MXPA06013657A - Inhibidor de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1. - Google Patents

Inhibidor de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1.

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Meredith Williams
Qingyian Liu
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos con the formula (1) í (II) , (III) o (IV) (III) , o (IV) en los cuales R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X y se define aqui, y ademas a composiciones farmaceuticas que los compuestos, como tambien metodos de uso de los para el tratamiento de trastornos asociados con deshidrogenasa 11--hidroxiesteroide tipo 1 y preparacion de un medicamento que actua sobre deshidrogenasa 11--hidroxiesteroide tipo 1 humana, R6 HN \ (II) - R7 Z son como comp renden compuestos la enzima para la la enzima.

Description

INHIBIDOR DE 11-BETA-HIDROXI ESTEROIDE DESHIDROGENASA TIPO 1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, como también al uso de los compuestos en medicina y para la preparación de un medicamento que actúa sobre la enzima deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 humana (11ßHSD1). FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN Las deshidrogenasas hidroxiesteroides (HSD) regulan la ocpuación y activación de los receptores de hormonas esteroides medíante la conversión de hormonas esteroides en sus metabolitos activos. Para obtener una revisión más reciente, remitirse a Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001 , 268:4113-4125. Existen numerosas clases de HSD. Las deshidrogenasas 11-beta-hidroxiesteroides (11 ß -HSD) catalizan la interconversión de los glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticosterona), y sus formas inertes (tales como cortisona y 11-deshidrocorticosterona). La isoforma deshidrogenasa 11-beta- hidroxiesteroide tipo 1 (11 ß-HSD1 ) se expresa en el hígado, el tejido adipose, el cerebro, el pulmón, y otros tejidos glucocorticoides y es un blanco potencial de tratamiento dirigido a numerosos trastornos que pueden atenuarse mediante la reducción de la acción de glucocorticoides, tales como diabetes, obesidad y disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl, et al., Endocrinology, 2001 , 142:1371-1376. Las varias isoenzimas de las deshidrogenasas 17-beta-hidroxiesteroides (17ß-HSD) se unen a receptors androgénicos o receptores estrogénicos y catalizan la interconversión de varias hormonas sexuales, incluyendo estradiol/estrona y testosterona/androstendiona. Hasta la fecha, se han identificado seis isoenzimas en humanos y se expresan en varios tejidos incluyendo el tejido del endometrio, el tejido mamario, el tejido del colon y en los testículos, la deshidrogenasa 17-beta-hidroxiesteroide tipo 2 (17ß-HSD2) se expresa en el endometrio humano y se ha informado que su actividad está ligada al cáncer cervical. Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296. La deshidrogenasa 17-beta-hidroxiesteroide tipo 3 (17ß-HSD3) se expresa en los testículos y su modulación puede ser de utilidad para el tratamiento de trastornos relacionados con los andrógenos. Los andógenos y los estrógenos son activos en las configuraciones 17ß- hidroxi, en tanto que sus derivados 17-ceto no se unen a los receptores androgénicos y estrogénicos y por consiguiente son inactivos. La conversión entre las formas activas e inactivas (estradiol/estrona y testosterona/androstendiona) de las hormonas sexuales se cataliza a través de los miembros de la familia 17ß-HSD. La 17ß-HSD1 cataliza la formación de estradiol en el tejido mamario, lo que es importante para el crecimiento de tumors mamarios malignos. Labrie et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1991 , 78:C113-C118. Una function similar se ha sugerido para 17ß-HSD4 en el cáncer de colon. English et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085. La 17ß-HSD3 se expresa casi exclusivamente en los testículos y convierte la androstendiona en testosterona. La deficiencia de esta enzima durante el desarrollo fetal conduce a pseudohermafroditismo masculino. Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39. Tanto la 17ß-HSD3 y varias isoenzimas 3a-HSD están involucradas en las vías metabólicas complejas que conducen a conmutaciones androgénicas entre las formas activas e inactivas. Penning et al., Biochem. J. 2000, 351 :67-77. De este modo, la modulación de ciertas HSD pueden tener potenciales efectos beneficiosos en el tratamiento de trastornos relacionados con los andrógenos y los estrógenos. Las deshidrogenasas 20-alfa-hidroxiesteroides (20a-HSD) catalizan la interconversión de las progestinas (tales como entre progesterona y 20a-hidroxi progesterona). Otros sustratos para 20a-HSD incluyen 17a-hidroxipregnenolona o 17a-hidroxiprogesterona, conduciendo a 20a-OH esteroides. Se han identificado varias isoformas de 20a-HSD y 20a-HSD se expresan en varios tejidos, incluyendo la placenta, los ovarios, los testículos y las glándulas adrenales. Peltoketo, et al., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11. Las deshidrogenasas 3-alfa-hidroxiesteroides (3a-HSD) catalizan la interconversión de la dihidrotestosterona androgénica (DHT) y 5a-androstano- 3a,17ß-diol y la interconversión de los andrógenos DHEA y androstendiona y por consiguiente desempeñan una función importante en el metabolismo androgénico. Ge et al., Biology de Reproduction 1999, 60:855-860. 1. Glucocorticoides, diabetes y producción de glucosa hepática Se ha sabido durante más de medio siglo que los glucocorticoides tienen una función central en la diabetes. Por ejemplo, la extirpación de la glándula pituitaria o la glándula adrenal de un animal diabético alivia los síntomas más severos y reduce la concentración de glucosa en la sangre (Long, C.D. and Leukins, F.D.W. (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B.A. (1942) Endocrinology 30: 884-892). También se ha establecido que los glucocorticoides permiten el efecto del glucagon en el hígado. La función de 11 ßHSD1 como regulador importante del efecto local de los glucocorticoides y de este modo de la producción de glucosa hepática está bien sustanciada (ver, por ej., Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: 685-692). La sensibilidad de la insulina hepática se mejoró en voluntarios humanos sanos tratados con el inhibidor no específico de 11ßHSD1 carbenoxolona (Walker, B.R. et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Además, el mecanismo esperado se ha establecido a través de diferentes experimentos en ratones y ratas. Estos estudios demostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas principales en la producción de glucosa hepática se redujeron, es decir: la enzima limitadora de velocidad en gluconeogénesis, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), y glucosa-6-fosfatasa (G6Pase) la enzima que cataliza el paso más común en la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Finalmente, los niveles de glucosa en sangre y la producción de glucosa hepática se reducen en ratones en los cuales el gen 11 ßHSD1 sufrió técnica de knock-out. Los datos de este modelo también confirman que la inhibición de 11ßHSD1 no causará hipoglucemia, como se predijo, ya que los niveles básales de PEPCK y G6Pase están regulados en forma independiente de los glucocorticoides (Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929). Arzneim.-Forsch./Drug Res; 44 (II), No. 7, 821-826, 1994, revela los compuestos hipoglucémicos ácido 4-(3-metil-5-oxo-2-pirazolin-1-il)benzoico y 1- (mesitilen-2-sulfon¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol. Las estructuras de estos compuestos difieren en forma considerable de la estructura de los compuestos de la presente invención, en el sentido que los últimos son tiofenos que tienen un sustituyente (hetero)arilsulfonamido. La FR 2.384.498 revela compuestos que tienen un alto efecto hipoglucémico. Por lo tanto, el tratamiento de la hiperglucemía con estos compuestos puede conducir a la hipoglucemia. 2. Posible reducción de la obesidad y factores de riesgo cardiovasculares relacionados con la obesidad La obesidad es un factor importante en el síndrome X como también en la mayoría (> 80%) de las diabetes de tipo 2, y la grasa omental resulta ser de central importancia. La obesidad abdominal está estrechamente asociada con la intolerancia a la glucosa, la hiperinsulinemia, la hipertrigliceridemia, y otros factores del denominado síndrome X (por ej. aumento en la presión sanguínea, reducción de los niveles de HDL y aumento de los niveles de VLDL) (Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). La inhibición de la enzima 11 ßHSD1 en los pre-adipocitos (células estromales) ha demostrado reducir la tasa de diferenciación en los adipocitos. Se predice que esto genera una reducida expansión (posiblemente reducción) del depósito de grasa omental, es decir, reducida obesidad central (Bujalska, I.J., S. Kumar, and P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213). La inhibición de 11ßHSD1 en adipositos maduros atenúa la secreción del inhibidor de activador de plasminógeno 1 (PAI-1 ) - un factor de riesgo cardiovascular independiente (Halleux, C.M. et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). Además, existe una clara correlación entre "actividad" del glucocortícoide y factor de riesgo cardiovascular, lo que sugiere que una reducción de los efectos del glucocorticoide resultarían beneficiosos (Walker, B.R. et al. (1998) Hypertensíon 31 : 891-895; Fraser, R. et al. (1999) Hypertension 33: 1364-1368). La adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno para aumentar tanto la ingesta de alimentos como la expresión del neuropéptido hipotalámico Y. Esto avala la función de los glucocorticoides en la promoción de la ingesta de alimento y sugiere que la inhibición de 11ßHSD1 en el cerebro podría aumentar la saciedad, y por lo tanto reducir la ingesta de alimentos (Woods, S.C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383). 3. Posible efecto beneficioso sobre el páncreas La inhibición de 11ßHSD1 en células ß pancreáticas de murino aislados mejora la secreción de insulina estimulada por la glucosa (Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275(45): 34841-4). Antiguamente se supo que los glucocorticoides reducían la liberación de insulina pancreática in vivo (Billaudel, B. and B.C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11 : 555-560). De este modo, se predice que la inhibición de 11 ßHSD1 produce otros efectos beneficiosos para el tratamiento de la diabetes, además de los efectos sobre el hígado y las grasas. 4. Posibles efectos beneficiosos sobre la cognición y la demencia El estrés y los glucocorticoides influyen sobre la función cognitiva (de Quervain, D.J.-F., B. Roozendaal, and J.L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). La enzima 11 ßHSD1 controla el nivel de acción glucocorticoide en el cerebro y de este modo contribuye a la neurotoxicidad (Rajan, V., C.R.W. Edwards, and J.R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J.R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99). Resultados no publicados indcan una significativa mejoría en la memoria en ratas tratadas con un inhibidor no específico de 11ßHSD1 (J. Seckl, comunicación personal). En base a lo anterior y sobre los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, también puede sugerirse que la inhibición de 11 ßHSD1 en el cerebro puede producir reducción de la ansiedad (Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). De este modo, tomadas juntas, la hipótesis de que la inhibición de 11ßHSD1 en el cerebro humano podría evitar la reactivación de cortisona en cortisol y proteger contra los efectos dañinos mediados por los glucocorticoides en la supervivencia neuronal y otros aspectos de la función neuronal, incluyendo insuficiencia cognitíva, depesión y aumento del apetito. La WO 98/27081 y WO 99/02502 revelan antagonistas del receptor 5HT6 para el tratamiento de trastornos del SNC. Ninguno de estos compuestos cae dentro de las fórmulas (I), (II), (lll) o (IV) de acuerdo con la presente invención. Además, nada se dice sobre la actividad sobre 11ßHSD1. 5. Posible uso de inmuno-modulación usando inhibidor de 11ßHSD1 La percepción general es que los glucocorticoídes suprimen el sistema inmune: Pero en realidad existe una interacción dinámica entre el sistema inmune y el eje HPA (hipotálamo-pituitaria-adrenal) (Rook, G.A.W. (1999) Bailliér's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581 ). El equilibrio entre la respuesta mediada por las células y las respuestas humorales está modulado por los glucocorticoides. Una elevada actividad glucocorticoide, tal como en un estado de estrés, se asocia con una respuesta humoral. De este modo, se ha sugerido la inhibición de la enzima 11ßHSD1 como medio de cambiar la respuesta hacia una reacción basada en las células. En ciertos estados patológicos, incluyendo la tuberculosis, la lepra y la psoriasis la reacción inmune está normalmente sesgada hacia la respuesta humoral cuando en realidad la respuesta apropiada sería basada en una célula. La inhibición temporal de 11ßHSD1 , local o sistémica, podría usarse para empujar al sistema inmune a una respuesta apropiada (Masón, D. (1991 ) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., supra). Un uso análogo de inhibición de 11ßHSD1 , en este caso temporal, sería un propulsor de la respuesta inmune en asociación con la inmunización para asegurar la obtención de una respuesta basada en las células, cuando se desea. 6. Reducción de la presión intraocular Datos recientes sugieren que los niveles de receptores blanco de glucocorticoides y las enzimas 11 ßHSD determinan la susceptibilidad al glaucoma (Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophthalmol. 41 : 1629-1638). Además, la inhibición de 11 ßHSD1 se presentó recientemente como nuevo método para reducir la presión intraocular (Walker E. A. et al, poster P3-698 en la reunión de la Endocrine society de Junio, 12-15, 1999, San Diego). La ingestión de carbenoxolona, un inhibidor no específico de 11ßHSD1 , demostró reducir la presión intraocular en un 20% en sujetos normales. En el ojo, la expresión de 11ßHSD1 se limita a las células básales del epitelio de la córnea y el epitelio no pigmentado de la córnea (el sitio de producción acuosa), al músculo ciliar y a los músculos esfínteres y dilatores del iris. En contraste, la ¡nsoenzima distante 11 ßHSD2 se expresa altamente en el epitelio ciliar no pigmentado y el endotelio de la córnea. Ninguna de las enzimas se encuentra en la red trabecular, el sitio de drenaje. De este modo, se sugiere que 11 ßHSD1 cumple una función en la producción acuosa, en lugar del drenaje, pero actualmente se desconoce si es por interferencia con la activación del receptor glucocorticoide o the mineralocorticoide, o ambos. 7. Osteoporosis reducida Los glucocorticoides tienen una función esencial en el desarrollo y la función esqueléticos pero son perjudiciales en exceso. La pérdida ósea inducida por glucocorticoides, por lo menos en parte, a través de la inhibición de la formación ósea, incluye la supresión de la proliferación de osteoblastos y la síntesis de colágeno (Kim, C.H., Cheng, S.L. and Kim, G.S. (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379). El efecto negativo sobre la formación de nodulos óseos podría bloquearse a través del inhibidor no específico carbenoxolona sugiriendo una función importante de 11 ßHSD1 en el efecto glucocorticoide (Bellows, C.G., Ciaccia, A. and Heersche, J.N.M. (1998) Bone 23: 119-125). Otros datos sugieren una función de 11 ßHSD1 en el suministro de niveles suficientemente elevados de glucocorticoides en los osteoclastos, y de este modo en el aumento de la reabsorción ósea (Cooper, M.S. et al. (2000) Bone 27: 375-381 ). Tomados juntos, estos datos diferentes sugieren que la inhibición de 11 ßHSD1 pueden tener efectos beneficiosos contra la osteoporosis a través de más de un mecanismo funcionando en paralelo.
. Reducción de la hipertensión Los ácidos biliares inhiben la deshidrogenasa 11ß-hidroxiesteroide tipo 2. Esto produce un cambio en el equilibrio general del cuerpo a favor del cortisol por sobre la cortisona, como se muestra a través del estudio de la relación de los metabolitos urinarios (Quattropani, C, Vogt, B., Odermatt, A., Dick, B., Frey, B.M., Frey, F.J. (2001) J Clin Invest. Nov; 108(9): 1299-305. "Reduced activity of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis".). Se predice que la reducción de la actividad de 11bHSD1 en el hígado mediante un inhibidor selectivo revierte este desequilibrio y contrarresta agudamente los síntomas tales como la hipertensión, mientras espera tratamiento quirúrgico para eliminar la obstrucción biliar. La WO 99/65884 revela un inhibidor de aminotiazol sustituido con carbono de las quinasas dependientes de la ciclina. Estos compuestos pueden, por ej., usarse contra el cáncer, la inflamación y la artritis. La US 5.856.347 revela una preparación antibacteriana o bactericida que comprende un derivado de 2- aminotiazol y/o su sal. Además, la US 5.403.857 revela derivados de bencensulfonamida que tienen actividad inhibidora de la 5-lipoxigenasa. En forma adicional, las tetrahidrotiazolo[5,4-c]p¡ridinas son relevantes en: Tetrahidrot¡azolo[5.4-c]piridinas analgésicas. Fr. Addn. (1969), 18 pp, Addn. to Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72:100685 AN 1970:100685 CAPLUS y 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]p¡ridines. Neth. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68:49593, AN 1968: 49593 CAPLUS. Sin embargo, ninguna de las descripciones anteriores revela los compuestos de acuerdo con la presente invención, o su uso para el tratamiento de la diabetes, la obesidad, el glaucoma, la osteoporosis, trastosnos cognitivos, trastornos inmunes, depresión, e hipertensión.
La WO 98/16520 revela compuestos que inhiben las metaloproteinasas de matriz (MMP) y la enzima conversora del TNF-a (TACE). La EP 0 749 964 A1 y la US 5.962.490 revelan compuestos que tienen una actividad antagonista del receptor de endotelina. La WO 00/02851 revela compuestos asociados con un equilibrio perturbado de GMPc. Ninguno de estos compuestos caen dentro de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención. Además, nada se dice sobre la actividad sobre 11 ßHSD1. La US 5J83.697 revela derivados de tiofeno como inhibidor de PGE2 y LTB4. Nada se dice sobre la actividad sobre 11 ßHSD1. La EP 0 558 258, EP 0 569 193, y EP 1 069 114 revelan derivados de isoxazol como agonistas y antagonistas de endotelina. Nada se dice sobre la actividad sobre 11 ßHSD1. 9. Curación de heridas El cortisol desempeña un amplio rango de funciones metabólicas y otras funciones. La mayor parte de la acción glucocorticoide se ejemplifica en pacientes con prolongado aumento en los glucocorticoides plasmáticos, llamado "síndrome de Cushing". Los pacientes con síndrome de Cushing tienen un aumento prolongado en los glucocorticoides plasmáticos y exhiben poca tolerancia a la glucosa, diabetes de tipo 2 diabetes, obesidad central, y osteoporosís. Estos pacientes también tienen perjudicada la curación de heridas y piel sensible (Ganong, W.F. Review of Medical Physiology. Eighteenth edition ed. Stamford, Connecticut: Appleton & Lange; 1997). Los glucocorticoides han demostrado aumentar el riesgo de infección y demorar la curación de heridas abiertas (Anstead, G.M. Steroids, retinoíds, and wound healing. Adv Wound Care 1998;11(6):277-85). Los pacientes tratados con glucocorticoides tienen un riesgo 2-5 veces mayor de complicaciones cuando se someten a cirugías (Diethelm, A.G. Surgical management of complications of steroid therapy. Ann Surg 1977;185(3):251-63). La solicitud de patente europea No. EP 0902288 revela un método para diagnosticar el estado de la curación de heridas en un paciente, que comprende detectar los niveles de cortison en dichas heridas. Los autores sugieren que los niveles elevados de cortisol el líquidos de las heridas relativos a los niveles plasmáticos normales en individuos sanos, se correlaciona con heridas grandes, que no cicatrizan (Hutchinson, T.C., Swaniker, H.P., Wound diagnosis by quantitating cortisol in wound fluids. European patent application No. EP 0 902 288, published 17.03.1999). En los humanos, el 11ß-HSD cataliza la conversión del cortisol en cortisona, y viceversa. La función paralela de 11ß-HSD en los roedores es la interconversión de corticosterona y 11-deshidrocorticosterona (Frey, F.J., Escher, G., Frey, B.M. Pharmacology de 11 beta-hydroxísteroid dehydrogenase. Steroids 1994;59(2):74-9). Se han caracterizado dos isoenzimas de 11 ß-HSD, 11 ß-HSD1 y 11 ß-HSD2, y difieren entre sí en función en la función y distribución del tejido (Albiston, A.L., Obeyesekere, V.R., Smíth, R.E., Krozowskí, Z.S. Cloning and tissue distribution of the human 11 beta-hydroxisteroid dehydrogenase type 2 enzyme. Mol Cell Endocrinol 1994;105(2):R11-7). Al igual que GR, 11 ß-HSD1 se expresa en numerosos tejidos como el hígado, el tejido adiposo, la corteza adrenal, las gónadas, los pulmones, la pituitaria, el cerebro, los ojos etc (Monder C, White PC. 11 beta-hydroxisteroid dehydrogenase. Vitam Horm 1993;47:187- 271 ; Stewart, P.M., Krozowski, Z.S. 11 beta- hydroxisteroíd dehydrogenase. Vitam Horm 1999;57:249-324; Stokes, J., Noble, J., Brett, L, Phillips, C, Seckl, J.R., O'Brien, C, et al. Distributíon of glucocortícoid y mineralocorticoid receptors and 11 beta- hydroxisteroid dehydrogenases in human and rat ocular tíssues. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000.41 (7):1629-38). La función de 11 ß-HSD1 es afinar la acción local de los glucocorticoide. Se ha demostrado la actividad de 11 ß-HSD en la piel de los humanos y los roedores, en fibroblastos humanos y en el tejido de la bolsa cutánea en las ratas (Hammami, M.M., Siiteri, P.K. Regulation de 11 beta-hydroxisteroid dehydrogenase activity in human skin fibroblasts: enzymatic modulation of glucocorticoide action. J Clin Endocrinol Metab 1991 ;73(2):326-34); Cooper, M.S., Moore, J., Filer, A., Buckley, C.D., Hewison, M., Stewart, P.M. 11 beta- hydroxisteroid dehydrogenase ¡n human fibroblasts: expression and regulation depends on tissue of origin. ENDO 2003 Abstracts 2003; Teelucksingh, S., Mackie, A.D., Burt, D., Mclntyre, M.A., Brett, L., Edwards, C.R. Potentiatíon of hydrocortisone activity in skin by glycyrrhetinic acíd. Lancet 1990;335(8697):1060- 3; Slight, S.H., Chilakamarri, V.K., Nasr, S., Dhalla, A.K., Ramires, F.J., Sun, Y., et al. Inhibition of tissue repair by spironolactone: role de mineralocorticoides in fibrous tissue formation. Mol Cell Biochem 1998;189(1-2):47-54). La curación de heridas consiste en eventos seriales incluyendo inflamación, proliferación de fibroblastos, secreción de sustancias base, producción de colágeno, angiogénesis, contracción de heridas, y epitelización. Puede dividirse en tres fases; fase inflamatoria, proliferativa y remodeladora (revisión en Anstead et al., supra). En pacientes quirúrgicos, el tratamiento con glucocorticoides aumenta el riesgo de infección de heridas y demora la cicatrización de heridas abiertas. Se ha demostrado en modelos en animales que el estrés controlado reduce la curación de heridas cutáneas y aumenta la susceptibilidad a infección producida por bacterias durante la curación de heridas. Estos efectos se revirtieron mediante el tratamiento con el antagonista del receptor glucocorticoide RU486 (Mercado, A.M., Quan, N., Padgett, D.A., Sheridan, J.F., Marucha, P.T. Restraint stress alters the expression of interleukín-1 y keratinocyte growth factor at the wound site: an in situ hybridization study. J Neuroimmunol 2002;129(1-2):74-83; Rojas, I.G., Padgett, D.A., Sheridan, J.F., Marucha, P.T. Stress-i nduced susceptibílity to bacterial infection during cutaneous wound healing. Brain Behav Immun 2002; 16(1 ):74-84). Los glucocorticoídes producen estos efectos al suprimir la inflamación, reducir la fuerza de las heridas, inhibir la contractura de las heridas y demorar la epitelización (Anstead et al., supra). Los glucocorticoides tienen influencia en la curación de heridas mediante la interferencia con la producción o la acción de citocinas y factores del crecimiento como IGF, TGF-ß, EGF, KGF y PDGF (Beer, H.D., Fassler, R., Werner, S. Glucocorticoid-regulated gene expression during cutaneous wound repair. Vitam Horm 2000;59:217-39; Hamon, G.A., Hunt, T.K., Spencer, E.M. In vivo effects of systemic insulin-like growth factor-l alone and complexed with insulin-like growth factor bindíng protein-3 on corticoesteroide suppressed wounds. Growth Regul 1993;3(1 ):53-6; Laato, M., Heino, J., Kahari, V.M., Niinikoski, J., Gerdin, B. Epidermal growth factor (EGF) prevents methylprednisolone-induced inhíbition of wound healing. J Surg Res 1989;47(4):354-9; Pierce, G.F., Mustoe, T.A., Lingelbach, J., Masakowski, V.R., Gramates, P., Deuel, T.F. Transforming growth factor beta reverses the glucocorticoid-induced wound-healing déficit in rats: possible regulation in macrophages by platelet-derived growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;86(7):2229-33). También se ha demostrado que los glucocorticoides reducen la síntesis de colágeno en la piel de las ratas y los ratones in vivo y en los fibroblastos de las ratas y los humanos (Oishi, Y., Fu, Z.W., Ohnuki, Y., Kato, H., Noguchi, T. Molecular basis of the alteration in skin collagen metabolism in response to in vivo dexamethasone treatment: effects on the synthesis of collagen type I y lll, collagenase, y tissue inhibidor of metalloproteinases. Br J Dermatol 2002;147(5):859-68). La WO 01/90090 revela compuestos de tiazol, cuyos compuestos inhiben la 11 ß-HSD1 humana y pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos tales como la diabetes, la obesidad, el glaucoma, la osteoporosis, trastosnos cognitivos y trastornos inmunes. Otros inhibidores de 11ß-HSD1 se revelan en, por ej. WO 01/90091 ; WO 01/90092; WO 01/90093; WO 01/90094; WO 03/043999; WO 03/044000; WO 03/044009; La solicitud de patente sueca No. SE 0301504-7, presentada el 21 de mayo de 2003; y Las solicitudes de patente sueca Nos. SE 0301882-7, 0301883-5, 0301884-3, 0301885-0, 0301886-8, 0301887-6, 0301888-4, y 0301889-2, todas presentadas el 25 de junio de 2003, y La solicitud de patente sueca No. SE 0400227-5, presentada el 4 de febrero de 2004. Sin embargo, el uso del inhibidor de 11ß-HSD1 de acuerdo con la presente invención para la diabetes, la obesidad, el glaucoma, la osteoporosis, trastosnos cognitívos, trastornos inmunes, y curación de heridas no se ha revelado con anterioridad. Aunque no revelado como inhibidor de 11 ß-HSD1 , Okawara et al. revelan la preparación de de tiazol-5-espiropropan-4(5H)-onas, ver J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1733-1735 (1986). BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de acuerdo con la presente invención resuelven los problemas anteriores y abarcan una nueva clase de compuestos que se ha desarrollado y que inhibe la enzima 11-ß- deshidrogenasa hidroxiesteroide humana tipo 1 (11-ß-HSD-?), y puede, por lo tanto, ser de utilidad en el tratamiento de trastornos relacionados con la actividad de 11-ß-HSD-?, tales como, sin carácter limitativo la diabetes, la obesidad, el glaucoma, la osteoporosis, trastosnos cognitivos, trastornos inmunes, hipertensión, y curación de heridas. Un objetivo de la presente invención es un compuesto de fórmula general (I) en el cual o bien (a) Z es azufre, R1 es hidrógeno, R2 se selecciona de hidrógeno; cicloalquilo C3-C?o sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de alquilo C-?-C8 y arilo; cicloalquil C3-C?o-alquilo CrC8; arilo; aril-alquilo CrC8; heterociclilo; heterociclíl-alquilo CrC8; en el cual cualquier residuo arilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C-?-C8 y halógeno; o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos un heterociclilo monocíclico sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de aril-alquilo C?-C8, alquilo CrC8 y halógeno; R3 y R4 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno; alquilo CrC8; cicloalquil C3-C?0-alquilo C C8; ciano-alquilo C C8; arilo; aril-alquilo CrC8; heterociclil-alquilo C C8; heteroaril-alquilo CrC8; o R3 y R4 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos cicloalquilo C3-C?o, en el cual cualquier residuo arilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de hidroxi; o (b) Z es oxígeno, R1 es hidrógeno, R2 se selecciona de hidrógeno; cicloalquilo C5-10 sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de alquilo CrC8 y arilo; cicloalquil C3-C?o-alquilo CrC8; arilo, pero no un grupo fenilo no sustituido; aril-alquilo C?-C8; heterociclilo; heterociclil-alquilo C3-C8; en el cual cualquier residuo arilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de alquilo CrC8 y halógeno; R3 y R4 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno; alquilo CrC8; cicloalquil C3-C?o-alquilo C?-C8; ciano-alquilo C?-C8; arilo, pero no un grupo fenilo no sustituido; aril-alquilo CrC8; heterociclil-alquilo C C8; heteroaril-alquilo C C8; o R3 y R4 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos cicloalquilo C3-C-?0, en el cual cualquier residuo arilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de hidroxi; y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico; con la salvedad de que: cuando R1 es hidrógeno y Z es azufre y R3=R4=metilo, entonces R2 no es fenilo; Z es azufre y R3=R4=metilo, entonces R2 no es 4-yodofenilo; Z es azufre y R3=R4=phenilo, entonces R2 no es fenilo; Z es azufre, R3=ethyl y R4=H, entonces R2 no es 3-metilfenílo; Z es oxígeno y R3=H, entonces R4 no es metilo. Se prefiere que: R1 y R2 se seleccionen, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, 1-(4- chlorofenil)ciclobutilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, triciclo[3.3.1.0~3,7~]non-3-ilo, ciciohexilmetilo, fenilo, 2-metilfenílo, 3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fenilpropilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-(2,2,6,6- tetrametil)piperidilo, 2-morfolinil-4-iletilo, o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos morfolinilo, azocano, o 4-bencilpiperidilo; R3 y R4 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, ciciohexilmetilo, cianometilo, fenilo, 2- hidroxifenilo, bencilo, 2-hidroxibencilo, 4-hídroxibencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 1H- imidazol-4-ilmetilo, indol-3-ilmetilo, 3-piridilmetilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos ciclopropilo, ciclobutílo, ciclopentilo, ciciohexilo; siempre que cuando Z es oxígeno, entonces ninguno de R2, R3, y R4 es fenilo. En una realización preferida de la presente invención, cuando Z es azufre y tanto R3 y R4 son metilo o tanto R3 y R4 son fenilo, entonces R2 como un grupo arilo se selecciona de 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-isopropilfenílo, 2-fluorofenilo, y 2-clorofenilo. Cuando Z es azufre, R3 es etilo y R4 es hidrógeno, entonces R2 como un grupo arilo se selecciona de 2-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo, y 2-clorofenilo. En una realización preferida de la presente invención, cuando Z es oxígeno, cada uno de R2, R3, y R4 como un grupo arilo se selecciona de 2- metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo, y 2-clorofenilo. Cuando Z es oxígeno y R3 es hidrógeno, entonces R4 como un grupo alquilo C?-C8 se selecciona de alquilo C2-8. Los compuestos preferidos son los Ejemplos 1-38, 40-66, 68, y 73-79. Otro objetivo de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto anterior que comprende por lo menos uno de los siguientes pasos: a) reacción de un isotiocianato con amoníaco para dar una tíourea, b) reacción de una amina con etoxicarbonilisotiocíanato para dar una tiourea, c) reacción de una tíourea con un ácido a-bromocarboxílíco para dar una tiazolona, d) reacción de una tiourea con un éster a-bromocarboxílico para dar una tiazolona, e) reacción de un aminoácido para dar un ácido a-bromocarboxílico, f) reacción de una tiourea con 3-bromo-2-cumarona, g) reacción de una guanidina con un a-hidroxi éster para dar una amino-oxazolona primaria, h) reacción de una amino-oxazolona primaria y una amina para dar una amino-oxazolona secundaria o terciaria, i) reacción de una tiourea y un clorhidrato del ácido a-bromocarboxílico para dar una tiazolona, y j) reacción de un ácido carboxílico con cloruro de tionilo y N-bromosuccinimida para dar un éster a-bromocarboxílico. Una realización adicional se refiere a un compuesto de fórmula general (II): en el cual: X es S o O; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo CrC8. cicloalquílo C3-C10, cicloalquíl C3-C?o-alquilo CrC8, arílo, aril-alquilo CrC8, heterociclilo, heterociclil-alquilo d-Ce y haloalquilo; en el cual cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C C8) arilo, halógeno, halo-alquilo C?-C8, HO-alquilo C C8, R8R9N- alquilo C C8, -OR10 C C8, -OR10, cicloalquilo (C3-C10) o alquilsulfonilo C C8; R6 se selecciona de alquilo C C8, alcoxi CrC8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquil C3-C?0-alquilo CrC8, CN-alquílo C?-C8, arilo, aril-alquilo C?-C8, heterociclil-alquilo d-C8 y haloalquilo; R7 se selecciona de -NR8R9, halo, alquilo C C8, -(CR8R9)n-0R8, -S-alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclílo, cicloalquil C3-C?o-alquilo C-?-C8, cíano-alquilo CrC8, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclil-alquilo d-C8, heterociclil-C(O)-alquilo CrC8, heterociclil-S02-alqu¡lo C C8, haloalquilo C C8, R8R9N-alquilo C C8, HO-alquilo C C8, -C(0)-cicloalquílo C3-C10) -C(0)-haloalquilo C C8, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-heterociclilo y -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(0)-R8 (en el cual n es 0-5, Y es NR10, O o S); en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está sustituido en forma opcional por uno o más de -alquilo CrC8, -halo, -OH, -OR10, alquil C C8-S02-, -S02-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-carbamato, -C(O)-O-alquik) C C8, -C(0)-alquilo C C8, -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9, -C(0)-(CR8R9)n-NR8-C(0)-alquilo C?-C8 -C(0)-(CR8R9)n-NR8R9, -C(0)-cicloalquilo C3-C10, -C(0)-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-heterociclilo, -alquilo C C8-0R8, -C(O)-halo-alquik) C C8 o -C(0)-(CR8R9)n-arilo, en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C?-C8) arilo, halógeno, -NR10R10, haloalquilo C C8, HO-alquilo C C8, R8R9N-alquilo C C8, -OR10 C C8, -OR10, cicloalquilo (C3-C10) o alquilsulfonilo C C8, -0-(CR8R9)n-heterociclílo, -0-(CR8R9)n- C(0)-NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(0)- alquilo C C8, -Y-(CR8R9)n-heterociclilo, -0-(CR8R9)n-NR8R9, alquil C?-C8-S02, o -0-(CR8R9)n-N-C(0)-heterociclilo; en el cual R8 y R9 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C C8, alcoxi C?-C8, -NR10R10, -S-alquilo (CrC8), arilo y heterociclilo; cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo CrC8 no sustituido, alcoxi CrC8 no sustituido, tioalcoxi CrC8 no sustituido y arilalquilo (CrC ) no sustituido; en el cual R10 se selecciona en forma independiente de hidrógeno, alquilo CrC8, arilalquilo C C8, alcoxi CrC8, -S-alquilo (C C8), heterociclilo y arilo; cualquier alquilo, heterociclílo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo C-?-C8 no sustituido, alcoxi C-?-C8 no sustituido, tioalcoxi CrC8 no sustituido y arilalquilo (C C ) no sustituido; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquílo C3-C10 saturado, parcialmente ¡nsaturado o insaturado o un heterociclilo C4-C-? saturado, parcialmente insaturado o insaturado; en el cual el cicloalquilo o el heterociclilo pueden estar sustituidos en forma opcional por uno o más de alquilo CrC8, arilo, haloalquilo Cr C8, aril-alquilo C C8, cicloalquílo C3-C10, -OR8, =0, =NR8, =N-0R8, -NR8R9, -SR8, -halo, -OC(0)R8, -C(0)R8, -C02R8, -C0NR8R9, -0C(0)NR8R9, -NR9C(0)R8, -NR8C(0)NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8C02R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(0)R8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02R9, -CN y -N02; y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que: cuando X es S, R6=R7=metilo, entonces R5 no es feníl o 4-yodofenilo, X es S, R6=R7=fenilo, entonces R5 no es fenilo, y X es S, R6 y R7 se combinan para formar un anillo ciclopropilo, entonces R5 no es n-butilo, ciciohexilo, bencilo, fenilo o naftilo. En otra realización se encuentra un compuesto de fórmula general (lll): en el cual: R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo d-C8l cicloalquilo C3-C10. cicloalquil C3-C?o-alquilo CrC8, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclilo, heterociclil-alquilo CrC8 y haloalquilo; en el cual cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C?-C8, arilo, halógeno, halo-alquilo C C8> HO-alquilo C C8, R8R9N- alquilo C C8, -OR10 C C8, -OR10, cicloalquilo (C3-C10) o alquilsulfonilo CrC8; R6 se selecciona de alquilo CrC8, alcoxi CrC8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquil C3-C?o-alquilo C C8, CN-alquilo CrC8, arilo, aril-alquilo C?-C8, heterociclil-alquílo CrC8 y haloalquilo; R7 se selecciona de -NR8R9, halo, alquilo d-C8, -(CR8R9)n-OR8, -S-alquilo C?-C8> cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquilo C3-C?o-alquilo CrC8, cianoalquilo C?-C8, arilo, aril-alquilo C C8, heterociclil-alquilo CrC8, heterociclil-C(O)- alquilo CrC8, heterociclíl-S02-alquilo CrC8, haloalquilo CrC8> R8R9N-alquilo C C8, HO-alquilo CrC8, -C(0)-cicloalquilo C3-C10, -C(0)-haloalquilo C Cs, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-heterociclilo y -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(0)-R8 (en el cual n es 0-5, Y es NR10, O o S); en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está sustituido en forma opcional por uno o más de -alquilo CrC8, -halo, -OH, -OR10, alquil C C8-S02-, -S02-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-carbamato, -C(0)-0-alquilo C C8, -C(0)-alquilo C C8, -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9, -C(0)-(CR8R9)n-NR8-C(0)-alquilo CrC8 -C(0)-(CR8R9)n-NR8R9, -C(0)-cicloalquilo C3-C10, -C(0)-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-heteroc¡clilo, -alquilo C C8-0R8, -C(0)-halo-alquilo C C8 o -C(0)-(CR8R9)n-ar¡lo> en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo CrC8, arilo, halógeno, -NR10R10, haloalquilo C C8) HO-alquilo C C8, R8R9N-alquilo C C8, -OR10 C C8, -OR10, cicloalquiló (C3-C10) o alquilsulfonilo C C8, -0-(CR8R9)n-heterociclilo, -0-(CR8R9)n- C(0)-NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(0)- alquilo C C8, -Y-(CR8R9)n-heterociclilo, -0-(CR8R9)n-NR8R9, alquil CrC8-S02, o -0-(CR8R9)n-N-C(0)-heterociclilo; en el cual R8 y R9 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C C8, alcoxi CrC8, -NR10R10, -S-alquílo (C?-C8), arilo y heterociclilo; cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo CrC8 no sustituido, alcoxi CrC8 no sustituido, tioalcoxi C?-C8 no sustituido y arilalquilo (CrC ) no sustituido; en el cual R10 se selecciona en forma independiente de hidrógeno, alquilo CrC8, arilalquilo C C8, alcoxi C C8, -S-alquilo (CrC8), heterociclilo y arilo; cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo CrC8 no sustituido, alcoxi C C8 no sustituido, tioalcoxi CrC8 no sustituido y arilalquilo (CrC ) no sustituido; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquilo C3-C10 saturado, parcialmente insaturado o insaturado o un heterociclilo C4-C-?4 saturado, parcialmente insaturado o insaturado; en el cual el cicloalquilo o el heterociclilo pueden estar sustituidos en forma opcional por uno o más de alquilo CrC8, arilo, haloalquilo C C8, aril-alquilo C C8. cicloalquilo C3-C10, -OR8, =0, =NR8, =N-0R8, -NR8R9, -SR8, -halo, -0C(0)R8, -C(0)R8, -C02R8, -C0NR8R9, -0C(0)NR8R9, -NR9C(0)R8, -NR8C(0)NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8C02R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(0)R8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02R9, -CN y -N02; y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que: cuando R6=R7=metilo, entonces R5 no es fenilo o 4-yodofenilo, R6=R7=fenilo, entonces R5 no es fenilo, y R6 y R7 se combinan para formar un anillo ciclopropilo, entonces R5 no es n-butilo, ciciohexilo, bencilo, fenilo o naftilo.
En otra realización se encuentra un compuesto de fórmula general (IV): en el cual: R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquíl C3-C?o-alquilo CrC8, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclilo, heterociclil-alquilo C?-C8 y haloalquilo; en el cual cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C C8, arilo, halógeno, halo-alquilo C C8) HO-alquilo C?-C8, R8R9N- alquílo C C8, -OR10 C C8, -OR10, cicloalquilo (C3-C10) o alquilsulfonilo CrC8; R6 se selecciona de alquilo CrC8, alcoxi CrC8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquil C3-C?0-alquilo C C8, CN-alquilo CrC8, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclil-alquilo d-C8 y haloalquilo; R7 se selecciona de -NR8R9, halo, alquilo C C8, -(CR8R9)n-OR8, -S-alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquil C3-C10-alquilo CrC8, cianoalquilo C?-C8, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclil-alquilo CrC8> heterociclil-C(O)- alquilo C C8, heterociclil-S02-alquilo C C8, haloalquilo C C8, R8R9N-alquilo d- C8, HO-alquilo C C8, -C(0)-cicloalqu¡lo C3-C10, -C(0)-haloalquílo C C8) - (CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-heterociclilo y -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(0)-R8 (en el cual n es 0-5, Y es NR10, O o S); en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está sustituido en forma opcional por uno o más de -alquilo CrC8, -halo, -OH, -OR10, alquil C C8-S02-, -S02-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-carbamato, -C(O)-O-alquik) C C8, -C(0)-alquilo C C8, -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9, -C(0)-(CR8R9)n-NR8-C(0)-alqu¡lo C?-C8 -C(0)-(CR8R9)n-NR8R9, -C(0)-cicloalquilo C3-C10, -C(0)-arílo, -C(0)-(CR8R9)n-heterociclilo, -alquilo C C8-0R8, -C(0)-halo-alquilo C C8 o -C(0)-(CR8R9)n-arilo, en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C C8, arilo, halógeno, - NR10R10. haloalquílo CrC8. HO-alquilo C C8, R8R9N-alquilo C C8, -OR10 Ci-Cs, -OR10, cicloalquilo (C3-C10) o alquilsulfonilo CrC8. -0-(CR8R9)n-heterociclílo, -0-(CR8R9)n- C(0)-NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(0)- alquilo C C8, -Y-(CR8R9)n-heterociclilo, -0-(CR8R9)n-NR8R9, alquil C C8-S02, o -0-(CR8R9)p-N-C(0)-heterocicl¡lo; en el cual R8 y R9 se seleccionan, cada uno en forma independíente, de hidrógeno, alquilo C C8, alcoxi C?-C8, -NR10R10, -S-alquilo (C C8), arilo y heterocíclilo; cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo C-?-C8 no sustituido, alcoxi C C8 no sustituido, tioalcoxi CrC8 no sustituido y arilalquilo (C-?-C ) no sustituido; en el cual R10 se selecciona en forma independiente de hidrógeno, alquilo CrC8, arilalquilo CrC8, alcoxi C C8) -S-alquilo (CrC8), heterociclílo y arilo; cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo CrC8 no sustituido, alcoxi CrC8 no sustituido, tioalcoxi CrC8 no sustituido y arilalquilo (C1-C4) no sustituido; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquilo C3-C10 saturado, parcialmente insaturado o insaturado o un heterociclilo C4-C14 saturado, parcialmente insaturado o insaturado; en el cual el cicloalquilo o el heterociclílo pueden estar sustituidos en forma opcional por uno o más de alquilo CrC8) arilo, haloalquilo Cr C8) aril-alquilo C C8, cicloalquilo C3-C10, -OR8, =0, =NR8, =N-0R8, -NR8R9, -SR8, -halo, -OC(0)R8, -C(0)R8, -C02R8, -C0NR8R9, -0C(0)NR8R9, -NR9C(0)R8, -NR8C(0)NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8C02R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(0)R8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02R9, -CN y -N02; y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Una realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R5 se selecciona de ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropílo, 1-(4-clorofenil)ciclobutílo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, triciclo[3.3.1.0~3,7~]non-3-ilo, cíclohexilmetilo, fenilo, 2-metilfenílo, 3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fenilpropilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-(2,2,6,6-tetrametil)piperidilo, 2-morfol¡nil-4-íletilo y tetrahidropiran-4-il-metilo; y R6 y R7 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de metilo, etilo, ¡sopropilo, isobutilo, ter-butilo, ciciohexilmetilo, cíanometilo, fenilo, 2-hídroxifenilo, bencilo, 2-hidroxibencilo, 4-hídroxibencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 1 H-ímidazol-4- ilmetilo, indol-3-ilmetilo, 3-piridilmetílo; o R6 y R7 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentílo, ciciohexilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 es metilo y R7 es ¡sopropilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R5 se selecciona de alquilo CrC8 sustituido en forma opcional, cicloalquilo C3-C10 sustituido en forma opcional y arilo sustituido en forma opcional. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R5 es alquilo C3-C8. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R5 es fenil-(CR10aR10a)?-3 sustituido en forma opcional ; y en el cual R10a se selecciona en forma independiente de H, metilo, fluoro o R10a y R10a pueden combinarse juntos para formar un anillo cicloalquilo C3-C6; Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R5 es (fenilo sustituido en forma opcional)-(C(CH3)2)- (fenilo sustituido en forma opcional)-(CHCH3) o bencilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R5 es cicloalquilo C3-C10. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R5 se selecciona de ciciohexilo, norbornilo y adamantilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R5 es norbornilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R5 es arilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R5 se selecciona de fenilo sustituido en forma opcional. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 se selecciona de alquilo C C8, cicloalquilo C3-C10. heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo y arilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 es alquilo C C8. Con preferencia, el alquilo se selecciona de metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 es cicloalquilo C3-C10. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 se selecciona de ciciohexilo, norbornilo y adamantilo.
Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 es heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 se selecciona de tetrahidrofurilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 se selecciona de piridilo, furilo y pirrolilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 es arilo Cß-C-io. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 se selecciona de fenilo sustituido en forma opcional y bencilo sustituido en forma opcional. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R7 se selecciona de -NR8R9, alcoxi C-?-C8, heterociclilo y heterociclilalquilo C-?-C8. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R7 es -NR8R9. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R8 es metilo, etilo, isopropilo o butilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R8 es isopropilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R9 es metilo o H. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R7 es alcoxi C C8.
Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en os cuales: R7 es metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en os cuales: R7 es n-butoxi. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R7 es heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R7 es pirroldinilo, morfolinilo o piperidinilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R7 es piperidinilo. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R7 es heterociclil-alquilo C C8. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R7 es heterociclil-alquilo C1-C3. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R7 es sustituido en forma opcional piperidin-4-íl-CH2-. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R7 es R8-piperidin-4-il-CH2-. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente insaturado o un heterociclilo C4-C14 opcionalmente ¡nsaturado. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 y R7 forman un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente insaturado. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: R6 y R7 forman un anillo espiro de seis miembros.
Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en os cuales: R6 y R7 forman un anillo espiro de cinco miembros. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en os cuales: R6 y R7 forman un heterociclílo C4-C14 opcíonalmente ¡nsaturado. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: el heterociclilo C4-C14 opcionalmente insaturado es un anillo espiro heterocíclico de seis miembros. Otra realización se refiere a compuestos de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) en los cuales: el heterociclilo C4-C14 es un anillo espiro de amida cíclica. Una realización se refiere a un compuesto que se selecciona de: 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ílamino)-5-fen¡l-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(ciclohex¡lamino)-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5,5-dimetil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 5-lsopropil-2-(triciclo[3.3.1.0~3,7~]non-3-ilamino)-1 ,3-tiazol-4(5/- )-ona, 6-(triciclo[3.3.1.0~3,7~]non-3-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona, 2-(Triciclo[3.3.1.0~3J~]non-3-ilamino)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 6-(Ciclooctilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona, 6-(Cicloheptilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona, 6-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona, 6-[(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona, 6-[(2-Metilfenil)amino]-5-tía-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona, 2-[(ciclohexilmetil)amino]-5,5-dimetil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-[(2-fluorofenil)amino]-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-[(ciclohexilmetil)amino]-5-(2-hidroxifen¡l)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, (5S)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, (5R)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1 ,3-tíazol-4(5H)-ona, 2-(cicloheptilamino)-5-etil-1 ,3-t¡azol-4(5H)-ona, 2-(cicloheptilamíno)-5-isoprTpil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 5-íer-butil-2-(cicloheptilamino)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(ciclooctilamino)-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 5-isopropil-2-[(2-isopropílfenil)amino]-1 ,3-t¡azol-4(5H)-ona, 5-etil-2-[(2-isoprop¡lfenil)am¡no]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-[(2-clorofenil)amino]-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 5-etil-2-[(2-metilfenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 5-isopropil-2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)am¡no]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(4-hidroxibencíl)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 5-[(ciclohexilmetil)amino]-4-tia-6-azaespiro[2.4]hept-5-en-7-ona, 2-(cicloheptilam¡no)-5-(3,4-dihidroxibencil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(cicloheptilamino)-5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(cicloheptílamino)-5-isobutil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(cicloheptilamino)-5-(1 H-indol-3-ilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(cicloheptilamíno)-5-(4-hidrox¡bencil)-1 ,3-tiazol-4(5/- )-ona, (5R)-2-(cicloheptílamino)-5-(ciclohexilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5/-/)-ona, 2-(cíclooctilamino)-5-(4-hidroxibenc¡l)-1 ,3-tiazol-4(5 -/)-ona, (5S)-2-(cicloheptilam¡no)-5-(ciclohex¡lmetil)-1 ,3-tíazol-4(5H)-ona, ^-(cicIoheptilaminoH-oxo^.S-dihidro-I .S-tiazol-S-ilJacetonitrilo, 2-(c¡cloheptilamino)-5-(p¡ridin-3-ilmetil)-1 ,3-t¡azol-4(5H)-ona, 5-lsopropil-2-[(2-metílfenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5/- )-ona, 2-(Ciclooctilamino)-5,5-dimetil-1 ,3-t¡azol-4(5H)-ona, 2-(Ciclooctílamino)-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-(Bíciclo[2.2.1]hept-2-ilamíno)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona, 2-(Triciclo[3.3.1.0~3,7~]non-3-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona, -(Cicloheptilamíno)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona, -(Ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona, -{[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]amino}-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, -{[1-(4-Clorofenil)c¡clobutil]amíno}-5-tia-7-azaesp¡ro[3.4]oct-6-en-8-ona, 2-(cicloheptilamino)-5,5-dietil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, (5S)-5-isopropil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tíazol-4(5H)-ona, (5R)-5-etil-2-{[(2S)-2-fen¡lpropil]am¡no}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, (5S)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]am¡no}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, (5R)-5-ísopropil-2-{[(2R)-2-fenilprop¡l]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona) (5S)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenílpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, (5R)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, (5S)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenílpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 2-Anilino-5-isopropil-1 ,3-tíazol-4(5H)-ona, 5-lsoprop¡l-2-[(2-morfolin-4-ilet¡l)amino]-1 ,3-t¡azol-4(5 -/)-ona, 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona, 2-(Cicloheptilamino)-1-tía-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona, 2-(Ciclooctilamíno)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona, 2-[(2,2,3,3-Tetrametilcicloprop¡l)amino]-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-onal 2-[(2-clorobencil)amino]-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 2-[(4-clorobencil)amino]-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 5-isopropil-2-[(2,2,6,6-tetrametilopiperidin-4-il)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 5-isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 5-bencil-2-[(ciclohexilmetil)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 2-(cicloheptilamíno)-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isobutil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 2-(cicloheptilamíno)-5-isobutil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, -isobutil-2-[(2-metilfenil)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, -(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, -etil-2-[(3-metilfenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, -isopropil-2-morfolin-4-il-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, -(4-bencilpiperidin-1 -il)-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, -azocan-1 -il-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 2-[(ciclohexilmetil)amíno]-5-fenil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, y 2-(cicloheptilamino)-5-fenil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Una realización se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con Formula (I), (II), (lll), o (IV) como componente activo, en combinación con un diluyente o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una realización, la formulación farmacéutica está formulada para administración oral. En una realización, la forma de administración oral es un comprimido. Una realización se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 o lograr inmuno-modulación que comprende administrar el compuesto de Fórmula (I), (II), (lll), o (IV) a un individuo. En una realización, el trastorno se selecciona de la diabetes, síndrome X, la obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis, demencia, depresión, enfermedades virales, y enfermedades inflamatorias.
Otra realización se refiere al tratamiento o la profilaxis de una afección médica implica curación de heridas retrasada o deteriorada. Otra realización se refiere a métodos de tratamiento en los cuales la afección médica que implica curación de heridas retrasada o deteriorada es diabetes. Otra realización se refiere a métodos de tratamiento en los cuales la afección médica que implica curación de heridas retrasada o deteriorada es causada por el tratamiento con glucocorticoides. Otra realización se refiere a métodos de tratamiento para la promoción de curación de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras producidas por presión. Otra realización se refiere a métodos de tratamiento en los cuales la inmuno-modulación se selecciona de tuberculosis, lepra, y psoriasis. Otra realización se refiere a un método para inhibir una enzima deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 , que comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (II), (lll) o (IV). Una realización se refiere a un compuesto seleccionado de 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-tiazol-4-ona; (5S)-5-((1-acetil-4-piperid¡nil)met¡l)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-met¡l- 1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5R)-2-((1S,4R)-bicíclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5S)-2-((1 S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-¡lamino)-5-met¡l-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 ,3- tiazol-4(5H)-ona; 2-((1 R,2R,4S)-b¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡lamino)-8-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4- ona; (5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-((1-(3-furanilcarbonil)-4-piperidinil)metil)-5-metil-1 ,3-t¡azol-4(5H)-ona; 2-(1-Ciclohexil-etilamino)-5-isopropil-5-metil-tiazol-4-ona; 2-(5,5-D¡fluoro-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isoprop¡l-5-metil-tiazol-4-ona; 2-[1-(2-Trifluorometil-feníl)-etilamino]-8-oxa-1-tia-3-aza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona; (dR^-ÍÍIS^S^RJ-bicicloP^.Ilhept^-ílaminoJ-S-metíl-d-ítrifluorometi -I .S-tiazol- 4(5H)-ona; 2-(Bíciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(1-fluoro-1-metíl-etil)-5-metil-tiazol-4-ona; 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-met¡l-5-piridin-4-¡l-tiazol-4-ona; 5-Met¡l-5-piridin-4-il-2-[1-(2-tr¡fluorometil-fenil)-etilamino]-tiazol-4-ona; 2-[1-(2-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-5-piridin-4-il-tiazol-4-ona; 5-(1 -Fluoro-1 -metil-etíl)-2-[1 -(2-fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-tiazol-4-ona; 2-[1-(2-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-5-trifluorometil-tiazol-4-ona; 5-(1 ,1-D¡fluoro-etíl)-2-[1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-tiazol-4-ona; 2-[1-(2-Cloro-fenil)-etilam¡no]-5-metil-5-trifluorometil-tiazol-4-ona; 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-etílamino]-5-metil-5-tr¡fluorometil-tiazol-4-ona; 2-[1-(2-Cloro-fenil)-etilamino]-5-met¡l-5-trifluoromet¡l-tiazol-4-ona; 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-(2-metoxi-piridin-4-il)-5-metil-tiazol-4-ona; 5-(1 ,1-Difluoro-etil)-2-[1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-tiazol-4-ona; y 5-(1 -Fluoro- 1 -metil-etil)-2-[1 -(4-fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-tiazol-4-ona, y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Otro objetivo de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) para usar en tratamiento: en el cual R1 y R2 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno; cicloalquilo C3-C10 sustituido en forma independíente y opcional por uno o más de alquilo C?-C8 y arilo; cicloalquil C3-C?o-alquilo C C8; arilo; aril-alquilo C?-C8; heterociclilo; heterociclíl-alquilo CrC8; o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos heterociclilo sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de aril-alquilo C C8, en el cual cualquier residuo arilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de alquilo C-?-C8 y halógeno; R3 y R4 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno; alquilo CrC8; cicloalquilo C3-C-?0-alquilo CrC8; ciano-alquilo C-?-C8; arilo; arilalquilo CrC8; heterociclil-alquilo d-C8; heteroaril-alquilo C-?-C8; o R3 y R4 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos cicloalquilo C3-C10, en el cual cualquier residuo arilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de hidroxi; Z es azufre u oxígeno; y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Dentro de la realización anterior, se prefiere que: R1 y R2 se seleccionen, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, 1-(4- clorofenil)ciclobutilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, triciclo[3.3.1.0~3,7~]non-3-ilo, ciciohexilmetilo, fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fenilpropilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-(2,2,6,6-tetrametíl)piperidilo, 2-morfolinil-4-iletilo, o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos morfolinilo, azocano, o 4-bencilpiperidilo; R3 y R4 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, metilo, etilo, ¡sopropilo, isobutilo, ter-butilo, ciclohexílmetilo, cianometilo, fenilo, 2-hidroxifenilo, bencilo, 2-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 1 H-imidazol-4-ilmetílo, indol-3-ilmetilo, 3-piridílmetilo, o R3 y R4 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo. Los compuestos preferidos para usar en tratamiento son los Ejemplos 1-79. Cuando se usan los compuestos de Fórmula (I) en tratamiento (por ej., Ejemplos 39, 67, y 69-72), pueden usarse en forma ventajosa en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima deshidrogenasa 11-ß- hidroxiesteroide tipo 1 o lograr inmuno-modulación. En esta realización, el trastorno puede seleccionarse de la diabetes, síndrome X, la obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemía, hipertensión, osteoporosis, demencia, depresión, enfermedades virales, y enfermedades inflamatorias. También es posible que el tratamiento o la profilaxis de la afección médica incluya curación de heridas retrasada o deteriorada. La afección médica que implica curación de heridas retrasada o deteriorada pued asociarse con diabetes y puee haberse causado por el tratamiento con glucocorticoides. Los compuestos de Fórmula (I) para usar en tratamiento pueden ser para promoción de curación de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras producidas por presión. La inmuno-modulación puede abarcar tuberculosis, lepra, y psoriasis. Además de los ejemplos, los siguientes compuestos, de acuerdo con la Fórmula (I), pueden usarse en forma efectiva en tratamiento: 5-etil-2-[(3-metilfeníl)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona, 5-isopropil-2-morfolin-4-il-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 2-(4-bencilpiperidin-1 -il)-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 2-azocan-1 -il-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 2-[(ciclohexilmet¡l)amino]-5-fenil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, 2-(cicloheptílamino)-5-fenil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona. Otro objetivo de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) para usar en tratamiento como componente activo, en combinación con un diluyente o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en especial para usar en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 o lograr inmuno-modulación. La formulación farmacéutica puede incluir un segundo componente activo. El segundo componente activo puede ser un inhibidor de deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 o puede tener alguna otra actividad. Otro objetivo de la presente invención es a método para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima deshidrogenasa 11-ß- hidroxiesteroide tipo 1 o lograr inmuno-modulación, que comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (II), (lll) y (IV). Otro objetivo de la presente invención es a método para inhibir una enzima deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 , que comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (II), (lll) y (IV). Otro objetivo de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (II), (lll) y (IV) for the manufacture de un medicamento para usar en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 o lograr inmuno-modulación. Ejemplos de trastornos mediados por la enzima deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 incluyen: la diabetes, síndrome X, la obesidad, el glaucoma, la osteoporosis hiperlipídemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis, trastosnos cognitivos, demencia, depresión, trastornos inmunes, enfermedades virales, cicatrización de heridas y enfermedades inflamatorias. Se prefiere que la afección médica que implica curación de heridas retrasada o deteriorada sea diabetes. También se prefiere que la afección médica que implica curación de heridas retrasada o deteriorada sea causada por el tratamiento con glucocortícoides. El compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (II), (lll) y (IV) puede utilizarse para la promoción de curación de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras producidas por presión. Se prefiere que la inmuno-modulación se seleccione de tuberculosis, lepra, y psoriasis. Además, dentro del alcance de esta invención se incluye un método para producir un compuesto de Fórmula (I). El método incluye tomar cualquier compuesto intermediario delinado aquí, hacerlo reaccionar it con uno o más reactivos para formar un compuesto de Fórmula (I), (II), (lll) y (IV) incluyendo cualquiera de los procesos delineados aquí en forma específica. El uso de un compuesto de Fórmula (I), (II), (lll) o (IV) para la fabricación de un medicamento para usar en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 o lograr inmuno-modulación. En una realización, el trastorno se selecciona de la diabetes, síndrome X, la obesidad, glaucoma, hiperlipidemía, hiperglucemia, híperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis, demencia, depresión, enfermedades virales, y enfermedades inflamatorias. En otra realización, la afección médica que implica curación de heridas retrasada o deteriorada. En otra realización, la afección médica que implica curación de heridas retrasada o deteriorada es diabetes. En otra realización, la afección médica que implica curación de heridas retrasada o deteriorada es causada por el tratamiento con glucocorticoides. En otra realización, el uso es para la promoción de curación de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras producidas por presión. En otra realización, la inmuno-modulación se selecciona de tuberculosis, lepra, y psoriasis. Otras características y ventajas de la invención resultarán obvias a partir de la descripción detallada y de las reivindicaciones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse en varias indicaciones que incluyen deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 enzyme. De este modo, Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse contra la demencia (ver WO97/07789), osteoporosis (ver Canalis, E. 1996, Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81 , 3441-3447) y también pueden utilizarse para trastornos en el sistema inmune (ver Franchimont et al, "Inhibition of the immune response by glucocorticoids: dexamethasone selectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes", The journal of Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), pages 1768-74) y también en las indicaciones enumeradas anteriormente.
Se explicarán los diferentes términos que se utilizan, en forma separada y en combinación, en la definición anterior de los compuestos que tienen las Formula (I), (II), (lll) y (IV). El término "arilo" en la presente descripción pretende incluir anillos aromáticos (monocíclicos o bicíclicos) que tienen desde 6 hasta 10 átomos de carbono en el anillo, tales como fenilo (Ph), naftilo, e indanilo (es decir, 2,3-dihidroindenílo), que puede estar sustituido en forma opcional por alquilo C-?-6. Ejemplos de grupos arilo sustituidos son bencilo, y 2-metílfenilo. El término "heteroarilo" en la presente invención significa un sistema de anillo aromático monocíclico, bi- o tricíclico (solo un anillo necesita ser aromático) que tienen desde 5 hasta 14, con preferencia 5 hasta 10 átomos de anillo tales como los átomos anulares 5, 6, 7, 8, 9 o 10 (mono- o bicíclicos), en los cuales uno o más de los átomos de anillo diferentes al carbono, tales como nitrógeno, azufre, oxigeno y selenio como parte del sistema de anillo. Ejemplos de tales anillos heteroarilo son pirrol, imidazol, tiofeno, furano, tiazol, isotíazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirazol, triazol, tetrazol, chromano, isocromano, quinolina, quinoxalina, isoquinolina, ftalazina, cinolina, quinazolina, indol, isoindol, indolina (es decir, 2,3-dihídroindol), isoindolina (es decir, 1 ,3-dihidroisoindol), benzotiofeno, benzofurano, isobenzofurano, benzoxazol, 2,1 ,3-benzoxadiazol, benzopirazol; benzotíazol, 2,1 ,3-benzotiazol, 2,1 ,3-benzoselenadiazol, benzimidazol, indazol, benzodioxano, ¡ndano, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 3,4-dihídro-2 -/-1 ,4-benzoxazina, 1 ,5- naftíridina, 1 ,8-naftirídina, acridina, fenazina y xanteno. El término "heterocíclico" y "heterociclilo" en la presente descripción pretende incluir anillos mono-, bi- y tricíclicos no saturados como también saturados en forma parcial y total que tienen desde 4 hasta 14, con preferencia 4 hasta 10 átomos de anillo que tienen uno o más heteroátomos (por ej., oxígeno, azufre, o nitrógeno) como parte del sistema anular y el resto son carbonos, tales como, por ejemplo, los grupos heteroarilo que se mencionan anteriormente como también los anillos heterocíclicos correspondientes saturados en forma parcial o saturados en forma completa. Los anillos heterocíclicos saturados ejemplificativos son azetidína, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1 ,4-oxazepano, azepano, fthalimida, indolína, isoíndolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, hexahidroazepína, 3,4-dihidro-2(1 H)isoquínolina, 2,3-díhidro-1 H-indol, 1 ,3-dihidro-2H-iso¡ndol, azocano, 1-oxa-4-azaespiro[4.5]dec-4-eno, decahídroisoquinolina, y 1 ,4-diazepan. Además, el resto heterociclilo o heterocíclíco puede substituirse en forma opcional con uno o más grupos oxo. El alquilo C-?-8 en el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud puede ser un grupo alquilo recto o ramificado de 1-8 átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplificativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, n- heptilo, y n-octilo. Para las partes del rango "alquilo C?-8" se contemplan todos sus subgrupos tales como alquilo C?- , alquilo C-?-6, alquilo C1-5, alquilo C1-4, alquilo C2- 8, alquilo C2-7, alquilo C2-6, alquilo C2-5, alquilo C3- > alquilo C4-6, etc. El alcoxi C?-8 en el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud puede ser un grupo alquilo recto o ramificado de 1-8 átomos de carbono. Los grupos alcoxi ejemplificativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, hexiloxí, isohexiloxi, n- heptíloxi, y n-octiloxi. Para las partes del rango "alquilo C?-6" se contemplan todos sus subgrupos tales como alcoxi C?- , alcoxi C1-6, alcoxi C1-5, alcoxi C-1-4, alcoxi C2. a, alcoxi C2-7, alcoxi C2-6, alcoxi C2-5, alcoxi C3- , alcoxi C4-6, etc. El acilo C?-8 en el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud puede ser un grupo acilo recto o ramificado de 1-8 átomos de carbono. Los grupos acilos ejemplifícativos incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, n-hexanoilo, n-heptanoilo, y n-octanoilo. Para las partes del rango "alquilo C-?-8" se contemplan todos sus subgrupos tales como acilo C1-7, acilo C1-6, acilo C1-5, acilo C1-4, acilo C2-8, acilo C2.7, acilo C2_6, acilo C2-5, acilo C3-7, acilo C4-6, etc. El alquenilo C2-8 en el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud puede ser un grupo acilo recto o ramificado de 2-8 átomos de carbono. Los grupos alquenilo ejemplificativos incluyen vinilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1-pentenílo, 2-pentenilo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 1 -heptenilo, y 1 -octenilo. Para las partes del rango "alquenilo C2.8" se contemplan todos sus subgrupos tales como alquenilo C2.7, alquenilo C2-6, alquenilo C2-5, alquenilo C2-4, alquenilo C3-8, alquenilo C3.7, alquenilo C3.6, alquenilo C3-5, alquenilo C4-7, alquenilo C5-6, etc. El cicloalquilo C3-10 en el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud puede ser un grupo alquilo monocíclico, bicíclíco o tricíclico sustituido en forma opcional que contiene entre 3-10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo ejemplificativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, triciclo[3.3.1.0~3J~]non-3-ilo, (1 R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilo, (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trímetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilo, 1-adamantilo, noradamantilo, y 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo. Para las partes del rango "cicloalquilo C3-10" se contemplan todos sus subgrupos tales como cicloalqulo C3-9, cícloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3-5, cicloalquilo C4-10, cicloalquilo C5- 10, cicloalquilo Cß-io, cicloalquilo C7-10. cicloalquilo Cß-g, etc. Además, el resto del cicloalquilo se puede sustituir en forma opcional con uno o más grupos oxo. El cicloalquenilo C3-10 in el compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con la presente solicitud puede ser grupo alquenilo monocíclico, bicíclico o tricíclico sustituido en forma opcional por alquilo que contiene en total de 3-10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquenílo ejemplificativos incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo, y biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo. Para las partes del rango "cicloalquenílo C3-10" se contemplan todos sus subgrupos tales como cícloalquenilo C3-g, cicloalquenilo C3-8, cicloalquenilo C3-7. cicloalquenilo C3-6, cicloalquenilo C3-5, cicloalquenilo C4-?o> cicloalquenilo C5-10. cicloalquenilo C6-?o. cicloalquenilo C7-10, cicloalquenilo C8-9, etc. Además, el resto de cicloalquenilo puede ser sustituido en forma opcional con uno o más grupos oxo. Se pretende que el término "halógeno" en la presente descripción incluya fluorina, cloro, bromo y yodo. El término "sulfanilo" en la presente descripción significa un grupo tio. El témino "-hetera alquilo (C-?-C8)" se refiere a un resto en el cual un átomo hétero, seleccionado de nitrógeno, azufre y oxígeno sustituidos en forma opcional, es el punto de enlace a la molécula núcleo y se une a una cadena alquilo CrC8. El término "anillo espiro amida cíclica" se refiere a compuestos donde los sustituyentes a la posición 5 del anillo tiazolinona u oxazolona se combinan para formar un anillo cíclico que tiene un -NR10C(O)- dentro. Un ejemplo de tal resto se muestra en el siguiente ejemplo: Con la expresión "mono- o di-sustítuido" se quiere decir en la presente descripción que los grupos funcionales en cuestión pueden estar sustituidos con anillos acilo C?-8, alquenilo C2-8, (ciclo)alquilo C-?-8, arilo, piridilmetilo, o heterocíclicos en forma independiente, por ej. azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina, cuyos anillos heterocíclicos pueden estar sustituidos en forma opcional con alquilo d-C8. Con la expresión "mono- o disustituido en forma opcional" quiere decir en la presente que los grupos funcionales en cuestión pueden estar sustituidos con hidrógeno en forma independíente. Cuando dos de los términos mencionados anteriormente se utilizan juntos, se pretende que el último grupo se substituya por el anterior. Por ejemplo, cicloalquil C3-C?o-alquilo d-C8 significa un grupo alquilo d-C8 que se substituye por un grupo cicloalquilo C3-do. De la misma forma, a haloalquilo C?-8 quiere decir un grupo alquilo d-C8 que está sustituido por un átomo de halógeno. Los metabolitos de los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (lll) y (IV) pueden tomar muchas formas y la presente invención abarca los metabolitos de los compuestos como también del compuesto de origen. Como se utiliza aquí, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolízar, oxidar o de otra forma reaccionar en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para obtener un compuesto activo, en forma particular un derivado de benzamida. Ejemplos de profármacos incluyen, sin carácter limitativo, derivados y metabolitos de un derivado de benzamida que incluyen grupos biohidrolízables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos bíohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables (por ej., monofosfato, difosfato o trifosfato). Con preferencia, los profármacos de compuestos con grupos carboxilo funcionales son los esteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los esteres de carboxilato se forma de manera conveniente por medio de la esterificación de cualquiera de los restos ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar en forma típica por medio del uso de los métodos conocidos, tales como los que se describen en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001 , Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard eaf., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh). "Tautómero" es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra, en el presente caso, los tautómeros de las estructuras que se muestran más abajo se abarcaron en la presente invención.
Como se utiliza aquí, "hidrato" es una forma de un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (lll), o (IV) donde las moléculas de agua se combinan en un radio definido como una parte integral de la estructura cristalina del compuesto. Como se utiliza aquí, "solvato" es una forma de un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (lll), o (IV) donde las moléculas de solvente se combinan en una relación definido como una parte integral de la estructura cristalina del compuesto.
Dependiendo de su estructura, la frase "sal aceptable desde le punto de vista farmacéutico", como se utiliza aquí, se refiere a un ácido orgánico o inorgánico aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una sal base de un derivado de benzamida. Las sales representativas aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen, por ej., sales de metales alcalinos, sales alcalinotérreas, sales de amonio, sales solubles en agua y no solubles en agua, tales como sales de acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencensulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhídrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobíonato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metiisulfato, mucato, napsilato, nitrato, N-metiloglucamina como sal de amonio, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1 ,1-metan-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiiyoduro, y valerato. Además, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico puede tener más de un átomo cargado en su estructura. En esta instancia la sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico puede tener múltiples contraiones. De este modo, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones. Como se utiliza aquí, el término "isómeros geométricos" se refiere a compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero los átomos están en posiciones diferentes no equivalentes entre sí. Como se utiliza aquí, el término "isómeros ópticos" se refiere a los compuestos con átomos quirales que tienen la habilidad de rotar configuración R/S, de la luz polarizada del plano. El término isómero óptico incluye enantiómeros y diastereómeros como también compuestos que se pueden distinguir uno del otro por medio de las designaciones de (D) y (L). Como se utiliza aquí: DCM significa diclorometano, DEAD significa dietil azocarboxilato, DMF significa dimetilformamida, EDCI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-et¡lcarbodiim¡da, Éter significa dietil éter, EtOAc significa acetato de etilo, HOBt significa 1 -hidroxibenzotriazol, HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución, CL significa cromatografía líquida, MeCN significa acetonitrilo, DPPA significa azida de difenilfosforilo, TA significa temperatura ambiente, MP significa material de partida, TEA significa trietilamina, y THF significa tetrahidrofurano. Las combinaciones de los sustituenyes y variables previstas por esta invención solamente son aquellos que producen la formación de compuestos estables. El término "estable", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que poseen la suficiente estabilidad para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto durante un periodo suficiente de para ser útil para los propósitos que se detallan aquí (por ej., administración terapéutica a un sujeto para el tratamiento de la enfermedad, inhibición de 11-ß-HSD1 , enfermedad mediada por 11 -ß-HSD1 ). El término "formas de profármacos" en la presente descripción significa un derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tales como un éster o una amida, cuyo derivado se biotransforma en el cuerpo para formar la droga activa (ver Goodman and Gílman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15). "Aceptables desde el punto de vista farmacéutico" significa en la presente descripción resultar útil en la preparación de una composición farmacéutica que en forma general es segura, no tóxica e indeseable ni en forma biológica ni de otra forma e ¡ncluye resultar útil para uso veterinario como también para uso farmacéutico humano.
"Sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico" significa en la presente descripción sales que son aceptables desde el punto de vista farmacéutico, tal como se define más arriba, y que poseen la actividad farmacéutica deseada. Tales sales incluyen sales de adición con ácido que se forman con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido metanesulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las sales de adición de base pueden estar formadas con bases orgánicas e inorgánicas, tales como el sodio, amoníaco, potasio, calcio, etanolamina, dietanolamina, N- metilglucamina, colina y similares. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico o compuestos de cualquiera de las fórmulas de aquí están incluidas en la invención. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico junto con por lo menos uno de los compuestos que comprenden la formula (I) como se describe aquí más arriba, disuelto o dispersado dentro como un componente activo, antimicrobiano. En una realización preferida, la composición terapéutica no es immunogénica cuando se administra a un paciente humano para fines terapéuticos, a menos que tal propósito sea inducir una respuesta inmune. La preparación de una composición aceptable desde el punto de vista farmacéutico que contiene componentes activos disueltos o dispersos dentro se conoce bien en el arte. En forma típica tales composiciones se preparan como soluciones estériles inyectables o como soluciones líquidas o suspensiones, acuosas o no acuosas, sin embargo, se pueden además preparar formas sólidas adecuadas para la solución, o suspensiones, en líquido previo a su uso. La preparación también se puede emulsionar. El componente activo se puede mezclar con excipientes, que son aceptables desde el punto de vista farmacéutico y compatibles con el componente activo y en cantidades adecuadas para el uso en los métodos terapéuticos que se describen aquí. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares y sus combinaciones. Además, si se desea, la composición puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores del pH y similares que potencian la efectividad del componente activo. Los adyuvantes también pueden estar presentes en la composición. Los vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se conocen bien en el arte. Ejemplos de vehículos líquidos son soluciones acuosas estériles que no contienen materiales además de los componentes activos y agua, o contienen un buffer tales como fosfato de sodio a un valor de pH fisiológico, solución salina fisiológica o ambos, tales como solución salina tamponada con fosfato. Además, los vehículos acuosos pueden contener más de una sal buffer, como también sales tales como cloruros de sodio y potasio, dextrosa, glicol propileno, glicol polietileno y otros solutos. Las composiciones líquidas también pueden contener fases líquidas además de y sin incluir agua. Ejemplos de tales fases líquidas adicionales son glicerina, aceites vegetales tales como aceite de semillas de algodón, esteres orgánicos tales como oleato de etilo, y emulsiones de agua en aceite. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las realizaciones preferidas de la presente invención comprende compuestos que comprenden la formula (I), pueden incluir sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de ese componente que se encuentra en ellos como se expresa más arriba. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen las sales con agregado de (que se forman con los grupos amino libre del polipéptido) que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o tales ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido tartárico, ácido mandélico y similares. Las sales que se forman con los grupos carboxilo libre también se pueden derivar de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio o hidróxídos férricos, y tales bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaina y similares. Las preparaciones de acuerdo con las realizaciones preferidas se pueden administrar en forma oral, tópica, intraperítoneana, intra-articular, intracraneana, intradérmica, intramuscular, intraocular, intratecal, intravenosa, subcutánea. Otras formas son conocidas por aquellos con una habilidad común en el arte. Las composiciones administrables en forma oral de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de comprimido, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, preparaciones líquidas o en gel, tales como soluciones o suspensiones orales, tópicas o estériles parenterales. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden ser en forma de presentación de dosis única y pueden contener excipientes tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, traganato o polívinil-pirrolidona; rellenos por ej. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, fosfato de hidrógeno de calcio, almidón glicolato de sodio, sorbitol o glicina; lubricante para comprimidos, por ej. Estearato de magnesio, talco, glicol polietileno o dióxido de silicio (coloidal en forma opcional); desintegrantes por ej. almidón de papa, o agentes humectantes aceptables tales como lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar recubiertos de acuerdo con métodos conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de por ej. Suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires o se pueden presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ej. sorbitol, jarabe, metil celulosa (en forma opcional microcristalina), jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas de gelatina; agentes emulsionantes por ej. lecitina, monooleato sorbitan o acacia, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestible), por ej. aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos tales como glicerina, glicol propileno, o alcohol etílico; conservantes por ej. p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea saborizantes convencionales o agentes colorantes. "Una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, mensurable por medio de alguna prueba o marcador) o subjetiva (es decir, el sujeto da una indicación de que siente un efecto). Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, puede comprender de forma típica una cantidad de por lo menos 0,1 por ciento en peso del compuesto que comprende la fórmula (I) por peso de la composición terapéutica total. Un porcentaje en peso es una relación por peso de la composición total. De este modo, por ejemplo, 0,1 por ciento en peso es 0,1 gramos del compuesto que comprende la fórmula (I) por cada 100 gramos de la composición total. Una dosis oral diaria adecuada para un mamífero, con preferencia un ser humano, puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente. Sin embargo una dosis del compuesto que comprende la fórmula (I) de aproximadamente 0,1 a 300 mg/kg de peso corporal puede ser apropiado. Las composiciones de acuerdo con la presente invención se puede utilizar también en forma veterinaria y de este modo pueden comprender un excipiente o vehículo aceptable de forma veterinaria. Los compuestos y composiciones se pueden administrar de este modo a animales, por ej., gatos, perros, o caballos, en métodos de tratamiento. Los compuestos de la presente invención en forma rotulada, por ej. rotulado en forma isotópica, se pueden utilizar como un agente diagnóstico. Esta invención se refiere a métodos de la realización de compuestos de cualquiera de las formulas de aquí que comprende reaccionar uno o más de los compuestos de la formula que se delinea aquí, lo que incluye cualquier proceso que se delinea aquí. Los compuestos de la Fórmula (I) de arriba se pueden preparar por medio de, o en analogía con, métodos convencionales, y especialmente de acuerdo con o en analogía con los siguientes métodos. Además, se estudia la farmacología in-vitro por medio del uso de los siguientes reactivos y métodos. Los químicos que se utilizan en las vías sintéticas que se delinean aquí pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, y grupo de protección y grupo de desprotección. Los métodos que se describieron con anterioridad pueden también incluir en forma adicional pasos, o antes o después de los pasos que se describen aquí en forma específica, para agregar o quitar los grupos protectores adecuados con el fin de permitir la síntesis final de los compuestos. Además, varios pasos de síntesis se pueden realizar en una secuencia u orden alternado para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles en la síntesis de compuestos se conocen en el arte e ¡ncluyen, por ejemplo, aquellas que se describen en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y sus ediciones subsiguientes. Todas las publicaciones que se mencionan aquí se incorporan por referencia. La expresión "que comprende" significa "incluye sin carácter limitativo." De este modo, pueden estar presentes otras sustancias no mencionadas, aditivos o vehículos. La invención ahora se describirá con referencia a los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos no se consideran como limitación del alcance de la presente invención, sino que solo servirán de manera ilustrativa. EJEMPLOS EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo de Proximidad por Centelleo Se adquirió [1 , 2(n) - 3H]-cortisona en Amersham Pharmacia Biotech. Se obtuvo el anticuerpo Anti-cortisol monoclonal de ratón, clon 6D6.7 de Inmunotech y las perlas (SPA) para el ensayo de proximidad por Centelleo (SPA) cubiertas con anticuerpos monoclonales anti-ratón eran de Amersham Pharmacia Biotech. NADPH, la sal tetrasodio era de Calbiochem y el fosfata de glucosa-6- (G-6-P) fue abastecido por Sigma. La enzima humana deshirogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo-1 (11-ß-HSD-?) se expresó en Pichia pastoris. El ácido 18-ß-glicirrietinico (AG) se obtuvo de Sigma. Las diluciones seriales de los compuestos se realizaron sobre un Tecan Génesis RSP 150. Los Compuestos a ser probados se disolvieron en en DMSO (1 mM) y se diluyeron en Tris-HCl 50 mM, pH 7,2 que contiene EDTA 1 mM.
La multiplicación de las placas se realizó en un WallacQuadra. La cantidad de producto [3H]-cortisol, adherido a las perlas se determinó en un contador de sentelleo líquido de microplacas Packard, Top Count. El ensayo de enzimas 11-ß-HSD? se llevó a cabo en placas de microtitulación de 96 pocilios (Packard, Optiplate) en un volumen total de pocilio de 220 µL y contenía Tris-HCl 30 mM, pH 7,2 con 1 mM EDTA, una mezcla de sustrato Cortisona/NADPH titulada (175 nM / 181 µM), G-6-P (1 mM) y inhibidor en diluciones seriales (9 a 0,15 µM). Las reacciones se iniciaron mediante el agregado de 11-ß-HSD? humano, tanto como homogenatos celulares de Pichia pastoris o microsomas preparados a partir de Pichia pastoris (la cantidad final de enzyme usada varió entre 0,057 a 0,11 mg/mL). Luego de mezclar, se agitaron las placas durante 30 a 45 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se terminaron con 10 µl solución de interrupción de GA 1 mM. Luego se agregó anticuerpo monoclonal de ratón (10 µl de 4 µm) seguido de 100 µl de perlas de SPA (suspendidas de acuerdo con las instrucciones del fabricante). Los controles apropiados se configuraron omitiendo el 11-ß-HSD? para obtener el valor de unión no específica (UNE) valué. Las placas se cubrieron con con película plástica y se incubaron en un agitador durante 30 minutos, a temperatura ambiente, antes de realizar el recuento. La cantidad de [3H]-cortisol, unido a las perlas se determinó en un contador para centelleo líquido en microplaca. El cálculo de los valores de K¡ para el inhibidor se realizó mediante el uso de Activity Base. El valor de K¡ se calcula a partir de los valores de IC50 y el valor de Km se calcula usando la ecuación de Cheng Prushoff (con la inhibición reversible que sigue la ecuación de Michaelis- Menten): K¡ = ICso +tSj/Km) [Cheng, Y.C.; Prushoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]. El IC50 se mide en forma experimental en un ensayo en el cual la reducción del recambio metabólico de cortisona a cortisol depende del potencial de inhibición de cada sustancia. Los valores de Ki de los compuestos de la presente invención para la enzima 11-ß-HSD1 yacen normalmente entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 10 µM. A continuación siguen al unos e em los de Ki de acuerdo con la resente invención.
Clonación, Expresión y Purificación de 11ß-HSD1 La expresión y la purificación de la enzima murina se describe en el texto esctiro por J. Zhang, et al. Biochemistry, 44, 2005, pp 6948-57. La expresión y la purificación de la enzima humana es similar a la de la secuencia murina. Ensayo enzimático: El IC50 y Ki de los compuestos se determinan mediante el siguiente método: 1. Preparar un Buffer de Ensayo, (pH 7,2, Tris-HCL 50 mM, EDTA 1 mM) fresco cada semana. 2. Preparar las siguientes soluciones: NADPH (Sigma, 200 µm) 3H-Cortisona (Amersham Bioscíences, 45 Ci/mmol, 200 nM) Preparación Enzimática (20 nM para humanos, 10 nM para ratón) Anticuerpo de Cortisol (East Coast Biologicals, (dilución 1 :50) Perlas de SPA anti-ratón (Amersham Biosciences, 15 mg/ml) Ácido 18ß-Glicírretín¡co ("GA")(Aldrich, 1 µM) Solución Stock de Compuesto (10 mM en DMSO), diluidaen forma serial en buffer de ensayo. Cada compuesto se evalúa en seis concentraciones diferentes usualmente (10 µm a 0,1 nM). Todas las soluciones y diluciones se realizan en el Buffer de Ensayo. 3. El ensayo se corre usando placas de ensayo de 96 pocilios blanco/blanco (Corning) en un volumen total de 100 µL. 4. En cada pocilio de una placa de 96 pocilios se agrega Buffer de Ensayo (30 µl), compuesto (10 µl) NADPH (10 µl), y 3H-cortisona (10 µl). 5. Iniciar la reacción mediante el agregado de 40 µl de preparación enzimática HSD-1 a los pocilios. 6. Se cubre la placa con cinta y se incuba en un agitador orbital durante 1 h a temperatura ambiente. 7. Luego de 1 h, se quita la cinta y se agrega anticuerpo antí-cortisol (10 µl), solución de GA (10 µl), y preparación de perlas de SPA (100 µl). 8. Se incuba la placa (30 min) en un agitador orbital a temperatura ambiente. 9. Se leen los recuentos en un lector TopCount NXT. 10. Primero se gráfica una curva de dosis-respuesta usando el software Graphpad Prism, para generar los valores de IC50. Con este valor de IC50 y el valor de Km conocido para el sustrato y la enzima HSD1 , puede calcularse un Ki estimado con la ecuación de Chen y Prusoff {Ki = IC50/ [1+ (sustrato/Km)]}. Además de los ejemplos anteriores, los compuestos de la presente invención muestran, todos, actividad enzimática de 11ß-HSD1 (IC5o) en los ensayos que oscilan desde 10nM hasta 10 µm.
EJEMPLOS DE SÍNTESIS Esquemas Generales de Reacción Todos los materiales de partida comerciales se usan sin ninguna purificación. Si el ácido o el éster a-bromocarboxílico no son comerciales, las sustancias se preparan de acuerdo con este método: El ácido 2-amino-carboxílico (1 ,0 eq.) se suspendió en H2S042,0 M (4 eq.), se agregó KBr (8 eq.) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregó lentamente NaN02 (1 ,3 eq.) disuelto en agua. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h en el baño de hielo, antes de permitir que alcance la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre MgS04 antes de concentrar al vacío. Esto dio el producto en bruto que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional (J. Org. Chem. 2002, 67 (11), 3595-3600; Xinhua Qian; Bin Zheng; Brian Burke; Manohar T. BSaindane and David R. Kronenthal).
Métodos y materiales La resonancia magnética nuclear 1H (RMN) y 13C RMN se registraron en un espectrómetro Bruker PMR 500 a 500,1 MHz y 125,1 MHz, respectivamente o en un espectrómetro JEOL eclipse 270 a 270,0 MHz y 67,5 MHz, respectivamente. Todos los espectros se registraron usando el solvente residual o tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Los espectros de IR se registraron en un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR. La espectrometría de masa por electroaspersión (EM) se obtuvo usando un espectrómetro de masa Agilent MSD. Las mediciones de masa exactas se realizaron en una sonda mixta Micromass LCT. Los análisis elementales se realizaron en un instrumento Vario El o se enviaron a Mikro Kemí en Uppsala. Las HPLC analíticas se realizaron en un sistema Agilent 1100 equipado con Sistema A: ACE 3 (C8, 50x3,0mm) o Sistema B: YMC ODS-AQ, (33x3,0 mm) usando el sistema eluyente: agua/TFA al 0,1% y CH3CN, 1 ml/min, con un tiempo de gradiente de 3 min. La HPLC preparativa se realizó en un sistema Gilson equipado con Sistema A: columna ACE 5 C8 (50x20mm) tiempo de gradiente 5 min, sistema B: YMC ODS-AQ (150x30mm) tiempo de gradiente 8,5 min o sistema C: YMC ODS- AQ (50x20mm) tiempo de gradiente 5 min usando el sistema eluyente: agua/TFA al 0,1% y CH3CN. La cromatografía flash preparativa se realizó en gel de sílice de 60 Merck (malla 230-400). Los compuestos se nombraron automáticamente ACD6.0. Metodología de síntesis Se usó el Método A o B dependiendo si se usaba el isotiocianato o la amina correspondiente. La amina o el isotiocianato se adquirieron tanto de Maybridge pie como de Sígma-Aldrich co.
MÉTODO A Se agitó 1 ,0 eq. del isotiocianato apropiado en amoníaco 2 M en etanol (5 eq.) durante 18 h a temperatura ambiente. La evaporación al vacío produjo el producto en bruto, que se cristalizó luego del agregado de DCM. Los cristales se recolectaron en un filtro y se secaron al aire para obtener la tiourea. MÉTODO B Se mezclaron 1 ,0 eq. de la amina y etoxicarbonilisotiocianato (1 ,0 eq) en un tubo de ensayo. Una reacción violentamente exotérmica generó una pasta blanca. Esta se absorbió en solución 5M de KOH y se agitó a 70°C durante 2 horas momento en el cual el análisis de CL indicó hidrólisis completa del intermediario. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con cloroformo. La CL preparativa posterior produjo la tiourea deseada como un aceite incoloro. MÉTODO C La tiourea (1 ,0 eq.) y el a-bromoéster / a-bromoácido (1 ,0 eq.) se disolvió en acetona y se calentó hasta 60°C en un tubo sellado durante 15 - 72 horas. Se retiró el solvente, y el producto se purificó por cristalización a partir de MeOH / HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO C1 La tiourea (1 ,0 eq.) y el a-bromoéster / a-bromoácido (1 ,0 eq.) se mezcló en agua y se calentó en el microondas a 140°C durante 1 hora. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Se evaporaron las fases orgánicas combinadas y el producto en bruto obtenido se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO D La tiourea (1 ,0 eq.) y el a-bromoéster (1 ,0 eq.) se disolvió en 1 ,4-dioxano y se calentó hasta 100°C en un tubo sellado durante 1-11 días. Se retiró el solvente, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa.
MÉTODO D1 La tiourea (1 ,0 eq.) y el a-bromoéster (1 ,0 eq.) se disolvió en THF y se calentó hasta 70°C en un tubo sellado durante 1 día. Se retiró el solvente, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO D2 La tiourea (1 ,0 eq.) y el a-bromoéster (1 ,0 eq.) se disolvió en 2-propanol y se calentó hasta 95°C en un tubo sellado durante 3 días. Se retiró el solvente, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO D3 La tiourea (1 ,0 eq.) y el a-bromoéster / a-bromoácido (1 ,0 eq.) se disolvió en MeCN y se calentó hasta 60°C en un tubo sellado durante 2 días. Se retiró el solvente, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO E El aminoácido (1 eq.) se suspendió en H2SO42,0 M, se agregó KBr (8 eq.) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregó lentamente NaN02 (1 ,3 eq.) disuelto en agua. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h mientras se continuaba enfriando. La mezcla de reacción se extrajo entonces con EtOAc, se lavó con salmuera y salmuera que contenía Na2S2?3- La fase orgánica se concentró al vacío. El producto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. MÉTODO F La tiourea (1 eq.) y 3-bromo-2-cumarona (1 eq.) se disolvió en acetona y se calentó hasta 60°C durante 3 horas. Se agregó agua. Se recolectó el sólido obtenido. Se recristalizó a partir de agua/MeCN. Se recolectó el sólido. Se concentró la solución madre y el sólido obtenido se secó al vacío para dar el producto.
MÉTODO G La sal de carbonato de guanidina (1 eq.) y el alfa hidroxi éster (1 eq.) se disolvió en EtOH y se calentó hasta el reflujo durante 2-10 horas. La mezcla se vertió luego en H20 y se dejó a 8°C durante 16 horas. El producto se recolectó por filtración. MÉTODO H La amino-oxazolona (1 eq.) y la amina (3 eq.) se agregó a 4 ml de EtOH y se colocó en el horno de microondas a 130°C durante 30 min. Se retiró el solvente con vacío y los productos se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO I A una solución enfriada con hielo con 1 eq. de la tiourea en DCM se agregó 3 eq. NaOH al 5% (ac) y 2 eq. de cloruro de dibromobutirilo se agregó seguido de una pequeña cantidad de cloruro de benciltrietilamonio. Se dejó que la reacción alcance la temperatura ambiente y se agregó 5 eq. de NaOH al 5% (ac) adicionales. Se separó la fase de DCM y se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgS? , se filtró y se concentró. El producto se aisló por HPLC preparativa de fase inversa. MÉTODO J El ácido (1 eq.) se disolvió en SOCI2 y se calentó hasta 60°C durante 2 horas. NBS (2 eq.), SOCI2 y se agregó 1 gota de HBr (ac) a temperatura ambiente. The reacción se calentó hasta el reflujo durante 75 min. Se retiró el solvente con vacío, se agregó CCI4 y esto se filtró. El CCI se retiró con vacío. El aceite restante se disolvió en EtOH y se dejó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se retiró el solvente con vacío. Esto dio el producto como un a- bromoéster.
EJEMPLOS Se emplearon los Métodos A-J para preparar los compuestos de los Ejemplos 1-79 como se describe a continuación. Ejemplo 1-2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea y 2-bromoisovalerato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-aí6) d ppm 0,79 (m, 3 H) 0,97 (m, 3 H) 1 ,10 (m, 3 H) 1 ,45 (m, 4 H) 1 ,69 (m, 1 H) 2,22 (m, 2 H) 2,36 (m, 1 H) 3,74 (m, 1 H) 4,37 (m, 1 H) 9,56 (s, 1 H). EM (ESI+) para C13H20N2OS m/z 253 (M+H)+. Ejemplo 2-2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-etil-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-bicíclo[2.2.1]hept-2-iltíourea y 2- bromobutirato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, DMSO- 6) d ppm 0,90 (m, 3 H) 1 ,03-1 ,23 (m, 3 H) 1 ,35- 1 ,56 (m, 4 H) 1 ,65-1 ,84 (m, 2 H) 1 ,98 (m, 1 H) 2,24 (m, 2 H) 3,75 (m, 1 H) 4,22- 4,40 (m, 1 H) 9,84 (s, 1 H). EM (ESI+) para C12H18N2OS m/z 239 (M+H)+. Ejemplo 3-2-(biciclo[2.2.1]hept-2-i lam i no)-5-fe ni 1-1, 3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea y alfa- bromofenilacetato de metilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-oí6) d ppm 1 ,05-1 ,24 (m, 3 H) 1 ,36-1 ,56 (m, 4 H) 1 ,66-1 ,80 (m, 1 H) 2,22-2,33 (m, 2 H) 3,78-3,90 (m, 1 H) 5,41 (s, 0,5 H) 5,43 (s, 0,5 H) 7,21-7,41 (m, 5 H) 9,39 (d, J = 6,35 Hz, 1 H). EM (ESI+) para C16H18N2OS m/z 287 (M+H)+. Ejemplo 4-2-(ciclohexilamino)-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de n-ciclohexiltiourea y 2-bromobutirato de etilo de acuerdo con el Método C. Dio 201 mg (75%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6) d ppm 0,91 (m, 3 H) 1 ,05-2,06 (m, 12 H) 3,76 (m, 1 H) 4,36 (m, 1 H) 10,11 (s, 1 H). EM (ESI+) para CnH18N2OS m/z 227 (M+H)+ Ejemplo 5-2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea y 2- bromoisobutirato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6) d ppm 1 ,05 - 1 ,21 (m, 3 H) 1 ,34 - 1 ,54 (m, 4 H) 1 ,48 (s, 2 H) 1 ,49 (s, 2 H) 1 ,50 (s, 1 H) 1 ,51 (s, 1 H) 1 ,67 - 1 ,74 (m, 1 H) 2,18 - 2,28 (m, 2 H) 3,20 (dd, J = 7,69, 2,93 Hz, 0,25 H) 3J3 - 3,82 (m, 0,75 H) 9,12 (d, J = 6,59 Hz, 1 H). EM (ESI+) para C12H?8N2OS m/z 239 (M+H)+ Ejemplo 6-5-lsopropil-2-(triciclo[3.3.1 ,0~3,7~]non-3-ilamino)-1 ,3-tiazol-4(5H)- ona La síntesis se realizó a partir de ?/-triciclo[3.3.1 ,0~3,7~]non-3-iltiourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1 ,46-1 ,57 (m, 4 H), 1 ,88-2,10 (m, 6 H), 2,22-2,37 (m, 3 H), 2,43 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 9,29 (s, 1 H). EM (ESI+) para C15H22N2OS m/z 279 (M+H)+. Ejemplo 7-6-(triciclo[3.3.1,0~3,7~]non-3-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-triciclo[3.3.1 ,0~3J~]non-3-ilt¡ourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 1 ,45-1 ,57 (m, 4 H), 1 ,90-2,16 (m, 8 H), 2,22-2,27 (m, 2 H), 2,44-2,55 (m, 5 H, oscurecido por señal de solvente), 9,24 (s, 1 H). EM (ESI+) para C15H20N2OS m/z 277 (M+H)+. Ejemplo 8-2-(Triciclo[3.3.1 La síntesis se realizó a partir de ?/-tric¡clo[3.3.1 ,0~3,7~]non-3-iltiourea y bromoacetato de etilo de acuerdo con el Método D1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6) d 1 ,45-1 ,61 (m, 4 H), 1 ,92-2,07 (m, 6 H), 2,23 (m, 1 ,7 H, rotámero mayor), 2,82 (m, 0,3 H, rotámero menor), 2,45 (t, J = 6,7 Hz, 0,85 H, rotámero mayor), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 0,15 H, rotámero menor), 3,83 (s, 1 ,7 H, rotámero mayor), 4,09 (s, 0,3 H, rotámero menor), 9,38 (s, 1 H). EM (ESI+) para C12H16N2OS m/z 237 (M+H)+.
Ejemplo 9-6-(Ciclooctilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-ciclooctiltiourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6) d 1 ,45-1 ,79 (m, 14 H), 1 ,86-2,00 (m, 1 H), 2,05-2,17 (m, 1 H), 2,41-2,53 (m, 4 H, oscurecido por señal de solvente), 4,01 (m, 1 H), 9,09 (d, J = 7,5 Hz, 1 H). 13C RMN (100 MHz, DMSO- 6) d 16,31 , 23,07, 24,97, 26,69, 30,88, 33,52, 54,69, 60,30, 175,09, 191 ,25. EM (ESI+) para C14H22N2OS m/z 267 (M+H)+. Ejemplo 10-6-(Cicloheptilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-cicloheptíltiourea y 1- bromocíclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) d 1 ,35-1 ,65 (m, 10 H), 1 ,83-1 ,97 (m, 3 H), 2,05-2,17 (m, 1 H), 2,41-2,53 (m, 4 H, oscurecido por señal de solvente), 3,96 (m, 1 H), 9,09 (d, = 7,5 Hz, 1 H). EM (ESI+) para d3H20N2OS m/z 253 (M+H)+. Ejemplo 11-6-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-t¡a-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8- ona La síntesis se realizó a partir de ?/-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea y 1- bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,05-1 ,22 (m, 3 H), 1 ,33-1 ,49 (m, 4 H), 1 ,63-1 ,70 (m, 1 H), 1 ,86-2,00 (m, 1 H), 2,05-2,22 (m, 3 H), 2,42-2,53 (m, 4 H, oscurecido por señal de solvente), 3,74 (m, 1 H), 8,98 (d, J - 7,5 Hz, 1 H). EM (ESI+) para d3H?8N2OS m z 251 (M+H)+. Ejemplo 12-6-[(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)aminoj-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct- 6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)tiourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-af6) d 0,92 (s, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1 ,06 (s, 3 H), 1 ,08 (s, 3 H), 1 ,88-2,00 (m, 1 H), 2,01 (s, 1 H), 2,06-2,17 (m, 1 H), 2,40-2,54 (m, 4 H, oscurecido por señal de solvente), 8J8 (s br., 1 H). EM (ESI+) para C13H20N2OS m/z 253 (M+H)+. Ejemplo 13-6-[(2-Metilfenil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-(2-metilfenil)tiourea y 1- bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,89 (m, 1 H), 2,04-2,13 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 2,56-2,66 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 11 ,67 (s br., 1 H). EM (ESI+) para d3H14N2OS m/z 247 (M+H)+. Ejemplo 14-2-[(ciclohexilmetil)amino]-5,5-dimetil-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-(ciclohexilmetíl)tiourea y 2- bromoisobutirato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (270 MHz, DMSO-af6) d ppm 0,81 - 1 ,04 (m, 2 H) 1 ,03 - 1 ,32 (m, 3 H) 1 ,43 - 1 ,54 (m, 6 H) 1 ,55 - 1 ,78 (m, 6 H) 3,18 - 3,32 (m, 2 H) 9,28 (s, 1 H). EM (ESI+) para C12H20N2OS m/z 242 (M+H)+. Ejemplo 15-2-[(2-fluorofenil)amino]-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-fluorofeníl)tíourea y 2-bromo-2-metilbutirato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (270 MHz, DMSO-a(6) d ppm 0J9 - 0,98 (m, 6 H) 2,29 - 2,44 (m, 1 H) 4,48 (d, J = 3,59 Hz, 1 H) 6,91 - 7,40 (m, 4 H). EM (ESI+) para C12H13FN2OS m/z 253 (M+H)+. Ejemplo 16-2-[(ciclohexilmetil)amino]-5-(2-hidroxifenil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-(ciclohexilmetil)tiourea y 3-bromo-2- cumarona de acuerdo con el Método F. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,80-1 ,00 (m, 2H) 1 ,05-1 ,27 (m, 3H) 1 ,55-1 ,81 (m, 6H) 3,24-3,34 (m, 2H), 5,42 (s, 1 H) 6,73-6,81 (m, 2H) 7,02- 7,14 (m,2H) 9,19 (br.s, 1 H, N-H) 9,81 (br.s, 1 H, N-H). EM (ESI+) para C?6H20N2O2S m/z 305 (M+H)+. Ejemplo 17-(5S)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-cicloheptiltiourea y ácido (2S)-2-bromopropanoico de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1 ,35-1 ,70 (m, 12H) 1 ,45 (d, J = 7,3 Hz, 3H) 1 ,72-2,00 (m, 1 H) 3,90-4,03 (m, 1 H). EM (ESI+) para CnH18N2OS m/z 227 (M+H)+. Ejemplo 18-(5R)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-cicloheptiltiourea y ácido (2R)-2-bromopropanoico de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1 ,36-1 ,70 (m, 12H) 1 ,45 (d, J = 7,5 Hz, 3H) 1 ,82-1 ,96 (m, 1 H) 3,93-4,02 (m, 1 H). EM (ESI+) para d?H18N2OS m/z 227 (M+H)+. Ejemplo 19-2-(cicloheptilamino)-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-cicloheptiltiourea y ácido 2- bromobutírico de acuerdo con el Método C. 1H RMN (270 MHz, METANOL-d4) d ppm 0,90 - 1 ,06 (m, 3 H) 1 ,40 - 2,17 (m, 14 H) 4,26 (dd, J = 7,86, 4,02 Hz, 1 H) 4,52 - 4,68 (m, 1 H). EM (ESI+) para C12H20N2OS m/z 241 (M+H)+. Ejemplo 20-2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona o NX La síntesis se realizó a partir de ?/-cicloheptiltiourea y 2-bromo-2-metilbutirato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (270 MHz, METANOL-d4) mezcá de tres rotámeros diferentes ~40%/30%/30% solo el mayor; d ppm 0,92 - 1 ,08 (m, 6 H) 1 ,43 - 2,16 (m, 12 H) 2,39 - 2,56 (m, 1 H) 3,98 - 4,20 (m, 1 H) 4,24 - 4,34 (m, 1 H). EM (ESI+) para C13H22N2OS m/z 255 (M+H)+. Ejemplo 21-5-fer-butil-2-(cicloheptilamino)-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ácido 2-amino-3,3-dimetilbutanoico y N-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, METANOL-d4) d ppm 0,83 - 0,94 (m, 4,5 H) 0,98 - 1 ,12 (m, 4,5 H) 1 ,47 - 1 ,97 (m, 11 H) 2,36 - 2,58 (m, 1 H) 4,03 - 4,18 (m, 1 H) 4,34 - 4,42 (m, 1 H). EM (ESI+) para C14H24N2OS m/z 269 (M+H)+. Ejemplo 22-2-(ciclooctilamino)-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-ciclooctil-tiourea y ácido 2-bromo- butíríco de acuerdo con el Método C1. 1H RMN (270 MHz, METANOL-d4) d ppm 0,89 - 1 ,03 (m, 3 H) 1 ,43 - 1 ,99 (m, 15 H) 1 ,98 - 2,16 (m, 1 H) 4,21 - 4,32 (m, 1 H) 4,55 - 4,66 (m, 1 H). EM (ESI+) para d3H22N2OS m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 23-5-¡sopropil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-isopropilfenil)tiourea y ácido 2-bromo-3-metilbutírico de acuerdo con el Método C1. 1H RMN (270 MHz, DMSO-a(6) d ppm 0,87 (dd, J = 8,78, 6,80 Hz, 6 H) 1 ,12 - 1 ,17 (m, 6 H) 2,28 - 2,44 (m, 1 H) 2,93 - 3,09 (m, 1 H) 4,40 (d, J = 3,46 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J = 7,24, 1 ,79 Hz, 1 H) 7,07 - 7,21 (m, 2 H) 7,26 - 7,36 (m, 1 H). EM (ESI+) para d5H20N2OS m/z 277 (M+H)+. Ejemplo 24-5-etil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-isopropilfenil)tiourea y ácido 2-bromo- butírico de acuerdo con el Método C1. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,88 (t, J = 7,30 Hz, 3 H) 1 ,14 (d, J = 6,93 Hz, 6 H) 1 ,63 - 2,06 (m, 2 H) 2,93 - 3,11 (m, 1 H) 4,32 (dd, J = 7,36, 4,27 Hz, 1 H) 6,75 - 6,92 (m, 1 H) 7,06 - 7,21 (m, 2 H) 7,24 - 7,42 (m, 1 H). EM (ESI+) para C14H18N2OS m/z 263 (M+H)+. Ejemplo 25-2-[(2-clorofenil)amino]-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-clorofenil)tiourea y ácido 2-bromo- butírico de acuerdo con el Método C1. 1H RMN (270 MHz, METANOL- 4) d ppm 1 ,01 - 1 ,23 (m, 3 H) 1 ,98 - 2,34 (m, 2 H) 4,58 - 4,72 (m, 1 H) 7,28 - 7,54 (m, 3 H) 7,54 - 7,68 (m, 1 H). EM (ESI+) para CnHnCIN2OS m/z 255 (M+H)+. Ejemplo 26- 5-etil-2-[(2-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-metilfenil)tiourea y ácido 2-bromo-butírico de acuerdo con el Método C1. 1H RMN (270 MHz, METANOL- 4) d ppm 1 ,07 - 1 ,18 (m, J = 7,36, 7,36 Hz, 3 H) 1 ,98 - 2,36 (m, 2 H) 2,11 - 2,13 (m, 3 H) 4,52 - 4,75 (m, 1 H) 7,12 (dd, J = 20,54, 7,67 Hz, 1 H) 7,22 - 7,46 (m, 3 H). EM (ESI+) para C12H14N2OS m/z 235 (M+H)+. Ejemplo 27- 5-isopropil-2-[(2,2,3,3-tetrametilc¡cloprop¡l)amino]-1 ,3-tiazol- 4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-(2,2.3,3-tetrametilcicloprop¡l)tiourea y etil-2-bromoisovalerate de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1 ,08 - 1 ,16 (m, 9 H), 1 ,20 (d, J = 3,4 Hz, 6 H), 2,17 (s, 1 H), 2,59 - 2,72 (m, 1 H), 4,25 (d, J = 3,9 Hz, 1 H). EM (ES+) m/z 255 (M+H+). Ejemplo 28- 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1 ,3-tiazol- La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico y ?/-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, DMSO-o(6) d 1 ,11 (d, J = 9,65 Hz, 3 H) 1 ,24-1 ,54 (m, 4 H) 1 ,56-1 ,76 (m, 1 H) 2,04-2,27 (m, 2 H) 2,61-2,84 (m, 1 H) 3,26 (dd, J = 14,10, 3,96 Hz, 1 H) 3,70 (s, 1 H) 4,42-4,52 (oscurecido por pico de HDO) (m, 1 H) 6,57-6,72 (m, 2 H) 6,92-7,08 (m, 2 H) 9,07 (d, J = 6,19 Hz, 1 H) 1H RMN (270 MHz, METANOL-d4) d 1 ,07-1 ,62 (m, 7 H) 1 ,67-1 ,88 (m, 1 H) 2,07-2,36 (m, 2 H) 2,92-3,11 (m, 1 H) 3,32-3,44 (parcialmente oscurecido por pico de MeOD) (m, 1 H) 3,64-3,76 (m, 1 H) 4,51-4,68 (m, 1 H) 6,62-6,76 (m, 2 H) 6,99-7,12 (m, 2 H). EM (ESI+) para C17H20N2O2S m/z 317 (M+H)+ Ejemplo 29-5-[(ciclohexilmetil)amino]-4-tia-6-azaespiro[2,4]hept-5-en-7-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-(ciclohexilmetil)tíourea de acuerdo con el Método I. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,94 - 1 ,07 (m, 2 H) 1 ,10 - 1 ,36 (m, 3 H) 1 ,49 - 1 ,54 (m, 2 H) 1 ,66 - 1 ,86 (m, 8 H) 3,19 (d, J = 6,59 Hz, 2 H). EM m/z 239 (M+H)+ Ejemplo 30-2-(cicloheptilamino)-5-(3,4-dihidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4- dihidroxifeníl)propanoico y ?/-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (500 MHz, Solvente) d 1 ,43-1 ,57 (m, 6 H) 1 ,56-1 ,73 (m, 5 H) 1 ,84- 2,01 (m, 2 H) 2,87 (dd, J = 14,13, 9,42 Hz, 1 H) (1H escondido en pico de MeOD) 3,97-4,06 (m, 1 H) 4,44-4,51 (m, 1 H) 6,52-6,57 (m, 1 H) 6,64-6,68 (m, 2 H). EM (ESI+) para d7H22N203S m/z 335 (M+H)+ Ejemplo 31- 2-(cicloheptilam i no)-5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(1/- -imídazol-4-il)propanoico y ?/-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, METANOL-d4) d 1 ,43-2,06 (m, 12 H) 3,33-3,56 (m, 2 H) 3,93-4,08 (m, 1 H) 4,57-4,69 (m, 1 H) 7,27-7,42 (m, 1 H) 8,76-8,87 (m, 1 H). EM (ESI+) para C14H2oN4OS m/z 293 (M+H)+ Ejemplo 32-2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-4-metilopentanoico y ?/-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, METANOL-a(4) d 0,91-1 ,04 (m, 6 H) 1 ,43-1 ,86 (m, 12 H) 1 ,92-2,12 (m, 3 H) 3,95-4,11 (m, 1 H) 4,29-4,48 (m, 1 H). EM (ESI+) para C?4H24N2OS m/z 269 (M+H)+ Ejemplo 33- 2-(cicloheptilamino)-5-(1 H-indol-3-ilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(1/-/-indol-3- il)propanoico y ?/-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, CLOROFORMO-D) d 1 ,27 - 1 ,80 (m, 11 H) 1 ,84 - 1 ,99 (m, 1 H) 3,23 - 3,40 (m, 2 H) 3,76 (dd, J = 15,09, 3,46 Hz, 1 H) 4,65 (d, J = 9,15, 3,96 Hz, 1 H) 7,10 - 7,28 (m, 3 H) 7,40 (d, J = 7,92 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,92 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H). EM (ESI+) para d9H23N3OS m/z 342 (M+H)+ Ejemplo 34-2-(cicloheptilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico y ?/-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, METANOL-d4) d ppm 1 ,37 - 2,07 (m, 12 H) 2,91 - 3,11 (m, 1 H) 3,32 - 3,43 (m, 1 H) 3,86 - 4,02 (m, 1 H) 4,48 - 4,66 (m, 1 H) 6,60 - 6,76 (m, 2 H) 6,99 - 7,11 (m, 2 H). EM (ESI+) para C17H22N202S m/z 319 (M+H)+ Ejemplo 35-(5 ?)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3-ciclohexilpropanoico y ?/-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,85 - 1 ,90 (m, 22 H) 1 ,93 - 2,10 (m, 2 H) 2,14 - 2,30 (m, 1 H) 3,35 - 3,57 (m, 1 H) 4,23 (dd, J = 11 ,32, 3,77 Hz, 1 H). EM (ESI+) para C?7H28N2OS m/z 309 (M+H)+ Ejemplo 36-2-(ciclooctilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3-(4- hidroxifenil)propanoico y ?/-ciclooctíltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1 ,41 - 1 ,95 (m, 14 H) 3,07 (dd, J = 14,47, 9,65 Hz, 1 H) 3,43 - 3,59 (m, 2 H) 4,46 (dd, J = 9,65, 3,96 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 8,41 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,41 Hz, 2 H). EM (ESI+) para C18H24N202S m/z 333 (M+H)+ Ejemplo 37- (5S)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ácido (2 ?)-2-amino-3-cíclohexilpropanoico y ?/-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,87 - 1 ,86 (m, 22 H) 1 ,89 -2,11 (m, 2 H) 2,11 - 2,30 (m, 1 H) 3,34 - 3,60 (m, 1 H) 4,23 (dd, J = 11 ,32, 3,77 Hz, 1 H) 8,81 (br.s, 1 H). EM (ESI+) para C17H28N2OS m/z 309 (M+H)+ Ejemplo 38- [2-(cicloheptilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-5-il]acetonitrilo La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3-cianopropanoico y N- cícloheptiltíourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1 ,36 - 2,14 (m, 12 H) 2,85 - 3,11 (m, 1 H) 3,12 - 3,32 (m, 1 H) 3,43 - 3,58 (m, 1 H) 4,31 - 4,46 (m, 1 H). EM (ESI+) para C?2H?7N3OS m/z 252 (M+H)+ Ejemplo 39- 5-etil-2-[(3-metilfenil)amino]-1,3-tiazol-4(5H)-ona Compuesto comercial, ESPECIFICACIONES. EM (ESI+) para Ci2H14N2OS m/z 235 (M+H)+ HPLC 99%, Rt=2,10 min (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min). HPLC 99%, Rt=1 ,58 min (Sistema B, 10-97% MeCN durante 3 min).
La síntesis se realizó a partir de ácido (2S)-2-amino-3-piridin-3-ilpropanoico y ?/-cicloheptiltiourea de acuerdo con el Método E y C. 1H RMN (270 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1 ,39 - 1 ,84 (m, 9 H) 1 ,88 - 2,06 (m, 2 H) 3,39 - 3,54 (m, 1 H) 3,64 (s, 2 H) 3,97 (s, 1 H) 4,75 (s, 1 H) 7,84 - 7,95 (m, 1 H) 8,34 (d, J = 7,67 Hz, 1 H) 8,75 (d, J = 5,07 Hz, 1 H) 9,10 (s, 1 H). EM (ESI+) para C16H21N3OS m/z 304 (M+H)+ Ejemplo 41- 5-lsopropil-2-[(2-metilfenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-(2-metilfenil)tiourea y 2-bromo-3- metilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,34 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 1 H). EM (ESI+) para C13H16N2OS m/z 249 (M+H)+. Ejemplo 42- 2-(Ciclooctilamino)-5,5-dimetil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de etil-2-bromo-2-metílopropanoato y N- ciclooctiltíourea de acuerdo con el Método C1. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 ,46 (s, 3H), 1 ,47 (s, 3H), 1 ,81-1 ,43 (m, 15H). EM (EI+) para C13H22N2OS m/z 255 (M+H)+. Ejemplo 43- 2-(Ciclooctilamino)-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ácido 2-bromo-3-metilbutíríco y N- ciclooctiltiourea de acuerdo con el Método C1. 1H RMN (270 MHz, METANOL-d4) Isómero mayor: d ppm 0,85 (d, J = 6,68 Hz, 3 H) 1 ,01 (d, J = 6,93 Hz, 3 H) 1 ,44 - 1 ,91 (m, 14 H) 2,36 - 2,52 (m, 1 H) 3,98 -4,12 (m, 1 H) 4,36 (d, J = 3,71 Hz, 1 H). EM (EI+) para C?4H24N2OS m/z 269 (M+H)+. Ejemplo 44- 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-biciclo[2.2.1]hept-2-ilt¡ourea y 1-bromociclohexanecarboxilato de metilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,12-2,44 (m, 21 H), 3,34 (m, 1 H). EM (ESI+) para C15H22N2OS m/z 279 (M+H)+. Ejemplo 45- 2-(Triciclo[3.3.1,0~3,7~]non-3-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec- 2-en-4-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-triciclo[3.3.1,0~3,7~]non-3-iltiourea y 1- bromociclohexanecarboxilato de metilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,24-2,19 (m, 20 H), 2,30 (m, 0,5 H, rotámero menor), 2,41 (m, 1 ,5 H, rotámero mayor), 2,53 (m, 0,25 H, rotámero menor), 2,75 (m, 0J5 H, rotámero mayor). EM (ESI+) para C17H24N2OS m/z 305 (M+H)+. Ejemplo 46- 2-(Cicloheptilamino)-1 -tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-cicloheptiltiourea y 1-bromociclohexanecarboxilato de metilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,24-2,14 (m, 23 H), 3,48 (m, 1 H). EM (ESI+) para C15H24N2OS m/z 281 (M+H)+. Ejemplo 47- 2-(Ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-ciclooctiltíourea y 1-bromociclohexanecarboxilato de metilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,24-2,13 (m, 25 H), 3,55 (m, 1 H). EM (ESI+) para C16H26N2OS m/z 295 (M+H)+. Ejemplo 48- 2-{[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]amino}-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-[1-(4-clorofenil)ciclobutíl]tiourea y 2- bromo-3-metilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0,60 (d, J = 6,5 Hz, 0,75 H, rotámero menor), 0,68 (d, J = 6,6 Hz, 2,25 H, rotámero mayor), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 0,75 H, rotámero menor), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 2,25 H, rotámero mayor), 1 ,77-1 ,87 (m, 1 H), 1 ,93-2,03 (m, 1 H), 2,21-2,33 (m, 1 H), 2,42-2,65 (m, 4 H, oscurecido por señal de solvente), 4,14 (d, J = 3,5 Hz, 0,25 H, rotámero menor), 0,68 (d, J = 3,7 Hz, 0,75 H, rotámero mayor), 7,38 (m, 3 H, rotámero mayor), 7,45 (m, 1 H, rotámero menor), 9,87 (s, 1 H). EM (ESI+) para C16H19CIN2OS m/z 323 (M+H)+.
Ejemplo 49- 6-{[1 -(4-Clorofenil)ciclobutil]amino}-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]tiourea y 1-bromociclobutancarboxilato de etilo de acuerdo con el Método D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,73-2,12 (m, 4 H), 2,32-2,60 (m, 8 H, oscurecido por señal de solvente), 7,39 (m, 3,3 H, rotámero mayor), 7,44 (m, 0,7 H, rotámero menor), 9,83 (s, 1 H). EM (ESI+) para C16H17CIN2OS m/z 321 (M+H)+. Ejemplo 50- 2-(cicloheptilamino)-5,5-dietil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de ?/-cicloheptiltiourea y ácido 2-etilbutírico de acuerdo con el Método J y D. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,89 - 1 ,01 (m, 6 H) 1 ,40 - 2,09 (m, 16 H) 3,44 - 3,55 (m, 1 H) EM (ESI+) para C?4H2 N2OS m/z 269 (M+H)+ Ejemplo 51- (5S)-5-isopropil-2-{[(2S)-2-fen ¡I propi l]am i no}-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2S)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2- bromo-3-metílbutírico de acuerdo con el Método D3. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero mayor d ppm 0,54 - 0,85 (m, 3 H) 0,84 - 1 ,08 (m, 3 H) 1 ,08 - 1 ,37 (m, 3 H) 2,18 - 2,43 (m, 1 H) 2,91 - 3,22 (m, 1 H) 3,27 - 3,47 (m, J = 7,30 Hz, 1 H) 3,44 - 3,62 (m, 1 H) 4,18 - 4,37 (m, 1 H) 6,95 -7,43 (m, 5 H) 9,26 (s, 1 H, N-H). EM (ESI+) para C?5H20N2OS m/z 277 (M+H)+. Ejemplo 52- (5R)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2S)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2-bromo-butírico de acuerdo con el Método D3. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero mayor d ppm 0,51 - 0,70 (m, 3 H) 1 ,10 - 1 ,36 (m, 3 H) 1 ,45 - 1 ,80 (m, 1 H) 3,11 - 3,34 (m, 1 H) 3,65 - 3,84 (m, 2 H) 3,80 - 4,07 (m, 1 H) 4,30 - 4,48 (m, 1 H) 7,10 - 7,41 (m, 5 H). EM (ESI+) para d4H?8N2OS m/z 263 (M+H)+. Ejemplo 53- (5S)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2S)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2- bromo-butírico de acuerdo con el Método D3. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero mayor d ppm 0,73 - 0,97 (m, 3 H) 1 ,10 - 1 ,35 (m, 3 H) 1 ,53 - 1 ,82 (m, 1 H) 1 ,83 - 2,11 (m, 1 H) 2,92 - 3,13 (m, 1 H) 3,48 - 3,67 (m, 2 H) 4,10 - 4,32 (m, 1 H) 7,09 - 7,45 (m, 5 H) 9,27 (s, 1 H, N-H).
EM (ESI+) para C? H18N2OS m/z 263 (M+H)+.
Ejemplo 54- (5R)-5-isopro ino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2-bromo-3-metilbutírico de acuerdo con el Método D3. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero mayor d ppm 0,50 - 0,80 (m, 3 H) 0,84 - 1 ,06 (m, 3 H) 1 ,09 - 1 ,32 (m, 3 H) 2,22 - 2,43 (m, 1 H) 2,91 - 3,19 (m, 1 H) 3,27 - 3,45 (m, 2 H) 4,14 - 4,38 (m, 1 H) 7,07 - 7,44 (m, 5 H) 9,25 (s, 1 H, N-H).
EM (ESI+) para d5H20N2OS m/z 277 (M+H)+. Ejemplo 55-(5S)-5-isopropi ino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2- bromo-3-metilbutírico de acuerdo con el Método D3. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero mayor d ppm 0,40 - 0,58 (m, J = 6,68 Hz, 3 H) 0,71 - 0,87 (m, 3 H) 1 ,03 - 1 ,29 (m, 3 H) 2,11 - 2,24 (m, 1 H) 3,62 - 3,81 (m, 2 H) 3,83 - 4,03 (m, 1 H) 4,36 - 4,51 (m, 1 H) 7,10 - 7,41 (m, 5 H). EM (ESI+) para C15H20N2OS m/z 277 (M+H)+. Ejemplo 56- (5R)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2-bromo-butírico de acuerdo con el Método D3. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero mayor d ppm 0,75 - 0,97 (m, 3 H) 1 ,05 - 1 ,35 (m, 3 H) 1 ,58 - 1 ,82 (m, 1 H) 1 ,82 - 2,05 (m, 1 H) 2,92 - 3,17 (m, 1 H) 3,44 - 3,65 (m, 2 H) 4,12 - 4,36 (m, 1 H) 7,09 - 7,49 (m, 5 H) 9,26 (s, 1 H). EM (ESI+) para C14H18N2OS m/z 263 (M+H)+. Ejemplo 57- (5S)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-[(2R)-2-fenilpropil]tiourea y ácido 2- bromo-butírico de acuerdo con el Método D3. 1H RMN (270 MHz, DMSO-d6) el rotámero mayor d ppm 0,53 - 0,74 (m, J = 7,30, 7,30 Hz, 3 H) 1 ,08 - 1 ,33 (m, 3 H) 1 ,43 - 1 ,63 (m, 1 H) 1 ,62 - 1 ,89 (m, 1 H) 3,13 - 3,36 (m, 1 H) 3,66 - 3,86 (m, J = 13,61 , 7,17 Hz, 1 H) 3,83 - 4,04 (m, 1 H) 4,26 - 4,51 (m, J = 4,95 Hz, 1 H) 7,09 - 7,44 (m, 5 H). EM (ESI+) para d4H18N2OS m/z 263 (M+H)+. Ejemplo 58- 2-Anilino-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-feniltíourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1 ,00 (s, 6 H), 2,40 - 2,73 (m, 1 H), 4,04 - 4,34 (m, 1 H), 7,01 - 7,56 (m, 6 H); EM [M+H]+ m/z = 235.
Ejemplo 59- 5-lsopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de N-(2-morfolin-4-iletil)tíourea y 2-bromo-3-metilbutanoato de etilo de acuerdo con el Método C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,70 - 1 ,25 (m, 8 H), 2,58 (s, 1 H), 2,78 - 4,09 (m, 10 H), 4,18 - 4,54 (m, 1 H); EM [M+H]+ m/z = 272. Ejemplo 60- 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona Ejemplo 61- 2-(Cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona Ejemplo 62- 2-(Ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona Ejemplo 63- 2-[(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)amino]-1-tia-3-azaespiro [4.4] non-2-en-4-ona Los Ejemplos 60-63 se prepararon usando una de las metodologías descritas con anterioridad.
La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropíl- ,3-oxazol-4(5H)-ona y 2-Clorobencilamina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,62 (d, J = 6,84 Hz, 0,75 H) 0,82 (d, J = 6,84 Hz, 2,25 H) 0,90 (d, J = 6,96 Hz, 0,75 H) 0,99 (d, J - 6,84 Hz, 2,25 H) 1 ,97 - 2,13 (m, 1 H) 4,41 - 4,50 (m, 0,5 H) 4,51 - 4,56 (m, 1 ,5 H) 4,59 (d, J = 3,66 Hz, 0,25 H) 4,63 (d, J = 3,66 Hz, 0,75 H) 7,30 - 7,41 (m, 3 H) 7,45 - 7,49 (m, 1 H) 9,30 (s, 1 H). EM (ESI+) para d3H15CIN202 m/z 267 (M+H)+ Ejemplo 65- 2-[(4-clorobencil)amino]-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y 4-Clorobencilamina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,63 (d, J = 6,84 Hz, 0,75 H) 0,80 (d, J = 6,84 Hz, 2,25 H) 0,90 (d, J = 6,96 Hz, 0,75 H) 0,98 (d, J = 6,84 Hz, 2,25 H) 1 ,96 - 2,13 (m, 1 H) 4,37 - 4,41 (m, 0,5 H) 4,44 (d, J = 6,10 Hz, 1 ,5 H) 4,58 (d, J = 3,54 Hz, 0,25 H) 4,61 (d, J = 3,78 Hz, 0,75 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7,37 - 7,45 (m, 2 H) 9,28 (t, J = 5,98 Hz, 0,75 H) 9,49 (s, 0,25 H). EM (ESI+) para C13H15CIN202 m/z 267 (M+H)+ Ejemplo 66- 5-isopropil-2-[(2,2,6,6-tetrametilopiperidin-4-il)amino]-1 ,3-oxazol- 4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y 4-amino-2,2,6,6-tetrametilopiperidina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,78 - 0,84 (m, 3 H) 0,95 - 1 ,04 (m, 3 H) 1 ,33 - 1 ,43 (m, 12 H) 1 ,44 - 1 ,58 (m, 2 H) 1 ,91 - 2,16 (m, 3 H) 3,96 - 4,09 (m, 1 H) 4,60 (d, J = 3J8 Hz, 0,9 H) 4,84 (d, J = 4,03 Hz, 0,1 H) 7,83 (d, J = 11 ,60 Hz, 0,75 H) 8,16 (s, 0,25 H) 8,76 (d, J = 11 ,48 Hz, 1 H) 9,00 (d, J = 7,45 Hz, 1 H). EM (ESI+) para C15H27N302 m/z 282 (M+H)+ Ejemplo 67- 5-isopropil-2-morfolin-4-il-1,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y morfolina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,81 (d, J = 6,84 Hz, 2 H) 0,87 (d, J = 6,84 Hz, 1 H) 0,97 - 1 ,01 (m, 3 H) 2,02 - 2,17 (m, 1 H) 3,06 - 3,13 (m, 2 H) 3,53 -3,77 (m, 6 H) 4,66 (d, J = 3,91 Hz, 0,67 H) 4,84 (d, J = 4,15 Hz, 0,33 H). EM (ESI+) para C?oH?6N203 m/z 213 (M+H)+ Ejemplo 68- 5-isopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropíl-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y N-(2-aminoetil)morfolina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,87 (d, J = 6,84 Hz, 1 H) 0,92 (d, J = 6,84 Hz, 2 H) 1 ,02 (d, J = 6,96 Hz, 3 H) 2,01 - 2,24 (m, 1 H) 2,63 - 2,72 (m, 2 H) 2,72 - 2,81 (m, 1 H) 3,03 (t, J = 6,41 Hz, 1 H) 3,08 - 3,36 (m, 3 H) 3,54 - 3,67 (m, 1 H) 3,65 - 3,71 (m, 2 H) 3J5 - 3,86 (m, 2 H) 4,57 (d, J = 4,15 Hz, 0,5 H) 4,82 (d, J = 4,39 Hz, 0,5 H) 7,32 - 8,39 (m, 1 H). EM (ESI+) para C12H21N303 m/z 256 (M+Hf Ejemplo 69- 2-(4-bencilpiperidin-1-il)-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-ísopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y 4-bencilpiperidina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0J6 - 0,82 (m, 2,25 H) 0,87 (d, J = 6,84 Hz, 0,75 H) 0,95 - 1 ,01 (m, 3 H) 1 ,07 - 1 ,35 (m, 2 H) 1 ,60 - 1 ,88 (m, 3 H) 2,00 - 2,18 (m, 1 H) 2,53 (d, J = 7,08 Hz, 2 H) 2,74 - 2,86 (m, 0,5 H) 2,95 - 3,10 (m, 1 ,5 H) 3,23 (d, J = 12,57 Hz, 0,5 H) 4,03 (d, J = 13,55 Hz, 0J5 H) 4,10 (d, J = 13,18 Hz, 0,75 H) 4,62 (d, J = 3,78 Hz, 0,75 H) 4,84 (d, J = 4,15 Hz, 0,25 H) 7,15 - 7,22 (m, 3 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H). EM (ESI+) para C18H24N202 m/z 301 (M+H)+ Ejemplo 70- 2-azocan-1-il-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y heptametilenimína de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,80 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1 ,00 (d, J = 6,96 Hz, 3 H) 1 ,32 - 1 ,43 (m, 1 H) 1 ,47 - 1 ,56 (m, 5 H) 1 ,67 - 1 ,76 (m, 4 H) 2,04 -2,13 (m, 1 H) 3,37 - 3,47 (m, 2 H) 3,58 - 3,71 (m, 2 H) 4,64 (d, J = 3,54 Hz, 1 H). EM (ESI+) para C13H22N202 m/z 239 (M+H)+ Ejemplo 71- 2-[(ciclohexilmetil)amino]-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-feníl-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y aminometilciclohexano de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,92 (m, 2 H) 1 ,14 (m, 3 H) 1 ,57 (m, 6 H) 3,14 (m, 2 H) 5,72 (s, 0,7 H) 5,74 (s, 0,3 H) 7,28 (m, 2 H) 7,39 (m, 3 H) 9,00 (t, J = 5,74 Hz, 0,7 H) 9,25 (s, 0,3 H). EM (ESI+) para C?6H2oN202 m/z 273 (M+H)+ Ejemplo 72- 2-(cicloheptilamino)-5-fenil-1,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-feníl-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y cicloheptilamina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 ,35-1 ,70 (m, 10 H) 1 ,92 (m, 2 H) 3,78 (m, 1 H) 5,69 (s, 0,75 H) 5,73 (s, 0,25 H) 7,28 (m, 2 H) 7,39 (m, 3 H) 8,92 (s, 1 H). EM (ESI+) para C16H20N2O2 m/z 273 (M+H)+ Ejemplo 73- 5-bencil-2-[(ciclohexilmetil)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-bencil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y aminometilciclohexano de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,7-1 ,7 (m, 11 H) 2,93 (m, 3 H) 3,16 (m, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 7,23 (m, 5 H) 8,56 (s, 1 H). EM (ESI+) para C17H22N202 m/z 287 (M+H)+ Ejemplo 74- 2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y cicloheptilamina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0J7-082 (m, 3 H) 0,94-1 ,01 (m, 3 H) 1 ,32-1 ,67 (m, 10 H) 1 ,80-1 ,90 (m, 2 H) 2,00-2,11 (m, 1 H) 3,62-3,74 (m, 1 H) 4,53 (d, J = 3,66 Hz, 0,73 H) 4,57 (d, J = 3,66 Hz, 0,27 H) 8,80 (d, J = 8,06 Hz, 0,73 H) 9,06 (s, 0,23 H). EM (ESI+) para C13H22N202 m/z 239 (M+H)+ Ejemplo 75- 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y biciclo[2.2.1]hept-2-amina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,75-0,84 (m, 3 H) 0,93-1 ,02 (m, 3 H) 1 ,03-1 ,17 (m, 3 H) 1 ,34-1 ,52 (m, 4 H) 1 ,60-1 ,71 (m, 1 H) 1 ,98-2,25 (m, 3 H) 3,46-3,53 (m, 1 H) 4,50-4,58 (m, 1 H) 8,67 (s, 1 H). EM (ESI+) para C13H2oN202 m/z 237 (M+H)+ Ejemplo 76- 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isobutíl-1,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isobutil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y biciclo[2.2.1]hept-2-amina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,93 - 1 ,02 (m, 6 H) 1 ,08 -1 ,37 (m, 3 H) 1 ,42 - 1 ,97 (m, 8 H) 2,28 - 2,41 (m, 2 H) 3,55 - 3,62 (m, 0,8 H) 3,75 -3,83 (m, 0,2 H) 4,57 - 4,63 (m, 0,2 H) 4,68 - 4,75 (m, 0,8 H) 10,21 (s, 1 H) EM (ESI+) para C?4H17N3?3 m/z 251 (M+H)+ Ejemplo 77- 2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5- isobutil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y cicloheptilamina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,93 - 1 ,01 (m, 6 H) 1 ,37 - 2,10 (m, 15 H) 3,71 - 3,82 (m, 0,65 H) 3,92 - 4,02 (m, 0,35 H) 4,60 (dd, J = 10,07, 2,99 Hz, 0,35 H) 4,66 (dd, J = 9,89, 3,05 Hz, 0,65 H) 9,38 (s, 1 H) EM (ESI+) para C?4H17N3?3 m/z 253 (M+H)+ Ejemplo 78- 5-isobutil-2-[(2-metilfenil)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona La síntesis se realizó a partir de 2-amino-5-isopropíl-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona y -metilfenilamina de acuerdo con el Método G + H. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,93 - 1 ,03 (m, 6 H) 1 ,64 -1 ,76 (m, 1 H) 1 ,81 - 1 ,95 (m, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 4,82 - 4,89 (m, 1 H) 7,22 - 7,31 (m, H) EM (ESI+) para C14H17N303 m/z 247 (M+H)+ Ejemplo 79- 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona A una solución de ácido 2-amino-2,3-dimetilbutanoico (400 mg, 3,05 mmol) y bromuro de potasio (1 ,190 g, 10,00 mmol) en H20 (4 ml) y H2S04 concentrado (345 µl) a 0°C bajo agitación se agregó a través de una jeringa durante 50 min una solución de NaN02 (295 mg, 4,27 mmol) en H20 (900 µl). Se dejó que la reacción lentamente alcance la temperatura ambiente, y entonces se agitó hasta la mañana siguiente. La solución resultante se extrajo con dietil éter (2 x 15 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. Se retiró el solvente para dar un aceite transparente (290 mg), que se usó sin ninguna purificación adicional. Una mezcla del aceite en bruto (250 mg) y N- biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea (F18616001) (100 mg, 0,587 mmol) en 1 ,4-dioxano (600 µl) se agitó a 100°C en un tubo sellado durante 3 días. Se retiró el solvente, y el residuo se purificó por Cromatografía HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,85-0,88 (m, 3 H), 0,99-1 ,04 (m, 3 H), 1 ,10- 1 ,27 (m, 4 H), 1 ,46-1 ,58 (m, 2 H), 1 ,61-1 ,65 (m, 3 H), 1 ,71-1 ,88 (m, 2 H), 2,12- 2,23 (m, 1 H), 2,27-2,42 (m, 2 H), 3,35 (m, 0,8 H, isómero mayor), 4,03 (m, 0,2 H, isómero menor). EM (ESI+) para C14H22N2OS m/z 267 (M+H)+.
Usando varias metodologías de separación, como se describe aquí siguiendo el Método PP, se aislaron los siguientes cuatro isómeros.
METODOLOGÍAS GENERALES K-PP Metodologías para la Síntesis de Materiales de Partida: Ácidos Carboxílicos, Esteres, Cloruros Ácidos, Isotiocianatos de Acilo: (a) (COCI)2, DMF, CH2CI2 o SOCI2, puro; (b) KNCS, acetona, temperatura ambiente. o (a) SOCI2, 80°C entonces Br2, PBr3 (cat.); (b) KNCS, acetona, temperatura ambiente. MÉTODO L Para A = H. Rc = H; (a) Br2, PCI3 (cat.); (b) SOCI2 0 (COCI)2; (c) ROH o TMSCHN2 o CH2N2 o (a) SOCI2 o(COCI)2, 80°C; (b) Br2, PBr3 (cat.); (c) ROH o TMSCHN2 o CH2N2 Para A = H. Rc ? H (a) LDA, TMSCI; (b) NBS Para A = NH?. Rc = H; (a) HBr, NaN02 MÉTODO M D, E, J = CH or N (a) LiHMDS, Mel, THF, 0°C; (b) NBS, AIBN, reflujo o Mg(CI04)2, NBS, CH3CN MÉTODO N (a) 2-tr¡metilos¡lil-1 ,3-ditiano, n-BuLi, THF, -60°C; (b) ?/-Clorosuccinimida, CH3CN, EtOH, temperatura ambiente. Metodologías para la Síntesis de Materiales de Partida: Tioureas y Aminas: MÉTODO O (a) BzNCS, CH2CI2, temperatura ambiente; (b) K2C03, MeOH/THF/H20 (3:1 :1 ) o KOH, MeOH, rt o (a) CDl, NEt3, CH2CI2, temperatura ambiente; (b) NH3, dioxano MÉTODO P (a) NH; MÉTODO Q Esquema de síntesis en la sección Ejemplos MÉTODO R (a) 2,2 eq. KHMDS, Mel, -40°C; (b) ac. H202, K2C03, EtOH, temperatura ambiente.; (c) (02CCF3)2lP , temperatura ambiente. MÉTODO S (a) Br2, PCI3, 80°C; (b) Zn, AcOH, reflujo; (c) DPPA, NEt3, f-BuOH, tolueno, reflujo; (d) TFA; (e) BzNCS, NEt3; (f) K2C03 MÉTODO T (a) Cs2C03, Nal, DMF; (b) H2, Pd/C MÉTODO U (a) EtMgBr, Ti(0/-Pr)4, Et20; (b) BF3»OEt2 MÉTODO V (a) LiOH, MeOH; (b) DPPA, NEt3; (c) H+ MÉTODO W (a) cloruro de oxalilo, DMF (cat.), CH2CI2; (b) NH4OH; (c) LiAIH4; (d) BzNCS; (e) KOH, MeOH Metodologías para la Síntesis de Productos Finales: MÉTODO X (a) tiourea, base de Hünig (o NEt3), EtOH, temperatura ambiente hasta 150°C (microondas o térmico) MÉTODO Y (a) tiourea, NaOAc, EtOH, reflujo MÉTODO Z (a) CH2CI2, 0°C; (b) NEt3, temperatura ambiente. o (a) puro, temperatura ambiente hasta 120°C (microondas o térmico) MÉTODO AA (a) LDA o NaHMDS, RBX, THF -78°C hasta la temperatura ambiente. MÉTODO BB (a) LDA o NaHMDS, TMSCI -78°C hasta la temperatura ambiente. Entonces Selectfluor, CH3CN MÉTODO CC (a) NaHMDS o LDA, TMSCI; (b) sal de S-(trifluorometíl)dibenzot¡ofenio, CH3CN o DMF, temperatura ambiente. MÉTODO DD (a) DBU; (b) LíOH, temperatura ambiente. MÉTODO EE (a) LDA o NaHMDS, THF, -78°C hasta la temperatura ambiente. o (a) i. TMSCI, HMDS, reflujo; ii. LDA, THF, bis-electrófilo MÉTODO FF R'^ (a) LDA o NaHMDS, -78°C hasta la temperatura ambiente. MÉTODO GG (a) DAST o Deoxo-Fluor, temperatura ambiente. MÉTODO II (a) NBS, CCI4, 60°C; (b) HXA-RN MÉTODO JJ (a) Periodínano de Dess-Martin o Swern; (b) R°NH2, NaBH(OAc)3 o NaBH3CN MÉTODO KK (a) tíourea, MW; (b) díhidropirano, H+; (c) LDA, 3-bromo-2-metiloprop-1-eno; (d) PTSA, MeOH; (e) ácido concentrado, CH2CI2 MÉTODO LL (a) LDA o NaHMDS, (2-bromoetoxi)(ter-butíl)dimet¡losilano, THF; (b) LDA o NaHMDS, (2-bromoetoxi)(ter-butil)dimetilosilano, THF; (c) HCl, EtOH; (d) MsCI, base de Hünig, CH2CI2; (e) H2N-RP, CH2CI2, r.t . MÉTODO MM (a) H+ Para RQ = SO?Rs (b) R12S02CI, NEt3, CH2CI2 o Para RQ = COzRR (b) RRC02H, EDCI, HOBt, CH2CI2 o (b) RRCO-0-CORR, base de Hunig * MÉTODO NN (a) LDA, BrCH2CH2Br; (b) LDA, (CH3) CO MÉTODO OO (a) AcOH, reflujo; (b) HNRTRU, HATU, base de Hünig, DMF, temperatura ambiente. MÉTODO PP D, E, J = N or CH (a) base de Hünig, CH2CI2, 120°C, microondas, 10 min. En la metodología anterior, RA-RU generalmente corresponden a los varios grupos "R" como se define aquí, es decir, R1-R7. Una persona con experiencia en el arte comprendería ampliamente que, por ejemplo R1, en las metodologías que anteceden, corresponde a R5 y que RA en general corresponde a R6. Métodos de separación Muchos de los compuestos finales se separaron mediante dos métodos cromatográficos principales. Cromatografía de fase líquida normal (NPLC) y cromatografía de líquido supercrítica (SFC) fueron las dos técnicas utilizadas. La NPLC se realizó con las columnas Chiralpak AD/AD-H y Chiralcel OJ-H. La fase móvil consistía en hexano (0,2% díetilamina (DEA)) y/o metanol, etanol (0,2% DEA), o ¡sopropanol (0,2% DEA). Todas las separaciones se condujeron a las temperaturas ambientales. Las columnas usadas con la SFC fueron la Chiralpak AD-H y AS-H, la Chiralcel OD-H, y la Astee (R,R) P-CAP. La fase móvil estaba formada por dióxido de carbono líquido y un modificador orgánico tal como metanol (con o sin DEA al 0,2%), etanol (con o sin DEA al 0,2%), isopropanol (con o sin DEA al 0,2%), o acetonitrilo (con o sin DEA al 0,2%). Los modificadores orgánicos se usaron individualmente con dióxido de carbono líquido o en combinaciones entre sí y el dióxido de carbono líquido. La temperatura de la columna /horno fue de entre 35 y 40°C, y la presión de salida fue de 100 o 120 bar.
Método ilustrativo para separar enantiómeros de tioureas: Fase fija: ChiralPAK-AD, 20u, from Chiral Technology Columna: columna de carga en espiral MODCOL, 4"x30cm que contenía 2,0 kg de fase fija. Fase móvil: 100% MeOH Caudal de flujo: 500 ml/min Temperatura: 30°C Longitud de onda de detección: 230 nm Abreviaturas AIBN, 2,2'-Azobisisobutironitrilo ac, acuoso salmuera, una solución saturada de NaCI en agua conc., concentrado DAST, Trifluoruro de dietilaminoazufre DBU, 1 ,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCM, diclorometano DEAD, azodicarboxilato de dietilo Deoxo-Fluor, Trifluoruro de bis(2-metoxietil)amínoazufre Periodinano de Dess-Martin, 1 ,1 ,1-Tris(acetiloxi)-1 ,1-dihidro-1 ,2- benziodoxol-3(1 H)-ona DIEA, ?/,?/-Diisopropiletilamina DMF, ?/,?/-Dimetilformamida DPPA, Difenilfosforil azida EDCI, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EtOAc, acetato de etilo EtOH, etanol HOBT, 1-H¡drox¡-1H-benzotriazol Base de Hunig, ?/,?/-Diisopropiletílamina KHMDS, Bis(trimetilsilil)amina de potasio LDA, Diísopropilamida de litio LiHMDS, Bis(trimetilosilil)amina de litio MeOH, metanol (R)-MOP, (R)-(+)-2-(difenílfosfin)-2'-metoxi-1 ,1'-binaftilo EM; Espectro de Masa MsCI, Cloruro de metansulfonilo MTBE, ter-butil éter de metilo NaHMDS, Bis(trimetilsilil)amina de sodio NBS, ?/-Bromosuccinimida n-BuL¡, n-Butil litio PCC, Clorocromato de piridinio /'-PrOH, /'so-propanol PTSA, ácido p-toluensulfónico t.a., temperatura ambiente sat., solución saturada en agua Selectfluor™, /V-Fluoro-?/'-clorometilotrietilendiamina bis(tetrafluoroborato) TBDMS, ter-butil dimetilsililo THF, Tetrahidrofurano TLC, cromatografía de fase delgada TMSCI, clorotrímetilsilano Síntesis de Materiales de Partida: Ácidos Carboxílicos, Esteres, Cloruros Ácidos, e Isotiocianatos de Acilo (procedimientos MÉTODO-L, MÉTODO-M, MÉTODO-N, MÉTODO-K). Ejemplo 80- ácido (S)-2-Bromo-3-metilobutanoico.
MÉTODO L Un reactor con camisa de 2 I se cargó con tolueno (150 ml), agua (150 ml) y ácido bromhídrico al 48% (260 ml, 2,30 mol). A esta solución de dos fases, agitada a 0°C, se agregó L-valína (96,2 g, 0,82 mol) en una porción (se observó una leve exotermia, se elevó la temperatura hasta 3,5°C). La mezcla se enfrió adicionalmente hasta -5°C, luego de lo cual se agregó una solución acuosa de nitrito de sodio (73,7 g, 1 ,07 mol) gota a gota durante 6 h. La solución se tornó marrón oscuro. Una vez que el nitrito de sodio se agregó completamente, se agitó la mezcla de reacción durante un adicional de 3 h a -5°C. Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (250 ml), se entibió hasta 20°C, y se agitó durante 12 h. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con tolueno (300 ml). Las fases de tolueno se combinaron y se lavaron con una solución al 20% de tiosulfato de sodio (200 ml) (virtualmente todo el color desapareció) seguido de una solución de NaCI al 20% (200 ml). Se separó la fase orgánica, y se concentró el solvente al vacío, y luego se colocó en la bomba de alto vacío durante 4 h para obtener el compuesto del título (107 g) como un sólido cristalino de color amarillo pálido. EM (ESI, iones positivos) m/z: 179,1/180,9. Ejemplo 81- Ácido 1-bromociclopentancarboxílico.
MÉTODO L Se agregó tricloruro de fósforo (0,54 ml, 6,20 mmol) gota a gota a la mezcla de ácido ciclopentancarboxílico (14,2 g, 124 mmol) y bromo (7,35 ml, 143 mmol). La mezcla se calentó entonces en forma gradual hasta 85°C y se agitó a esta temperatura en un recipiente sellado durante 12 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Ejemplo 82- 1-bromociclopentancarboxilato de etilo.
Se agregó DMF (algunas gotas) a una mezcla de ácido 1-bromociclopentan-carboxílico (23,9 g, 124 mmol) y cloruro de oxalilo (11 ,6 ml, 130 mmol) en 250 ml de CH2CI2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Luego de eliminar los solventes con bajo punto de fusión al vacío, se agregó etanol (50 ml) al residuo seguido del agregado de ?/,?/-diísopropiletilamina (22,7 ml, 130 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Luego de eliminar los solventes con bajo punto de fusión al vacío, el residuo se repartió entre dietil éter y agua. La porción orgánica se lavó con agua y salmuera, y se concentró al vacío. El producto en bruto se filtró a través de un taco de gel de sílice usando EtOAc al 0 10% en hexanos como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como aceite pálido. Ejemplo 83- 2-bromo-2-ciclohexilacetato de metilo.
MÉTODO L Un balón de 100 ml se cargó con ácido ciclohexilacético (5,0 g, 0,035 mol) y cloruro de tionilo (4,92 g, 3,0 ml, 0,041 mol). Esta solución se calentó hasta el reflujo durante cuyo tiempo ocurrió evolución de gases. Luego de 1 h a 80°C, se agregaron bromo (7,03 g, 2,25 ml, 0,044 mol) y tribromuro de fósforo (0,350 ml). La temperatura de se mantuvo a 80°C hasta que el color se desvaneció de rojo oscuro hasta rosa claro (~2 h) luego de cuyo tiempo se agregó MeOH (5,0 ml), y la mezcla de reacción se reflujo durante 30 min. más. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó tiosulfato de sodio, la suspensión se filtró, y entonces se concentró al vacío to provide el compuesto del título. Este bromo- éster se usó sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 84- 2-Bromo-2-(tetrahid il)acetato de metilo.
MÉTODO L Un balón de 250 ml se cargó con ácido 2-(tetrahidro-2 -/-píran-4-il) acético (5,0 g, 0,035 mol) y 100 ml de MeOH. A esta solución se agregó 5 gotas de H2SO4 conc.. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 12 h, luego de cuyo tiempo el MeOH se retiró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó y se concentró al vacío para dar el metil éster deseado. Este compuesto se usó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. A un matraz seco de 250 ml se agregó 2,20 g de 2-(tetrahidro-2 - -piran-4- il)acetato de metilo (0,014 mol) y 100 ml de THF anhidro. Esta solución se enfrió hasta -78°C y se agregó LDA (2,0 M en THF/heptano/etil benceno, 10,4 ml, 0,021 mol). La solución marrón resultante se agitó a -78°C durante 45 min. Entonces se agregó TMSCI (3,22 g, 3,5 ml, 0,028 mol) a -78°C, y la mezcla de reacción se entibió luego hasta temperatura ambiente. Luego de re-enfriarse hasta -78°C, se agregó ?/-bromosuccinimida (4,94 g, 0,028 mol) a la mezcla de reacción, y la suspensión resultante se dejó entibiar lentamente hasta la temperatura ambiente donde continuó la agitación durante un adicional de 1 ,5 h. La suspensión se filtró entonces a través de un taco de Si02 usando dietil éter como eluyente. La purificación del filtrado por cromatografía en columna (gel de Si02, 10:1 a 4:1 hexanos/acetato de etilo) proporcionód el ß-bromo éster deseado, que se usó en pasos posteriores sin purificación adicional.
Ejemplo 85- 2-(piridin-4-il)propanoato de etilo.
MÉTODO M A una solución de LiN(TMS)2 (Aldrich, solución 1 ,0 M en THF, 30 ml, 30 mmol) en THF (30 ml) se agregó 4-pirid ilacetato de etilo (Aldrich, 4,7 ml, 30 mmol) a 0°C. Se agregó yoduro de metilo (Aldrich, 2,4 ml, 38 mmol) 30 min. después. Luego de 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice. Espec. de Masa m/z + ion 180 (M+1). Ejemplo 86- 2-bromo-2-(piridin-4-il)propanoato de etilo El compuesto anterior se preparó de acuerdo con la condición que aparece en la literatura: ver D. Yang, J. Org. Chem. 2002, 67, 7429. EM: 258, 260 (M+1 ). A una solución de 2-(pir¡din-4-il)propanoato de etilo (5,3 g, 30 mmol), Mg(CI04)2 (Aldrich, 2,0 g, 9,0 mmol) en CH3CN (60 ml) se agregó ?/-bromosuccinimida (Aldrich, 5,9 g, 33 mmol) a temperatura ambiente. Luego de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter (200 ml), y 10% Na2C03. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice. Espec. de Masa m/z + ¡on 258, 260 (M+1 ). Ejemplo 87- 2-bromo-2-(piridin-3-il)propanoato de etilo.
A la mezcla agitada de 2-(p¡rid¡n-3-il)propanoato de etilo (4,2 g, 23 mmol), CCI4 (100 ml), y ?/-bromosuccinimida (Aldrich, 4,6 g, 26 mmol) se agregó 2,2'- azobisisobutironitrilo (Aldrich, 0,8 g, 5 mmol) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se calentó en forma gradual hasta el reflujo. Luego de 7 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice. Espec. de Masa m/z + ion 258, 260 (M+1 ). Ejemplo 88- 4-(1 ,3-Ditian-2-iliden)-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno.
MÉTODO N A una solución de 2-trimetilosilil-1 ,3-ditiano (5,10 g, 26,5 mmol) en 50 ml de THF anhidro a -60°C bajo N2 se agregó gota a gota n-BuLi (solución 1 ,6 M en hexanos, 16,6 ml, 26,5 mmol). La mezcla se dejó entibiar lentamente hasta 0°C durante 3 h y posteriormente se enfrió hasta -60°C. Una solución de 6-fluoro-2,3- dihidrocromen-4-ona (4,40 g, 26,5 mmol) en 25 ml de THF se agregó gota a gota. La mezcla se entibió lentamente hasta la temperatura ambiente hasta la mañana siguiente, entonces se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía flash en columna (0 a 10% de EtOAc en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título como aceite pálido. Ejemplo 89- 4-cloro-6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-carboxilato de etilo.
Se agregó una solución de 4-(1 ,3-dit¡an-2-¡liden)-6-fluoro-3,4-dihidro-2 -/- cromeno (4,60 g, 17,1 mmol) en 45 ml de THF anhidro en un embudo de adición gota a gota a una solución con agitación de N-clorosuccinimida (11 ,7 g, 85,7 mmol) en 100 ml de CH3CN y 50 ml de EtOH a temperatura ambiente. Luego de 3 h, se agregó 50 ml de agua. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (0 a 10% de EtOAc en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro.
Ejemplo 90- Cloruro de (R)-2-Bromo-3-metilbutanoilo.
MÉTODO K A un balón de 500 ml se agregó 5,0 g (27,6 mmol) de ácido (f?)-2-bromo-3-metilobutanoico y 200 ml de CH2CI2. La solución resultante se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo y entonces se agregó 3 ml de cloruro de oxalilo (34,4 mmol) en una porción. Luego de 5 min, se agregó 0,2 ml de DMF (2,59 mmol) gota a gota. Una vez que se completó el agregado, la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla entonces se concentró, se trituró con hexanos (50 ml), y se filtró. El sólido residual se lavó con hexano (2 x 10 ml) y los líquidos sobrenadantes combinados se concentraron para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. Ejemplo 91- (ft)-2-Bromo-3-metilbutanoil isotiocianato.
Un balón de 100 ml se cargó con KNCS (0,786 g, 8,08 mmol). Se agregó acetona (24 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que el sólido se disolvió en forma completa. Se agregó gota a gota una solución de cloruro de (/?)-2-bromo-3-metilbutanoílo (1 ,51g, 7,55 mmol, 1 ,0 equiv) en acetona (2 ml) obteniendo como resultado la formación de un precipitado blanco con cambio de color concomitante de la solución de rosa claro a naranja rojizo. Una vez completado el agregado, la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celite en un embudo de vidrio sinterizado (porosidad media), y se lavó dos veces con acetona (10 ml cada lavado). La solución rojo oscuro se concentró, se absorbió en hexanos (40 ml), y filtró nuevamente. La concentraciónprodujo el compuesto del título como un aceite naranja. Síntesis de Materiales de Partida: Tioureas y Aminas (procedimientos: MÉTODO-O, MÉTODO-P, MÉTODO-Q, MÉTODO-R, MÉTODO-S, MÉTODO-T, MÉTODO-U, MÉTODO-V, MÉTODO-W). Ejemplo 92 (±)-e/?/o-1-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea.
MÉTODO O A una solución agitada de 1 ,1 -tiocarbonildiimidazol (1 ,94 g, 10,9 mmol) y trietílamina (3,0 ml, 21 ,8 mmol) en diclorometano (22,0 ml) bajo nitrógeno se agregó HCl de (±)-endo-2-aminonorborano (1 ,21 g, 10,9 mmol) durante 10 min a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se evaporó el solvente al vacío, y el residuo se disolvió en una solución 0,5M de amoníaco en díoxano. Luego de agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h, el sólido resultante se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó al vacío. Luego de rasgar el vidrio, el residuo se cristalizó. El sólido se colocó en la bomba de alto vacío hasta la mañana siguiente para obtener el compuesto del título (1 ,16 g) como un sólido cristalino de color marrón. EM (ESI, iones positivos) m/z: 171 ,2 (M+H). Ejemplo 93- 1-Benzoil-3-ciclooctiltiourea.
MÉTODO O Se agregó benzoil isotiocianato (7,40 ml, 54,0 mmol) a una solución de ciclooctanamina (6,25 g, 49,1 mmol) en 200 ml de cloroformo. La mezcla se agitó a ambient temperature hasta la mañana siguiente. Los solventes se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillento claro viscoso. EM m/z: 291 ,0 (M+H)+. Ejemplo 94- 1-Ciclooctiltiourea.
Una mezcla de 1-benzoil-3 C-ciclrooctilrtiourea (14,3 g, 49,1 mmol) y carbonato de potasio (34,6 g, 250 mmol) en metanol (200 ml), agua (100 ml), y THF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Los solventes de bajo punto de fusión se eliminaron al vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera, y se concentró al vacío. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco Luego de que la cromatografía flash en columna (0 a 100% de acetato de etilo en hexanos). EM m/z: 187,1 (M+H)+. Ejemplo 95- (±)-exo-1-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea.
MÉTODO P Una solución de exo-2-norbomilisotiocianato (32,2 ml, 326 mmol) en solución 0,5M de amoníaco en dioxano (1 ,3 L, 652 mmol) en un balón de 2 I se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se evaporó el solvente al vacío, y el sólido se secó en forma adicional con alto vacío para obtener el compuesto del título (39,0 g) como un sólido amorfo blanco. EM (ESI, ¡ones positivos) m/z: 171 ,2 (M+H).
Ejemplo 96- 1-Adamantiltiourea.
MÉTODO-P Una mezcla de 1-adamantil isotiocianato (4,83 g, 25,0 mmol, Aldrich) y amoníaco (solución 0,5 M en 1 ,4-dioxano, 100 ml, 50 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Los solventes se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z: 211 ,1 (M+H)+. Ejemplo 97 (¡)HSiCI3, cloruro de alil paladio(ll), (R)-MOP, -3 °C, 3 días; (ii)MeOH, Et3N, Et20, 0°C hasta la temperatura ambiente, hasta la mañana siguiente; (iii)KHF2, urea-H202, Mn02, MeOH, 60°C, hasta la mañana siguiente; (iv) PhCH2Br, NaOH, 15-Crown-5, THF, 10°C, 3h; (v)PCC, CH2CI2, 0°C - temperatura ambiente, hasta la mañana siguiente; (vi)Deoxo-Fluor, BF3 - Et20 (0,1 eq), 55°C, 33 h; (vii)H2, Pd/C, MeOH, temperatura ambiente.,3 h; (viii)L-Selectride, THF, -78 °C, 3h; H202, NaOH, 65°C,10 h; (ix)Ftalimida, Ph3P, DEAD, THF, temperatura ambiente, 70 h; (x)H2NNH2, EtOH, reflujo, 5h; HCI(ac), 60°C, 1 ,5 h; (xi) PhC(0)NCS, Et3N, CHCI3, temperatura ambiente; (xii)K2C03, MeOH/THF/H20, temperatura ambiente. (1R,2S,4R,5S)-2,5-Bis(triclorosilil) -biciclo[2.2.1]heptano MÉTODO Q Una solución de cloruro de alilpaladío(ll) (0,0180 g, 0,0492 mmol) y (R)-(+)-2-(difenilfosfin)-2'-metox¡-1 ,1,-binaftilo (0,105 g, 0,223 mmol) en benceno (2,5 ml) se colocó en un matraz de tres bocas de 250 mo de doble camisa equipado con un agitador mecánico bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó triclorosilano (20,0 ml, 198 mmol), y la mezcla se enfrió hasta -3°C. Se agregó biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (8,3 ml, 76,9 mmol) lentamente con agitación mecánica. Luego de agitar a -3°C durante 69 h, el color de la mezcla se tornó un sólido amarillento pálido. La mezcla de reacción se disolvió en tolueno (anhidro, 60 ml), y entonces se concentró al vacío para dar un sólido plaído, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Ejemplo 98- (1R,2S,4R,5S)-2,5-Bis(trimetoxisilil)biciclo[2.2.1]heptano.
Una mezcla de metanol (anhidro, 60 ml), trietilamina (anhidro, 80 ml), y dietil éter (anhidro, 50 ml) se agregó lentamente a (1R,2S,4R,5S)-2,5-bis(triclorosilil)-b¡ciclo[2.2.1]heptano (en bruto a partir de la reacción anterior, 76,9 mmol) en dietil éter (anhidro, 50 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente, las sales precipitadas se eliminaron por filtración. Los sólidos se lavaron con dietil éter (50 ml x 3). Los filtrados combinados se concentraron al vacío para producir una emulsión amarillo claro que se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional. Ejemplo 99- (1R,2S,4R,5S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2,5-diol.
A (1 R,2S,4R,5S)-2,5-bis(trimetoxisilil)biciclo[2.2.1]heptano (76,9 mmol) se agregó hidrógeno fluoruro de potasio (33,0 g, 423 mmol), tetrahidrofurano (80,0 ml), metanol (80,0 ml), y compuesto de adición de peróxido de hidrógeno y urea (65,0 g, 691 mmol, Aldrich). La emulsión blanca resultante se agitó hasta la mañana siguiente a 60°C. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó Mn02 (0,56 g, 6,4 mmol), y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 h. Los sólidos se eliminaron por filtración, y la torta del filtro se lavó con metanol. Los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 ml) y se extrajo con una mezcla de CHCI3//'-PrOH (3/1 , v/v, 5 x 100 ml). Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Luego de triturar el residuo con CH2CI2 y EtOAc, el sólido blanco se recolectó por filtración. Este material fue el compuesto del título. Una segunda cosecha del producto deseado se obtuvo por cromatografía flash en columna (0- 5% MeOH en EtOAc) a partir del filtrado concentrado.
Ejemplo 100-(1R,2S,4R,5S)-5-(Benciloxi)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
A una solución agitada de (1 R,2S,4R,5S)-biciclo[2.2.1]-heptan-2,5-diol (1 ,15 g, 8,97 mmol) y 15-crown-5 (0,054 ml, 0,269 mmol) en tetrahidrofurano (30,0 ml, 8,97 mmol) se agregaron a 10°C (baño de agua/hielo) hidróxido de sodio finamente molido (2,15 g, 53,8 mmol) y 1-(bromometil)benceno (1 ,07 ml, 8,97 mmol). Luego de agitar a 10°C durante 3 h, la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la porción orgánicas se lavaron con salmuera, y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía flash en columna (0 hasta 80% de acetato de etilo en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro. Ejemplo 101- (1R,4R,5S)-5-(Benciloxi)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona.
Se agregó gel de sílice 60 (tamaño de partículas, 0,040-0,063 mm, CAS # 63231-67-4, de EMD Chemical Inc. 9,0 g) a una solución de (1 R,2S,4R,5S)-5- (benciloxi)biciclo[2.2.1]heptan-2-ol (2,79 g, 12,8 mmol) en diclorometano anhidro (60,0ml). La mezcla se enfrió hasta 0°C, y se agregó clorocromiato de piridínío (4,40 g, 20,4 mmol). La mezcla de reacción se entibió hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 5 h. Luego de este tiempo, la mezcla se diluyó con diclorometano (60 ml) y entonces se filtró a través de un taco de Celite. Se retiró el solvente al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna (0 hasta 25% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Ejemplo 102- (1R,4R,5S)-5-(Benciloxi)-2,2 difluorobiciclo-[2.2.1]heptano.
F Se agregó Deoxo-Fluor (50% en THF, 17,7 g, 40,0 mmol) a (1R,4R,5S)-5-(benciloxi)biciclo[2.2.1]heptan-2-ona (2,45 g, 11 ,3 mmol) en un balón de 250 ml. La mezcla se calentó hasta 85°C (temperatura del baño de aceite) y se agitó a esta temperatura bajo nitrógeno durante 16,5 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, entonces se vertió en NaHC03 sat. en hielo. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS?4, se filtró, y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía flash en columna (0 hasta 5% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. Ejemplo 103- (1R,2S,4R)-5,5-Difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
Se agregó paladio (10% en peso sobre carbón activado, 0,28 g) a una solución de (1R,4R,5S)-5-(benciloxí)-2,2-difluorobic¡clo[2.2.1]-heptano (1 ,43 g, 6,0 mmol) en metanol (15 ml), y la mezcla se colocó bajo un globo lleno de hidrógeno. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se filtró a través de un taco de Celite, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se absorbió sobre un pequeño taco de gel de sílice, y se eluyó con 20% de acetato de etilo en hexanos. Los solventes se eliminaron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Ejemplo 104- (1R,4R)-5,5-Difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ona.
H ° Se agregó gel de sílice 60 (tamaño de partículas, 0,040-0,063 mm, CAS # 63231-67-4, de EMD Chemical Inc. 4,0 g) a una solución de (1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol (0,800 g, 5,40 mmol) en diclorometano anhidro (20,0 ml). La mezcla se enfrió hasta 0°C, y se agregó clorocromiato de piridinio (1 ,86 g, 8,64 mmol). La mezcla de reacción se entibió hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura hasta la mañana siguiente. Luego de este tiempo, la mezcla se diluyó con diclorometano (30 ml) y entonces se filtró a través de un taco de gel de sílice. La eliminación de los solventes dio el compuesto del título como un sólido blanco. Ejemplo 105- (1R,2R,4R)-5,5-Difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol.
F H A una solución de (1R,4R)-5,5-difluorobicíclo[2.2.1]heptan-2-ona (0,540 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (8,00 ml) a -78 °C bajo nitrógeno se agregó gota a gota L-Selectride (solución 1 ,0 M en tetrahidrofurano, 7,40 ml). Luego de agitar a -78°C durante 3 h, se agregaron 30% H202 (6,0 ml) y 10% NaOH (aa, 10,0 ml). La mezcla se entibió hasta la temperatura ambiente y entonces se agitó a 65°C durante 10 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna (0 hasta 30% de acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto del título como un sólido blanco. Ejemplo 106-2-((1R,2S,4R)-5,5-Difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-il)isoindolin-1,3- diona.
Una solución de azodicarboxilato de dietilo (0,56 ml, 3,6 mmol) en THF anhidro (3,0 ml) se agregó gota a gota a una mezcla de (1R,2R,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-ol (0,44 g, 3,0 mmol), ftalimida (0,50 g, 3,4 mmol), y trifenil fosfina (0J8 ml, 3,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 66 h, los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y la porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se concentró al vacío. La cromatografía flash en columna (0 hasta 35% de acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto del título como un sólido blancuzco. Ejemplo 107- Clorhidrato de (1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]heptan-2-amina.
A una suspensión de 2-((1 R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo[2.2.1]-heptan-2- il)isoindolin-1 ,3-diona (0,58g, 2,09 mmol) en etanol (anhidro, 30 ml) se agregó hidrazina (0,10 ml, 3,14 mmol). Luego de reflujar esta mezcla bajo nitrógeno durante 5 h, se enfrió en un baño de hielo, y se agregó ácido clorhídrico (37%, 0,50 ml). Luego de agitar a 60°C durante 1 ,5 h, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Luego de retirar el sólido blanco por filtración, la torta del filtro se lavó con metanol, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó en ~ 50 ml de agua, se filtró, y el filtrado se lavó con dietil éter (30 ml x 3). El filtrado se trató entonces con carbonato de sodio hasta la saturación, y se extrajo la fase acuosa con dietil éter (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre carbonato de potasio (sólido), y se filtraron. La solución se trató con ácido clorhídrico (1 M acuoso, 4 ml), se agitó durante 5 min, y entonces se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 108- 1-Benzoil-3-((1R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo-[2.2.1]heptan-2- il)tiourea.
Se agregó benzoil ¡sotiocianato (0,32 ml, 2,34 mmol) a la mezcla de clorhidrato de (1 R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo [2.2.1] heptan-2-amina (0,33 g, 1 ,80 mmol) y trietilamina (0,38 ml, 2J0 mmol) en cloroformo anhidro (25,0 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Luego de agitar hasta la mañana siguiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se agregó agua (50 ml) al residuo, y se extrajo con dietil éter (2 x 50 ml). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillento claro como el compuesto del título que se usó en la siguiente reacción sin purification. Espectro de Masa m/z: 311 ,1 (M+H)+.
Una mezcla de 1-benzoil-3-((1 R,2S,4R)-5,5-difluorobiciclo-[2.2.1]heptan-2- il)tiourea (~ 1 ,80 mmol) y carbonato de potasio (1 ,49 g, 10,8 mmol) en metanol (5,0 ml), agua (2,5 ml), y tetrahidrofurano (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera.se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía flash en columna (0 hasta 65% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z: 207,0 (M+H)+.
Ejemplo 110- 2-(2-Clorofenil)-2-metilopropanenitrilo.
MÉTODO R Un balón de 500 ml se cargó con 2-(2-clorofenil)acetonitrilo (6,82 g, 0,045 mol) y 30 ml de THF. Esta solución se enfrió hasta -40°C, y KHMDS (0,5 M en tolueno, 200 ml, 0,100 mol) se agregó a tal velocidad que la temperatura interna no se elevó por encima de -40°C. Esta solución se dejó agitar entre -40 hasta -50°C durante un adicional de 1 h. Luego de ese tiempo, se agregó Mel (14,2 g, 6,25 ml, 0,100 mol) y la solución se entibió hasta temperatura ambiente (se formó un sólido espeso). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente entonces se desactivó mediante el agregado de NaHC03 acuoso saturado. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentró al vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (S¡02, 100% hexanos hasta 90% hexanos/acetato de etilo) para proveer 2-(2-clorofenil)-2-metilpropanítrilo como un aceite incoloro. Ejemplo 111- 2-(2-Clorofenil)propan-2-amina.
Se agregó 2-(2-clorofenil)-2-metilpropanitrilo (5,0 g, 0,028 mol) junto con 50 ml de EtOH en un balón de 250 ml. A esto se agregó 50 ml de K2C?3 acuoso saturado. Esta mezcla se enfrió hasta 0°C entonces se agregó lentamente 85 ml de 30% H202 acuoso. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente, y entonces se agitó a esa temperatura durante 12 h. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3 x 150 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite viscoso. A este aceite se agregó 40 ml de CH3CN, 40 ml H20, y 13,2 g (0,031 mol) de Phl(02CCF3)2. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se diluyó con 300 ml de H20, y entonces se agitó durante un adicional de 4 h a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo usando MTBE (1 x 200 ml) seguido de dietil éter (2 x 100 ml). La fase acuosa se alcalinizó con NaOH 1N (pH =13) y entonces se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado como un aceite incoloro que se usó en pasos posteriores sin purificación adicional. Ejemplo 112- Ácido 2-bromobiciclo[2.2.1]heptan-1-carboxílico. Br O MÉTODO S A un balón de 50 ml se agregó ácido (1S,4/?)-biciclo[2.2.1]heptan-2- carboxílico (9,84 g, 70 mmol) y bromo (4,10 ml, 80 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta su disolución. Se agregó triclorofosfina (0,30 ml, 3,4 mmol) entonces lentamente y gota a gota (se observó exotermia significativa). Se colocó un condensador de reflujo al matraz con entrada de nitrógeno gaseoso y salida de gas (entubamiento de Tygon) corriendo en uns solución de barrido de sulfito de sodio (1 M, 200 ml). Luego de que el agregado estuvo completo, la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite de silicona a 80°C durante 4 h. Luego de este tiempo, la reacción se enfrió hasta 10°C y se agregó tricloruro de fósforo (4,23 ml, 48,3 mmol) gota a gota. La reacción se calentó entonces hasta 80°C. During este tiempo la intensidad del color de la reacción disminuyó, y luego de 8 h, la mezcla de reacción se tornó naranja oscuro. La reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente y se diluyó con éter (1 L). La solución etérea se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con sulfito de sodio 1 M (2 ( 500 ml), agua (1 ( 500 ml), y salmuera (1 ( 500 ml). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para obtener un aceite. Se agregó entonces pentano enfriado con hielo (50 ml) al producto en bruto, y la mezcla se agitó vigorosamente. Luego de 20 min, se formó un precipitado fino blanco, que se filtró y se lavó con pentano (20 ml) y luego se secó al aire con un suave vacío para obtener ácido (4S)-2-bromobiciclo[2.2.1]heptan-1-carboxílico (100,2 g, 457 mmol) como un material sólido blanco. Ejemplo 113- Ácido biciclo[2.2.1]heptan-1-carboxílico.
Un reactor de 2 I equipado con un agitador mecánico superior, condensador, puerto de entrada de gas nitrógeno, sonda de temperatura y puerto de carga de reactivo, se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. El reactor se cargó con polvo de zinc (<10 micrones) (298 g, 4560 mmol) y ácido acético (500 ml). Mientras se agitaba vigorosamente la mezcla heterogénea, se agregó entonces ácido (4S)-2-bromobiciclo[2.2.1]heptan-1 -carboxílíco (100 g, 456 mmol). Una segunda porción de ácido acético (500 ml) se usó entonces para enjuagar las paredes del reactor. La mezcla de reacción se llevó hasta un suave reflujo (aprox. 30 min) y entonces se mantuvo a esta temperatura durante 5 h. La mezcla de reacción enfriada (temperatura ambiente) se pasó a través de un taco de Celite, que se lavó con ácido acético (1 x 300 ml) y acetato de etilo (1 X 500 ml). El filtrado se concentró, se agregó agua (300 ml), y entonces la mezcla se agitó vigorosamente para inducir la precipitación. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó con vacío a 35°C hasta la mañana siguiente. Se agregó entonces pentano (50 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min durante cuyo tiempo se formó un precipitado fino blanco. El precipitado resultante se filtró, se lavó con pentano (20 ml), y se secó al aire para obtener ácido biciclo[2.2.1]heptan-1 -carboxílíco (52 g) como un sólido blanco.
Ejemplo 114- biciclo[2.2.1]heptan-1-ilcarbamato de fer-Butilo. .^- ..NHtBoc & Un balón de 100 ml equipado con a condensador y entrada de nitrógeno se cargó con ácido biciclo[2.2.1]heptan-1-carboxílíco (2,00 g, 14,3 mmol), tolueno (35 ml), trietilamina (2,18 ml, 15,7 mmol) y difenilfosforil azida (3,38 ml, 15,7 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h antes de calentarse hasta 50°C durante 3 h. Evolucionó gas de la mezcla de reacción durante aproximadamente 2-3 h. Luego de 3 h a 50°C, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó hasta 70°C y se continuó la agitación durante otras 2 h hasta que no ocurrió evolución de gases adicionales. La mezcla de reacción se enfrió entonces y entonces se concentró al vacío. El aceite resultante se disolvió en t-BuOH anhidro (10 ml, 99,9% anhidro envasado bajo argón; Alfa Aesar), se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno, y se reflujo en un baño a 90°C durante 14 h. Luego de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido blancuzco que luego se disolvió en éter (50 ml), se lavó con agua (20 ml), NaOH 1 M (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Luego de secarse sobre MgS04, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para obtener 2,2 g de un sólido blancuzco. Se agregó pentano (20 ml), y la solución se agitó vigorosamente hasta que la mayoría del material se disolvió. El precipitado de color naranja claro que no se disolvió se retiró a través de un embudo de filtro de vidrio sinterizado de grado fino. Se concentró la solución madre para obtener el compuesto del título (2,2 g) como un sólido blancuzco. Ejemplo 115- 1-(Biciclo[2.2.1]heptan-1-il)tiourea.
Un balón de 100 ml se purgó con nitrógeno gaseoso antes de cargarse con biciclo[2.2.1]heptan-1-ilcarbamato de ter-butilo (6,60 g, 31 ,0 mmol) y diclorometano (66 ml). La solución se enfrió en un baño a 0°C, y entonces se agregó ácido trifluoroacético (12 ml, 18 g, 156 ml). El baño de enfriamiento se retiró, y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente durante cuyo tiempo a evolucionó gas de la mezcla de reacción. Luego de 3 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un aceite viscoso. Este material se disolvió en diclorometano (82 ml), y se agregaron trietilamina (13,0 ml, 94 mmol) y benzoil isotiocianato (4,6 ml, 34 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno for 14 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo resultante se disolvió en MeOH/THF/H20 (2:1 :1 , ca. 0,3 M). Se agregó carbonato de potasio (22 g, 156 mmol), y la solución bifásica se agitó vigorosamente durante 3 h. Los solventes orgánicos se eliminaron bajo presión reducida durante cuyo tiempo se formó un precipitado amarillo. El precipitado se filtró, se lavó con agua (30 ml) y dietil éter frío (-20°C) para proveer un precipitado blanco. Este material se dejó secar al aire durante 10 min y entonces se secó con alto vacío a temperatura ambiente durante aprox. 18 h para obtener el compuesto del título (3,8 g) como un fino polvo blanco. Ejemplo 116- MÉTODO T Una mezcla de 4-metíl-3-nitrofenol (1 ,53 g, 10 mmol.), 4-(2- cloroetíl)morfolina (2,79 g, 15 mmol), Cs2C03 (9,78 g, 30 mmol) y Nal (145 mg, 1 mmol) en DMF (15 ml) se agitó durante 3 h a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto residue se purificó por cromatografía flash (4:1 :0,05 CH2CI2/EtOAc/MeOH) para dar el compuesto del título como un aceite. Ejemplo 117-2-Metil-5-(2-morfolinoetoxi)benzenamina.
A la mezcla de 4-(2-(4-metil-3-nitrofenoxi)etil)morfolina (532 mg, 2 mmol) en MeOH (50 ml) se agregó Pd/C al 10% (250 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 (globo) hasta la mañana siguiente. Los contenidos de la mezcla de reacción se filtraron luego y se concentraron al vacío para dar el producto del título, que se usó sin purificación adicional. Ejemplo 118- 1-(2-Clorofenil)ciclopropanamina.
MÉTODO U c?m> Este compuesto se preparó usando el método descrito por Bertus and Szymoniak; J. Org. Chem. 2003, 68, 7133. Ejemplo 119- 4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1-ilcarbamato de ter-butilo.
MÉTODO V A un balón de 100 ml secado con llama equipado con agitador magnético y entrada/salida de argón se agregó ácido 4-(4- (metilsulfonil)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -carboxílico (200 mg, 649 µmol, preparado mediante el método descrito en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos: 2004/0133011 ) y 5 ml de tolueno. Se agregó trietilamina (0,10 ml, 713 µmol) seguido de difenilfosforil azida (0,2 ml, 713 µmol), y la mezcla de reacción se entibió en un baño de aceite a 50°C durante 30 min, luego hasta 70°C durante 5 h. Se agregó entonces fer-butanol (5 ml, 53 mmol), y la mezcla de reacción continuó agitando en el baño a 70°C. Luego de 20 h, se agregó cloruro de cobre (I) (10 mg, 101 µmol), y la reacción continuó la agitación durante aproximadamente 1 ,5 d a 70°C. La reacción se retiró del baño y entonces se vertió a través de un taco de Celite de 1 cm. El taco de Celite se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró al vacío. Se agregó CH2CI2 (50 ml) al filtrado, y la fase orgánica se lavó con NaOH 1 M (2x), NH4CI sat., NaHC?3 sat., y salmuera. La fase orgánica se secó luego sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar 4-(4-(metilsulfonil)fen¡l)biciclo[2,2,2]octan-1-ilcarbamato de ter-butilo (masa = 170 mg). El producto de reacción en bruto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional. Ejemplo 120- 4-(4-(Metilsulfonil)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -amina.
A un balón de 100 ml equipado con agitador magnético se agregó 4-(4- (metilsulfonil)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1-ilcarbamato de ter-butilo (170 mg, 448 µmol), 2 ml de CH2CI2, aprox. 5 gotas de agua, y ácido trifluoroacético (2 ml, 27 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3,5 h, luego de cuyo tiempo la mezcla se concentró al vacío. Se agregó NaOH (aprox. 50 ml de una solución acuosa 1 M a la mezcla, y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre K2C?3, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 4-(4- (metilsulfonil)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -amina (masa = 120 mg, Espec. de Masa m/z + ion = 280,2) El producto de reacción en bruto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional. Ejemplo 121 - 1 -Benzoil-3-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1 -il)tiourea.
A un balón de 100 ml equipado con agitador magnético se agregó 4-(4-(metilsulfonil)fenil)bíciclo[2,2,2]octan-1 -amina (120 mg, 429 µmol) en 2 ml de CH2CI2, y benzoil isotiocianato (63,6 µl, 472 µmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aprox. 26 h, y entonces se concentró al vacío para dar 1-benzoil-3-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)bic¡clo[2,2,2]octan-1-il)t¡ourea (masa = 185 mg, Espec. de Masa m/z + ion = 443,2). El producto de reacción en bruto se llevó al paso siguiente sin purificación adicional. Ejemplo 122- 1-(4-(4-(Metilsulfonil)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)tiourea.
A un balón de 100 ml equipado con agitador magnético se agregó una solución de 1-benzoil-3-(4-(4-(metilsulfonil)fenil)biciclo[2,2,2]octan-1-il)tiourea (185 mg, 418 µmol) suspendida en THF (1 ,5 ml) y metanol (3 ml). Se agregó una solución de carbonato de potasio (289 mg, 2090 µmol) en 1 ,5 ml de agua, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Luego de 3,5 h, se agregó 3 ml más de THF. Entonces luego de 22,5 h, los solventes de punto de ebullición más bajos de la mezcla de reacción se eliminaron al vacío. Se agregó agua, y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (1 x 10 ml), CH2CI2 (3 x 10 ml), y EtOAc (1 x 20 ml). La fase acuosa se saturó con NaCI sólido, y se extrajo con THF (3 x 10 ml). Todas las fases orgánicas se combinaron junto con 30 ml más de THF y se searon sobre K2C?3, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se absorbió sobre gel de sílice y se purificó on a 40 g columna de gel de sílice usando 1 :2 hexanos-EtOAc + 2% MeOH como eluyente seguido de 1 :2 hexanos-EtOAc + 4,5% MeOH. La 1-(4-(4-(metilsulfonil)feníl)bicíclo[2,2,2]octan-1-il)tiourea purificada se aisló a partir de la cromatografía (43 mg, sólido blanco, Espec. de Masa m/z + ion = 339,2). Ejemplo 123- Biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxamida.
MÉTODO W Se cargó un balón con 450 g ácido exo-2-norbornilo carboxílico (3200 mmol) en 100 ml de CH2CI2. A la solución se agregó 0,23 ml de DMF (3,21 mmol) seguido de la incorporación gota a gota de 325 ml de cloruro de oxalilo (3700 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente entonces se entibió hasta 45 °C durante un adicional de 30 min. La reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y se agregó lentamente 2,5 I de NH4OH al 28%. La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El producto deseado se aisló por filtración. Ejemplo 124- 1-Benzoil-3-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)tiourea.
Un balón de 500 ml seco equipado con una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de N2 se cargó con 3,96 g (28,5 mmol) de biciclo[2.2.1]heptan- 2-carboxamida en 30 ml de THF anhidro. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregaron 57 ml (57 mmol) de hidruro doble de litio y aluminio (1 ,0 M en THF) a través de una jeringa. La reacción se agitó durante 10 min. a 0°C luego se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y se agitó un adicional de 15 h. La solución de reacción se enfrió entonces hasta 0°C, y se agregaron 2,2 ml de H20 gota a gota seguido del agregado de 2,2 ml de NaOH al 15% ac. Luego se agregó agua (6,6 ml) y la reacción se dejó agitar durante 0,5 h a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de un taco de Celite. Se agregó entonces ácido trifluoroacético (2,6 ml) al filtrado, y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Se retiró el solvente al vacío suministrando la sal de amina como un sólido blanco. Un balón seco de 150 ml equipado con una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de N2 se cargó con 5,46 g (22,8 mmol) de la sal de amina en 50 ml de CH2CI2. A la solución se agregó 6,5 ml (46,6 mmol) de trietilamina seguido de la incorporación gota a gota de 3,05 ml (22,7 mmol) de benzoil isotiocianato. Luego de agitar la mezcla de reacción durante 1 ,3 h a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con H20 (2 x 25 ml), KOH 1 M (2 x 25 ml), HCl 1 M (2 x 25 ml), y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para proveer la N-aciltiourea deseada. EM (ESI, iones positivos) m/z: 289,2 (M+H). Ejemplo 125- 1-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)tiourea. r XNH! Un balón de 250 ml equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 6,17 g (22,4 mmol) de 1-benzoil-3-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetil)tiourea en 30 ml de MeOH. Se agregó KOH (2,55 g, 45,4 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Luego se agregó agua (150 ml) a la mezcla de reacción, y el sólido se retiró por filtración. El matraz y la torta del filtro se enjuagaron con 40 ml de H20. El sólido recolectado se suspendió luego en 15 ml de MTBE, y se recolectó el sólido por filtración suministrando la tiourea deseada.
EM (ESI, ¡ones positivos) m/z: 185,2 (M+H). Síntesis de Productos Finales, (procedimientos: MÉTODO-X, MÉTODO-Y, MÉTODO-Z, MÉTODO-AA, MÉTODO-BB, MÉTODO-CC, MÉTODO-DD, MÉTODO-EE, MÉTODO-FF, MÉTODO-GG, MÉTODO-II, MÉTODO-JJ, MÉTODO-KK, MÉTODO-LL MÉTODO-MM, MÉTODO-NN, MÉTODO-OO, MÉTODO-PP). Ejemplo 126- 6-(Cicloheptilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona.
MÉTODO X Una mezcla de 1 -cicloheptiltiourea (0,255 g, 1 ,48 mmol) y 1- bromociclobutancarboxilato de etilo (0,25 ml, 1 ,48 mmol, Aldrich) en N,N- diísopropíletilamina (0,5 ml) y etanol (1 ,0 ml) se calentó en un tubo sellado en un horno de microondas (Emrys Optimizer de Personal Chemistry) a 155°C durante 2 h, luego a 170°C durante 1 ,5 h. Luego de eliminar los solventes con bajo punto de fusión al vacío, el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (0 hasta 35% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido tostado. EM m/z: 253,2 (M+H)+ Ejemplo 127- 4-Oxo-2-(2-(trifluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5- carboxilato de etilo.
MÉTODO X A una solución agitada de 2-(trifluorometil)feniltiourea (Menai Organics, 2,36 g, 10,7 mmol), base de Hunig (Aldrich, 1 ,9 ml, 10,7 mmol) en EtOH (10 ml) se agregó dietil bromomalonato (2,0 ml, 10,7 mmol). Luego de 1 ,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC?3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice. EM: 333 (M+1). Ejemplo 128- (5R)-(±)-encfo-2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-isopropiltiazol-4(5H)-ona.
MÉTODO Y A una solución agitada de (±)-enafo-1-(b¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-íl)tiourea (314 mg, 1 ,84 mmol) y ácido (S)-2-bromo-3-metilbutanoico (334 mg, 1 ,84 mmol) en anhidro etanol (10 ml) bajo nitrógeno, se agregó acetato de sodio (182 mg, 2,21 mmol, 1 ,2 equ.) a temperatura ambiente. Luego de reflujar la mezcla de reacción durante 3 h, el solvente se evaporó al vacío, y el residuo se absorbió en acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) seguido de salmuera (20 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (Si02 4:1 hexano/acetona) para obtener el compuesto del título (90 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z: 253,1 (M+H). Ejemplo 129- (S)-2-((re/-1 ?,2f?,4S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5- isopropiltiazol-4(5H)-ona.
MÉTODO Z A una solución de ( )-2-bromo-3-metilbutanoil isotiocianato (734 mg, 3,30 mmol) en CH2CI2 a 0°C se agregó gota a gota exo-2-aminonorbornano (0,4 ml, 3,37 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 30 min a 0°C. Luego se agregó trietilamina (0,47 ml, 3,38 mmol, 1 ,02 equiv), y la mezcla se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta la mañana siguiente. La mezcla se concentró y el aceite resultante se trituró con THF (26 ml), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía flash (gradiente de hexanos:acetona gradiente -automático, hexanos:acetona 4:1 - manual) generó el compuesto del título como un sólido blanco pegajoso. El material se hizo espuma por disolución en CH2CI2 seguido de re-concentración. Ejemplo 130- MÉTODO Z Se agregó piridin-2-ilmetanamina (0,22 ml, 2,1 mmol) a 2-bromo-2,3- dimetilbutanoil ¡sotiocíanato (240 mg, 1 ,1 mmol) a temperatura ambiente. La reacción fue exotérmica, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó CH2CI2 (2 ml), y el precipitado resultante se retiró por filtración. La solución de CH2CI2 se concentró, y la mezcla se purificó mediante columna de gel de sílice (gradiente 1% (NH3 al 10% en MeOH) a 30% (NH3 al 10% en MeOH) en CH2CI2) para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (123 mg). Espec. de Masa = m/z + ion 264,1 (M+H) Ejemplo 131 - 5-Ciclopentil-5-f luoro-2-(2-f luorofenilamino)tiazol-4(5H)-ona.
MÉTODO BB Un balón de 100 ml seco se cargó con 5-ciclopentil-2-(2-fluorofenilamino)tiazol-4(5H)-ona (0,200 g, 0,717 mmol) y 6,0 ml de THF. Esta solución se enfrió hasta -78°C, y) se agregó LDA (2,0 M en THF/heptano/etíl benceno, 1 ,43 ml, 2,86 mmol. La solución marrón resultante se dejó agitar a esa temperatura durante 1 h, entonces se agregó TMSCI (0,623 g, 0,725 ml, 5,74 mmol). La solución se entibió hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante un adicional de 1 h. La solución se concentró al vacío para retirar los volátiles y luego se disolvió nuevamente 10 ml de CH3CN. Se agregó Selectfluor® (0,508 g, 1 ,43 mmol) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó durante 2 h. La reacción se desactivó con NaHC?3 acuoso saturado, y la mezcla resultante se extrajo minuciosamente con CH2CI2. Estos extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (100% a 70% hexanos/30% acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de Masa (M+H)+; 297,1. Ejemplo 132-2- (Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(trifluorometil) tiazol-4(5H)-ona.
MÉTODO CC Un balón de 100 ml seco equipado con una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de N2 se cargó con 528 mg (2,35 mmol) de 2- (biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltíazol-4(5H)-ona en 5 ml de THF anhidro. La reacción se enfrió hasta -20 °C y se agregaron 5,0 ml (5,0 mmol) de NaHMDS (1 ,0M en THF) gota a gota a través de una jeringa. La mezcla de reacción resultante se agitó a -20°C durante 30 min entonces se agregó 0,86 ml (6,78 mmol) de TMSCI gota a gota a través de una jeringa. La mezcla de reacción se mantuvo a -20°C durante 15 min, y entonces la mezcla se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente. Luego de agitar la mezcla de reacción durante un adicional de 1 h, la mezcla se concentró al vacío. El matraz de la reacción se equipó nuevamente con una barra de agitación magnética y se colocó bajo una atmósfera de N2. Se agregó CH3CN anhidro, y 978 mg (2,58 mmol) de S-(trifluorometil)dibenzotiofen¡o-3-sulfonato C2HsOH se agregó a la mezcla de reacción en una porción, y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. Los sólidos se eliminaron entonces por filtración a través de un taco de Celite, y el matraz de la reacción y el taco se enjuagaron con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con 20 ml de 1 :1 H20/ NH4CI sat., y se extrajo la fase acuosa con una porción adicional de de CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash (Si02, CH2CI2 a 5% MeOH/CH2CI2) proporcionó el compuesto deseado. EM (ESI, ¡ones positivos) m/z: 293,1 (M+H). Ejemplo 133- 5-(3-ter-butoxi-3-oxopropil)-4-oxo-2-(2- (trifluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo.
MÉTODO DD Los compuestos anteriores se prepararon de acuerdo con la condición que aparece en la literatura: ver S. Mude Thusamy Synth. Commun. 2002, 32, 3247. A una solución agitada de 4-oxo-2-(2-(tr¡fluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5- carboxilato de etilo (1 ,1 g, 3,3 mol), acrilato de ter-butilo (Aldrich, 2,5 ml, 16,5 mmol) en EtOH (10 ml) se agregó DBU (Aldrich, 0,25 ml, 1 ,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice. EM: 461 (M+1). Ejemplo 134- 3-(4-oxo-2-(2-(trifluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-il) propanoato de ter-butilo.
A una mezcla de 5-(3-ter-butoxi-3-oxopropíl)-4-oxo-2-(2-(tr¡fluorometil)fenilamino)-4,5-dihidrotiazol-5-carboxilato de etilo (88,7 mg, 0,19 mmol), THF (1 ml), MeOH (0,3 ml), y agua (0,3 ml) se agregó LiOH H20 (Aldrich, 20 mg, 0,47 mmol) a temperatura ambiente. Luego de 3 h, se agregó HCl 1 N (0,7 ml) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc, y se secó la fase orgánica sobre Na2S?4, se filtró y se concentró al vacío. El material del producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice. EM: 389 (M+1 ). Ejemplo 135-2- ((1S,2S,4/?)-Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-8-oxa-1-tia-3- azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona.
MÉTODO EE A la mezcla de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)tiazol-4(5H)- ona (840 mg, 4,0 mmol) en THF (5,0 ml) se agregó LDA (2,0 M, 20 ml) a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -78°C, y entonces se agregó 1- bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (3,71 g, 16 mmol). La mezcla se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y entonces se agitó hasta la mañana siguiente. Se agregó una solución saturada de NaH2P04, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4CI sat., se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto residue se purificó a través de cromatografía flash (4:1 :0,05; CH2CI2/EtOAc/MeOH) para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco. EM (ES+): 281 (M+H)+. Ejemplo 136- 2-((1S,2S,4 ?)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxipropan-2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona.
MÉTODO FF A una solución de 2-((1 S,2S,4f?)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona (1 ,10 g, 5,0 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C se agregó LDA (2,0 N, 10 ml). Luego de 5 min, se agregó acetona, y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a -78°C. La mezcla de reacción resultante se vertió en NaH2P0 sat., y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto residue se purificó por cromatografía flash (4:1 ; Hexano:EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+): 283 (M+H)+. Los diasterómeros se separaron usando métodos estándar de HPLC descritos dentro de este texto. Ejemplo 137-2- ((1S,2S,4/?)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-fluoropropan- 2-il)-5-metiltiazol-4(5H)-ona.
MÉTODO GG A la solución de DAST (527 mg, 3,3 mmol) en CH2CI2 (2 ml) a -78 °C se agregó una solución de 2-((1 S,2S,4 ?)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2- hidroxípropan-2-íl)-5-metiltiazol-4(5H)-ona en CH2CI2 (8 ml) over 10 min. Luego de la incorporación, se retiró el baño de frío y la temperatura se dejó entibiar hasta 0°C, y entonces se desactivó con NaHC03 sat.. La mezcla se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto residue se purificó por cromatografía flash (4:1 ; Hexano:EtOAc) para dar el compuesto del título como sólido blanco. EM (ES+): 285 (M+H)+. Los diasterómeros se separaron usando métodos estándar de HPLC descritos dentro de este texto. Ejemplo 138- 5-lsopropil-5-metoxi-2-(triciclo[3.3.1,13,7]decan-1-ilamino)-tiazol-4-ona.
MÉTODO II Una mezcla de 5-(1-metiletil)-2-(triciclo[3.3.1 ,13'7]dec-1-ilamino)-1 ,3-tiazol- 4(5H)-ona (146 mg, 0,5 mmol) y NBS (107 mg, 0,6 mmol) en CCI4 (60 ml) se agitó a reflujo durante 30 mín. La mezcla resultante se enfrió hasta 0°C, y se filtró para retirar el sólido. El residuo se concentró entonces al vacío y se diluyó con CH2CI2 (20 ml). A esta mezcla se agregó MeOH (200 ul) y DIEA (200 ul). La mezcla se agitó durante 30 min, entonces se concentró al vacío y se purificó por cromatografía flash (4:1 ; Hexano:EtOAc) para dar el compuesto del título como sólido blanco. EM (ES+): 323 (M+H)+. Ejemplo 139- 2-(2-(1-Adamantilamino)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5- il)acetaldehído MÉTODO JJ Una suspensión de 2-(1-adamantilamíno)-5-(2-hidroxíetil)tiazol-4(5 - )-ona (0,25 g, 0,85 mmol) en CH2CI2(10 ml) se agregó a periodinano de Dess-Martin (0,56 g, 1 ,28 mmol, Aldrich) en CH2CI2(10 ml). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se retiró el solvente al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y tiosulfato de sodio acuoso saturado y bicarbonato de sodio acuoso. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se concentró ai vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillento claro. EM m/z: 293,6 (M+H)+. Ejemplo 140- 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxietil)tiazol-4(5H)-ona.
MÉTODO KK Se colocaron 1-((1S,2S,4 ?)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea (887 mg, 5,25 mmol), 3-bromo-dihídrofuran-2(3H)-ona (1 ,65 g, 5mmol), EtOH (10 ml) y DIEA (5,0 ml) en un recipiente de reacción para microondas. La mezcla se colocó en un sintetizador para microondas y se irradió a 150°C durante 30 min. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc y se secó sobre MgS04. Luego de filtrar y se concentró al vacío, se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón. EM (ES+): 255 (M+H)+.
Ejemplo 141- 2-((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-(tetrahidro- 2H-piran-2-iloxi)etil)tiazol-4(5H)-ona La mezcla de 2-((1S,2S,4f?)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ílamino)-5-(2-hidroxietil)tiazol-4(5/- )-ona (3,2 g, 12,6 mmol) y ácido p-toluensulfónico (500 mg) en 3,4-dihidro-2 -/-piran (10 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 (100 ml), entonces se lavó con NaH2P? sat., y se secó sobre MgS04. Luego de filtrar y concentrar al vacío, el producto residuo en bruto se purificó por cromatografía flash (3:2; Hexano:EtOAc) para dar el compuesto del título como un aceite. EM (ES+): 339 (M+H)+. Ejemplo 142- 2-((1 S,2S,4fl)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-metiloalil)-5- (2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)tiazol-4(5H)-ona.
A la mezcla de 2-((1 S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2- (tetrahídro-2H-piran-2-ilox¡)etil)tiazol-4(5H)-ona (1160 mg, 3,43 mmol) en THF (8,0 ml) enfriada en un baño a -78°C se agregó LDA (2,0 M, 17,15 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -78 °C, y entonces se agregó 3-bromo-2- metíloprop-1-eno (1 ,6 ml, 17,15 mmol). Luego de que la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y se agitó aprox. 18 h. Se agregó NaH2P?4 saturado, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NH4CI sat., se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto residuo en bruto se purificó por cromatografía flash (4:1 ; Hexano:EtOAc) para dar el compuesto del título como aceite amarillo. EM (ES+): 393 (M+H)+. Ejemplo 143-2- ((1S,2S,4R)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-hidroxietil)-5- (2-metiloalil)tiazol-4(5H)-ona La mezcla de 2-((1 S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-metiloalil)-5-(2-(tetrahidro-2/--píran-2-iloxi)etil)tiazol-4(5H)-ona (420 mg, 1,07 mmol) y ácido p-toluensulfónico (100 mg) en MeOH (5,0 ml) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío, y se agregó NaH2P?4 sat.. La mezcla se extrajo entonces con EtOAc, y la fase orgánica se lavó con NH4CI sat., se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto residuo en bruto se purificó por cromatografía flash (4:1 ; Hexano?tOAc) para dar el compuesto del título como sólido. EM (ES+): 309 (M+H)+. Ejemplo 144- 2-((1S,2S,4 ?)-Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-7,7-dimetil-8-oxa-1- tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona.
A una solución de 2-((1 S,2S,4f?)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2- hidroxietil)-5-(2-metiloalil)tiazol-4(5H)-ona (120 mg) en CH2CI2 (3 ml) se agregó H2S? concentrado (200 ul). La mezcla resultante se agitó durante 16 h, entonces se concentró al vacío. El residuo se trató con NaH2P?4 sat. y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con NH4CI sat., se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. El producto residuo en bruto se purificó por cromatografía flash (4:1 ; Hexano:EtOAc) para dar el compuesto del título como sólido. EM (ES+): 309 (M+H)+. Los diasterómeros se separaron usando métodos estándar de HPLC descritos dentro de este texto. Ejemplo 145- 2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-(ter-butildimetilsililoxi) etil)tiazol-4(5H)-ona.
MÉTODO LL El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación del 4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4- oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo mediante el uso de 2-(biciclo[2.2.1]he?tan-2-ilamino)tiazol-4(5H)-ona (1 ,00 g, 4,76 mmol), diisopropilamida de litio (Aldrich, 2,0 M en heptano/THF/etilbenceno, 8,5 ml, 19,0 mmol), y (2-bromoetox¡)(ter-butil)dimetilosilano (Aldrich, 6,83 g, 28,5 mmol). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco (950 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z: 369 (M+H). Ejemplo 146- 2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5,5-b/s(2-(ter- butildimetilsililoxi)etil)tiazol-4(5H)-ona.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación de 4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-met¡l-4- oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo mediante el uso de 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-(fer-butildimetilsililoxi)et¡l)tiazol- 4(5H)-ona (630 mg, 1 ,71 mmol), diisopropilamida de litio (Aldrich, 2,0 M in heptano/THF/etilbenceno, 4,27 ml, 8,55 mmol), y (2-bromoetoxi)(ter-butil)dimetilosilano (Aldrich, 2,46 g, 10,25 mmol). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja pegajoso (771 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z: 413 (M-TBDMS+2H). Ejemplo 147-2- (Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5,5-bis(2-hidroxietil)tiazol- Una mezcla de 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5,5-bis(2-(ter- butildimetilsililoxi)etil)tiazol-4(5/- )-ona (771 mg, 1 ,46 mmol) en 15 ml de una solución de HCl al 1% en etanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío. La cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-8% MeOH-C^C ) produjo el compuesto del título como una película delgada incolora (390 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z: 299 (M+H). Ejemplo 148- 2-[2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(2-metanosulfoniloxi-etil)-4- oxo-4,5-dihidro-tiazol-5-il]-etil éster del ácido metansulfónico.
A una mezcla de 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5,5-bis(2- hidroxietil)tiazol-4(5H)-ona (280 mg, 0,94 mmol) y diisopropiletilamina (Aldrich, 412 mg, 3,19 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se agregó cloruro de metansulfonilo (344 mg, 3,00 mmol, 3,2 eq), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío para proveer el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. EM (ESI, iones positivos) m/z: 455 (M+H). Ejemplo 149- 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-8-ciclopentil-1-tia-3,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona.
Una mezcla de 2-[2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(2-metanosulfoníloxi-etil)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-5-il]-etil éster del ácido metansulfónico (la mitad del producto en bruto del paso anterior) y ciclopentílamina (799 mg, 9,38 mmol) en CH2CI2 (1 ,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 d. La cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-10% MeOH en CH2CI2) produjo el compuesto del título como un sólido blancuzco (52 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z: 348 (M+H). Ejemplo 150- 4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- dihidrotiazol-5-il)metil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo MÉTODO AA A una solución de 2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol- 4(5 - )-ona en THF anhidro (30 ml) a -78°C bajo N2 se agregó diisopropilamida de litio (Aldrich, 2,0 M in heptano/THF/etilbenceno, 9,2 ml, 18,4 mmol). Luego de agitar la mezcla de reacción a -78°C durante 1 h, una solución de ter-butil éster del ácido 4-bromometil-piperid¡na-1 -carboxílico (Pharma Core, 5,12 g, 18,4 mmol, 4,0 eq) en THF anhidro (10 ml) se agregó bajo N2. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 4 h. El baño de enfriamiento se retiró, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aprox. 18 h. Luego se agregó NH4CI saturado, y the THF se retiró al vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (3 x 180 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-60% EtOAc en hexano) produjo el compuesto del título como un sólido blancuzco (1 ,42 g). EM (ESI, neg. ion) m/z: 420 (M-H). Ejemplo 151- 2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-(piperidin-4- ilmetil)tiazol-4(5H)-ona MÉTODO MM Una mezcla de 4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5- dihidrotiazol-5-il)metil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (1 ,42 g, 3,37 mmol, 1 ,0 eq) en 50 ml de a solución 4,7 M de HCl en EtOAc se agitó a temperatura ambiente. Luego de 4 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Luego se agregó Na2C?3 acuoso (2,0 M, 20 ml), y el agua se retiró al vacío. El residuo se trituró luego con 10% MeOH-CH2CI2 (6 x 100 ml), y la solución triturada combinada se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en CH2CI2, se filtró y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido naranja claro (1 ,08 g). EM (ESI, ¡ones positivos) m/z: 322 (M+H).
Ejemplo 152- 2-(3-(4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidina-1-carbonil)fenoxi)etilcarbamato de terbutilo Una mezcla de 2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ílam¡no)-5-metil-5-(piper¡din-4- ilmetil)tiazol-4(5H)-ona (534 mg, 1 ,66 mmol), 4 ácido -[2-(Boc-amino)etiloxi]- benzoico (NeoMPS, 701 mg, 2,49 mmol), EDCI (Aldrich, 637 mg, 3,32 mmol, 2,0 eq), HOBt (Aldrich, 45 mg, 0,332 mmol, 0,2 eq) y trietílamina (Aldrich, 336 mg, 3,32 mmol, 2,0 eq) en CH2CI2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aprox. 18 h. La reacción se desactivó con NaHC?3 saturado (100 ml), y el producto en bruto se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-5% MeOH en CH2CI2) produjo el compuesto del título como un sólido blanco (800 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z: 585 (M+H). Ejemplo 153- 5-((1-Acetilpiperidin-4-il)metil)-2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2- ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona Una mezcla de 2-((2S)-bic¡clo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metíl-5-(piper¡d¡n-4- ilmetil)tiazol-4(5H)-ona (130 mg, 0,41 mmol), anhídrido acético (Aldrich, 83 mg, 0,81 mmol) y diisopropiletilamina (157 mg, 1 ,22 mmol) en CH2CI2 (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante aprox. 18 h. Luego se agregó salmuera, y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (4 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-3,5% MeOH en CH2CI2) produjo el compuesto del título como una película delgada incolora (116 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z: 364 (M+H). Ejemplo 154- 2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ílamino)-5-metil-5-((1- (metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)tiazol-4(5H)-ona.
A una solución de 2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilam¡no)-5-metil-5- (piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona (64 mg, 0,20 mmol) en CH2CI2 (1 ,5 ml) se agregó cloruro de metansulfonilo (Aldrich, 34 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (60 mg, 0,60 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aprox. 18 h. Luego se agregó agua (30 ml), y el producto en bruto se extrajo con CH2CI2 (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-3% MeOH en CH2CI2) produjo el compuesto del título como un sólido blanco (34 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z: 400 (M+H).
Ejemplo 155- 2-((1S,2S,4ft)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-(2-bromoetil)tiazol-4(5H)-ona MÉTODO NN A una solución de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)tiazol-4(5H)-ona (2,98 g, 14,2 mmol) en THF (15 ml) a -78 °C se agregó LDA (2,0 N, 28,4 ml). Luego de 5 min, se agregó 1 ,2-dibromoetano (4,87 ml, 56,8 mmol), y se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a -78°C. La mezcla de reacción resultante se vertió en NaH2P?4 sat. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío. El producto residuo en bruto se purificó por cromatografía flash (4:1 ; Hexano?tOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+): 317 (M+H)+. Ejemplo 156- 2-((1S,2S,4/?)-Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-6,6-dimetil-7-oxa-1- tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona y 5-((1S,2S,4 ?)-biciclo[2.2.1]hept-2- ilamino)-4-tia-6-azaespiro[2,4]hept-5-en-7-ona.
A una solución de 2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ílamino)-5-(2- bromoetil)tiazol-4(5H)-ona (134 mg, 0,5 mmol) en THF (1 ml) a -78 °C se agregó LDA (2,0 N, 1 ,25 ml). Luego de 5 min, se agregó acetona (500 ul), y se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a -78°C. La mezcla de reacción resultante se vertió en NaH2P04 sat. y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El producto residuo en bruto se purificó a través de cromatografía flash (4:1; Hexano?tOAc) para dar 2-((1S,2S,4f?)- biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-6,6-dimetil-7-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona como un sólido blanco. (MS (ES+): 295 (M+H)+), y 5-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-4-tia-6-azaespiro[2,4]hept-5-en-7-ona como un sólido blanco. EM (ES+): 237 (M+H)+. Ejemplo 157- ácido 2-(2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)acético MÉTODO OO Una mezcla agitada de (±)-exo-1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiourea (1 ,00 g, 5,87 mmol) y anhídrido maleíco (576 mg, 5,87 mmol) en ácido acético glacial (20 ml) se calentó hasta el reflujo. Luego de 1 h, el solvente se evaporó al vacío, y el residuo se hizo azeotrópico a partir de tolueno (3 x 15 ml). El sólido resultante se suspendió en agua, se filtró, se lavó con agua (3 x 15 ml) y luego hexano (2 x 10 ml). El secado al aire del sólido produjo el compuesto del título (1 ,57 g) como un sólido amorfo color crema. Ejemplo 158- 5-(2-(Azepan-1-il)-2-oxoetil)-(±)-exo-2-(biciclo[2.2.1]heptan-2- ilamino)tiazol-4(5H)-ona A una solución agitada de ácido 2-(2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-4-oxo- 4,5-dihidrotiazol-5-il)acético (518 mg, 1 ,93 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se agregaron N, N-diisopropiletilamina (0,404 ml, 2,32 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,?/,A/',?/'-tetrametilouronio (807 mg, 2,12 mmol) a temperatura ambiente. Luego de 20 min, se agregó hexametilenimina (0,218 ml, 1 ,93 mmol). Luego de un adicional de 3 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se lavó con agua (25 ml), y luego salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash (SÍO2, diclorometano/metanol, 98:2 to 97:3) para obtener el compuesto del título (472 mg) como un sólido amorfo color crema. EM (ESI, iones positivos) m/z: 350,2 (M+H). Ejemplo 159- 2-(2-(Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)etil isonicotinato MÉTODO PP Una mezcla de 2-(biciclo[2.2.1]heptan-2-ilam¡no)-5-(2-hidroxietil)-5- metiltiazol-4(5H)-ona (0,080 g, 0,30 mmol), cloruro de isonicotinilo, clorhidrato (0,056, 0,30 mmol), y ?/,?/-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) en CH2CI2 (1 ,0 ml) se calentó en un tubo sellado en un horno de microondas (SmithSynthesizer de Personal Chemistry) a 120°C durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, conc. al vacío, y se purificó po RP-HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z: 374,1 (M+H)+.
Ejemplo 160- 2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-((1-(3-(2-morfolinoetoxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)tiazol-4(5H)-ona. (a) 4,0-4,7 M HCI/EtOAc, temperatura ambiente; (b) RCOOH, EDCI, HOBt o (RCO)20, (Et)3N; (c) (CICH2CH2)20, Kl, K2C03 5-((1-(3-(2-Aminoetoxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)-2-((2S)- biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación de 2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5- (piperidin-4-ilmetil)tiazol-4(5H)-ona mediante el uso de 2-(3-(4-((2-((2S)- b¡ciclo[2.2.1]heptan-2-¡lamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-íl)metil)piperidina-1-carbonil)fenoxi)etilcarbamato de ter-butilo (689 mg, 1 ,18 mmol) como material de partida. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco (531 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z: 485 (M+H) ?/-(2-(3-(4-((2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-il)metil)piperidina-1-carbonil)fenoxi)etil)furan-3-carboxamida.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación de 2-(3-(4-((2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5- metil-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-¡l)metil)piperidina-1-carbonil)fenoxi)etilcarbamato de ter-butilo mediante el uso de 5-((1-(3-(2-aminoetoxi)benzoil)piperídin-4-¡l)metil)-2- ((2S)-bicíclo[2.2.1]heptan-2-ilamíno)-5-metiltiazol-4(5H)-ona (93 mg, 0,19 mmol), ácido 3-furoico (Aldrich, 39 mg, 0,35 mmol), EDCI (Aldrich, 74 mg, 0,38 mmol), HOBt (Aldrich, 5,2 mg, 0,038 mmol) y trietilamina (Aldrich, 39 mg, 0,38 mmol, 2,0 eq). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blancuzco (89 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z. 579 (M+H). 2-((2S)-Biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metil-5-((1-(3-(2- morfolinoetoxi)benzoil)piperidin-4-il)metil)tiazol-4(5H)-ona.
Una mezcla de 5-((1-(3-(2-aminoetoxi)benzo¡l)piperidin-4-il)metil)-2-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino)-5-metiltiazol-4(5H)-ona (100 mg, 0,207 mmol), K2C03 (114 mg, 0,83 mmol), Kl (Aldrich, 6,9 mg, 0,041 mmol), 1 -cloro-2-(2-cloroetoxi)etano (Aldrich, 38 mg, 0,27 mmol) en CH2CI2 (3 ml) se calentó a reflujo durante 10 d. Se agregó NaHC03 saturado (50 ml), y el producto en bruto se extrajo con CH2CI2 (4 x 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna (gel de sílice, CH2CI2 con 0-4% MeOH) produjo el compuesto del título como una película delgada incolora (10 mg). EM (ESI, iones positivos) m/z: 555 (M+H). La siguiente tabla de compuestos se prepararon usando las metodologías descritas con anterioridad. TABLA 1 ESTRUCTURA MOL s ?Hi. ift^ ESTRUCTURA MOL & % hs fir**& ESTRUCTURA MOL METODOLOGÍAS GENERALES QQ-YY MÉTODO QQ Se disolvieron 1 eq. de 3-bromopirrolidin-2-ona (J. Med. Chem. 1987, 30, 1995-1998. H. Ikuta, H. Shirota, S. Kobayashi, Y. Yamagashi, K. Yamada, I. Yamatsu, K. Katayama) y 1 ,0 eq. de la tiourea apropiada en acetona y se calentó hasta el reflujo durante 8h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregó NaHC03 (solución saturada) y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó y se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto obtenido se disolvió en piridina y se agregaron algunas gotas de DMF seguido del cloruro de bencilo apropiado (3,0 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se agregó HCl al 10% y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se concentró al vacío. La purificación se realizó usando HPLC preparativa. Ejemplo 161- N-{2-[2-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1,3- tiazol-5-il]ethil}-6-cloronicotinamida Se suspendió 5-(2-aminoetil)-2-(biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilamino)-1 ,3- tiazol-4(5H)-ona (0,050 g, 0,199 mmol) en MeCN (1 ml). Se agregó cloruro de 6- cloronicotinoilo (0,140 g, 0,796 mmol) disuelto en MeCN (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminaron los solventes al vacío. La purificación se realizó usando HPLC preparativa (Sistema A, 20-40% MeCN durante 5 min). 1H RMN (500 MHz, Solvente) 1 ,44-1 ,79 (m, 5 H) 2,12-2,28 (m, 1 H) 2,40-2,49 (m, 1 H) 2,84-3,02 (m, 2 H) 3,56-3,65 (m, 2 H) 3,76 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 4,37-4,47 (m, 1 H) 6,02-6,11 (m, 1 H) 6,19-6,24 (m, 1 H) 7,52-7,56 (m, 1 H) 8,15-8,20 (m, 1 H). HPLC-MS: 93%, TR = 1 J4 min (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min), 92%, TR = 1,60 min (Sistema B, 10-97% MeCN durante 3 min) EM (ESI+) para C?8H19N402S m/z 391 (M+H)+ MÉTODO RR Se calentaron 1 ,0 eq. de la tiourea apropiada y anhídrido maleico (1 ,0 eq.) hasta el reflujo en acetona durante 5 h, produciendo una emulsión blanca. La evaporación al vacío produjo un sólido blanco. El producto se trituró con DCM, se recolectó en un filtro y se secó al aire dando el producto ácido carboxílico como un polvo blanco. Se mezclaron el ácido carboxílico (1 ,0 eq). y yoduro de 2-cloro-1- metilpiridinio(1 ,2 eq.), o agente de acoplamiento similar, en DCM durante 10 minutos antes de agregar la amina (1 ,0 eq.) seguido de Et3N (1 ,5 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una columna Hidromatrix (pre-tratada con HCl 1 M) y el producto en bruto se eluyó con DCM. El producto en bruto obtenido se purificó mediante fase inversa.
Ejemplo 162- 2-{2-[(ciclohexilmetil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-5-il}-N-(ciclopropilmetil)-N-propilacetamida Se reflujaron ciclohexilmetil tiourea (0,85g, 4,94mmol) y anhídrido maleico (4,8g, 4,94mmol) hasta la mañana siguiente a 110°C en ácido acético. La reacción se concentró y se trituró con EtOAc para dar el producto como sólido blancuzco puro. EM m/z 271 (M+H)+ A una suspensión de ácido {2-[(ciclohexilmetil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-5-il}acético en DCM 5 ml se agregó cloruro de tionilo 1 ,5 eq y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó la amina secundaria (3 eq) y la reacción se agitó hasta la mañana siguiente. La concentración y la purificación por cromatografía de fase inversa produjo el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,26 (m, J = 3,8, 1 ,10 Hz, 2 H) 0,54 (m, J = 8,1 , 1 ,22 Hz, 1 H) 0,65 (m, J = 7,3 Hz, 1 H) 0,93 (m, 6 H) 1 ,25 (m, 3 H) 1 ,71 (m, 8 H) 2,82 (m, J = 12,2 Hz, 1 H) 3,11 (m, 1 H) 3,23 (m, J = 6,5 Hz, 2 H) 3,29 (m, 2 H) 3,42 (m, 1 H) 3,54 (m, 1 H) 4,44 (m, J = 10,4, 1 ,7 Hz, 1 H) EM m/z 366 (M+H)+ HPLC 100% TR =3,15 min (Sistema A. 10-97% MeCN durante 3 min), 100% Rt=1 ,60min (Sistema B. 2-95% MeCN durante 2 min). Método SS La síntesis de análogos oxazolona se llevó a cabo usando el procedimiento detallado en el esquma que sigue.
O i) NC OH ii) HOOC OH iii) R1 X™ R2 — - ? R1 M R2 — ? D R<1 , R2 A B C Las oxazolonas (F) se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción a partir de cetonas comerciales (A), a-hidroxi ácidos (C), o a-hidroxi esteres (D). i) A una mezcla de cetona (A) (1 eq) y KCN (1 ,1 eq) en H20 a 0°C se agregó 40% H2S04 durante 40 min. Luego de agitar la reacción durante un adicional de 1 h a temperatura ambiente, se agregaron dietil éter y H20. Las fases se separaron, y se extrajo la fase acuosa con dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío para producir cianohidrina (B). ii) La cianohidrina (B) se disolvió en HCl concentrado y la mezcla se agitó con calor durante 8-48 h. El solvente se evaporó, y el residuo se secó al vacío para dar el producto ácido en bruto (C). iii) A una solución del a-hidroxi ácido (C) en etanol se agregó catalizador ácido, y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 1-3 días. Se retiró el solvente para dar a-hidroxi éster (D). iv) Una mezcla de a-hidroxi éster (D) (1 eq) y guanidina (1-3 eq) en etanol se agitó under reflujo hasta la mañana siguiente. Se retiró el solvente, y el residuo se purificó po Recristalización a partir de agua/acetato de etilo (alternativamente gel de sílice cromatografía flash) para dar 2-aminooxazolona (E). v) Una mezcla de 2-aminooxazolona (E) (1 eq) y amina (2,5-3 eq) en etanol al 99,5% se calentó en horno de microondas durante 20-120 min a 160- 180°C. Se retiró el solvente, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar la oxazolona (F).
Las espiropiperidinas (H) se obtuvieron de F' (sintetizado a partir de la correspondiente cetona A) de acuerdo con el esquema anterior. vi) A una solución del intermediario bencilo protegido (F') en 2- metoxietanol se agregaron cantidades catalíticas de Pd/C al 5% y la mezcla se expuso a H2 (50-60 psi) durante 5-24 h. Se agregó Celite a la mezcla de reacción, y luego de la filtración y eliminación del solvente se obtuvo espiropiperidina G en bruto. vii) A una solución de espiropiperidina G (1 eq) y aldehido (1 eq) en dicloroetano se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1 ,4 eq) y se agitó la mezcla de reacción a 25-50°C hasta la mañana siguiente. El material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto H. Ejemplos 163- 2-Hidroxi-2,3-dimetilbutanonitrilo A la mezcla de 3-metilbutan-2-ona (4,71 g, 54J mmol) y KCN (3,92 g, 60,2 mmol) en H20 (10 ml) se agregó gota a gota H2S04 al 40% (10 ml) durante 40 min. La temperatura se elevó hasta la temperatura ambiente, y luego de agitar la reacción durante 1 h, se agregaron dietil éter (25 ml) y H20 (15 ml). Se extrajo la fase acuosa con dietil éter (25 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgS0 . La evaporación del solvente produjo el producto como un líquido incoloro. Ejemplo 164- Ácido 2-hidroxi-2,3-dimetilbutanoico H Una solución de 2-hidroxi-2,3-dimetilbutanonitrilo (4,71 g, 54,7 mmol) en HCl concentrado se agitó a 75°C durante 5 h y luego bajo reflujo durante 8 h. Se retiró el solvente para dar el compuesto producto del título en bruto como un sólido blancuzco. Ejemplo 165- 2-Hidroxi-2,3-dimetilbutanoato de etilo A una solución de ácido 2-hidroxi-2,3-dimetilbutanoico (5,53 g, 41 ,8 mmol) en etanol al 99,5% (200 ml) se agregó HCl 2 M en dietil éter (8 ml) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 3 días. El solvente se retiró cuidadosamente para dar el producto en bruto a-hidroxi éster como un líquido amarillo pálido. Ejemplo 166- 2-Amino-5-isopropil-5-metil-1,3-oxazol-4(5tf)-ona Una mezcla de 2-hidroxi-2,3-dimetilbutanoato de etilo (2,92 g, 18,2 mmol), clorhidrato de guanidina (1 ,74 g, 18,2 mmol), y K2C03 (2,52 g, 18,2 mmol) en etanol al 99,5% (40 ml) se agitó bajo reflujo durante 20 h. Se retiró el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (acetato de etilo/metanol 9:1) para dar el producto como un sólido blanco. Ejemplo 167- 2-(Ciclooctilamino)-5-isopropil-5-metil-1,3-oxazol-4(5H)-ona Una solución de 2-amino-5-isopropil-5-metil-1 ,3-oxazol-4(5 - )-ona (55,7 mg, 0,357 mmol) y ciclooctilamina (147 µl, 1 ,07 mmol) en etanol al 99,5% (1 ml) se calentó en horno de microondas en un tubo sellado durante 40 min a 180°C.
Se retiró el solvente, y el residuo se purificó por Cromatografía HPLC preparativa de fase inversa para producir el producto como un sólido blanco. HPLC 100%, TR = 2,56 (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min), 100%, TR = 1 ,47 min (Sistema B, 2-95% MeCN durante 2 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 0,77-0,79 (m, 3 H), 0,90-0,93 (m, 3 H), 1 ,29 (s, 2,1 H, rotámero mayor), 1 ,31 (s, 0,9 H, rotámero menor), 1 ,40-1 ,80 (m, 14 H), 1 ,84-1 ,94 (m, 1 H), 3,67-3,77 (m, 1 H), 8,67 (d, J = 7,9 Hz, 0,7 H, isómero mayor), 8,95 (d, J = 7,9 Hz, 0,3 H, isómero menor). EM (ESI+) para C15H26N202 m/z 267 (M+H)+. MÉTODO TT J K R y R' son alquílenos bivalentes y de un anillo de 3-8 miembros con el nitrógeno al cual están unidos. Las tiazalonas K se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción anterior a partir de hidrazinas. A una mezcla de hidrazina I (1 eq) en DCM (5 ml/mmol amina) se agregó etoxicarbonilisocianato (1 ,1 eq) y se agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente, seguido de la incorporación de NaOH 5M ac (5 ml/mmol amina) y calor durante 1-2h a 65°C. La solución enfriada se extrajo dos veces con DCM, luego las fases orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con NaHC03 saturado ac, agua y salmuera, y finalmente se concentraron para dar la tiourea J. La tiourea J (1 eq) se hizo reaccionar con el D- bromoéster apropiado (1 eq) en presencia de diisopropiletilamina (1 ,1 eq) en EtOH (5 ml/mmol) en el horno de microondas durante 1-2h 150-155°C, o por calor térmico a 95-140°C durante varios días en dioxano (1 ml/mmol) en ausencia de base. La concentración seguida de purificación cromatográfica dio la tiazalona K. Ejemplo 168- 2-(Azepan-1-ilamino)-5-isopropil-1,3-tiazol-4(5H)-ona Se preparó la N-(homopiperidin)tiourea agitando una mezcla de aminopiperidina (1 ,0 g, 8,8 mmol) y etoxicarbonilisocianato (1 ,1 ml, 9,7 mmol) en DCM (50 ml) durante 1 h, seguido de la incorporación de NaOH 5M ac (50 ml) y calor durante 2h a 65°C, durante cuyo tiempo el DCM se evapora. La solución enfriada se extrajo dos veces con DCM, entonces las fases orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con NaHC03 ac. saturado, agua y salmuera, y finalmente se concentraron. Esta tiourea (150 mg, 0,87 mmol) se hizo reaccionar, entonces, con 2- bromoisovalerato de etilo (150µL, 0,87 mmol) en presencia de base de Hunig (diisopropiletilamina, 160 µl, 0,96 mmol) en EtOH (4 ml) en el microondas durante 1 h 15 min a 150°C. La concentración seguida de purificación por HPLC de fase inversa, luego alcalinizada con NaHC03 ac, dio el producto como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,74 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 0,91 (d, J = 6,84 Hz, 3 H) 1 ,52 (d, J = 2,20 Hz, 4 H) 1 ,60 (s, 4 H) 2,26 (td, J = 6,53, 4,03 Hz, 1 H) 2,80 - 2,86 (m, 4 H) 3,95 - 4,00 (m, 1 H). EM (ESI) para C?2H2?N3OS m/z 256 (M+H).
MÉTODO UU R'2 = alquilo o arilo, R = cicloalquilo, X = O o N, Y = C, O o N Las tiazalones se prepararon de acuerdo con el esquema de reacción anterior a partir de L (L se preparó de acuerdo con el Método A), (iii) A una solución de L (1eq) en CCI (12 ml/mmol L) se agregó N-bromosuccinimida (1 ,5 eq) y se entibió hasta 60-70°C durante 1 h. La mezcla tibia se filtró y el filtrado se concentró para dar el intermediario bromo M. (iv) La reacción de M con un alcohol (10-40 eq en THF o puro) a temperatura ambiente - 70°C durante 2-24h dio, luego de la concentración y purificación, los éters N (X=0 Y=C,0). La reacción de M con un cloroalcohol (20 eq en THF) a 60°C durante 3-24h dio, luego de concentración y purificación, los intermediarios cloroéter. La aminación se realizó mediante calentamiento de una solución del cloroéter (1 eq) en THF (0,3 ml/mmol de cloroéter) con una amina (0,3 ml/mmol de cloroéter) y un cristal de Nal ya sea en forma térmica 80°C durante 4-24 h o en el horno de microondas 180°C 1 h. La concentración y purificación dio los aminoéters N (X=0 Y=N). La reacción de M con una amina (10-40 eq en THF o puro) a temperatura ambiente durante 10-30 min dio, luego de concentración y purificación, la aminas N (X=N Y=C,N). Ejemplo 169- 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(3-morfolin-4- ilpropox¡)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona A una solución de la tiazolona (150 mg, 0,67 mmol) en CCI (5 ml), se agregó N-bromosuccinimida (143 mg, 0,80 mmol) y se entibió hasta 60°C. Luego de 1h, la mezcla se filtró tibia y se concentró para producir 244 mg del producto como un sólido amarillo. Se agregaron THF (3 ml) y 3-cloropropanol (2,2 ml, 26,8 mmol) y la solución se entibió hasta 60°C hasta la mañana siguiente. La solución resultante se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa, entonces se alcalinizó con NaHC03 ac, para producir el cloroéter como un aceite incoloro. Se agregaron morfolina (3 ml) y THF (3 ml) y la solución se dejó agitar a 80°C durante 4h. La solución resultante se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa, entonces se alcalinizó con NaHC03 ac, para producir el producto como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,06 -1 ,18 (m, 3 H) 1 ,36 - 1 ,48 (m, 4 H) 1 ,58 - 1 ,64 (m, 2 H) 1 ,66 - 1 ,71 (m, 3 H) 2,19 -2,30 (m, 8 H) 3,09 - 3,17 (m, 2 H) 3,37 - 3,45 (m, 1 H) 3,48 - 3,57 (m, 4 H), 3,80 (m, 0.5H) 4,05 (m, 0,5H). MS(ESI) para C?8H29N303S m/z 368 (M+H). Ejemplo 170-2- (Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-6-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona A una solución continuamente enjuada en N2 de la tiazolona (200 mg, 0,95 mmol) en THF anhidro (10 ml) se agregó diisopropilamida de litio (1 ,9 ml de a solución 2M en THF/heptano/etil benceno, 3,8 mmol) a -78°C. La solución marrón resultante se dejó agitar 1h a esta temperatura luego de cuyo tiempo se agregó (3-bromopropoxi)ter-butildimetils¡lano (0,6 ml, 2,6 mmol) y la solución se dejó entibiar hasta 5°C (2,5h). La reacción se desactivó con 6 ml de 2/1 MeOH/HOAc seguido de la incorporación de una solución saturada de NaHC03 ac. El producto silil-protegido (50% de conversión de acuerdo con HPLC) se extrajo con EtOAc y la solución resultante se concentró y el producto se purificó por HPLC de fase inversa. Durante la purificación, se desprotegió la función del alcohol para dar el alcohol libre. Al alcohol libre (0,17 mmol) en DCM (5 ml) se agregó Br2 (10µL, 0,17 mmol) y una gota HBr (48% acuoso) y se entibió hasta 60°C 1 h. La solución resultante se desactivó con ac NaS204 y se extrajo con DCM. El producto se purificó por HPLC de fase inversa, entonces se alcalinizó con NaHC03 ac, para producir el producto como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1 ,09 - 1 ,19 (m, 2 H) 1 ,21 - 1 ,30 (m, 2 H) 1 ,49 - 1 ,59 (m, 2 H) 1 ,70 - 1 ,77 (m, 1 H) 1 ,93 (d, J = 2,93 Hz, 1 H) 1 ,99 - 2,10 (m, 1 H) 2,22 - 2,32 (m, 1 H) 2,36 -2,48 (m, 3 H) 2,66 (dt, J = 9,22, 4,55 Hz, 1 H) 3,30 - 3,36 (m, 1 H) 4,04 - 4,14 (m, 1 H) 4,15 - 4,23 (m, 1 H). EM (ESI) para C13H18N202S m/z 267 (M+H). MÉTODO W Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar el procedimiento de preparación empleado para la síntesis de análogos de tiazolona que contienen una cadena lateral heterocíclica en la posición 5. Ejemplo 171 - ?/-(2-Aminofenil)-2-(2-anilino-4-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-5- il)acetamida Se disolvió ácido ?/-(2-aminofenil)-2-(2-anilino-4-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol- 5-il)acético, prepared usando método 2 anterior, (30 mg, 1 eq) en una mezcla de DCM/DMF (2 mL/2 ml) y luego se agregaron O-fenilendiamina (15 mg, 1 ,1 eq), y clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC, 30 mg, 1 ,3 eq). Se agitó la mezcla de reacción 40°C durante 2 h. Se separó entre DCM y H20, la fase orgánica se concentró para dar un aceite marrón naranja en bruto usado directamente en el paso siguiente: HPLC 43%, TR = 0,93 min (Sistema B, 2-95% MeCN durante 2 min); EM [M+H]+ m/z = 341. Ejemplo 172- 2-Anilino-5-(1 H-bencimidazol-2-ilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona Se absorbió ?/-(2-Aminofenil)-2-(2-anilino-4-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-5-il)acetamida (40,8 mg, 1 eq) en HOAc (2 ml), se transfirió a un micro-tubo y se corrió a 100°C durante 600 s. La mezcla de reacción se evaporó para dar 42 mg, como aceite marrón en bruto. Purificada por HP-LCMS, a las fracciones reunidas se agregó NaOH (1 M) hasta pH=14, el MeCN se evaporó y la fase acuosa se extrajo con DCM/H20 (9:1), se secó y se evaporó para dar el compuesto del título como un polvo blancuzco: HPLC 99%, TR = 2,02 min (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min), 99%, TR = 0,96 min (Sistema B, 2-95% MeCN durante 2 min); 1H RMN (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 3,23 (m, 1 H) 3,80 (m, 1 H) 4,70 (m, 1 H) 7,02 (m, 1 H) 7,17 (m, 3 H) 7,32 (m, 2 H) 7,50 (m, 2 H) 7,62 (m, 1 H); EM [M+H]+ m/z = 323. MÉTODO WW Y = H, alquilo La tiourea (1 ,0 eq.) y el a-bromoéster / a-bromoácido (1 ,0 eq.) se disolvieron en acetona (alternativamente agua, 1 ,4-dioxano, THF, 2-propanol o MeCN) y se calentó a 60-140°C en un tubo sellado o por irradiación en microondas durante 15 - 72 horas. Se retiró el solvente, y el producto se purificó por cristalización a partir de MeOH o HPLC preparativa de fase inversa.
Ejemplo 173- 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en- 4-ona Una solución de ?/-biciclo[2.2.1]hept-2-iltiourea (73,9 mg, 0,434 mmol) y 1-bromociclopentancarboxilato de metilo (89,9 mg, 0,434 mmol) en 1 ,4-dioxano (600 µl) se agitó a 95°C en un tubo sellado durante 20 h. Se retiró el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice ( penta no/EtOAc, 6:4). Las fracciones que contenían el producto se reunieron, y se retiró el solvente. La posterior purificación del residuo por HPLC preparativa de fase inversa produjo el producto como un sólido blanco. HPLC 100%, TR = 2,98 (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min), 100%, TR = 1 ,45 min (Sistema B, 2-95% MeCN durante 2 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d 1 ,04-1 ,19 (m, 3 H), 1 ,34-1 ,51 (m, 4 H), 1 ,59-1 ,73 (m, 3 H), 1 ,78-1 ,99 (m, 4 H), 2,08-2,25 (m, 4 H), 3,18 (m, 0,3 H, isómero menor), 3J7 (m, 0J H, isómero mayor), 9,01 (d, J = 6,7 Hz, 0,7 H, isómero mayor), 9,68 (s br, 0,3 H, isómero menor). EM (ESI+) para C14H20N2OS m/z 265 (M+H)+. MÉTODO XX De acuerdo con el esquema de síntesis anterior, X de R"X es halógeno.
Las tiazolonas 5-monosustituidas pueden alquilarse en forma adicional en la posición 5 a través del anión liatiado. Los siguientes ejemplos ilustran el modo en que puede emplerase esta metodología para introducir cadenas laterales más complejas. Ejemplo 74- 5-(4-Bromobutil)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona A una solución enjuagada continuamente con N2 de bromhidrato de 2-(cicloheptilamino)-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5/-/)-ona (500 mg, 2,2 mmol) en THF anhidro (50 ml) se agregó diisopropilamida de litio (4,4 ml de una solución 2M en THF/heptano/etil benceno, 8,8 mmol) a -78°C. La solución marrón resultante se dejó agitar 1h a esta temperatura luego de cuyo tiempo se agregó 1 ,4- dibromobutano (2,1 ml, 17,7 mmol) y la solución se dejó entibiar hasta -30°C. Luego de 1 h a esta temperatura, la reacción se desactivó con 6 ml de 2/1 MeOH/HOAc y se dejó agitar hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NaHC03 ac. y el producto se extrajo con EtOAc y entonces se purificó sobre Si02 (gradiente 4/1 - 1/1 hex/EtOAc) para dar el bromuro como un sólido blanco. Rendimiento 227 mg. HPLC 100% Rt=2,34 min (Sistema B, 10-97% MeCN durante 3 min), 100% Rt=2,41 min (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,15 (td, J = 7,20, 3,66 Hz, 1 H) 1 ,35 - 1 ,65 (m, 14 H) 1 ,68 - 1 ,79 (m, 4 H) 1 ,82 - 1 ,91 (m, 2 H) 3,49 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 3,95 (dd, J = 8,30, 3,91 Hz, 1 H) 9,10 (d, J = 7,57 Hz, 1 H). MS(ESI) para C15H25BrN2OS m/z 361 (M+H).
Ejemplo 175- 2-(Cicloheptilamino)-5-metil-5-(4-morfolin-4-ilbutil)-1 ,3-tiazol- El intermediario bromuro 5-(4-Bromobutil)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona (52 mg, 0,14 mmol), descrito con anterioridad, se disolvió en THF (3 ml), se agregó morfolina (0,84 mmol) y se entibió hasta 80°C durante el fin de semana. Se purificó por HPLC preparativa y se alcalinizó con NaHC03 ac, lo que dio el producto como un aceite incoloro. HPLC 100% Rt=1 ,45 min (Sistema B, 10-97% MeCN durante 3 min), 100% Rt=1 ,63 min (Sistema A, 10-97% MeCN durante 3 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,96 - 1 ,08 (m, 1 H) 1 ,34 - 1 ,60 (m, 18 H) 1 ,82 - 1 ,90 (m, 2 H) 2,18 (t, J = 6,96 Hz, 2 H) 2,24 - 2,32 (m, 4 H) 3,52 (m, 4 H) 3,95 (s, 1 H) 9,08 (br s, 1H). EM (ESI) para C19H33N302S m/z 368 (M+H). MÉTODO YY Ejemplo 176- 5-[(dimetilamino)metil]-5-metil-2-[(2-metilfenil)amino]-1 ,3-tiazol- 4(5H)-ona A una solución de ácido {2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-4-oxo-4,5-dihidro- 1 ,3-tiazol-5-il}acético (1 eq) en 1 ,4-dioxano se agregó cloruro de N,N- dimetilometiloeneiminio (2 eq) y la mezcla resultante se calentó en un tubo sellado en un reactor a microondas a 150°C for 5 minutos. El producto deseado se aisló entonces luego de la eliminación del solvente al vacío y purificación por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1 ,42 (s, 3 H) 2,12 (s, 2H) 2,2,3 (s, H) 2,57 (d, J = 14,0Hz, 1 H) 2,70 (d, J = 14,0Hz, 1H) 3,30 (s, 3H) 6,83 (d, J = 7,5Hz, 1 H) 7,03 (t, J = 7,5Hz, 1 H) 7,15 (t, J = 7,5Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 7,5Hz, 1 H); MS(ESI) para C?4H?9N3OS m/z 278 (M+H). La siguiente tabla de compuestos se prepararon usando las metodologías descritas con anterioridad. TABLA 2 Estructura Mono Mono Nombre Método Masa Masa de Cale Exp. Prep. 366 N-(2-clorofenil)-2-[2- RR (ciclohexilam ino)-4-oxo- 4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-5- il]acetamida trifluoroacetato 359,1667 359,1662 2-[2-(ciclohexilam ino)- RR 4-oxo-4,5-dihidro-1 ,3- tiazol-5-il]-N-(2,6- dimetilfenil)acetamida 359,1667 359,1664 2-[2-(ciclohexilamino)- RR 4-oxo-4, 5-dihidro-1 ,3- tiazol-5-il]-N-(2,5- dimetilfenil)acetamida 359,1667 359,1664 2-[2-(ciclohexilamino)- RR 4-oxo-4,5-dihidro-1 ,3- tiazol-5-il]-N-(2,4- dimetilfenil)acetamida 399,0575 399,582 2-[2-(ciclohexilamino)- RR 4-oxo-4, 5-dihidro-1 ,3- tiazol-5-il]-N-(2,5- d¡clorofenil)acetamida Las siguientes tablas de compuestos están abarcadas por la presente invención y pueden prepararse a través de una de las metodologías anteriores: PREPARACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EJEMPLO 177: Preparación de Comprimidos Componente mq/comprimido 1. Compuesto activo de Fórmula (I) 10,0 2. Celulosa, microcristalina 57,0 3. Hidrógeno fosfato de calcio 15,0 4. Almidón glicolato de sodio 5,0 5. Dióxido de silicio, coloidal 0,25 6. Estearato de magnesio 0,75 Se mezcla el componente activo 1 con los componentes 2, 3, 4 y 5 durante aproximadamente 10 minutos. Luego se agrega el estearato de magnesio, y la mezcla resultante se mezcla durante aproximadamente 5 minutos y se comprime para obtener forma de comprimido con o sin recubrimiento. La presente invención no está limitada al alcance de los aspectos ejemplificados que se buscan como ilustraciones de aspectos individuales de la invención. De hecho, varias modificaciones de la invención además de aquellas descritas aquí se tornarán obvias para los expertos en el arte a partir de la descripción que antecede y de los dibujos anexos. Dichas modificaciones pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las referencias citadas aquí se incorporan a modo de referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y de derecho exclusivo: 1. Un compuesto de fór en el cual tanto (a) Z es azufre, R1 es hidrógeno, R2 se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo C3-C?0 sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de alquilo C-?-C8 y arilo, cicloalquil C3-C?o-alquilo C-?-C8, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclilo, heterociclil-alquilo CrC8, en el cual cualquier residuo arilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo CrC8 y halógeno, o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno unido a éstos a monociclic heterociclilo sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de aril-alquilo C-?-C8, alquilo C-?-C8 y halógeno, R3 y R4 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C-?-C8, cicloalquil C3-C10- alquilo C-?-C8, ciano-alquilo CrC8, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclil-alquilo CrC8, heteroaril-alquilo CrC8, o R3 y R4 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos cicloalquilo C3-C10, en el cual cualquier residuo arilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de hidroxi, o; (b) Z es oxígeno, R1 es hidrógeno, R2 se selecciona de hidrógeno, C5-10- cicloalkyl sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de alquilo C-i-Cß y arilo, cicloalquil C3-C?0-alquilo C C8, arilo, pero no un grupo fenilo no sustituido, aril-alquilo CrC8, heterociclilo, heterociclil-C3.8-alquilo, en el cual cualquier residuo arilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de alquilo CrC8 y halógeno, R3 y R4 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo CrC8, cicloalquil C3-C?o-alquilo CrC8, ciano-alquilo C?-C8, arilo, pero no un grupo fenilo no sustituido, aril-alquilo C?-C8, heterociclil-alquilo CrC8, heteroaril-alquilo CrC8, o R3 y R4 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos cicloalquilo C3-C10, en el cual cualquier residuo arilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más de hidroxi, y; sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que: cuando R1 es hidrógeno y Z es azufre y R3=R4=metilo, entonces R2 no es fenilo, Z es azufre y R3=R4=metilo, entonces R2 no es 4-yodofenilo, Z es azufre y R3=R =fenilo, entonces R2 no es fenilo, Z es azufre, R3=etilo y R4=H, entonces R2 no es 3-metilfenilo, Z es oxígeno y R3=H, entonces R4 no es metilo. 2. Un compuesto de en el cual: X es S o O; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C?0-alquilo CrC8, arilo, aril-alquilo C C8, heterociclilo, heterociclil-alquilo C?-C8 y haloalquilo; en el cual cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C C8, arilo, halógeno, halo-alquilo CrC8, HO- alquilo C C8, R8R9N-alquilo C C8, -OR10 C C8, -OR10, cicloalquilo (C3-C?o) o alquilsulfonilo C C8; R6 se selecciona de alquilo C C8, alcoxi CrC8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquil C3-C?o-alquilo CrC8, CN-alquilo C?-C8, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclil-alquilo C-pCs y haloalquilo; R7 se selecciona de -NR8R9, halo, alquilo C C8, -(CR8R9)n-OR8, -S-alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquil C3-C?0-alquilo CrC8, cianoalquilo C-i-Cs, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclil-alquilo d-C8, heterociclil-C(O)- alquilo C C8, heterociclil-S02-alquilo C C8, haloalquilo C C8, R8R9N-alquilo C C8, HO-alquilo CrC8, -C(0)-cicloalquilo C3-C10, -C(0)-haloalquilo d-C8, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-heterociclilo y -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(0)-R8 (en el cual n es 0-5, Y es NR10, O o S); en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está sustituido en forma opcional por uno o más de -alquilo CrC8, -halo, -OH, -OR10, alquil C C8-S02-, -S02-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-carbamato, -C(0)-0-alquilo C C8, -C(0)-alquilo C C8, -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9, -C(0)-(CR8R9)n-NR8-C(0)-alqu¡lo C?-C8 -C(0)-(CR8R9)n-NR8R9, -C(0)-cicloalquilo C3-C10, -C(0)-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-heterociclilo, -alquilo C C8-OR8, -C(0)-halo-alquilo C C8 o -C(0)-(CR8R9)n-arilo, en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo CrC8, arilo, halógeno, -NR10R10, haloalquilo C C8, HO-alquilo C C8, R8R9N-alquilo C?-C8, -OR10 C C8, -OR10, cicloalquilo (C3-C10) o alquilsulfonilo C C8, -0-(CR8R9)n-heterociclilo, -0-(CR8R9)n- C(0)-NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(0)- alquilo C C8, -Y-(CR8R9)n-heterociclilo, -0-(CR8R9)n-NR8R9, alquil C C8-S02, o -0-(CR8R9)n-N-C(0)-heterociclilo; en el cual R8 y R9 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo C C8, alcoxi C C8, -NR10R10, -S-alquilo (C C8), arilo y heterociclilo; cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo C C8 no sustituido, alcoxi C C8 no sustituido, tioalcoxi d-C8 no sustituido y arilalquilo (C1-C4) no sustituido; en el cual R10 se selecciona en forma independiente de hidrógeno, alquilo C?-C8, arilalquilo CrC8, alcoxi C C8, -S-alquilo (C C8), heterociclilo y arilo; cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo CrC8 no sustituido, alcoxi C C8 no sustituido, tioalcoxi CrC8 no sustituido y arilalquilo (C C4) no sustituido; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquilo C3-C10 saturado, parcialmente insaturado o insaturado o un heterociclilo C4-C14 saturado, parcialmente insaturado o insaturado; en el cual el cicloalquilo o el heterociclilo pueden estar sustituidos en forma opcional por uno o más de alquilo C-?-C8, arilo, haloalquilo d- C8, aril-alquilo C C8, cicloalquilo C3-C10, -OR8, =0, =NR8, =N-OR8, -NR8R9, -SR8, -halo, -OC(0)R8, -C(0)R8, -C02R8, -CONR8R9, -OC(0)NR8R9, -NR9C(0)R8, -NR8C(0)NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8C02R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(0)R8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02R9, -CN y -N02; y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que: cuando X es S, R6=R7=metilo, entonces R5 no es fenilo o 4-yodofenilo, X es S, R6=R7=fenilo, entonces R5 no es fenilo, y X es S, R6 y R7 se combinan para formar un anillo ciclopropilo, entonces R5 no es n-butilo, ciciohexilo, bencilo, fenilo o naftilo. Un compuesto de fórmula general (lll): en el cual: R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C?0-alquilo C C8, arilo, aril-alquilo d-C8, heterociclilo, heterociclil-alquilo C-.-C8 y haloalquilo; en el cual cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C C8, arilo, halógeno, halo-alquilo C C8, HO-alquilo C C8, R8R9N- alquilo C C8, -OR10 C C8, -OR10, cicloalquilo (C3-C10) o alquilsulfonilo CrC8; R6 se selecciona de alquilo CrC8, alcoxi C C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquil C3-C?o-alquilo CrC8, CN-alquilo CrC8, arilo, aril-alquilo C C8, heterociclil-alquilo d-Cs y haloalquilo; R7 se selecciona de -NR8R9, halo, alquilo C C8, -(CR8R9)n-OR8, -S-alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquil C3-C?0-alquilo CrC8, cianoalquilo C Cs, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclil-alquilo C C8, heterociclil-C(O)- alquilo C C8, heterociclil-S02-alquilo C C8, haloalquilo C C8, R8R9N-alquilo d- C8, HO-alquilo C?-C8, -C(0)-cicloalquilo C3-C?0, -C(0)-haloalquilo d-C8, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-heterociclilo y -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(0)-R8 (en el cual n es 0-5, Y es NR10, O o S); en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está sustituido en forma opcional por uno o más de -alquilo CrC8, -halo, -OH, -OR10, alquil C C8-S02-, -S02-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-carbamato, -C(O)-O-alquik) d-C8, -C(0)-alquilo C C8, -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9, -C(0)-(CR8R9)n-NR8-C(0)-alquilo C?-C8 -C(0)-(CR8R )n-NR8R9, -C(0)-cicloalquilo C3-C10, -C(0)-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-heterociclilo, -alquilo C C8-OR8, -C(0)-halo-alquilo C C8 o -C(0)-(CR8R9)n-arilo, en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo CrC8, arilo, halógeno, -NR10R10, haloalquilo d-C8, HO-alquilo d-C8, R8R9N-alquilo d-C8, -OR10 C?-C8, -OR10, cicloalquilo (C3-C10) o alquilsulfonilo C C8, -0-(CR8R9)n-heterociclilo, -0-(CR8R9)n- C(0)-NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(0)- alquilo C C8, -Y-(CR8R9)n-heterociclilo, -0-(CR8R9)n-NR8R9, alquil C?-C8-S02, o -0-(CR8R9)n-N-C(0)-heterociclilo; en el cual R8 y R9 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo d-C8, alcoxi C C8, -NR10R10, -S-alquilo (d-C8), arilo y heterociclilo; cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo d-C8 no sustituido, alcoxi d-C8 no sustituido, tioalcoxi C?-C8 no sustituido y arilalquilo (C1-C4) no sustituido; en el cual R10 se selecciona en forma independiente de hidrógeno, alquilo C?-C8, arilalquilo CrC8, alcoxi C?-C8, -S-alquilo (d-C8), heterociclilo y arilo; cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo d-C8 no sustituido, alcoxi CrC8 no sustituido, tioalcoxi CrC8 no sustituido y arilalquilo (C1-C4) no sustituido; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquilo C3-C10 saturado, parcialmente insaturado o insaturado o un heterociclilo C4-C14 saturado, parcialmente insaturado o insaturado; en el cual el cicloalquilo o el heterociclilo pueden estar sustituidos en forma opcional por uno o más de alquilo d-C8, arilo, haloalquilo d- C8, aril-alquilo d-C8, cicloalquilo C3-C.0, -OR8, =0, =NR8, =N-OR8, -NR8R9, -SR8, -halo, -OC(0)R8, -C(0)R8, -C02R8, -CONR8R9, -OC(0)NR8R9, -NR9C(O)R8, -NR8C(0)NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8C02R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(0)R8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02R9, -CN y -N02; y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con la salvedad de que: cuando R6=R7=metilo, entonces R5 no es fenilo o 4-yodofenilo, R6=R7=fenilo, entonces R5 no es fenilo, y R6 y R7 se combinan para formar un anillo ciclopropilo, entonces R5 no es n-butilo, ciciohexilo, bencilo, fenilo o naftilo. 4. El compuesto de acuerdo con claim 3, en el cual R5 se selecciona de ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, 1-(4-clorofenil)ciclobutilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, triciclo[3.3.1 ,0~3,7~]non-3-ilo, ciciohexilmetilo, fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2- isopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fenilpropilo, 2-clorobencilo, 4- clorobencilo, 4-(2,2,6,6-tetrametil)piperidilo, 2-morfolinil-4-iletilo y tetrahidropiran- 4-il-metilo; y R6 y R7 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, ciciohexilmetilo, cianometilo, fenilo, 2-hidroxifenilo, bencilo, 2-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 1 H-imidazol-4- ilmetilo, indol-3-ilmetilo, 3-piridilmetilo; o R6 y R7 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo. 5. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 es metilo y R7 es isopropilo. 6. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R5 se selecciona de alquilo CrC8 sustituido en forma opcional, cicloalquilo C3-C10 sustituido en forma opcional y arilo sustituido en forma opcional. 7. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R5 es alquilo C3-C8. 8. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R5 es sustituido en forma opcional fenil-(CR10aR10a)?-3-; y en el cual R10a se selecciona en forma independiente de H, metilo, fluoro o R10a y R10a pueden combinarse juntos para formar un anillo cicloalquilo C3-C8; 9. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R5 es (fenilo sustituido en forma opcional)-(C(CH3)2)- (fenilo sustituido en forma opcional)-(CHCH3) o bencilo. 10. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R5 es cicloalquilo C3-do- 11. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R5 se selecciona de ciciohexilo, norbornilo y adamantilo. 12. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R5 es norbc 13. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R5 es arilo. 14. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R5 se selecciona de fenilo sustituido en forma opcional. 15. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 se selecciona de alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo y arilo. 16. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 es alquilo d-C8. 17. El compuesto de la reivindiación 16, en el cual R6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo o ¡so-propilo. 18. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 es cicloalquilo C3- 19. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 se selecciona de ciciohexilo, norbornilo y adamantilo. 20. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 es heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente ¡nsaturado. 21. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 se selecciona de tetrahidrofurilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo. 22. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros. 23. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 se selecciona de piridilo, furilo y pirrolilo. 24. El compuesto de la reivindiación 3 , en el cual R6 es arilo Ce-Cío- 25. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 se selecciona de fenilo sustituido en forma opcional y bencilo sustituido en forma opcional. 26. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 se selecciona de -NR8R9, alcoxi C?-C8, heterociclilo y heterociclil-alquilo C?-C8. 27. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es -NR8R9. 28. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R8 es metilo, etilo, isopropilo o butilo. 29. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R8 es isopropilo. 30. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R9 es metilo o H. 31. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es alcoxi CrC8. 32. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. 33. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es n-butoxi. 34. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado. 35. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es pirroldinilo, morfolinilo o piperidinilo. 36. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es piperidinilo. 37. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es heterociclilalquilo d-C8. 38. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es heterociclilalquilo C C3. 39. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es piperidin-4-il-CH2- sustituido en forma opcional. 40. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R7 es R8-piperidin-4-il-CH2-. 41. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente insaturado o un heterociclilo C4-C14 opcionalmente insaturado. 42. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 y R7 forman un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente insaturado. 43. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 y R7 forman un anillo espiro de seis miembros. 44. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 y R7 forman un anillo espiro de cinco miembros. 45. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual R6 y R7 forman un heterociclilo C4-C?4 opcionalmente insaturado. 46. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual el heterociclilo C4-C14 opcionalmente insaturado es un anillo espiro heterocíclico de seis miembros. 47. El compuesto de la reivindiación 3, en el cual the C4-C14 heterociclilo es un anillo espiro de amida cíclica. 48. Un compuesto de fórmula general (IV): en el cual: R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C C8, cicloalquilo C3-C10, cicloalquil C3-C?o-alquilo C?-C8, arilo, aril-alquilo CrC8, heterociclilo, heterociclil-alquilo d-C8 y haloalquilo; en el cual cualquier residuo arilo, cicloalquilo o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C?-C8, arilo, halógeno, halo-alquilo d-C8, HO-alquilo C C8, R8R9N- alquilo d-C8, -OR10 d-C8, -OR10, cicloalquilo (C3-C10) o alquilsulfonilo C C8; R6 se selecciona de alquilo CrC8, alcoxi d-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquil C3-C10-alquilo CrC8, CN-alquilo d-C8, arilo, aril-alquilo d-C8, heterociclil-alquilo d-C8 y haloalquilo; R7 se selecciona de -NR8R9, halo, alquilo C?-C8, -(CR8R9)n-OR8. -S-alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo, cicloalquil C3-C?o-alquilo CrC8, cianoalquilo C?-C8, arilo, aril-alquilo C C8, heterociclil-alquilo C?-C8, heterociclil-C(O)- alquilo C?-C8, heterociclil-S02-alquilo C C8, haloalquilo CrC8, R8R9N-alquilo C C8, HO-alquilo d-C8, -C(0)-cicloalquilo C3-C10, -C(0)-haloalquilo d-C8, -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-heterociclilo y -(CR8R9)n-Y-(CR8R9)n-C(0)-R8 (en el cual n es 0-5, Y es NR10, O o S); en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, heterociclilo o cicloalquilo está sustituido en forma opcional por uno o más de -alquilo d-C8, -halo, -OH, -OR10, alquil d-C8-S02-, -S02-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-carbamato -C(0)-0-alquilo d-C8, -C(0)-alquilo d-C8, -C(0)-(CR8R9)n-C(0)-NR8R9, -C(0)-(CR8R9)n-NR8-C(0)-alquilo d-C8 -C(0)-(CR8R9)n-NR8R9, -C(0)-cicloalquilo C3-C10, -C(0)-arilo, -C(0)-(CR8R9)n-heterociclilo, -alquilo C C8-OR8, -C(0)-halo-alquilo C C8 o -C(0)-(CR8R9)p-arilo, en el cual cualquier residuo arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo está sustituido en forma independiente y opcional por uno o más alquilo C C8, arilo, halógeno, -NR10R10, haloalquilo C C8, HO-alquilo C C8, R8R9N-alquilo C?-C8, -OR10 C C8, -OR10, cicloalquilo (C3-C10) o alquilsulfonilo d-C8, -0-(CR8R9)n-heterociclilo, -0-(CR8R9)n- C(0)-NR8R9, -0-(CR8R9)n-NR8R9, -Y-(CR8R9)n-NR8-C(0)- alquilo C C8, -Y-(CR8R9)n-heterociclilo, -0-(CR8R9)n-NR8R9, alquil C?-C8-S02, o -0-(CR8R9)n-N-C(0)-heterociclilo; en el cual R8 y R9 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de hidrógeno, alquilo d-C8, alcoxi d-C8, -NR10R10, -S-alquilo (d-C8), arilo y heterociclilo; cualquier alquilo, alcoxi, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo d-C8 no sustituido, alcoxi d-C8 no sustituido, tioalcoxi C?-C8 no sustituido y arilalquilo (C1-C4) no sustituido; en el cual R10 se selecciona en forma independiente de hidrógeno, alquilo CrC8, arilalquilo CrC8, alcoxi d-C8, -S-alquilo (C1-C.3), heterociclilo y arilo; cualquier alquilo, heterociclilo o arilo puede estar sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo d-C8 no sustituido, alcoxi d-C8 no sustituido, tioalcoxi d-C8 no sustituido y arilalquilo (C1-C4) no sustituido; o R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquilo C3-C10 saturado, parcialmente insaturado o ¡nsaturado o un heterociclilo C4-C14 saturado, parcialmente ¡nsaturado o insaturado; en el cual el cicloalquilo o el heterociclilo pueden estar sustituidos en forma opcional por uno o más de alquilo C?-C8, arilo, haloalquilo C C8, aril-alquilo d-C8, cicloalquilo C3-C10, -OR8, =0, =NR8, =N-OR8, -NR8R9, -SR8, -halo, -OC(0)R8, -C(0)R8, -C02R8, -CONR8R9, -OC(0)NR8R9, -NR9C(0)R8, -NR8C(0)NR8R9, -NR8S02NR8R9, -NR8C02R9, -NHC(NH2)=NH, -NR8C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR8, -S(0)R8, -S02R8, -S02NR8R9, -NR8S02R9, -CN y -N02; y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. 49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 48, en el cual R5 se selecciona de ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, 1-(4-clorofenil)ciclobutilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, triciclo[3.3.1 ,0~3,7~]non-3-ilo, ciciohexilmetilo, fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-isopropilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fenilpropilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-(2,2,6,6-tetrametil)piperidilo, 2-morfolinil-4-iletilo y tetrahidropiran-4-il-metilo; y R6 y R7 se seleccionan, cada uno en forma independiente, de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, ciciohexilmetilo, cianometilo, fenilo, 2-hidroxifenilo, bencilo, 2-hidroxibencilo, 4-hidroxibencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 1 H-imidazol-4- ilmetilo, indol-3-ilmetilo, 3-piridilmetilo; o R6 y R7 forman junto con el átomo de carbono unido a éstos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo. 50. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 es metilo y R7 es isopropilo. 51. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R5 se selecciona de alquilo d-C8 sustituido en forma opcional, cicloalquilo C3-C10 sustituido en forma opcional y arilo sustituido en forma opcional. 52. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R5 es alquilo C3-C8. 53. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R5 es sustituido en forma opcional fenil-(CR10aR10a)?-3-; y en el cual R10a se selecciona en forma independiente de H, metilo, fluoro o R10a y R10a pueden combinarse juntos para formar un anillo cicloalquilo C3-C6; 54. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R5 es (fenilo sustituido en forma opcional)-(C(CH3)2)- (fenilo sustituido en forma opcional)-(CHCH3) o bencilo. 55. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R5 es cicloalquilo C3- C-io- 56. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R5 se selecciona de ciciohexilo, norbornilo y adamantilo. 57. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R5 es norbornilo. 58. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R5 es arilo. 59. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R5 se selecciona de fenilo sustituido en forma opcional. 60. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 se selecciona de alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado, heteroarilo y arilo. 61. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 es alquilo C?-C8. 62. El compuesto de la reivindiación 61 , en el cual R6 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo. 63. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 es cicloalquilo C3- do. 64. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 se selecciona de ciciohexilo, norbornilo y adamantilo. 65. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 es heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado. 66. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 se selecciona de tetrahidrofurilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo. 67. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros. 68. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 se selecciona de piridilo, furilo y pirrolilo. 69. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 es arilo C6-C10. 70. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 se selecciona de fenilo sustituido en forma opcional y bencilo sustituido en forma opcional. 71. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 se selecciona de -NR8R9, alcoxi d-C8, heterociclilo y heterociclil-alquilo C C8. 72. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es -NR8R9. 73. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R8 es metilo, etilo, isopropilo o butilo. 74. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R8 es isopropilo. 75. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R9 es metilo o H. 76. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es alcoxi d-C8. 77. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. 78. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es n-butoxi. 79. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o parcialmente insaturado. 80. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es pirroldinilo, morfolinilo o piperidinilo. 81. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es piperidinilo. 82. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es heterociclilalquilo C?-C8. 83. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es heterociclilalquilo d-C3. 84. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es piperidin-4-il- CH2-sustituido en forma opcional. 85. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R7 es R8-piperidin-4-¡l-CH2-. 86. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 y R7 forman, junto con el átomo de carbono unido a éstos, un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente insaturado o un heterociclilo C4-C14 opcionalmente insaturado. 87. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 y R7 forman un cicloalquilo C3-C10 opcionalmente insaturado. 88. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 y R7 forman un anillo espiro de seis miembros. 89. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 y R7 forman un anillo espiro de cinco miembros. 90. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual R6 y R7 forman un heterociclilo C4-C14 opcionalmente insaturado. 91. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual el heterociclilo C4-C14 opcionalmente ¡nsaturado es un anillo espiro heterocíclico de seis miembros. 92. El compuesto de la reivindiación 48, en el cual the C4-C14 heterociclilo es un anillo espiro de amida cíclica. 93. Un compuesto seleccionado de: 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-fenil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(ciclohexilamino)-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5,5-dimetil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 5-lsopropil-2-(triciclo[3.3.1 ,0~3,7~]non-3-ilamino)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 6-(triciclo[3.3.1 ,0~3,7~]non-3-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona; 2-(Triciclo[3.3.1 ,0~3,7~]non-3-ilamino)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 6-(Ciclooctilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona; -(Cicloheptilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona; -(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona; -[(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona; -[(2-Metilfenil)amino]-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona; -[(ciclohexilmetil)amino]-5,5-dimetil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; -[(2-fluorofenil)amino]-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-[(ciclohexilmetil)amino]-5-(2-hidroxifenil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5S)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5R)-2-(cicloheptilamino)-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(cicloheptilamino)-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(cicloheptilamino)-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 5-fer-butil-2-(cicloheptilamino)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(ciclooctilamino)-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 5-isopropil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 5-etil-2-[(2-isopropilfenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-[(2-clorofenil)amino]-5-etil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 5-etil-2-[(2-metilfenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 5-isopropil-2-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 5-[(ciclohexilmetil)amino]-4-tia-6-azaespiro[2,4]hept-5-en-7-ona; 2-(cicloheptilamino)-5-(3,4-dihidroxibencil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(cicloheptilamino)-5-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1 ,3-t¡azol-4(5H)-ona; 2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(cicloheptilamino)-5-(1 H-indol-3-ilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(cicloheptilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1 ,3-tiazol-4(5/-/)-ona; (5f?)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(ciclooctilamino)-5-(4-hidroxibencil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5S)-2-(cicloheptilamino)-5-(ciclohexilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; [2-(cicloheptilamino)-4-oxo-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-5-il]acetonitrilo; 2-(cicloheptilamino)-5-(piridin-3-ilmet¡l)-1 ,3-t¡azol-4(5H)-ona; 5-lsopropil-2-[(2-metilfenil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(Ciclooctilamino)-5,5-dimetil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(Ciclooctilamino)-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona; 2-(Tric¡clo[3.3.1 ,0~3J~]non-3-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona; 2-(Cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona; 2-(Ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona; 2-{[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]amino}-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5 -/)-ona; 6-{[1-(4-Clorofenil)ciclobutil]amino}-5-tia-7-azaespiro[3.4]oct-6-en-8-ona; 2-(cicloheptilamino)-5,5-dietil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5S)-5-isopropil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1,3-tiazol-4(5H)-ona; (5R)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5S)-5-etil-2-{[(2S)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5R)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5S)-5-isopropil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5R)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5S)-5-etil-2-{[(2R)-2-fenilpropil]amino}-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-Anilino-5-isopropil-1 ,3-tiazol-4(5/-/)-ona; 5-lsopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona; 2-(Cicloheptilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona; 2-(Ciclooctilamino)-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona; 2-[(2,2,3,3-Tetrametilciclopropil)amino]-1-tia-3-azaespiro[4.4]non-2-en-4-ona; 2-[(2-clorobencil)amino]-5-isopropil-1,3-oxazol-4(5H)-ona; -[(4-clorobencil)amino]-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona; -isopropil-2-[(2,2,6,6-tetrametilopiperidin-4-il)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona; -¡sopropil-2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona; -bencil-2-[(ciclohexilmetil)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona; -(cicloheptilamino)-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona; -(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona; 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isobutil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona; 2-(cicloheptilamino)-5-isobutil-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona; 5-isobutil-2-[(2-metilfenil)amino]-1 ,3-oxazol-4(5H)-ona, y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. 94. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, o 48 como componente activo, en combinación con un diluyente o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 95. La formulación farmacéutica de la reivindiación 94, en el cual la formulación está formulada para administración oral. 96. La formulación farmacéutica de la reivindiación 95, en el cual la administración oral se encuentra en forma de comprimido. 97. Un método para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno mediado por la enzima deshidrogenasa 11-ß-hidroxiesteroide tipo 1 o lograr inmuno-modulación que comprende administrar el compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, o 48 a un individuo. 98. El método de acuerdo con la reivindicación 97, en el cual el trastorno se selecciona de la diabetes, síndrome X, la obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertensión, osteoporosis, demencia, depresión, enfermedades virales, y enfermedades inflamatorias. 99. El método de acuerdo con la reivindicación 97 para el tratamiento o la profilaxis de una afección médica implica curación de heridas retrasada o deteriorada. 100. El método de acuerdo con la reivindicación 99, en el cual la afección médica que implica curación de heridas retrasada o deteriorada es la diabetes. 101. El método de acuerdo con la reivindicación 97, en el cual la afección médica que implica curación de heridas retrasada o deteriorada es causada por el tratamiento con glucocorticoides. 102. El método de acuerdo con la reivindicación 97 para la promoción de curación de heridas en heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras venosas o úlceras producidas por presión. 103. El método de acuerdo con la reivindicación 97, en el cual la inmuno- modulación se selecciona de tuberculosis, lepra y psoriasis. 104. Un método para inhibir una enzima deshidrogenasa 11-ß- hidroxiesteroide tipo 1, que comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 o 48. 105. Un compuesto seleccionado de 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-tiazol-4-ona; (5S)-5-((1-acetil-4-piperidinil)metil)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil- 1 ,3-t¡azol-4(5H)-ona; (5R)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; (5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-1 ,3- tiazol-4(5H)-ona; 2-((1 R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-8-oxa-1-tia-3-azaespiro[4.5]dec-2-en-4-ona; (5S)-2-((1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-((1-(3-furanilcarbonil)-4-piperidinil)metil)-5-metil-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-(1-Ciclohexil-etilamino)-5-isopropil-5-metil-tiazol-4-ona; 2-(5,5-Difluoro-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-isopropil-5-metil-tiazol-4-ona; 2-(biciclo[2.2.1]hept-2-¡lamino)-5-isopropil-5-metil-tiazol-4-ona; 2-[1-(2-Trifluorometil-fenil)-etilamino]-8-oxa-1-tia-3-aza-espiro[4.5]dec-2-en-4-ona; (5R)-2-((1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-metil-5-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol- 4(5H)-ona; 2-(Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-5-(1-fluoro-1-metil-etil)-5-metil-tiazol-4-ona; 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-5-piridin-4-il-tiazol-4-ona; 5-Metil-5-piridin-4-il-2-[1-(2-trifluorometil-fenil)-etilamino]-tiazol-4-ona; 2-[1-(2-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-5-piridin-4-il-tiazol-4-ona; 5-(1-Fluoro-1-metil-etil)-2-[1-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-tiazol-4-ona; 2-[1-(2-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-5-trifluorometil-tiazol-4-ona; 5-(1 ,1-Difluoro-etil)-2-[1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-tiazol-4-ona; 2-[1-(2-Cloro-fenil)-etilamino]-5-metil-5-trifluorometil-tiazol-4-ona; 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-5-trifluorometil-tiazol-4-ona; 2-[1-(2-Cloro-fenil)-etilamino]-5-metil-5-trifluorometil-tiazol-4-ona; 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-5-(2-metoxi-piridin-4-il)-5-metil-tiazol-4-ona; 5-(1 ,1-Difluoro-etil)-2-[1-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-tiazol-4-ona; y 5-(1 -Fluoro-1 -metil-etil)-2-[1 -(4-fluoro-fenil)-etilamino]-5-metil-tiazol-4-ona, y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos, N-óxidos y formas de profármacos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. p.p.de: AMGEN INC. * BIOVITRUM AB
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