CZ286717B6 - Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu - Google Patents
Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286717B6 CZ286717B6 CZ1998797A CZ79798A CZ286717B6 CZ 286717 B6 CZ286717 B6 CZ 286717B6 CZ 1998797 A CZ1998797 A CZ 1998797A CZ 79798 A CZ79798 A CZ 79798A CZ 286717 B6 CZ286717 B6 CZ 286717B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- formula
- benzothiadiazole
- chloro
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- MURNIACGGUSMAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC2=NSN=C12 MURNIACGGUSMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N Ethylenethiourea Chemical class S=C1NCCN1 PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- -1 5-chloro-N- (2-imidazolin-4-ylamino) -2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGAVQYNYNMJURR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNC1=S XGAVQYNYNMJURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJXUQSAOZTNDD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCNC1=S PFJXUQSAOZTNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGDKTHDTLEUQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)amino]-4,5-dihydroimidazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN=C1NC1=C(Cl)C=CC2=NSN=C12 NBGDKTHDTLEUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIEKBLXJBNDUGR-UHFFFAOYSA-N C1C(NC=N1)NC2=C(C=CC3=NSN=C32)Cl Chemical compound C1C(NC=N1)NC2=C(C=CC3=NSN=C32)Cl AIEKBLXJBNDUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N Tizanidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QDLOYYMZBXRQOS-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNC1=S QDLOYYMZBXRQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002388 tizanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolin-4-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu vzorce I reakcí 4-amino-5-chlor-2,1,3-benzothiadiazolu vzorce II se substituovaným imidazolidin-2-thionem vzorce III působením oxychloridu fosforečného.ŕ
Description
Způsob přípravy 5-chIor-4-(2-iinidazolin-2-yl-ainino)-2,l,3—benzothiadiazolu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazolu vzorce I.
(I)
Tato sloučenina vzorce I, známá jako tizanidin, se používá ve formě hydrochloridu jako centrálně účinné myotonolytikum.
Dosavadní stav techniky
Je popsáno několik různých syntéz 5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazolu, neboli tizanidinu.
Kupříkladu podle čs. patentového spisu č. 202 052 (srov. také německý patentový spis DE 23 22 880) se tizanidin připraví reakcí sloučenin obecného vzorce Ha,
(Ila) kde X představuje reaktivní, odštěpitelnou skupinu jako -SR, -NHNO2, -NHR nebo -OR (R značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku). Tato reaktivní skupina se nahradí reakcí s ethylendiaminem a zároveň dojde k cyklizaci za vzniku tizanidinu.
Podle čs. patentového spisu č. 202 053 (srov. také švýcarský patentový spis 579,565) se tizanidin připraví cyklizaci sloučenin obecného vzorce lib,
-1 CZ 286717 B6
HN NH-CH2CH2-NH2 (lib)
Y kde Y představuje atom kyslíku nebo síry, v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásad (například hydroxidů alkalických kovů a alkalických zemin) a některých sloučenin těžkých kovů rtuti a olova.
Další známý postup podle čs. patentového spisu č. 273 615 (srov. také německý patentový spis DD 246,764) vychází ze sloučeniny o vzorci líc,
(líc) která reakcí se solemi ethylendiaminu poskytne tizanidin.
Meziprodukty vzorce Ila, lib, líc se připravují z výchozí sloučeniny o vzorci II (4-amino-5chlor-2,1,3-benzothiadiazolu)
(II) několikastupňovými syntézami, při nichž se používají toxické sloučeniny, jako thiofosgen, halogenkyanidy, soli olova a rtuti, což komplikuje průmyslové použití těchto syntéz. Kromě toho jsou syntézy meziproduktů vzorce Ila, lib a líc doprovázené četnými vedlejšími reakcemi, čímž se zhoršuje kvalita a snižuje výtěžnost.
Nejblíže postupu podle vynálezu je postup podle evropského patentu č. 644 192, kde se tizanidin připraví jednostupňovou reakcí sloučeniny II s N-substituovaným imidazolidinonem obecného vzorce lid
(lid)
-2CZ 286717 B6 kde R znační atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkoxyskupinu, za použití dehydrokondenzačního činidla, jako je např. kyselina sírová, kyselina fosforečná, sulfurylchlorid, oxychlorid fosforečný, pyridin a dicyklohexylkarbodiimid.
Nevýhodou tohoto postupu je poměrně dlouhá reakční doba (např. 30 až 40 hod.), která je k dehydrokondenzaci nutná a v důsledku toho zde probíhají různé vedlejší reakce, které snižují kvalitu i výtěžnost.
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody, zejména nevýhodu dlouhé reakční doby a s ní související nižší kvalitu i výtěžnost, v podstatné míře odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy 5chlor—4-(2-imidazolin-4-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazolu vzorce I
(I)
Podstatou vynálezu je, že (A) se provede reakce 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu vzorce II,
(II) se substituovaným imidazolidin-2-thionem vzorce III,
(III) kde R' představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C6 alkyl s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl a hexyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu F, Cl, Br nebo J;
substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu F, Cl, Br nebo J;
- 3 CZ 286717 B6 substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, jako je fenyl a naftyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu F, Cl, Br nebo J, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxyskupinu;
substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, jako benzyl a fenethyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu F, Cl, Br nebo J, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxyskupinu;
substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C6 alkoxy s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy a terč, butoxy, jako substituent může obsahovat atom halogenu F, Cl, Br nebo J;
v přítomnosti oxychloridu fosforečného;
(B) získaná reakční směs se podrobí hydrolýze, a následně se z ní získá sloučenina vzorce I.
Další podstatou vynálezu je, že reakce se provádí za přítomnosti inertních rozpouštědel, případně, že reakční směs v kroku B se podrobí kyselé hydrolýze pomocí vodného roztoku anorganické kyseliny a že reakce podle kroku (A) se realizuje po dobu 5 až 20 hodin.
Tímto postupem se v důsledku záměny O-derivátů vzorce lid za S-deriváty vzorce III získá tizanidin s výtěžností nad 70 % o čistotě nad 98 % (HPLC), s možností výtěžností nad 85 % s čistotou nad 99 % (HPLC).
Navíc se zkrácením reakční doby omezí vznik vedlejších reakcí, ke kterých dochází dlouhodobým působením dehydrokondenzačních činidel na výchozí sloučeniny.
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
K 140 ml oxychloridu fosforečného se přidá 11,2 g 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu a 8,65 g l-acetylimidazolidin-2-thionu. Vzniklá směs se za míchání zahřívá při teplotě 90 až 95 °C po dobu 13 hodin.
Potom se oddestiluje přebytek oxychloridu fosforečného, destilační zbytek se rozpustí ve vodě a zfiltruje se aktivním uhlím. Zalkalizováním vodným čpavkem se vyloučí sraženina N-acetyltizanidinu, která se odfiltruje a promyje vodou.
N-acetyltizanidin se rozpustí ve směsi 30 ml kyseliny chlorovodíkové a 330 ml vody a zahřívá se 4 hodiny k mírnému varu. Po ochlazení se vodný roztok extrahuje 3 x 20 ml diethyletheru, po oddělení se vodná fáze zfiltruje aktivním uhlím. Filtrát se zalkalizuje vodným čpavkem. Vyloučená sraženina tizanidinu se odsaje, promyje vodou a vysuší.
Uvedeným postupem se získá 13,0 g (tj. 85,5%) tizanidinu o čistotě 99,5% (HPLC). Zahuštěním spojených etherových extraktů se navíc získá 0,7 g 4-amino-5-chlor-2,1,3benzothiadiazolu (tj. 6,3 %) s možností jeho použití do násady pro další reakci.
-4CZ 286717 B6
Příklad 2
K směsi 70 ml oxychloridu fosforečného a 70 ml toluenu jako inertního rozpouštědla se přidá
11,2 g 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu a 12,4 g l-benzoylimidazolidin-2-thionu. Vzniklá směs se za míchání zahřívá při teplotě 90 až 95 °C po dobu 10 hod. Pak se oddestiluje směs oxychloridu fosforečného a toluenu.
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1.
Výtěžkem je 12,2 g (tj. 80,2 %) tizanidinu o čistotě 99,0 % (HPLC).
Příklad 3
K směsi 70 ml oxychloridu fosforečného a 70 ml octanu ethylnatého jako inertního rozpouštědla se přidá 11,2 g 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu a 9,5 g l-propionylimidazolidin-2thionu. Vzniklá směs se za míchání zahřívá při teplotě 50 až 60 °C po dobu 15 hodin. Pak se oddestiluje směs oxychloridu fosforečného a octanu ethylnatého.
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1.
Výtěžkem je 11,3 g (tj. 72,2 %) tizanidinu o čistotě 98,8 % (HPLC).
Uvedenými způsoby lze tizanidin podle vzorce I připravit ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě reakcí výchozí sloučeniny vzorce II s N-substituovanými imidazolidin-2-thiony vzorce III, kde R' značí atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu, arylskupinu, jako je fenyl, aralkylskupinu, jako je benzyl, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Sloučeniny vzorce III lze připravit N-acylací imidazolidin-2thionu, který je komerčně snadno dostupný.
Reakce se provádí v přebytku oxychloridu fosforečného nebo v jeho směsi s inertními rozpouštědly, jako je např. toluen, xylen, estery nižších alifatických kyselin, jako je např. octan ethylnatý, octan butylnatý, chlorovaná rozpouštědla, jako je dichlorethan, chlorbenzen aj.
Reakci lze provádět v širokém teplotním rozmezí, s výhodou při teplotách od 40 °C do teploty varu reakční směsi.
Přebytek oxychloridu fosforečného spolu s inertními rozpouštědly se po ukončení reakce oddestiluje a může být znovu použit do násady pro další reakci. Destilační zbytek se rozpustí ve vodě a po zalkalizování se vyloučí sraženina, která představuje substituovaný tizanidin o vzorci IV.
Cl
HN <IV)
R*CON
-5 CZ 286717 B6
Substituovaný tizanidin o vzorci IV se hydrolyzuje buď v alkalickém prostředí nebo výhodněji v kyselém prostředí pomocí vodného roztoku anorganické kyseliny, jako je např. kyselina sírová, chlorovodíková, fosforečná apod. a po zahřátí dojde k hydrolytickému odštěpení skupiny R'CO-.
Po ukončení hydrolýzy se reakční roztok vytřepe s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je např. diethylether, toluen, dichlormethan apod. Po oddělení se organická vrstva zahustí do rozpouštědla, čímž se získá nezreagovaná výchozí sloučenina vzorce II, kterou lze použít do násady pro další reakci.
Z vodné vrstvy se po zalkalizování získá tizanidin vzorce I o vysoké čistotě až 99,5 % (HPLC), na rozdíl od tizanidinu, připraveného podle EP 644 192, který vykazuje čistotu o několik procent nižší. Z takto získaného tizanidinu se vhodným způsobem připraví tizanidin hydrochlorid.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy tizanidinu podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technickoekonomických podmínkách, při současném dodržení dostatečně vysoké výtěžnosti s vysokou čistotou, a to za mírných reakčních podmínek.
Claims (4)
1. Způsob přípravy 5-chlor-Á—(2-imidazolin-4-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu vzorce I (I), vyznačující se tím, že (A) se provede reakce 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu vzorce II, (II) se substituovaným imidazolidin-2-thionem vzorce III,
-6CZ 286717 B6 kde R' představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C6 alkyl s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, jako substituent může obsahovat atom halogenu;
substituovaný nebo nesubstituovaný C3 až C7 cykloalkyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu;
substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, jako je fenyl a naftyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxyskupinu;
substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, jako benzyl a fenethyl, jako substituent může obsahovat atom halogenu, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxyskupinu;
substituovaný nebo nesubstituovaný Ci až C6 alkoxy s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem, jako substituent může obsahovat atom halogenu;
v přítomnosti oxychloridu fosforečného;
(B) získaná reakční směs se podrobí hydrolýze a následně se z ní získá sloučenina vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce se provádí za přítomnosti inertních rozpouštědel.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že reakční směs v kroku B se podrobí kyselé hydrolýze pomocí vodného roztoku anorganické kyseliny.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že krok (A) se realizuje po dobu 5 až 20 hodin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1998797A CZ286717B6 (cs) | 1998-03-16 | 1998-03-16 | Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1998797A CZ286717B6 (cs) | 1998-03-16 | 1998-03-16 | Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ79798A3 CZ79798A3 (cs) | 1999-10-13 |
| CZ286717B6 true CZ286717B6 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=5462276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998797A CZ286717B6 (cs) | 1998-03-16 | 1998-03-16 | Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ286717B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8487113B2 (en) | 2008-12-18 | 2013-07-16 | Farmak, A.S. | Method for the preparation of tizanidine hydrochloride |
-
1998
- 1998-03-16 CZ CZ1998797A patent/CZ286717B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8487113B2 (en) | 2008-12-18 | 2013-07-16 | Farmak, A.S. | Method for the preparation of tizanidine hydrochloride |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ79798A3 (cs) | 1999-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3670012B2 (ja) | クロロピリミジン中間体 | |
| HU187562B (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-2-bracket-1h-bracket closed-imino-quinazolin-3-acetic acid derivatives | |
| JPH07196621A (ja) | ３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポツト製造方法 | |
| CS203995B2 (en) | Method of producing heterocyclic compounds | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| JP2001514619A (ja) | 置換チアゾリジンジオンの製造方法 | |
| SK285221B6 (sk) | Spôsob výroby sertindolu a medziproduktov | |
| CZ286717B6 (cs) | Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu | |
| IL116384A (en) | Ylidene compounds and their preparation | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| TWI884151B (zh) | 製備4-苯基-5-烷氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-側氧-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡-2-基]-羧酸之替代方法 | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| US6320053B1 (en) | Preparation of heteroarylcarboxamides | |
| DK168865B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et hydrochlorid salt af en 5-amino-7-(substitueret amino)-quinolin-3-carboxylsyre | |
| US3887577A (en) | Process for the preparation of 2-imino derivatives of substituted imidazoles | |
| JPH01272570A (ja) | ４−メチル−５−［（２−アミノエチル）−チオメチル］−イミダゾールの製法 | |
| US5239071A (en) | Process for methylating a hindered nitrogen atom in an inert non-aqueous solvent | |
| US4395547A (en) | Process for preparing 1-substituted-6-n-propyl-8-methylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-ones | |
| KR880000154B1 (ko) | 아미노니트로피리딘의 제조방법 | |
| US4929727A (en) | Improved process for precipitating cytosine from alkaline solutions with sulfuric acid | |
| FI75342B (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. | |
| JPS6144867B2 (cs) | ||
| Avendano et al. | 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity | |
| CA1313379C (en) | Processes for 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4- imidazolyl)thiazole and analogs | |
| US3840544A (en) | Alkyl 4-alkoxy-7-(pyridyl)-3-quinoline-carboxylates,their preparation and conversion to corresponding 4-oxo compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180316 |