JP2023502738A - ゾニサミド口腔分散性錠剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性成分としてゾニサミドを含む固体医薬製剤に関し、特に、口腔において迅速に崩壊し、良好な機械的強度特性を有し、従来の製造方法によって得ることができる、ゾニサミドの経口投与のための錠剤に関する。

Description

本発明は、活性成分としてゾニサミドを含む固体医薬製剤に関し、特に、口腔において唾液の作用によって迅速に崩壊し、良好な嗜好性、良好な機械的強度特性もまた有し、従来の製造方法によって得ることができる、ゾニサミドの経口投与のための錠剤に関する。

ゾニサミド、１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－メタンスルホンアミドは、てんかんの症状の治療において有用な、抗痙攣効果を示す薬物であるだけでなく、パーキンソン病の治療におけるレボドパのアジュバントである。例えば、ヨーロッパでは、ゾニサミドは、ブランド名「Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標）」の下で市販されているが、いくつかのジェネリックバージョンが存在し、カプセルおよび口腔分散性（ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）錠剤として製剤化されて見出され得る。口腔分散性錠剤の形態では、ブランド名「Ｔｒｅｒｉｅｆ（登録商標）」の下で日本でのみ市販されている。

口腔分散性錠剤（ＯＤＴ）は、２０１３年７月に発行されたヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）第８版において、嚥下される前に急速に崩壊する、口に入れるための非コーティング錠剤として定義されている。ヨーロッパ薬局方はまた、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．１．の方法によれば、錠剤およびカプセルのための崩壊試験においてそれらが崩壊しなければならない時間として、３分間を規定している。

水を必要とすることなく口中で急速に崩壊する固体製剤の開発は、これらの医薬製剤が、嚥下に困難を有する患者、例えば、高齢者、乳児、精神的な問題を有する患者および非協力的な患者、ならびに集団一般に提供する利点に起因して、目的とされる；それは、この薬物を水を必要とせずに投与することがそれによって可能になるからである。

いくつかの技術が、市販のＯＤＴを生産するために利用可能である。これらの技術は通常、調製において使用される方法に従ってグループ分けされる：フリーズドライ（Ｚｙｄｉｓ（登録商標）、Ｑｕｉｃｋｓｏｌｖ（登録商標）およびＬｙｏｃ（登録商標））、成形（ＦｌａｓｈＤｏｓｅ（登録商標））および圧密技術。

Ｔｏｗａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄは、ＲＡＣＴＢＡＢと呼ばれる、ＯＤＴ製品を生産するための技術を開発した。この技術を使用して製造された錠剤は、湿度に対して抵抗性であり、良好な摩損度を示し、口腔中で容易に溶解すると言われる。

ＲＡＣＴＡＢ技術は、サッカリドとクロスポビドンおよびコーンスターチとの懸濁物を流動床スプレーコーティングすることによって、いわゆる迅速溶解性顆粒（rapidly dissolving granule）（ＲＤＧ）を製造することにある。得られた顆粒は、狭い粒子分布、大きい表面積および微小孔によって特徴付けられる。許容できる硬度を有する錠剤を保証するために、ＲＤＧは、物理的強度および湿度に対する抵抗性を改善するためのバインダー剤としてこの場合には使用される微粉化エチルセルロースとさらにブレンドされる。

この技術を用いて得られた錠剤の硬度および水吸収に関する許容できる特性にもかかわらず、この製造方法は、エネルギーを消費するだけでなく、長い時間がかかる方法でもある多工程流動床造粒法を必要とする。さらに、いくつかの賦形剤、とりわけ、標準的なＯＤＴ材料ではない微粉化エチルセルロースの使用は、ＲＡＣＴＡＢ技術のコストをさらに増加させる。

各ＯＤＴ技術は、それ自体の利点および欠点を有するが、バランスを取るべき重要な側面の１つは、短い崩壊時間を維持しつつ適切な錠剤機械的特性を達成することである。

これに関して、フリーズドライ（凍結乾燥）技術を使用して調製されたＯＤＴは、急速な崩壊プロファイルを示すが、高い摩損度、高い温度および湿度レベルでの低い安定性を示し、不十分な機械的特性を示す。さらに、この技術は、高価な機械に依存し、コストは、時折要求される特別な包装に起因してさらに膨らみ得、スケールアップする場合には問題になり得る。

成形技術は、２つの異なる方法、溶媒法および加熱法に基づき得、高い薬物用量の錠剤の調製、および迅速な溶解を示す得られた錠剤を可能にする。他方、そのように調製された錠剤は通常、低い機械抵抗を示し、得られた錠剤は、ブリスターポケットの取り扱いおよび開封の間に、侵食および破損を受ける。

圧密技術は、口腔分散性錠剤を調製するために使用される従来の方法である。２つの一般的なアプローチが存在し、第１のアプローチは、造粒（湿式造粒、乾式造粒および成形造粒）とその後の圧縮に基づき、第２のアプローチは、粉末状混合物の直接圧縮に基づく。この技術は、十分に確立された技術であり、したがって低い製造コストを有し、容易な技術移転を可能にする（例えば、異なる生産業者への移転が容易である）ので、いくつかの利点を有する。ＯＤＴの製造におけるこの技術の重要な特色は、崩壊およびしたがって溶解の速度を加速させる、いわゆる超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）の使用であり、これは、水溶性賦形剤および時折は発泡剤によってさらに支援され得る。しかし、経済的利益およびより単純な技術的要件にもかかわらず、通常、この方法を使用して調製されたＯＤＴは、この技術を使用して調製された錠剤のより高い機械抵抗の結果として、他の技術を使用して調製された錠剤よりも長い崩壊時間を有するが、それは、これらの２つのパラメーターが通常、逆相関関係を有するからである。

口腔分散性錠剤は、種々の適用において、特に、患者が通常の錠剤またはカプセルの嚥下に問題を有する高齢者または小児である場合に、有用であり得る。例えば、パーキンソン障害を患っている患者は、罹患した運動系を有するため、口腔分散性錠剤が有益である。

Ｄａｉｎｉｐｐｏｎは、ゾニサミドを含む経口分散性錠剤を開発し、それをブランドＴｒｅｒｉｅｆ（登録商標）ＯＤの下で商品化している。Ｔｒｅｒｉｅｆ（登録商標）ＯＤ組成物は、Ｄ－マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール（部分鹸化）、タルク、軽質無水ケイ酸、アスパルテーム（Ｌ－フェニルアラニン化合物）、ステアリン酸マグネシウム、黄色三二酸化鉄を含む。

ＲＡＣＴＡＢ技術の場合と同様、Ｔｒｅｒｉｅｆ（登録商標）ＯＤ製剤は、標準的なＯＤＴ賦形剤ではないバインダー、賦形剤として両方とも使用される、結晶セルロースおよびエチルセルロースを含む。これらの２種の賦形剤は、許容できるレベルに到達するように錠剤の硬度を増加させるために、Ｔｒｅｒｉｅｆ（登録商標）において必要とされる。しかし、５０ｍｇのＴｒｅｒｉｅｆ ＯＤ錠剤の硬度試験は、およそ１１４Ｎの値を生じるが、この値は、錠剤がバルクで出荷される場合には特に、錠剤の完全性を確実にするためには不十分である。特に、口腔分散性錠剤が貯蔵されると、硬度は減少し、錠剤は破損に対してより感受性になる。

したがって、直接圧縮などの単純かつ経済的な方法によって得ることができる、ＯＤＴにとって望ましい急速な崩壊を維持しつつ、高い硬度（錠剤に良好な機械抵抗を付与する）を有する、ゾニサミドを含む口腔分散性錠剤を提供することが、本発明の目的である。特に、優れた～良好な硬度を経時的に維持することを可能にする改善された機械抵抗を有する、ゾニサミドを含む口腔分散性錠剤を提供することは、本発明の１つの目的である。

本発明の著者らは、ゾニサミド；マンニトール、微結晶セルロース、カルメロースおよびクロスポビドンを含む粒子；滑沢剤ならびに場合により１種以上の甘味料を含む、直接圧縮によって調製された錠剤が、高い硬度を有すること、およびこの高い硬度にもかかわらず、良好な～優れた崩壊時間を維持することを、驚くべきことに見出し、これは、短い崩壊時間を得るために低い抵抗性および高い多孔性を有する錠剤を調製することを要する他のより複雑な技術についての重要な利点に関する。高い硬度は、バルクで出荷される場合に錠剤を保護するような硬度である。さらに、本発明による錠剤は、良好な～優れた崩壊時間をなおも示しつつ十分な硬度を経時的に維持することを可能にする、優れた安定性を示す。

経口製剤の安定性を損なうことが公知の条件である湿度条件（水または他の溶媒）にも高い温度にも活性成分が供されないので、直接圧縮は、他の複雑な技法を超える重要な利点を提供する。さらに、その単純さに起因して、単純な機械だけを必要とし、経済的およびエネルギー的に低い製造コストをもたらす。

したがって、第１の態様では、本発明は、
（ｉ）ゾニサミド、
（ｉｉ）下記：
ａ）糖または糖アルコール、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、Ｄ－グルシトール（マルチトール）、トレハロース、ラクトース、マルトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、またはそれらの組み合わせ、
ｂ）セルロース、例えば、結晶セルロース、微結晶セルロースおよび粉末化セルロース、
ｃ）第１の崩壊剤成分としての酸型カルボキシメチルセルロース、例えば、カルメロース、ならびに
ｄ）酸型カルボキシメチルセルロースではない第２の崩壊剤成分、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン
を含む粒子、
（ｉｉｉ）滑沢剤、ならびに
（ｉｖ）場合により、１種以上の甘味料および／または他の薬学的に許容できる賦形剤
を含む経口崩壊性錠剤に関する。

本発明の第２の態様は、上で定義される錠剤を調製するための方法であって、
ａ）成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を含む混合物を調製する工程；ならびに
ｂ）５ｋＮと５０ｋＮとの間の圧力を好ましくは使用して、工程ａ）で得られた混合物に直接圧縮を適用する工程
を含む方法に関する。

本発明の第３の態様は、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレンまたはポリ二塩化ビニリデンで好ましくは作製されたポリマーフィルム、およびアルミニウムシール中に包装された、第１および第２の態様による、直接圧縮によって調製された経口崩壊性錠剤を指す。

本発明は、混合物の直接圧縮によって得ることができる経口崩壊性錠剤に関し、この混合物は、
（ｉ）ゾニサミド、
（ｉｉ）下記：
ａ）糖または糖アルコール、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、Ｄ－グルシトール（マルチトール）、トレハロース、ラクトース、マルトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、またはそれらの組み合わせ、
ｂ）セルロース、例えば、結晶セルロース、微結晶セルロースおよび粉末化セルロース、
ｃ）第１の崩壊剤成分としての酸型カルボキシメチルセルロース、例えば、カルメロース、ならびに
ｄ）酸型カルボキシメチルセルロースではない第２の崩壊剤成分、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン
を含む粒子、
（ｉｉｉ）滑沢剤、ならびに
（ｉｖ）場合により、１種以上の甘味料および／または他の薬学的に許容できる賦形剤
を含む。

第１の態様の好ましい実施形態では、本発明は、
（ｉ）ゾニサミド、
（ｉｉ）下記：
ａ）マンニトール、
ｂ）微結晶セルロース、
ｃ）カルメロース、
ｄ）クロスポビドン
を含む粒子、
（ｉｉｉ）滑沢剤、
（ｉｖ）場合により、１種以上の甘味料
を含む経口崩壊性錠剤に関する。

口腔分散性錠剤は、水なしの投与が必要な場合、錠剤の嚥下に困難を有する患者への投与の場合、または独特な錠剤形態である場合に喉を塞ぐ恐れがある高齢者もしくは小児への投与の場合に、有利に使用される。口腔分散性錠剤は、ヒトに安全に経口投与することができる。

本発明による錠剤の活性成分は、ゾニサミドまたはその薬学的に許容できる塩を含む。

使用される活性成分の量は、大きく変動し得る。当業者は、活性成分の物理的特徴、錠剤のサイズ、および他の成分の要件が、製剤中でのその限界含量に直接影響することを理解するであろう。しかし、本発明のある実施形態では、錠剤は、１～約２０重量％、好ましくは５～１８重量％、より好ましくは８～１５重量％、さらにより好ましくは１０～１４重量％のゾニサミドを含む、言い換えると、重量パーセンテージは、組成物の総重量との比較である。特に好ましい実施形態では、錠剤は、組成物の総重量に基づいて、約１２．５％のゾニサミドを含む。

絶対量では、ゾニサミドを含む経口崩壊性錠剤は、１０～５００ｍｇ、好ましくは２５～２００ｍｇの量、より好ましくは、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび／または２００ｍｇの量で、このゾニサミドを含み得る。

ある実施形態では、経口崩壊性錠剤は、体積で測定して３０μｍ～３００μｍの範囲のＤ（９７）、好ましくは、体積で測定して５０μｍ～２５０μｍのＤ（９７）、より好ましくは、体積で測定して２００μｍ以下のＤ（９７）、さらにより好ましくは、体積で測定して１５０μｍ以下のＤ（９７）によって特徴付けられる粒度分布を有するゾニサミドの粒子を含む。

ある実施形態では、経口崩壊性錠剤は、体積で測定して３０μｍ～１００μｍの範囲のＤ（９０）、好ましくは、体積で測定して５０μｍ～７５μｍのＤ（９０）、より好ましくは、体積で測定して６８μｍ以上のＤ（９０）、さらにより好ましくは、体積で測定して４８μｍ以上のＤ（９０）によって特徴付けられる粒度分布を有するゾニサミドの粒子を含む。

ある実施形態では、経口崩壊性錠剤は、体積で測定して３０μｍ～３００μｍの範囲のＤ（９７）および体積で測定して３０μｍ～１００μｍのＤ（９０）によって特徴付けられる粒度分布を有するゾニサミドの粒子を含む。

ある実施形態では、経口崩壊性錠剤は、体積で測定して２００μｍ以下のＤ（９７）、好ましくは、体積で測定して１５０μｍ以下のＤ（９７）、および体積で測定して４８μｍ以上のＤ（９０）、好ましくは、体積で測定して６８μｍ以上のＤ（９０）によって特徴付けられる粒度分布を有するゾニサミドの粒子を含むが、それは、錠剤の機械的特性、例えば、流動性、圧縮性および均一性が改善されるからである。

流動性という用語は、本明細書で使用する場合、規定された条件下で、分割された固体（例えば、粉末および顆粒）が垂直に流れる能力を指す。ヨーロッパ薬局方８．５（２．９．１６、モノグラフ）で述べられるように、流動性は、試験サンプルがファンネルから流れ出るのに必要な時間を測定することによって決定され、このファンネルは、試験される材料の流動特性に従って異なる角度および／またはオリフィス直径を有することができる。ファンネルの典型的なオリフィス直径は、１０ｍｍ、１５ｍｍおよび２５ｍｍである。流動性は、１００ｇのサンプルに関して、数秒または１０分の数秒で表される。

粒度分布（ＰＳＤ）という用語は、特定の物質の異なるサイズ区分の各々の、相対的体積パーセンテージを指す。粒度分布は、レーザー光回折機器、例えばＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（登録商標）２０００を使用して測定することができる。粒度は、粒子の均質な懸濁物によって散乱されるレーザー光の角度分布を測定することによって決定される。粒度分布は、Ｇｕｓｔａｖ Ｍｉｅによって展開された光散乱の理論を使用して、光散乱データから決定され得る。他の型の機器もまた、粒度分布を決定するために適切である。Ｄ（ｎ）という用語は、本明細書で使用する場合、組成物中の粒子のｎ％（体積に基づく）が、指定のＤ値以下の直径を有することを意味する。したがって、Ｄ（９７）は、粒子の９７％が指定のＤ値以下の直径を有することを意味する。

本発明による錠剤は、ａ）糖または糖アルコール、好ましくはマンニトール、ｂ）セルロース、好ましくは微結晶セルロース、ｃ）第１の崩壊剤成分としての酸型カルボキシメチルセルロース、好ましくはカルメロース、およびｄ）酸型カルボキシメチルセルロースではない第２の崩壊剤成分、好ましくはクロスポビドンを含む粒子を含む。

本発明の状況では、粒子のための適切な糖または糖アルコールは、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、Ｄ－グルシトール（マルチトール）、トレハロース、ラクトース、マルトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、またはそれらの組み合わせ、好ましくはマンニトールを含む。

本発明の状況では、粒子のための適切なセルロースは、結晶セルロース、微結晶セルロースおよび粉末化セルロース、またはそれらの組み合わせ、好ましくは微結晶セルロースを含む。

本発明の状況では、粒子のための第１の崩壊剤成分としての適切な酸型カルボキシメチルセルロースは、カルメロースである。

本発明の状況では、粒子のための、酸型カルボキシメチルセルロースではない適切な第２の崩壊剤成分は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせ、好ましくはクロスポビドンを含む。

本発明の状況では、単語「約」が数値に先行する場合、その値は±５％変動し得、具体的な値が明確に含まれると理解すべきである。したがって、「約１００」は、「９５～１０５、好ましくは１００」と等価と解釈すべきである。

ある実施形態では、本発明による錠剤は、ａ）糖または糖アルコール、好ましくはマンニトール、ｂ）セルロース、好ましくは微結晶セルロース、ｃ）第１の崩壊剤成分としての酸型カルボキシメチルセルロース、好ましくはカルメロース、およびｄ）酸型カルボキシメチルセルロースではない第２の崩壊剤成分、好ましくはクロスポビドンを含む粒子を含み、この粒子は、錠剤の８０重量％～９０重量％、好ましくは８２重量％～８８重量％、より好ましくは８４～８６．５重量％の量で存在する。

ある実施形態では、粒子は、粒子の４０重量％～６０重量％、好ましくは、粒子の４５重量％～６０重量％、より好ましくは、粒子の５３～５９重量％の、糖または糖アルコール、好ましくはマンニトールを含む。

ある実施形態では、粒子は、粒子の１０重量％～３０重量％、好ましくは、粒子の１５重量％～２５重量％、より好ましくは、粒子の１７重量％～２３重量％の、セルロース、好ましくは微結晶セルロースを含む。

ある実施形態では、粒子は、粒子の１０重量％～３０重量％、好ましくは、粒子の１２重量％～２５重量％、より好ましくは、粒子の１７重量％～２３重量％の、第１の崩壊剤成分としての酸型カルボキシメチルセルロース、好ましくはカルメロースを含む。

ある実施形態では、粒子は、粒子の１重量％～７重量％、好ましくは、粒子の２重量％～５重量％、より好ましくは、粒子の３．４～４．６重量％の、酸型カルボキシメチルセルロースではない第２の崩壊剤成分、好ましくはクロスポビドンを含む。

ある実施形態では、ａ）糖または糖アルコール、好ましくはマンニトール、ｂ）セルロース、好ましくは微結晶セルロース、ｃ）第１の崩壊剤成分としての酸型カルボキシメチルセルロース、好ましくはカルメロース、およびｄ）酸型カルボキシメチルセルロースではない第２の崩壊剤成分、好ましくはクロスポビドンを含む粒子は、体積で測定して、５０μｍと２００μｍとの間、より好ましくは、９０μｍと１５０μｍとの間、より好ましくは、９５μｍと１５０μｍとの間、より好ましくは、１００μｍと１５０μｍとの間、より好ましくは、１２０μｍと１５０μｍとの間、さらにより好ましくは、１３９μｍと１４１μｍとの間、最も好ましくは約１４０μｍの平均粒度を有する。

ある実施形態では、４つの成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を含む粒子は、例えば、湿式造粒などの、当業者に公知の任意の方法によって生産され得る。この方法は、単一造粒法、または二段階造粒法、例えば、参照によって組み込まれる特許出願ＥＰ２８９８８９９ Ａ１に記載される方法を含み得る。

単一造粒法では、粒子成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を流動床造粒機中に充填し、引き続いて水をスプレーし、それにより、顆粒を得る。

二段階造粒法では、粒子成分ａ）、ｃ）およびｄ）を流動床造粒機中に充填し、引き続いて水をスプレーし、それにより、第１の顆粒を得る。この第１の顆粒を、粒子成分ｂ）とさらに混合して、粒子成分ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）を含む第２の顆粒を得る。

ある実施形態では、粒子は、商品名Ｇｒａｎｆｉｌｌｅｒ（登録商標）－Ｄ２１１またはＧｒａｎｆｉｌｌｅｒ（登録商標）－Ｄ２１５の下でＤａｉｃｅｌから入手することができる。

滑沢剤は、さらなる賦形剤として本明細書で使用される。滑沢剤の適切な例には、タルク、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、Ｐｒｕｖ、Ｌｕｂｒｉｐｈａｒｍ ＳＳＦ）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸およびモノステアリン酸グリセリンが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ）、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの組み合わせを含む群から選択され、より好ましくは、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ）である。フマル酸ステアリルナトリウムの使用は、優れた崩壊時間を維持しつつ、増加した硬度を有するＯＤＴ錠剤を生じ得ることが見出されている。

好ましい実施形態では、滑沢剤（複数種可）は、錠剤の０．１重量％～５重量％、好ましくは０．５～４．５重量％、より好ましくは１～４重量％の量で使用される。

場合により、本発明の錠剤は、１種以上の甘味料を含み得、それらの甘味料は、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン酸ナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、スクロース、フルクトース、グリチルリチン酸モノアンモニウム、およびそれらの混合物を含む群から選択され得る。好ましくは、甘味料は、アスパルテームである。好ましくは、本発明の甘味料は、錠剤の約０．１～７重量％、好ましくは１～５重量％、より好ましくは１～３重量％、さらにより好ましくは１．５～２．５重量％の量で使用される。

本発明の錠剤製剤は、口腔分散性医薬組成物のエレガンシー（elegancy）および性能に影響を与える、界面活性剤、香味剤、滑沢剤、甘味料、流動促進剤、付着防止剤およびそれらの混合物などの他の薬学的に許容できる賦形剤もまた含み得る。この製剤において使用されるさらなる薬学的に許容できる賦形剤は、少量、例えば、一般に、錠剤の総重量の１０％未満、好ましくは５％で存在する。

本発明の組成物において使用される適切な香味剤には、イチゴ、サクランボ、オレンジ、ペパーミント、クロスグリ、バナナ、ラズベリー、赤い果物（red fruits）、野生のベリー（wild berries）およびカラメルフレーバーが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、本発明の香味剤は、錠剤の５重量％未満、好ましくは４重量％未満、より好ましくは２重量％未満、さらにより好ましくは１％未満の量で使用される。

第１の態様のある実施形態では、本発明は、
（ｉ）ゾニサミド、
（ｉｉ）下記：
ａ）糖または糖アルコール、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、Ｄ－グルシトール（マルチトール）、トレハロース、ラクトース、マルトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、またはそれらの組み合わせ、
ｂ）セルロース、例えば、結晶セルロース、微結晶セルロースおよび粉末化セルロース、
ｃ）第１の崩壊剤成分としての酸型カルボキシメチルセルロース、例えば、カルメロース、ならびに
ｄ）酸型カルボキシメチルセルロースではない第２の崩壊剤成分、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン
を含む粒子、
（ｉｉｉ）滑沢剤、ならびに
（ｉｖ）場合により、１種以上の甘味料および／または他の薬学的に許容できる賦形剤
を含む経口崩壊性錠剤であって、ゾニサミド（ｉ）が、体積で測定して３０μｍ～３００μｍの範囲のＤ（９７）によって特徴付けられる粒度分布を有する、経口崩壊性錠剤に関する。

第１の態様の好ましい実施形態では、本発明は、
（ｉ）ゾニサミド、
（ｉｉ）下記：
ａ）マンニトール、
ｂ）微結晶セルロース、
ｃ）カルメロース、
ｄ）クロスポビドン
を含む粒子、
（ｉｉｉ）滑沢剤、
（ｉｖ）場合により、１種以上の甘味料
を含む経口崩壊性錠剤であって、ゾニサミド（ｉ）が、体積で測定して３０μｍ～３００μｍの範囲のＤ（９７）、好ましくは、体積で測定して２００μｍ以下のＤ（９７）、より好ましくは、体積で測定して１５０μｍ以下のＤ（９７）によって特徴付けられる粒度分布を有する、経口崩壊性錠剤に関する。

第１の態様のより好ましい実施形態では、本発明は、
（ｉ）ゾニサミド、
（ｉｉ）下記：
ａ）マンニトール、
ｂ）微結晶セルロース、
ｃ）カルメロース、
ｄ）クロスポビドン
を含む粒子、
（ｉｉｉ）滑沢剤、
（ｉｖ）場合により、１種以上の甘味料
を含む経口崩壊性錠剤であって、ゾニサミド（ｉ）が、体積で測定して３０μｍ～３００μｍの範囲のＤ（９７）および体積で測定して３０μｍ～１００μｍの範囲のＤ（９０）によって特徴付けられる粒度分布を有する、経口崩壊性錠剤に関する。

第１の態様のある実施形態では、本発明は、
（ｉ）１～約２０重量％のゾニサミド、
（ｉｉ）８０重量％～約９０重量％の、
ａ）糖または糖アルコール、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、Ｄ－グルシトール（マルチトール）、トレハロース、ラクトース、マルトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、またはそれらの組み合わせ、
ｂ）セルロース、例えば、結晶セルロース、微結晶セルロースおよび粉末化セルロース、
ｃ）第１の崩壊剤成分としての酸型カルボキシメチルセルロース、例えば、カルメロース、ならびに
ｄ）酸型カルボキシメチルセルロースではない第２の崩壊剤成分、例えば、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン
を含む粒子、
（ｉｉｉ）０．１～５％の滑沢剤、ならびに
（ｉｖ）場合により、０．１％～７％の１種以上の甘味料および／または他の薬学的に許容できる賦形剤
を含む経口崩壊性錠剤であって、重量パーセンテージが、組成物の総重量との比較であり、ゾニサミド粒子（ｉ）が、体積で測定して３０μｍ～３００μｍの範囲のＤ（９７）、好ましくは、体積で測定して２００μｍ以下のＤ（９７）、より好ましくは、体積で測定して１５０μｍ以下のＤ（９７）によって特徴付けられる粒度分布を有する、経口崩壊性錠剤に関する。

本発明において使用される製剤は、良好な崩壊時間を維持しつつ高い硬度を有する口腔分散性錠剤の調製を可能にする。高い硬度は、バルクで出荷された場合に錠剤をさらに保護する。２５℃および７５％相対湿度（ＲＨ）または４０℃および７５％ＲＨでの未包装条件下での貯蔵の際に、本発明の錠剤は、１５日間の貯蔵後に、その初期硬度の５０％超を維持し、一方、市販の錠剤Ｔｒｅｒｉｅｆ（登録商標）は、その初期硬度の５０％超を喪失することも見出されている。さらに、本発明の未包装の経口崩壊性錠剤は、少なくとも３ケ月にわたる２５℃／７５％ＲＨでの貯蔵条件で、その初期硬度の５０％超を維持する。

本明細書で使用する場合、錠剤硬度は、外部刺激に対する機械抵抗によって定義され、圧裂試験（diametric compression）を介して適用される力、破損させるのに必要な力、または錠剤において破砕を誘導するのに必要な力によって測定される。一般には、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．８に従う、錠剤硬度を試験するための方法に従う。通常、１０個のサンプルが必要に応じて使用される。しかし、大抵は実験室規模での、製造されるバッチサイズに依存して、サンプルの数は、５でもよく、さらには３でもよい。

本明細書で使用する場合、高い硬度を有する、５０ｍｇのゾニサミドを含む錠剤は、１００Ｎを上回る硬度を有する錠剤である。好ましい実施形態では、本発明の５０ｍｇのゾニサミドを含む錠剤は、１００Ｎ～３００Ｎ、好ましくは１２０Ｎ～２５０Ｎ、より好ましくは１２５Ｎ～２５０Ｎ、さらにより好ましくは１３０Ｎ～２００Ｎ、さらにより好ましくは１４０Ｎ～１８０Ｎ、さらにより好ましくは１５０Ｎ～１８０Ｎの錠剤硬度を有する。

本明細書で使用する場合、高い硬度を有する、２５ｍｇのゾニサミドを含む錠剤は、８０Ｎ以上の硬度を有する錠剤である。好ましい実施形態では、本発明の２５ｍｇのゾニサミドを含む錠剤は、８０Ｎ～２００Ｎ、好ましくは８０Ｎ～１８０Ｎ、より好ましくは８０Ｎ～１６０Ｎ、さらにより好ましくは８５Ｎ～１５０Ｎ、さらにより好ましくは９０Ｎ～１４０Ｎの錠剤硬度を有する。

本明細書で使用する場合、崩壊時間は、錠剤が水中で完全に崩壊するのに必要な時間である。本明細書では、２つの崩壊プロトコールが適用される。崩壊プロトコールＩは、ＯＤＴ錠剤を４０ｍＬの精製水を含む直径６５ｍｍのガラスビーカー中に３７．５℃で配置することを要する。崩壊の開始時間（ｉ＝初期）および完全な崩壊の時間を記録する。崩壊時間は、錠剤が完全に崩壊したときの時間である。崩壊プロトコールＩＩは、本発明によるＯＤＴ錠剤を、８００ｍＬの精製水を満たしたＣｏｐｌｅｙ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのタイプＴａｂｌｅｔ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒ ＤＴＧ １０００の崩壊装置中に３７．５℃で配置することを要する。崩壊時間は、錠剤が完全に崩壊したときの時間である。本明細書で使用する場合、良好な崩壊時間を有する錠剤は、崩壊プロトコールＩまたは崩壊プロトコールＩＩのいずれかに従って、４５秒未満で完全に崩壊する錠剤である。好ましくは、崩壊プロトコールＩＩが使用される。

好ましい実施形態では、本発明の錠剤は、崩壊プロトコールＩＩに従って測定される場合、３０秒以下で、より好ましくは２７秒以下で、より好ましくは２５秒以下で、より好ましくは２３秒以下で、さらにより好ましくは２０秒以下で、さらにより好ましくは２０秒未満で崩壊する。驚くべきことに、本発明の錠剤は、本発明の錠剤がより高い硬度を示すという事実にもかかわらず、市販の錠剤よりも速い崩壊時間を示す。

特定の実施形態では、本発明の経口崩壊性錠剤は、５０ｍｇのゾニサミドが使用される場合、１００Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間、好ましくは、１２０Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される２７秒未満の崩壊時間、より好ましくは、１２５Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される２５秒未満の崩壊時間、さらにより好ましくは、１２５Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される２３秒未満の崩壊時間を有する。

特定の実施形態では、本発明の経口崩壊性錠剤は、２５ｍｇのゾニサミドが使用される場合、８０Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間、好ましくは、８０Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される２７秒未満の崩壊時間、より好ましくは、８５Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される２７秒未満の崩壊時間、さらにより好ましくは、８５Ｎよりも高いおよび崩壊プロトコールＩＩに従って測定される２５秒未満の崩壊時間を有する。

本発明の経口崩壊性錠剤は、乾燥粉末化混合物の直接圧縮によって調製される。用語「直接圧縮」は、本発明に関して、金型空洞中に均一に流れ込み、堅固な成形体を形成する、活性成分および賦形剤（マンニトール、微結晶セルロース、カルメロースおよびクロスポビドンを含む粒子、希釈剤、フィラー、崩壊剤ならびに滑沢剤が含まれる）の粉末ブレンドから錠剤が直接圧縮される方法を定義するために使用される。

用語「乾燥粉末化混合物」は、粉末形態での成分の混合物と理解され、このとき、それらの成分は、いずれの造粒法にも液体媒体中での溶解または分散にも供されることなく、６５０μｍ未満、好ましくは３００μｍ未満のメッシュサイズを有する篩を以前に独立して通過させられていてもよい。好ましい態様では、錠剤の製造の間に、活性成分ゾニサミドのみが篩を通過させられる。別の態様では、篩過は、いずれの造粒法にも液体媒体中での溶解または分散にも供されることなく、６５０μｍ未満、好ましくは３００μｍ未満のメッシュサイズを全ての篩が有するという条件で、乾燥粉末化混合物の各成分についておよび／またはそれらの組み合わせについて使用され得る異なるメッシュサイズを有する篩を使用して実施される。

特定の実施形態では、本発明による錠剤の成分：ゾニサミド、ａ）糖または糖アルコール、好ましくはマンニトール、ｂ）セルロース、好ましくは微結晶セルロース、ｃ）第１の崩壊剤成分としての酸型カルボキシメチルセルロース、好ましくはカルメロース、およびｄ）酸型カルボキシメチルセルロースではない第２の崩壊剤成分、好ましくはクロスポビドンを含む粒子、滑沢剤、ならびに場合により１種以上の甘味料は、均質な混合物を提供するために、一緒に均質に混合される。次いで、この混合物は、錠剤の形態の固体調製を提供するために、直接圧縮に供される。直接圧縮法は、より単純であり、自動化がより容易であり、水と活性材料および賦形剤との直接的接触を回避するので、好ましい。

例えば、粉末混合物は、マニュアルＩＲプレスなどのマニュアル錠剤プレスの金型に供給され、固体錠剤を形成するために十分な圧力が適用される。かかる圧力は変動し得、典型的には、マニュアルＩＲプレスが使用される場合、約１０～３０秒の時間の間に５～２００ｋＮの範囲が適用される。

本発明の好ましい実施形態では、マニュアルＩＲプレスによって、得られた成分の混合物に適用される圧力は、約１０～３０秒の間に１０～５０ｋＮの間、より好ましくは、約１０～３０秒の間に１５～３０ｋＮの間、さらにより好ましくは、約１０～３０秒の間に１５～２０ｋＮの間である。

別の例では、粉末混合物は、自動ロータリー錠剤プレスに供給され、選択された製造速度および使用される抜型の圧力作業限界に依存して５ｋＮ～１００ｋＮの範囲の圧力が適用される。好ましい実施形態では、圧力は、５ｋＮ～５０ｋＮ、好ましくは１０ｋＮ～５０ｋＮ、好ましくは１３ｋＮ～４０ｋＮ、より好ましくは１３ｋＮ～３５ｋＮ、さらにより好ましくは１３ｋＮ～３０ｋＮである。例えば、ロータリー錠剤プレスＲｏｎｃｈｉ ＦＡ ＴＯＰ ５＋５は、１３ｋＮ～２５ｋＮの圧力で動作することが可能である。当業者は、かかるロータリー錠剤プレスを知っており、例えば、抜き型に対する圧力が、それらの圧力作業限界を超えないように、要求される圧力を調整することができる。

直接圧縮は、錠剤を製造する最も容易な方法であり、低い製造コストを有するという大きな利点を有する。さらに、直接圧縮は、従来の機器、一般に入手可能な賦形剤および限定数の方法工程を使用する。

得られた圧縮された固体調製物は、適切な強度および硬度を有し、流通および貯蔵の間に崩壊しない。

別の実施形態では、本発明は、てんかんおよびパーキンソン病の治療における使用のための口腔分散性錠剤製剤に関する。

第３の態様では、直接圧縮によって調製された本発明の経口崩壊性錠剤は、包装材料、例えば、アルミニウム／アルミニウム（Ａｌｕ／Ａｌｕ）、ポリプロピレン／アルミニウム（ＰＰ／Ａｌｕ）、ポリ塩化ビニル／アルミニウム（ＰＶＣ／Ａｌｕ）、ポリ二塩化ビニリデン／アルミニウム（ＰＶＤＣ／Ａｌｕ）、ポリ塩化ビニル／ポリ二塩化ビニリデン／アルミニウム（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／Ａｌｕ）、ポリ塩化ビニル／ポリプロピレン／ポリ二塩化ビニリデン／アルミニウム（ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／Ａｌｕ）中に入れられ得る。適切なポリプロピレンフィルムは、２００μｍ～４００μｍの厚さを有し、好ましくは、ポリプロピレンフィルムの厚さは、３００μｍである。適切なポリ塩化ビニルフィルムは、２００μｍ～４００μｍの厚さを有し、好ましくは、ポリ塩化ビニルフィルムの厚さは、２５０μｍである。適切なポリ二塩化ビニリデンフィルムの坪量は、９０ｇ／ｍ^２～１８０ｇ／ｍ^２であり、好ましくは、ポリ二塩化ビニリデンフィルムは、１２０ｇ／ｍ^２のものである。適切なＡｌｕシールは、２０μｍ～３０μｍの厚さを有し、好ましくは、Ａｌｕシールは、２０μｍである。

上で定義されるフィルム中に包装された経口崩壊性錠剤は、湿気からの保護を改善するために、乾燥剤（例えば、小袋またはストリップの形態の）としてのシリカゲルと一緒に、Ａｌｕバッグ中にさらに包装され得る。

ある実施形態では、経口崩壊性錠剤は、ポリプロピレン／アルミニウム（ＰＰ／Ａｌｕ）で作製されたブリスター中に包装され、少なくとも１つのシリカゲル小袋と一緒に、Ａｌｕバッグ中に包装される。好ましくは、ＰＰフィルムの厚さは３００μｍであり、Ａｌｕシールの厚さは２０μｍである。

ある実施形態では、経口崩壊性錠剤は、ＰＶＤＣ／Ａｌｕで作製されたブリスター中に包装され、少なくとも１つのシリカゲル小袋を有するＡｌｕバッグ中に包装される。好ましくは、ＰＶＤＣ坪量は９０ｇ／ｍ^２であり、Ａｌｕシールの厚さは２０μｍである。

別の好ましい実施形態では、本発明の経口崩壊性錠剤は、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／Ａｌｕで作製されたブリスター中に入れられる。好ましくは、経口崩壊性錠剤は、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／Ａｌｕで作製されたブリスター中に包装され、ＰＶＣフィルムの厚さは２５０μｍであり、ＰＥフィルムの厚さは２５μｍであり、ＰＶＤＣ ＳＵＰＥＲ Ｂフィルムの坪量は、１２０ｇ／ｍ^２で透明である。ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ ＳＵＰＥＲ Ｂ／Ａｌｕのブリスター中に包装された経口崩壊性錠剤は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにおいて、少なくとも６ケ月の良好な～優れた貯蔵安定性を有する、言い換えると、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ ＳＵＰＥＲ Ｂ／Ａｌｕのブリスター中に包装された経口崩壊性錠剤の錠剤硬度、崩壊時間、水分含量および関連物質は、これらの安定性条件下で著しく変化することはない。

したがって、ある実施形態では、本発明の経口崩壊性錠剤は、小袋またはストリップの形態での乾燥剤としてのシリカゲルと一緒にＡｌｕバッグを使用する必要なしに、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレンおよびポリ二塩化ビニリデンで作製されたポリマーフィルム、ならびにアルミニウムシール中に、より好ましくは、２５０μｍの厚さを有するポリ塩化ビニルフィルム、２５μｍの厚さを有するポリプロピレンフィルム、１２０ｇ／ｍ^２の坪量を有するポリ二塩化ビニリデンフィルムおよび２０μｍの厚さを有するアルミニウムシール中に包装される。有利には、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ ＳＵＰＥＲ Ｂ／Ａｌｕで作製された包装フィルムは、市販の錠剤と比較して特別な様式でそれらを保護する必要なしに、患者の使用（例えば、３０日間にわたる治療投薬量）の間、湿気、酸素、ガスまたは蒸気から本発明の経口崩壊性錠剤を十分に保護する。さらに、包装が透明であるという事実により、異なる強度（即ち、２５ｍｇおよび５０ｍｇ）間の違いを患者が識別することが可能になる。

以下の非限定的な実施例は、本発明の具体的な実施形態をさらに例示する。しかし、これらは、本発明の範囲を限定すると決して解釈されない。

口腔分散性錠剤のための一般的製造方法
口腔分散性錠剤を以下の手順に従って得た：
ｉ．製剤の成分（ｉ）～（ｉｖ）を計量した；
ｉ．ゾニサミドおよび粒子（ｉｉ）を一緒に混合した；
ｉｉ．場合により、成分（ｉｖ）を、工程ｉｉ）の混合物に添加しながら、２５０μｍのメッシュサイズを有するスクリーンを介して篩過した；
ｉｉｉ．得られた混合物を、１５分間さらに混合した；
ｉｖ．成分（ｉｉｉ）を、工程ｉｖ）の混合物に添加しながら、２５０μｍのメッシュサイズを有するスクリーンを介して篩過した；
ｖ．得られた混合物を、５分間さらに混合して、均質性を確実にした；
ｖｉ．得られた混合物粉末を、適切な抜き型を備えた錠剤化機械で圧縮した。

本明細書で提供される実施例の調製のために、マンニトール、微結晶セルロース、カルメロースおよびクロスポビドンを含む粒子、即ち、成分（ｉｉ）に関して、市販の製品Ｇｒａｎｆｉｌｌｅｒ－Ｄ（登録商標）２１５（Ｄａｉｃｅｌ製）を使用した。この製品は、顆粒の形態で入手可能であり、１４０μｍの中央値粒度を有し、以下の組成を有する。

錠剤化機械
実施例の錠剤の調製に使用した錠剤化機械は、以下であった：
・ 直径１０ｍｍの円形の抜き型を備えた、マニュアル操作型油圧式ＩＲプレスＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃａｃ １５０１１；および
・ １０．５ｍｍ（５０ｍｇのゾニサミドを含む錠剤について）または８．０ｍｍ（２５ｍｇのゾニサミドを含む錠剤について）の直径のものであり得る、平坦な表面の、斜面で縁取られた円形の抜き型を備えた、ロータリープレスＲｏｎｃｈｉ ＦＡ ＴＯＰ ５＋５；場合により、１０．５ｍｍの抜き型は、２つの二分された面を有していてもよい。

崩壊時間アッセイ
本発明による製剤の崩壊時間を、２つの異なるプロトコール下でアッセイした。

崩壊プロトコールＩ
本発明による錠剤を、４０ｍＬの精製水を含む直径６５ｍｍのガラスビーカー中に３７．５℃で配置する。崩壊の開始時間（ｉ＝初期）および完全な崩壊の時間を記録する。崩壊時間は、錠剤が完全に崩壊したときの時間である。通常、３個のサンプルを試験した。

崩壊プロトコールＩＩ
本発明による錠剤を、８００ｍＬの精製水を満たしたＣｏｐｌｅｙ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのタイプＴａｂｌｅｔ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｅｒ ＤＴＧ １０００のマニュアル崩壊装置中に３７．５℃で配置する。崩壊時間は、錠剤が完全に崩壊したときの時間である。通常、６個のサンプルを試験した。

硬度試験（粉砕に対する抵抗性）
錠剤硬度を、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．８に従って試験する。バッチサイズに依存して、３、５または１０個のサンプルを試験する。

ＫＦ（水分含量）
水分含量を決定するための分析を、Ｋａｒｌ－Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｍｅｔｒｏｈｍ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ ８３１オーブン７７４において実施した。分析手順：ヨーロッパ薬局方（２．５．３２、モノグラフ）、水：微量決定（Ｗａｔｅｒ：ｍｉｃｒｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）に従う方法は、以下の通りである：

５個の錠剤をすり潰し、得られた粉末から、約１００ｍｇを正確に計量する。バイアルに移し、水の含量を、１５０℃の温度でＫａｒｌ－Ｆｉｓｃｈｅｒ電量計を用いて決定する（二連で実施する）。

粒度分布（ＰＳＤ）
レーザー光回折による粒度の決定を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００粒子分析器を使用して実施する。

方法パラメーター：
サンプルハンドリングユニット：Ｈｙｄｒｏ ２０００ＳＭ
粒子ＲＩ：（１．５２９、１）
分散剤ＲＩ：１．３３０（ｎ－ヘプタン）
分散剤：ｎ－ヘプタン＋１％ダイズレシチン
分析モデル：汎用
分散ユニット溶媒：ｎ－ヘプタン

サンプル調製
約５０ｍｇのサンプルを５０ｍＬの受容器に移し、約１０ｍＬのｎ－ヘプタン＋１％ダイズレシチンを添加し、得られた混合物を均質化するまで攪拌する。

実行
アクセサリーＨｙｄｒｏ ２０００ＳＭをヘプタンで少なくとも２回リンスする。再循環ポンピングは約２５００ｒｐｍである。自動整列を実施し、表示された整列が安定したところで、ヘプタンを有するブランクのレクチャー（lecture）を得、補正する。ピペットを用いて適切な量のサンプルを配置して、良好な吸光度（obscuration）（１０～２０％の間）を得る。所望の吸光度に達し次第、サンプル測定を実施し、データを分析し、結果を表示する。

サンプル数および錠剤重量
２０個の錠剤を自動はかりで計量し、平均質量を計算した。

口腔分散性錠剤を、第１表および第２表に示される成分を使用して、上で定義される一般的な方法に従って作製した。実施例１～６および８について、適用した圧縮力は、マニュアルＩＲプレスを使用して約１０秒の間に２０ｋＮであり、例外は実施例４のみであり、実施例４では、適用した圧縮力は、マニュアルＩＲプレスを使用して約１０秒の間に１８ｋＮであった。実施例７を、約１５ｋＮの圧縮力を使用して、ロータリープレスＲｏｎｃｈｉ ＦＡ ＴＯＰ ５＋５を使用して製造した。実施例１～６および８において使用したゾニサミドのＰＳＤは、体積で測定して４６μｍのＤ（９７）および体積で測定して３３μｍのＤ（９０）によって特徴付けられた。実施例７において使用したゾニサミドのＰＳＤは、体積で測定して４１μｍのＤ（９７）および体積で測定して３１μｍのＤ（９０）によって特徴付けられた。

実施例の錠剤の硬度および崩壊時間は、以下の第４表に示される。

比較例１
本発明による錠剤製剤（実施例４）の特性を、ゾニサミド５０ｍｇを含む市販のＯＤＴ製剤（Ｔｒｅｒｉｅｆ（登録商標）ＯＤ錠剤５０ｍｇ）と比較した。それらの硬度、およびそれぞれの崩壊時間を、実験の０日目、ならびに未包装条件下での２５℃／７５％ＲＨおよび４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）における１５日間の貯蔵後に測定した：

第５表から理解できるように、本発明の実施例４に従って得られた錠剤は、０日目の時点で、および加速貯蔵条件（即ち、４０℃／７５％ＲＨ）下での１５日間の後に、より高い錠剤硬度を示す。結果として生じた硬度の喪失は、実施例４の場合には５０％未満であるが、Ｔｒｅｒｉｅｆ（登録商標）は、５０％超の硬度の喪失を示す。さらに、本発明の錠剤はより高い硬度を有しているが、溶解時間は常に２５秒以下であり、Ｔｒｅｒｉｅｆ（登録商標）と比較して短い。一部の例では、崩壊時間は、さらには２０秒未満である。

したがって、本発明による錠剤は、錠剤溶解時間を維持または低減しつつ、市販の製剤よりも高い錠剤硬度を示す。

安定性研究
２５ｍｇおよび５０ｍｇの強度のゾニサミドの経口崩壊性錠剤を、ロータリープレスＲｏｎｃｈｉ ＦＡ ＴＯＰ ５＋５を使用して、それぞれ実施例７および５の組成に従って調製した。そのように調製したサンプルを、１ケ月、２ケ月および３ケ月にわたって、２５℃／７５％ＲＨの未包装条件下で貯蔵した。使用したゾニサミドのＰＳＤは、体積で測定して１０７μｍのＤ（９７）および４８μｍのＤ（９０）によって特徴付けられた。錠剤の硬度および崩壊時間を、上で定義した通りに測定し、第６表および第７表にまとめた。

第６表および７によれば、経口崩壊性錠剤は、少なくとも３ケ月にわたる２５℃／７５％ＲＨでの貯蔵条件で、その初期硬度の５０％超を維持するが、崩壊時間は２０秒未満である。注目すべきことに、貯蔵条件後に概して観察された水分含量の量における小さい増加は、錠剤の硬度に著しくは影響を与えず、この高い硬度にもかかわらず、少なくとも３ケ月にわたる２５℃／７５％ＲＨでの貯蔵条件後に、良好な～優れた崩壊時間を維持する。

包装安定性研究
２５ｍｇおよび５０ｍｇの強度のゾニサミドの経口崩壊性錠剤を、それぞれ、実施例７および５の組成に従って調製した。そのように調製したサンプルを、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／Ａｌｕで作製されたブリスター中に包装し、１ケ月および３ケ月にわたって、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨでの安定性条件下で貯蔵した。錠剤の硬度および崩壊時間を、上で定義した通りに測定し、第８表にまとめた。

透明な、厚さ２５０μｍのＰＶＣフィルム、厚さ２５μｍのＰＥフィルムおよび秤量１２０ｇ／ｍ^２のＰＶＤＣ ＳＵＰＥＲ Ｂフィルム、ならびに厚さ２０μｍのアルミニウムシールを使用した。

ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／Ａｌｕのブリスター中に包装された経口崩壊性錠剤は、少なくとも３ケ月にわたる２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにおいて、良好な～優れた貯蔵安定性を有する。さらに、２５ｍｇのゾニサミドを含むＯＤＴ製剤は、少なくとも１ケ月、好ましくは少なくとも３ケ月にわたる２５℃／６０％ＲＨおよび／または４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵安定性後に、９８Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を有する。５０ｍｇのゾニサミドを含むＯＤＴ製剤は、少なくとも１ケ月、好ましくは少なくとも３ケ月にわたる２５℃／６０％ＲＨおよび／または４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵安定性後に、１００Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を有する。

Claims (23)

1. （ｉ）ゾニサミド、
   （ｉｉ）下記：
   ａ）マンニトール、
   ｂ）微結晶セルロース、
   ｃ）カルメロース、
   ｄ）クロスポビドン
   を含む粒子、
   （ｉｉｉ）滑沢剤、
   （ｉｖ）場合により、１種以上の甘味料
   を含む、直接圧縮によって調製された経口崩壊性錠剤。
2. ゾニサミドまたはその薬学的に許容できる塩のパーセンテージが、前記錠剤の１重量％～２０重量％である、請求項１に記載の経口崩壊性錠剤。
3. 前記錠剤の８０重量％～９０重量％の粒子（ｉｉ）を含む、請求項1または２に記載の経口崩壊性錠剤。
4. 前記粒子（ｉｉ）が、当該粒子の４０重量％～６０重量％のマンニトールを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の錠剤。
5. 前記粒子（ｉｉ）が、当該粒子の１０重量％～３０重量％の微結晶セルロースを含む、請求項４または５に記載の錠剤。
6. 前記粒子（ｉｉ）が、当該粒子の１０重量％～３０重量％のカルメロースを含む、請求項４から６のいずれか一項に記載の錠剤。
7. 前記粒子（ｉｉ）が、当該粒子の１重量％～７重量％のクロスポビドンを含む、請求項４から７のいずれか一項に記載の錠剤。
8. 前記滑沢剤の重量パーセンテージが、前記錠剤の０．１重量％～５重量％である、請求項１から７のいずれか一項に記載の錠剤。
9. 前記成分ｉｉｉ）が、タルク、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（登録商標））、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸およびモノステアリン酸グリセリンを含む群から選択されるものであるか、またはそれらの混合物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の錠剤。
10. 前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（登録商標））である、請求項９に記載の錠剤。
11. 場合により含まれる、前記１種以上の甘味料の重量パーセンテージが、前記錠剤の０．１重量％～７重量％である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の錠剤。
12. ゾニサミドｉ）の粒子が、体積で測定して３０μｍ～３００μｍの範囲のＤ（９７）、好ましくは、体積で測定して２００μｍ以下のＤ（９７）、より好ましくは、体積で測定して１５０μｍ以下のＤ（９７）によって特徴付けられる粒度分布を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の錠剤。
13. ａ）５０ｍｇのゾニサミドを含み、１００Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を有する；または
    ｂ）２５ｍｇのゾニサミドを含み、８０Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を有する
    請求項１から１２のいずれか一項に記載の経口崩壊性錠剤。
14. ａ）５０ｍｇのゾニサミドを含み、少なくとも１ケ月、好ましくは少なくとも２ケ月、より好ましくは少なくとも３ケ月にわたる２５℃／７５％ＲＨでの貯蔵安定性後に、６５Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を有する；または
    ｂ）２５ｍｇのゾニサミドを含み、少なくとも１ケ月、好ましくは少なくとも２ケ月、より好ましくは少なくとも３ケ月にわたる２５℃／７５％ＲＨでの貯蔵安定性後に、４０Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を有する
    請求項１から１３のいずれか一項に記載の経口崩壊性錠剤。
15. ａ）５０ｍｇのゾニサミドを含み、少なくとも１ケ月、好ましくは少なくとも２ケ月、より好ましくは少なくとも３ケ月にわたる２５℃／７５％ＲＨでの貯蔵安定性後に、その初期硬度の５０％超および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を維持してなる；または
    ｂ）２５ｍｇのゾニサミドを含み、少なくとも１ケ月、好ましくは少なくとも２ケ月、より好ましくは少なくとも３ケ月にわたる２５℃／７５％ＲＨでの貯蔵安定性後に、その初期硬度の５０％超および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を維持してなる
    請求項１から１４のいずれか一項に記載の経口崩壊性錠剤。
16. てんかんおよびパーキンソン病の治療における使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の経口崩壊性錠剤。
17. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の経口崩壊性錠剤を調製するための方法であって
    ａ）前記成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および場合により（ｉｖ）を少なくとも含む混合物を調製する工程；および
    ｂ）工程ａ）で得られた混合物に直接圧縮を適用する工程
    を含む、方法。
18. 工程ｂ）で適用される圧力が、５ｋＮ～５０ｋＮの間である、請求項１７に記載の方法。
19. ポリ塩化ビニル、ポリプロピレンおよびポリ二塩化ビニリデンで作製されたポリマーフィルム、ならびにアルミニウムシール中に包装された、請求項１から１３のいずれか一項に記載の経口崩壊性錠剤。
20. 前記ポリ塩化ビニルフィルムが２５０μｍの厚さを有し、前記ポリプロピレンフィルムが２５μｍの厚さを有し、前記ポリ二塩化ビニリデンフィルムの坪量が１２０ｇ／ｍ^２である、請求項１９に記載の経口崩壊性錠剤。
21. 前記アルミニウムシールが２０μｍの厚さを有する、請求項１９または２０に記載の経口崩壊性錠剤。
22. ５０ｍｇのゾニサミドを含む、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の経口崩壊性錠剤であって、
    ａ）少なくとも１ケ月、好ましくは少なくとも３ケ月にわたる２５℃／６０％ＲＨでの貯蔵安定性後に、１００Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を有する；または
    ｂ）少なくとも１ケ月、好ましくは少なくとも３ケ月にわたる４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵安定性後に、１００Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を有する
    経口崩壊性錠剤。
23. ２５ｍｇのゾニサミドを含む、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の経口崩壊性錠剤であって、
    ａ）少なくとも１ケ月、好ましくは３ケ月にわたる２５℃／６０％ＲＨでの貯蔵安定性後に、１００Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を有する；または
    ｂ）少なくとも１ケ月、好ましくは少なくとも３ケ月にわたる４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵安定性後に、９８Ｎよりも高い硬度および崩壊プロトコールＩＩに従って測定される３０秒未満の崩壊時間を有する
    経口崩壊性錠剤。