Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu
CZ286717B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Lubomír Rndr. Kvapil Pavel Ing. Csc. Hradil Marie Ing. Vetešníková Marek Rndr. Zatloukal Petr Ing. Šlézar Jiří Ing. Kolínek Josef Pospíšil Martin Ing. Grepl Přemysl Rndr. Csc. Indrák Ljuba Rndr. Svobodová
Worldwide applications
1998
CZ
Application CZ1998797A events
1998-03-16
1998-03-16
1999-10-13
2000-06-14
Description
translated from
Způsob přípravy 5-chIor-4-(2-iinidazolin-2-yl-ainino)-2,l,3—benzothiadiazolu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazolu vzorce I.
(I)
Tato sloučenina vzorce I, známá jako tizanidin, se používá ve formě hydrochloridu jako centrálně účinné myotonolytikum.
Dosavadní stav techniky
Je popsáno několik různých syntéz 5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazolu, neboli tizanidinu.
Kupříkladu podle čs. patentového spisu č. 202 052 (srov. také německý patentový spis DE 23 22 880) se tizanidin připraví reakcí sloučenin obecného vzorce Ha,
(Ila) kde X představuje reaktivní, odštěpitelnou skupinu jako -SR, -NHNO2, -NHR nebo -OR (R značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku). Tato reaktivní skupina se nahradí reakcí s ethylendiaminem a zároveň dojde k cyklizaci za vzniku tizanidinu.
Podle čs. patentového spisu č. 202 053 (srov. také švýcarský patentový spis 579,565) se tizanidin připraví cyklizaci sloučenin obecného vzorce lib,
-1 CZ 286717 B6
HN NH-CH2CH2-NH2 (lib)
Y kde Y představuje atom kyslíku nebo síry, v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásad (například hydroxidů alkalických kovů a alkalických zemin) a některých sloučenin těžkých kovů rtuti a olova.
Další známý postup podle čs. patentového spisu č. 273 615 (srov. také německý patentový spis DD 246,764) vychází ze sloučeniny o vzorci líc,
(líc) která reakcí se solemi ethylendiaminu poskytne tizanidin.
Meziprodukty vzorce Ila, lib, líc se připravují z výchozí sloučeniny o vzorci II (4-amino-5chlor-2,1,3-benzothiadiazolu)
(II) několikastupňovými syntézami, při nichž se používají toxické sloučeniny, jako thiofosgen, halogenkyanidy, soli olova a rtuti, což komplikuje průmyslové použití těchto syntéz. Kromě toho jsou syntézy meziproduktů vzorce Ila, lib a líc doprovázené četnými vedlejšími reakcemi, čímž se zhoršuje kvalita a snižuje výtěžnost.
Nejblíže postupu podle vynálezu je postup podle evropského patentu č. 644 192, kde se tizanidin připraví jednostupňovou reakcí sloučeniny II s N-substituovaným imidazolidinonem obecného vzorce lid
(lid)
-2CZ 286717 B6 kde R znační atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkoxyskupinu, za použití dehydrokondenzačního činidla, jako je např. kyselina sírová, kyselina fosforečná, sulfurylchlorid, oxychlorid fosforečný, pyridin a dicyklohexylkarbodiimid.
Nevýhodou tohoto postupu je poměrně dlouhá reakční doba (např. 30 až 40 hod.), která je k dehydrokondenzaci nutná a v důsledku toho zde probíhají různé vedlejší reakce, které snižují kvalitu i výtěžnost.
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody, zejména nevýhodu dlouhé reakční doby a s ní související nižší kvalitu i výtěžnost, v podstatné míře odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy 5chlor—4-(2-imidazolin-4-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazolu vzorce I
(I)
Podstatou vynálezu je, že (A) se provede reakce 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu vzorce II,
(II) se substituovaným imidazolidin-2-thionem vzorce III,
(III) kde R' představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C6 alkyl s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl a hexyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu F, Cl, Br nebo J;
substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu F, Cl, Br nebo J;
- 3 CZ 286717 B6 substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, jako je fenyl a naftyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu F, Cl, Br nebo J, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxyskupinu;
substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, jako benzyl a fenethyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu F, Cl, Br nebo J, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxyskupinu;
substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C6 alkoxy s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy a terč, butoxy, jako substituent může obsahovat atom halogenu F, Cl, Br nebo J;
v přítomnosti oxychloridu fosforečného;
(B) získaná reakční směs se podrobí hydrolýze, a následně se z ní získá sloučenina vzorce I.
Další podstatou vynálezu je, že reakce se provádí za přítomnosti inertních rozpouštědel, případně, že reakční směs v kroku B se podrobí kyselé hydrolýze pomocí vodného roztoku anorganické kyseliny a že reakce podle kroku (A) se realizuje po dobu 5 až 20 hodin.
Tímto postupem se v důsledku záměny O-derivátů vzorce lid za S-deriváty vzorce III získá tizanidin s výtěžností nad 70 % o čistotě nad 98 % (HPLC), s možností výtěžností nad 85 % s čistotou nad 99 % (HPLC).
Navíc se zkrácením reakční doby omezí vznik vedlejších reakcí, ke kterých dochází dlouhodobým působením dehydrokondenzačních činidel na výchozí sloučeniny.
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
K 140 ml oxychloridu fosforečného se přidá 11,2 g 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu a 8,65 g l-acetylimidazolidin-2-thionu. Vzniklá směs se za míchání zahřívá při teplotě 90 až 95 °C po dobu 13 hodin.
Potom se oddestiluje přebytek oxychloridu fosforečného, destilační zbytek se rozpustí ve vodě a zfiltruje se aktivním uhlím. Zalkalizováním vodným čpavkem se vyloučí sraženina N-acetyltizanidinu, která se odfiltruje a promyje vodou.
N-acetyltizanidin se rozpustí ve směsi 30 ml kyseliny chlorovodíkové a 330 ml vody a zahřívá se 4 hodiny k mírnému varu. Po ochlazení se vodný roztok extrahuje 3 x 20 ml diethyletheru, po oddělení se vodná fáze zfiltruje aktivním uhlím. Filtrát se zalkalizuje vodným čpavkem. Vyloučená sraženina tizanidinu se odsaje, promyje vodou a vysuší.
Uvedeným postupem se získá 13,0 g (tj. 85,5%) tizanidinu o čistotě 99,5% (HPLC). Zahuštěním spojených etherových extraktů se navíc získá 0,7 g 4-amino-5-chlor-2,1,3benzothiadiazolu (tj. 6,3 %) s možností jeho použití do násady pro další reakci.
-4CZ 286717 B6
Příklad 2
K směsi 70 ml oxychloridu fosforečného a 70 ml toluenu jako inertního rozpouštědla se přidá
11,2 g 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu a 12,4 g l-benzoylimidazolidin-2-thionu. Vzniklá směs se za míchání zahřívá při teplotě 90 až 95 °C po dobu 10 hod. Pak se oddestiluje směs oxychloridu fosforečného a toluenu.
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1.
Výtěžkem je 12,2 g (tj. 80,2 %) tizanidinu o čistotě 99,0 % (HPLC).
Příklad 3
K směsi 70 ml oxychloridu fosforečného a 70 ml octanu ethylnatého jako inertního rozpouštědla se přidá 11,2 g 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu a 9,5 g l-propionylimidazolidin-2thionu. Vzniklá směs se za míchání zahřívá při teplotě 50 až 60 °C po dobu 15 hodin. Pak se oddestiluje směs oxychloridu fosforečného a octanu ethylnatého.
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1.
Výtěžkem je 11,3 g (tj. 72,2 %) tizanidinu o čistotě 98,8 % (HPLC).
Uvedenými způsoby lze tizanidin podle vzorce I připravit ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě reakcí výchozí sloučeniny vzorce II s N-substituovanými imidazolidin-2-thiony vzorce III, kde R' značí atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu, arylskupinu, jako je fenyl, aralkylskupinu, jako je benzyl, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Sloučeniny vzorce III lze připravit N-acylací imidazolidin-2thionu, který je komerčně snadno dostupný.
Reakce se provádí v přebytku oxychloridu fosforečného nebo v jeho směsi s inertními rozpouštědly, jako je např. toluen, xylen, estery nižších alifatických kyselin, jako je např. octan ethylnatý, octan butylnatý, chlorovaná rozpouštědla, jako je dichlorethan, chlorbenzen aj.
Reakci lze provádět v širokém teplotním rozmezí, s výhodou při teplotách od 40 °C do teploty varu reakční směsi.
Přebytek oxychloridu fosforečného spolu s inertními rozpouštědly se po ukončení reakce oddestiluje a může být znovu použit do násady pro další reakci. Destilační zbytek se rozpustí ve vodě a po zalkalizování se vyloučí sraženina, která představuje substituovaný tizanidin o vzorci IV.
Cl
HN <IV)
R*CON
-5 CZ 286717 B6
Substituovaný tizanidin o vzorci IV se hydrolyzuje buď v alkalickém prostředí nebo výhodněji v kyselém prostředí pomocí vodného roztoku anorganické kyseliny, jako je např. kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná apod. a po zahřátí dojde k hydrolytickému odštěpení skupiny R'CO-.
Po ukončení hydrolýzy se reakční roztok vytřepe s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je např. diethylether, toluen, dichlormethan apod. Po oddělení se organická vrstva zahustí do rozpouštědla, čímž se získá nezreagovaná výchozí sloučenina vzorce II, kterou lze použít do násady pro další reakci.
Z vodné vrstvy se po zalkalizování získá tizanidin vzorce I o vysoké čistotě až 99,5 % (HPLC), na rozdíl od tizanidinu, připraveného podle EP 644 192, který vykazuje čistotu o několik procent nižší. Z takto získaného tizanidinu se vhodným způsobem připraví tizanidin hydrochlorid.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy tizanidinu podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technickoekonomických podmínkách, při současném dodržení dostatečně vysoké výtěžnosti s vysokou čistotou, a to za mírných reakčních podmínek.
Claims (4)
Hide Dependent
translated from
Claims (4)
Hide Dependent
translated from
1. Způsob přípravy 5-chlor-Á—(2-imidazolin-4-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu vzorce I (I), vyznačující se tím, že (A) se provede reakce 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu vzorce II, (II) se substituovaným imidazolidin-2-thionem vzorce III,
-6CZ 286717 B6 kde R' představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C6 alkyl s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, jako substituent může obsahovat atom halogenu;
substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu;
substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, jako je fenyl a naftyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxyskupinu;
substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, jako benzyl a fenethyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxyskupinu;
substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C6 alkoxy s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, jako substituent může obsahovat atom halogenu;
v přítomnosti oxychloridu fosforečného;
(B) získaná reakční směs se podrobí hydrolýze a následně se z ní získá sloučenina vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce se provádí za přítomnosti inertních rozpouštědel.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že reakční směs v kroku B se podrobí kyselé hydrolýze pomocí vodného roztoku anorganické kyseliny.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že krok (A) se realizuje po dobu 5 až 20 hodin.