante
preferido es el estearato de magnesio.
Se ha demostrado además que es ventajoso si la
composición según la presente invención comprende gránulos que
comprenden el manitol (b).
En una forma de realización particularmente
preferida, el ingrediente activo (a) y el silicato cálcico (c) se
encuentran presentes por fuera de los gránulos que comprenden el
manitol (b). En dicha forma de realización, la composición
comprende el ingrediente activo y el silicato de calcio en la
disposición denominada extra-granular. Dicha
disposición no solamente ofrece las ventajas que se proporcionan a
continuación para la estabilidad del ingrediente activo, sino que
también, sorprendentemente, hacen que el silicato cálcico muestre un
efecto desintegrador más elevado que en una disposición
granular.
La composición según la presente invención se
prepara preferentemente con un procedimiento sin la granulación del
ingrediente activo.
Un procedimiento particularmente preferido
comprende
- (i)
- preparar gránulos que comprenden manitol (b) y
- (ii)
- mezclar los gránulos con el ingrediente activo (a) y silicato cálcico (c) y
- (iii)
- opcionalmente, moldear la mezcla obtenida en la forma deseada.
En la etapa (i) se preparan gránulos y esto se
puede realizar utilizando los procedimientos de mezclado y
granulado de la técnica farmacéutica, tales como granulación de
elevada cizalla o granulación en lecho fluido. Preferentemente, la
etapa de granulación se realiza mediante granulación húmeda
utilizando agua como líquido de granulación. Además, frecuentemente
se añaden otros excipientes al manitol y se procesan los
gránulos.
En la etapa (ii) los gránulos se mezclan con el
ingrediente activo (a) y el silicato cálcico (c) y ello se logra
con equipo convencional.
En la etapa (iii) la mezcla preferentemente se
comprime en comprimidos. Antes de comprimir, generalmente se añade
un lubricante a la mezcla. Se utilizan múltiples tipos de punzones
para comprimir los comprimidos tales como planos, biconvexos, con
borde biselado, redondo, oval o punzones con forma de cápsula.
La friabilidad de los comprimidos obtenidos es
preferentemente inferior al 1%.
Este procedimiento produce comprimidos que
muestran en particular el silicato cálcico en el exterior de los
gránulos. Tal como se indico anteriormente, esto conduce a un
sorprendentemente elevado efecto desintegrador del silicato cálcico
y se asume por consiguiente que la estructura de los comprimidos
difiere de de los comprimidos preparados a partir de gránulos que
también comprende el silicato cálcico.
Por consiguiente, la presente invención también
se refiere a comprimidos obtenibles mediante este procedimiento
preferido.
Un aspecto muy ventajoso de la presente
invención es que las composiciones se puedan preparar sin que sea
necesario que los compuestos termolábiles y sensibles a la humedad,
olanzapina y donepezilo, sean sometidos a la humedad de una etapa
de un procedimiento de granulación húmeda y a las elevadas
temperaturas utilizadas en los procedimientos de secado que
generalmente concluyen la granulación húmeda. Además, debido a que
los ingredientes activos no necesitan ser sometidos a granulación
húmeda, sus formas poliméricas permanecen inalteradas, lo que es un
beneficio adicional muy importante de la composición según la
presente invención.
Además, se ha descubierto que las propiedades
organolépticas de la composición de la presente invención son
superiores a las de las composiciones producidas por compresión
directa utilizando excipientes específicos directamente
comprimibles. Tales excipientes son muy ásperos y de naturaleza
granular y producen solamente dispersiones ásperas en la boca
después de la desintegración. Este no es el caso de los comprimidos
de la presente invención ya que no requieren compresión
directa.
Además, la composición según la presente
invención tiene fuerza suficiente y solamente una baja friabilidad,
preferentemente inferior al 1%, lo que permite, por ejemplo,
empaquetar los comprimidos en recipientes corrientes, tales como
frascos, ampollas, paquetes de tiras o sellos y ser almacenadas en
bulto en tambores.
La presente invención se describe a continuación
con mayor detalle haciendo referencia a los ejemplos.
Los ingredientes 2 a 6 se mezclaron en un
mezclador de elevada cizalla y se granularon con agua purificada.
El granulado obtenido se secó a una temperatura inferior a 50ºC y se
tamizó y a continuación mezcló con la olanzapina y el silicato
cálcico. Finalmente, se mezcló el estearato de magnesio y la mezcla
obtenida se comprimió en comprimidos a < 60 N con una masa de
150 mg. Los tiempos de desintegración de los comprimidos obtenidos
estuvieron comprendidos entre 10 y 20 s (determinado mediante el
ensayo anteriormente dado utilizando agua purificad a 37ºC).
Los ingredientes 2 a 6 se mezclaron en un
mezclador de elevada cizalla y se granularon con agua purificada.
El granulado obtenido se secó a una temperatura inferior a 50ºC y se
tamizó y a continuación se mezcló con la olanzapina y el silicato
cálcico. Finalmente, se mezcló el estearato de magnesio y la mezcla
obtenida se comprimió a <60 N con una masa de 150 mg. Los
tiempos de desintegración se encontraron comprendidos entre 12 y 23
s (determinado mediante el ensayo anteriormente descrito utilizando
agua purificada a 37ºC).
Los ingredientes 2 a 6 se mezclaron en un
mezclador de elevada cizalla y se granularon con agua purificada.
El granulado obtenido se secó a una temperatura inferior a 50ºC y se
tamizó y a continuación se mezcló con el donepezilo y el silicato
cálcico. Finalmente, se mezcló el silicato cálcico y la mezcla
obtenida se comprimió en comprimidos a <60 N, con una masa de
150 mg. Los tiempos de desintegración de los comprimidos estuvieron
comprendidos entre 10 y 22 s (determinado mediante el ensayo
anteriormente descrito utilizando agua purificada a 37ºC).
Los ingredientes 2 a 6 se mezclaron en un
mezclador de elevada cizalla y se granularon con agua purificada.
El granulado obtenido se secó a una temperatura inferior a 50ºC y se
tamizó y continuación se mezcló con el clorhidrato de donepezilo y
el silicato cálcico. Las pérdidas durante el secado del granulado
fueron del 1,04% en peso determinado en un analizador de humedad
Mettler Toledo HR73 a 85ºC durante 20 minutos.
Finalmente, se mezcló el estearato de magnesio y
se comprimió la mezcla en comprimidos a entre 30 y 40 N, con una
masa de 150 mg. La pérdida durante el secado de la mezcla de
compresión fue del 1,45% en peso, determinada en un analizador de
humedad Mettler Toledo HR73ºC a 85ºC durante 20 minutos. Los tiempos
de desintegración de los comprimidos obtenidos fueron de 10 s
(determinado mediante el ensayo anteriormente descrito utilizando
agua purificada a 37ºC).
Los comprimidos se expusieron a 40ºC a una
humedad relativa del 75% (se abrieron y empaquetaron en ampollas de
aluminio). La forma del clorhidrato de donepezilo, es decir, su
forma hidratada, permaneció inalterado durante un tiempo de
almacenamiento de hasta 3 meses. Esto confirma una estabilidad
física de la composición de comprimidos de desintegración oral de
donepezilo según la presente invención incluso si se exponen a las
condiciones de ensayo de estabilidad más rigurosas.
Claims (13)
1. Composición farmacéutica de desintegración
oral que comprende:
- (a)
- olanzapina o donepezilo o una sal o solvato de estos como ingrediente activo,
- (b)
- manitol, y
- (c)
- silicato cálcico.
2. Composición según la reivindicación 1, que
comprende clorhidrato de donepezilo como ingrediente activo.
3. Composición según la reivindicación 1, que
comprende 1 a 20, preferentemente 3 a 15 y más preferentemente 5 a
10% en peso de olanzapina, una sal o un solvato de la misma.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, que comprende 1 a 20, preferentemente 2 a 15
y todavía más preferentemente 3 a 10% en peso de donepezilo, una
sal o un solvato del mismo.
5. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende 30 a 90, preferentemente 40 a
80, más preferentemente 50 a 70 y todavía más preferentemente 50 a
65% en peso de manitol.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende 5 a 40, preferentemente 10 y
el 30, más preferentemente 12 a 25 y todavía más preferentemente 12
a 20% en peso de silicato cálcico.
7. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende gránulos que comprenden
manitol (b).
8. Composición según la reivindicación 7, en la
que el ingrediente activo (a) y el silicato cálcico (c) se
encuentran en el exterior de los gránulos.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que está en forma de comprimido.
10. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que comprende asimismo crospovidona,
hidroxipropil celulosa de baja sustitución o una mezcla de los
mismos como desintegrantes.
11. Procedimiento destinado a la preparación de
la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que
comprende:
- i)
- preparar los gránulos que comprenden manitol (b), y
- ii)
- mezclar los gránulos con el ingrediente activo (a) y el silicato cálcico (c) y
- iii)
- opcionalmente moldear la mezcla obtenida en la forma deseada.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que en la etapa (iii) la mezcla se comprime en comprimidos.
13. Comprimidos que se pueden obtener mediante
el procedimiento según la reivindicación 12.
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