CZ79798A3 - Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu - Google Patents
Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ79798A3 CZ79798A3 CZ98797A CZ79798A CZ79798A3 CZ 79798 A3 CZ79798 A3 CZ 79798A3 CZ 98797 A CZ98797 A CZ 98797A CZ 79798 A CZ79798 A CZ 79798A CZ 79798 A3 CZ79798 A3 CZ 79798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- benzothiadiazole
- chloro
- reaction
- amino
- Prior art date
Links
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- MURNIACGGUSMAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-amine Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC2=NSN=C12 MURNIACGGUSMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N Ethylenethiourea Chemical class S=C1NCCN1 PDQAZBWRQCGBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- -1 2-imidazolin-4-ylamino Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 claims 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGAVQYNYNMJURR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNC1=S XGAVQYNYNMJURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJXUQSAOZTNDD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCNC1=S PFJXUQSAOZTNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGDKTHDTLEUQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chloro-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)amino]-4,5-dihydroimidazol-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN=C1NC1=C(Cl)C=CC2=NSN=C12 NBGDKTHDTLEUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIEKBLXJBNDUGR-UHFFFAOYSA-N C1C(NC=N1)NC2=C(C=CC3=NSN=C32)Cl Chemical compound C1C(NC=N1)NC2=C(C=CC3=NSN=C32)Cl AIEKBLXJBNDUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N Tizanidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- BRCRFYDCLUTJRQ-UHFFFAOYSA-N chloroboronic acid Chemical compound OB(O)Cl BRCRFYDCLUTJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QDLOYYMZBXRQOS-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNC1=S QDLOYYMZBXRQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002388 tizanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy 5-chloi—4-(2-imidazolin—2—yl-ainino)—2,1,3—benzothiadiazolu vzorce I.
N
(I)
Tato sloučenina vzorce (I), známá jako tizanidin, se používá ve formě hydrochloridu jako centrálně účinné myotonolytikům.
Dosavadní stavtechniky
Je popeáno několik různých eyntéz 5-chloi—4-(2~imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu, neboli tizanidinu.
Kupříkladu podle čs. patentového bpíbu č. 202 052 (arov. také německý patentový bpíb DE 23 22 880) se tizanidin připraví reakcí sloučenin obecného vzorce Ila,
(Ha)
HN kde X představuje reaktivní.
odětěpitelnou skupinu jako -SR,
-NHNQz
-NHH nebo -OR (R značí atom vodíku nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku). Tato reaktivní skupina se nahradí reakcí b ethylen- 2 -
diaminem a zároveň dojde k cyklizaci za vzniku tizanidinu.
Podle čs. patentového spisu č. 202 053 (srov. také Švýcarský patentový bpíb 579,565) se tizanidin připraví cyklizaci sloučenin obecného vzorce lib.
kde Y představuje atom kyBlíku nebo síry, v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásad (například hydroxidů alkalických kovů a alkalických zemin) a některých sloučenin těžkých kovů rtuti a olova.
DalSÍ známý postup podle čb. patentového spisu č. 273 615 (srov. také německý patentový spis DD 246,764) vychází ze sloučeniny o vzorci líc.
(líc) která reakcí se solemi ethylendiaminu poskytne tizanidin.
Meziprodukty (Ha), (lib), (líc) se připravují z výchozí sloučeniny o vzorci (II) (4~amino-5-chloi—2,1,3-benzothiadiazolu)
(II) několikastupňovými syntézami, při nichž se používají toxické sloučeniny jako thiofosgen, halogenkyanidy, soli olova a rtuti, což komplikuje průmyslové použití těchto syntéz. Kromě toho jsou ··
syntézy meziproduktů (Ha), (lib) a (líc) doprovázené Četnými vedlejšími reakcemi. Čímž se zhoršuje kvalita a snižuje výtěžnost.
Nejblíže postupu podle vynálezu je postup podle evropského patentu č. 644 192, kde se tizanidin připraví jednostuphovou reakcí sloučeniny (II) s N-Bubetituovaným imidazolidinonem obecného vzorce (lid)
NH (Hd)
N' COR (kde H značí atom vodíku, alkyl, aryl nebo alkoxyskupinu) za použití dehydrokondenzačního činidla jako např. kyselina BÍrová, kyselina íosíorečná, suliurylchlorid, oxychlorid fosforečný, pyridin a dicyklohexylkarbodiimid.
Nevýhodou tohoto postupu je poměrně dlouhá reakčni doba (např.
až 40 hod.), která je k dehydrokondenzaci nutná a v důsledku toho zde probíhají různé vedlejší reakce, které snižují kvalitu i výtěžnost.
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody, zejména nevýhodu dlouhé reakčni doby a s ní související nižší kvalitu i výtěžnost v podstatné míře odstrašuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy 5-chloi—4-(2-imidazolin-4-yl-amino)—2,1,3-benzothiadiazolu vzorce I
Cl
HN
HN z 4-amino-5-chloi—2,1,3-benzothiadiazolu vzorce II (i) *« ····
(II)
Podstatou vynálezu je, že (A) reakce se provede se substituovaným imidazolidin-2-thionem vzorce III,
NH
COR' kde H* představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubetituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl nebo alkoxyskupinu; v přítomnosti oxychioridu fosforečného;
(B) reakční směs se podrobí hydrolýze, a následné se z ní zÍBká sloučenina vzorce (I).
Další podstatou vynálezu je, že reakce Be provádí za přítomnosti inertních rozpouštědel případně, že reakční smés se podrobí kyselé hydrolýze pomocí vodného roztoku anorganické kyseliny a že reakce podle kroku (A) se realizuje po dobu 5 až 20 hodin.
Tímto postupem se v důsledku záměny O-derivátů (lid) za S-deriváty (III) získá tizanidin s výtěžností nad 70 * th. o číb~ totě nad 98 % (HPLC), s možností výtěžností nad 85 % th. s Čistotou nad 99 X (HPLC).
Navíc βθ zkrácením reakční doby omezí vznik vedlejších reakcí, ke kterým dochází dlouhodobým působením dehydrokondenzačních činidel na výchozí sloučeniny.
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozeah vynálezu.
• • 9 ··»· ··
9 9 „ - 9· · ·· ··
Příklad 1
K 140 ml oxychloridu fosforečného se přidá 11,2 g 4-amino-5-chloi—2,1,3—benzothiadiazolu a 8,65 <3 1-acetylimidazolidin—2-thionu. Vzniklá směs se za míchání zahřívá při teplotě 90 až 95 °C po dobu 13 hodin.
Potom se oddestiluje přebytek oxychloridu fosforečného, destilační zbytek se rozpustí ve vodě a zfiltruje se s aktivním uhlí. Zalkalizováním vodným čpavkem se vyloučí sraženina N-acetyltizanidinu, která se odfiltruje a prámyje vodou.
N-acetyltizanidin se rozpustí ve směsi 30 ml kyseliny chlorovodíkové a 330 ml vody a zahřívá se 4 hodiny k mírnému varu. Po ochlazení se vodný roztok extrahuje 3 x 20 ml diethyletheru, po oddělení se vodná fáze zfiltruje s aktivním uhlím. Filtrát se zalkalizuje vodným čpavkem. Vyloučená sraženina tizanidinu se odsaje, promyje vodou a vysuší.
Uvedeným postupem se získá 13,0 g (tj. 85,5 % th. ) tizanidinu o čistotě 99,5 % (HPLC). Zahuštěním spojených etherových extraktů se navíc získá 0,7 g 4-amino-5-chloi—2,1,3-benzothiadiazolu (tj. 6,3 * th.) s možností jeho použití do násady pro další reakci.
Příklad 2
K Bměsi 70 ml oxychloridu fosforečného a 70 ml toluenu jako inertního rozpouštědla se přidá 11,2 gr 4-amino-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazolu a 12,4 g l-benzoylimidazolidin-2-thionu. Vzniklá směs se za míchání zahřívá při teplotě 90 až 95 °C po dobu 10 hodin. Pak se oddestiluje směs oxychloridu fosforečného a toluenu.
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1.
Výtěžkem je 12,2 g (tj. 80,2 % th.) tizanidinu o čistotě
99,0 % (HPLC).
| • ♦ ♦ | «4 | ···· |
| ·· * • ··· • · · | ♦ · • · ♦ · · | • • 4 |
| • · · 4·· *· | • · • 4 | • 4 • 4 |
»· ·· »· · · «· ·· ··« ·· • ·· ·» ··
- 6 Přiklad 3
K směsi 70 ml oxychloridu fosforečného a 70 ml octanu ethylnatého jako inertního rozpouštědla se přidá 11,2 gr 4-amino— 5-chloi— -2,1,3-benzothiadiazolu a 9,5 g l-propionylimidazolidin-2-thionu. Vzniklá směs se za mícháni zahřívá při teplotě 50 až 60 °C po dobu 15 hodin. Pak se oddestiluje směs oxychloridu fosforečného a octanu ethylnatého.
Další způsob zpracování je obdobný jako v příkladu 1.
Výtěžkem je 11,3 g (tj. 72,2 X th.) tizanidinu o čistotě 98,8 X (HPLC).
Uvedenými způsoby lze tizanidin podle vzorce (I) připravit ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě reakcí výchozí sloučeniny podle vzorce (II) s N-substituovanými imidazolidin-2-thiony podle vzoi— ce (III), kde B' značí atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu, arylskupinu jako je fenyl, aralkylskupinu jako je benzyl nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Sloučeniny podle vzorce (III) lze připravit N-acylací imidazolidin-2-thionu, který je komerčně snadno dostupný.
Reakce se provádí v přebytku oxychloridu fosforečného nebo v jeho směsi s inertními rozpouštědly jako je např. toluen, xylen, estery nižších alifatických kyselin jako je např. octan ethylnatý, octan butylnatý, chlorovaná rozpouštědla jako je dichlorethan, chlorbenzen aj.
Reakci lze provádět v širokém teplotním rozmezí, s výhodou při teplotách od 40 °C do teploty varu reakční směsi.
Přebytek oxychloridu fosforečného spolu s inertními rozpouštědly se po ukončení reakce oddestiluje a může být znovu použit do násady pro další reakci. Destilační zbytek se rozpustí ve vodě a po zalkalizování se vyloučí sraženina, která představuje substituovaný tizanidin o vzorci IV.
(IV)
Substituovaný tizanidin o vzorci (IV) se hydrolyzuje buď v alkalickém prostředí nebo výhodněji v kyselém prostředí pomocí vodného roztoku anorganické kyseliny jako je např. kyselina sírová, chlorovodíková, íoBÍoreCná apod. a po zahřátí dojde k hydrolytickému odštěpení skupiny H‘CO-.
Po ukončení hydrolýzy se reakční roztok vytřepe s vodou němí si tel ným organickým rozpouštědlem jako je např. diethylether, toluen, dichlormethan apod.. Po oddělení se organická vratva zahustí od rozpouštědla, čímž se získá nezreagovaná výchozí sloučenina vzorce (II), kterou lze použít do násady pro další reakci.
Z vodné vrstvy Be po zalkalizovánl získá tizanidin vzorce (I) o vysoké čistotě až 99,5 X (HPLC), na rozdíl od tizanidinu připraveného podle EP 644 192, který vykazuje čistotu o několik procent nižší. Z takto získaného tizanidinu se vhodným způsobem připraví tizanidin hydrochlorid.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy tizanidinu podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technicko-ekonomických podmínkách, při BoučaBném dodržení doBtatečně vysoké výtěžnosti b vysokou čistotou a to za mírných reakčních podmínek.
Claims (4)
1. Způeob přípravy 5-chlor-4~ (2-imidazolin-4-yl-amino)-2,1,3-
-benzothiadiazolu vzorce I z 4-amino~5-chl01—2,1,3-benzothiadiazolu vzorce II, (II) vyznačující βθ tím, že (A) reakce βθ provede βθ substituovaným imidazolidin-2-thionem vzorce III,
COR' kde R* představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl nebo alkoxyskupinu; v přítomnosti oxychloridu fosforečného;
(B) reakční směs se podrobí hydrolýze a následně se z ní zíeká sloučenina vzorce (I).
2. Způeob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce βθ provádí za přítomnosti inertních rozpouštědel.
3. Způsob podle nároků 1 nebo 2 vyznačující βθ tím, že reakční směs se podrobí kyselé hydrolýze pomocí vodného roztoku anorganické kyseliny.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že krok (A) se realizuje po dobu 5 až 20 hodin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1998797A CZ286717B6 (cs) | 1998-03-16 | 1998-03-16 | Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ1998797A CZ286717B6 (cs) | 1998-03-16 | 1998-03-16 | Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ79798A3 true CZ79798A3 (cs) | 1999-10-13 |
| CZ286717B6 CZ286717B6 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=5462276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998797A CZ286717B6 (cs) | 1998-03-16 | 1998-03-16 | Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ286717B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301889B6 (cs) | 2008-12-18 | 2010-07-21 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu |
-
1998
- 1998-03-16 CZ CZ1998797A patent/CZ286717B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ286717B6 (cs) | 2000-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198009B (en) | Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles | |
| HUP0202050A2 (en) | Method of producing nitroguanidine and nitroenamine derivatives | |
| US7608722B2 (en) | Preparation of 1,7,′-dimethyl-2′-propyl-2,5′-bi-1H-benzimidazole | |
| KR101050018B1 (ko) | 니트로구아니딘 유도체의 개량된 제조방법 | |
| CZ79798A3 (cs) | Způsob přípravy 5-chlor-4-(2-imidazolim-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazolu | |
| US7220863B2 (en) | Process for preparing 2-aminopyridine derivatives | |
| US6414151B1 (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| IL116384A (en) | Ylidene compounds and their preparation | |
| AU745355B2 (en) | Process for producing substituted alkylamines or salts thereof | |
| JP7532420B2 (ja) | ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法 | |
| EP0899262B1 (en) | Process for the preparation of heteroarylcarboxylic amides and esters | |
| KR102702677B1 (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| US6320053B1 (en) | Preparation of heteroarylcarboxamides | |
| JP3448635B2 (ja) | スルフェンアミド化合物及びその製造方法 | |
| WO2009080366A1 (en) | A process of making imatinib | |
| US6951951B2 (en) | Process for preparing distamycin derivatives | |
| JP3338872B2 (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法 | |
| JP2639782B2 (ja) | イルソグラジンおよびその酸付加塩の製造法 | |
| US6248888B1 (en) | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate | |
| US20030114667A1 (en) | Method for producing heterocyclic compounds | |
| US20040210054A1 (en) | Process for the preparation of diamine single-sided condensation products | |
| FI89918B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat | |
| SK283182B6 (sk) | Spôsob prípravy 5-(alkoxymetyl)-2,3-pyridíndikarboximidových zlúčenín a medziproduktov na tento spôsob | |
| Rajan et al. | Process for the preparation of 2-[[4-[(7-Chloro-4-quinolyl) amino] pentyl] ethylamino] ethanol sulphate | |
| RU2236409C1 (ru) | Способ получения 7-аминопиридо[1,2-а][1,3]бензимидазола |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180316 |