CN113880859A - 2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的2‑芳基‑4‑芳甲胺基嘧啶类化合物及其应用，其中取代基X、R1、R2具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制EGFR激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治疗由于EGFR激酶异常激活高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物及其应用
技术领域
本发明还涉及新的2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类的化合物具有强的抑制EGFR激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治疗由于EGFR激酶异常激活高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
癌症，即恶性肿瘤，能够使正常细胞的增殖和分化失去控制，进行异常分裂，并且肿瘤具有浸润性和转移性等多种生物学上的病理特征，是一种严重危害人类健康的疾病。据世界卫生组织(WHO)统计，在2015年有880万患者死于癌症；并且在未来20年内，全球癌症患者数量预计将剧增57％；每年新增2200万癌症患者，其死亡数量则增加至1300万。目前，肺癌已经成为了我国发病率和死亡率最高的癌症，占癌症死亡总人数的35％。其中，非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)的患病人数约占肺癌总人数的86％，五年生存率不足15％。
研究表明，超过50％原癌基因和癌基因产物具有蛋白酪氨酸激酶活性，其异常表达会导致肿瘤的发生，并且与肿瘤的侵袭和转移、新生血管的生成以及化疗抗性密切相关。随着临床分析诊断手段的不断进步，越来越多的临床数据表明，蛋白酪氨酸激酶家族的EGFR编码的原癌基因EGFR及其家族相关基因突变是造成肺癌患者，尤其是NSCLC患者肿瘤发生的主要原因。因此，以EGFR为靶点的药物研发成为了抗肿瘤药物研究的热点。EGFR酪氨酸激酶是一类分子量约为180kDa的跨膜糖蛋白，位于细胞膜表面，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，是ErbB家族(主要包括四个亚族：ErbB1(HER1,EGFR)、ErbB2、ErbB3以及ErbB4)成员之一。EGFR信号通路在细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。因此EGFR家族成员具有举足轻重的地位，已经成为了治疗癌症的首要也是主要的靶标，尤其是针对NSCLC的治疗。通过抑制EGFR酪氨酸的激酶活性，阻断其信号通路传导，可有效抑制肿瘤的生长。
目前，以EGFR为靶点的小分子抗肿瘤药物已经发展到了第四代EGFR抑制剂，并且前三代抑制剂已经有药物被批准上市，如Osimertinib(Journal of medicinalchemistry,2014,57(20):8249-8267.)和Olmutinib(Cancer research,2014,74:LB-100.)等(如下结构所示)。尽管第三代EGFR抑制剂在临床上表现出良好的治疗效果，但不可避免的仍会发生通过三级突变获得的耐药性。其中，EGFRC797S点突变被确定为第三代不可逆的EGFR抑制剂的最常见获得性耐药机制。这种突变，干扰了不可逆的第三代EGFR抑制剂的共价键形成，从而导致耐药性的发生。因此，进一步报道了具有克服EGFRC797S突变能力的新一代EGFR抑制剂，如EAI045(Nature,2016,534(7605):129-132.)和2-(4-((pyridin-3-ylmethyl)amino)quinazolin-2-yl)phenol(Angewandte Chemie InternationalEdition,2017,56(26):7634-7638.)等(如下结构所示)，以及专利WO200880123789.2报道的4-吡唑基-N-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-N-杂芳基嘧啶-2-胺衍生物，尽管具有JANUS激酶抑制剂活性，可用于治疗与激酶活性相关的疾病包括免疫相关疾病、皮肤障碍、骨髓增生障碍、癌症和其它疾病。虽然这些抑制剂对EGFRC797S或者其他靶点展现出优异的抑制活性，但是大部分处于临床前研究，大部分因选择性、安全性或者毒副作用、药代动力学性质，或者无法作用于突变耐药患者。尽管一些抑制剂目前已经进入了临床研究，但是仍然没有药物被批准用于治疗携带EGFRC797S耐药突变的患者。
Figure BDA0003356957280000041
发明内容
为了研制出新型的、高效的、抗C797S耐药突变的第四代EGFR抑制剂，本发明人对2-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物2-(4-((pyridin-3-ylmethyl)amino)quinazolin-2-yl)phenol进行了进一步研究，对多个结构位点进行修饰和改造，设计、合成了新型的2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物。希望能够寻找到安全有效克服C797S耐药突变的化合物，为后续研发新的第四代EGFR抑制剂提供新的设计策略，并为携带C797S突变的患者带去新的希望。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物，结构特征通式如下：
Figure BDA0003356957280000051
其中，
X为四氢-2H-硫代吡喃或四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧；
R1为羟基或甲氧基；
R2为3-甲基四氢呋喃、3-甲基吡啶、2-甲基吡嗪、N,N-二乙基-5-甲基嘧啶-2-胺、4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啉、5-甲基-2-(哌啶-1-基)嘧啶、5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶、N,N-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺、5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶或(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啉；
优选的，所述的通式Ⅰ的化合物中，
X为四氢-2H-硫代吡喃或四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧；
R1为羟基；
R2为3-甲基四氢呋喃、3-甲基吡啶、2-甲基吡嗪、4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啉、5-甲基-2-(哌啶-1-基)嘧啶、5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶、5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶或(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啉；
优选的，所述通式Ⅰ的化合物包括：
[1]2-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚；
[2]2-(2-羟基苯基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物；
[3]2-(4-((吡啶-3-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚；
[4]2-(2-羟基苯基)-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物；
[5]2-(4-((吡嗪-2-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚；
[6]2-(2-羟基苯基)-4-))吡嗪-2-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物；
[7]2-(4-((2-吗啉嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚；
[8]2-(2-羟基苯基)-4-((2-吗啉吡啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物；
[9]2-(4-((2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚；
[10]4-((2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(2-羟基苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-6,6-二氧化物；
[11]2-(4-((2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚；
[12]2-(2-羟基苯基)-4-(((2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-噻喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物；
[13]2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚；
[14]2-(2-羟基苯基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-6,6-二氧化物；
[15]2-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚；
[16]2-(2-羟基苯基)-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物。
本发明可以含有上述通式I的2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用千药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上述通式I的2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10～500mg，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搭剂、软膏剂等剂型药物。用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明还发现上述2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病，如牛皮瓣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明还发现上述2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。本发明化合物体从具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺等。
本发明还发现上述2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物在制备治疗和/或预防肺癌和乳腺癌的药物中的应用。
本发明还涉及通式Ⅰ的2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物具有强的抑制EGFR激酶的作用，并且还涉及该类化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本发明的活性化合物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如怕类药物顺铅、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙贰、紫杉醇等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下面合成路线1-3描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终的2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类衍生物都是通过合成路线中描述的方法，或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ结构为
Figure BDA0003356957280000101
R1和R2如发明内容部分所定义，均可按在路线1的方法由中间体A(A1+A2)和中间体B通过取代反应制得。
Figure BDA0003356957280000102
按照本发明的式Ⅰ化合物，中间体A1的制备方法如路线2，其他取代基如发明内容中所定义。
Figure BDA0003356957280000103
按照本发明的式Ⅰ化合物，中间体A2的制备方法如路线3，其他取代基如发明内容中所定义。
Figure BDA0003356957280000104
以上3条路线中所有中间体的取代基R1、和R2如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
本发明实施例1-16的结构式如下表一所示。
表一：实施例1-16的结构式
Figure BDA0003356957280000111
Figure BDA0003356957280000121
Figure BDA0003356957280000131
实施例1
2-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚
步骤一：4-氧代四氢-2H-硫代吡喃-3-羧酸甲酯的制备(2)
将NaH(60％,10.2g,254.6mmol)装至250mL三颈烧瓶中，加入80mL无水四氢呋喃，在冰浴条件下搅拌至无气泡冒出。再用分液漏斗缓慢滴加已用50mLTHF稀释的3,3’-硫代二丙酸二甲酯1(35.0g,169.7mmol)至烧瓶中。无气泡冒出后转至室温下搅拌4h。反应结束后，将上述混合液加入250mL冷水中，用二氯甲烷多次萃取。收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到中间体2。
步骤二：1,5,7,8-四氢-2H-硫代吡喃并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H)-二酮的制备(3)
将甲醇钠(10.0g,178.6mmol)溶解在100mL甲醇中，再依次加入化合物2(25.0g,143.5mmol)、尿素(68.9g,1148.0mmol)，在80℃下搅拌反应4h。反应完毕后，将反应冷却至室温，加压蒸馏回收大部分溶剂，再缓慢加入50mL水溶解，用稀盐酸调节pH值至弱酸性，可观察到白色固体析出，加压抽滤后干燥得到中间体3。
步骤三：2,4-二氯-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶的制备(4)
将化合物3(10.0g，54.2mmol)溶于50mL三氯氧磷溶液中，在120℃下搅拌3h。反应结束后将反应混合物冷却至室温，减压蒸馏除去多余的三氯氧磷，然后缓慢加入100mL冰水并剧烈搅拌，可观察到有大量固体析出。将混合物减压抽滤后并用蒸馏水清洗滤饼。干燥得到中间体4。
步骤四：2-氯-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-4-胺(A1)
将(四氢呋喃-3-基)甲酰胺(7.5mmol)和三乙胺(3d)溶解于异丙醇(10mL)中，室温搅拌10min。然后，将溶于异丙醇(15mL)中的化合物10(5.0mmol)逐滴加入上述混合物中，搅拌3-4h。反应结束后减压浓缩混合物以获得固体。最后，用适量的水除去过量的胺及分散得到的固体，超声搅拌后，减压过滤并干燥获得化合物A2。
步骤五：2-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚的制备
将化合物A1(0.4mmol)、Cs2CO3固体(0.7mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和(2-羟基苯基)硼酸(0.6mmol)添加到混合溶剂(1,4-二氧六环:水＝5:1,20mL)，并在80℃搅拌5h。整个反应在氮气条件下保护并通过薄层色谱(TLC)监测反应。将混合物冷却至室温后，将反应用饱和NaCl水溶液淬灭，然后用DCM萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱层析色谱法纯化，用氯化甲烷/甲醇(v/v，从100:1到50:1)作为洗脱剂，得到最终化合物。
ESI-MS(m/z):344.1434；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.24(s,1H),8.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝6.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),6.94–6.83(m,2H),3.78(q,J＝7.4Hz,1H),3.69(t,J＝7.7Hz,1H),3.62(d,J＝7.5Hz,1H),3.56(d,J＝5.2Hz,1H),3.47(dt,J＝13.6,6.7Hz,2H),3.36(s,2H),2.94(d,J＝4.2Hz,4H),2.73–2.58(m,1H),1.98(dt,J＝13.3,7.2Hz,1H),1.66(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H).
实施例2
2-(2-羟基苯基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
步骤六：2-氯-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物的制备(A2)
将中间体A1(0.5g)用10mL1,2-二甲氧基乙烷充分溶解，室温条件下持续搅拌。另取钨酸钠溶解于30％的过氧化氢水溶液中。然后缓慢将过氧化氢混合溶液滴加至1,2-二甲氧基乙烷溶液中，室温搅拌至反应完全。待反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再滴加至15mL水溶液中持续搅拌，可见白色固体析出，抽滤后干燥得到中间体A2。
步骤七：2-(2-羟基苯基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物的制备
ESI-MS(m/z):376.1331；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.84(s,1H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.91(dd,J＝12.4,7.8Hz,2H),4.21(s,2H),3.78(q,J＝7.3Hz,1H),3.70(t,J＝7.6Hz,1H),3.65–3.52(m,4H),3.51–3.42(m,2H),3.28(t,J＝6.6Hz,2H),2.62(s,1H),1.98(dd,J＝12.9,6.8Hz,1H),1.65(q,J＝6.3Hz,1H).
实施例3
按照实施例1的方法，中间体4与含不同杂环的伯胺得到关键中间体A1，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(4-((吡啶-3-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚
ESI-MS(m/z):351.1280；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.10(s,1H),8.66(s,1H),8.43(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.31(d,J＝10.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.74(s,2H),3.60(s,2H),2.95(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.86,160.75,159.28,158.11,149.30,148.50,135.53,132.68,128.88,123.95,119.06,118.78,117.66(2C),109.74,42.28,33.06,24.35,23.14.
实施例4
按照实施例2的方法，中间体A1经双氧水氧化后得到关键中间体A2，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(2-羟基苯基)-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS(m/z):383.1176；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.75(s,1H),8.70(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),8.24(d,J＝3.6Hz,1H),8.06(m,1H),7.66(d,J＝5.5Hz,2H),7.08(d,J＝6.4Hz,2H),4.80(s,2H),4.15(s,2H),3.47(m,2H),3.15(d,J＝6.4Hz,2H).
实施例5
按照实施例1的方法，中间体4与含不同杂环的伯胺得到关键中间体A1，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(4-((吡嗪-2-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚
ESI-MS(m/z):352.1232；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.03(s,1H),8.89–8.40(m,3H),8.07(d,J＝30.1Hz,2H),7.27(s,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,2H),4.83(s,2H),3.64(s,2H),2.96(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.75,160.64,159.37,158.11,154.99,144.35,143.89,143.52,132.71,128.82,118.95,118.73,117.63,109.90,44.82,33.00,24.37,23.12.
实施例6
按照实施例2的方法，中间体A1经双氧水氧化后得到关键中间体A2，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(2-羟基苯基)-4-((吡嗪-2-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS(m/z):384.1129；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.63(s,1H),8.75(s,1H),8.60(s,1H),8.51(s,1H),8.24(d,J＝5.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,2H),4.84(d,J＝5.4Hz,2H),4.31(s,2H),3.60(s,2H),3.30(t,J＝6.4Hz,2H).
实施例7
按照实施例1的方法，中间体4与含不同杂环的伯胺得到关键中间体A1，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(4-((2-吗啉嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚
ESI-MS(m/z):437.1260；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.18(s,1H),8.47(s,2H),8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.32(d,J＝7.1Hz,1H),6.91(d,J＝7.0Hz,1H),6.87(t,J＝6.8Hz,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),3.62(d,J＝2.9Hz,8H),3.55(s,2H),2.93(dd,J＝10.9,4.8Hz,4H).
实施例8
按照实施例2的方法，中间体A1经双氧水氧化后得到关键中间体A2，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(2-羟基苯基)-4-((2-吗啉吡啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS(m/z):469.1658；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.78(s,1H),8.47(s,2H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(t,J＝5.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),6.98–6.87(m,2H),4.53(d,J＝5.4Hz,2H),4.22(s,2H),3.62(d,J＝4.1Hz,8H),3.55(d,J＝6.5Hz,2H),3.28(t,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.15,161.28,160.80,159.71,158.23(2C),155.23,133.21,129.21,121.04,119.11,118.80,117.86,104.96,66.42(2C),47.94,46.68,44.48(2C),41.03,31.85.
实施例9
按照实施例1的方法，中间体4与含不同杂环的伯胺得到关键中间体A1，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(4-((2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚
ESI-MS(m/z):465.2073；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.19(s,1H),8.46(s,2H),8.34(d,J＝6.2Hz,1H),7.84(t,J＝5.7Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),6.95–6.82(m,2H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),4.42(d,J＝12.0Hz,2H),3.54(s,2H),3.51–3.43(m,2H),2.93(dd,J＝10.6,4.9Hz,4H),2.47–2.40(m,2H),1.10(d,J＝6.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.84,160.79,159.11,158.19(2C),157.90,132.73,132.00,129.28,128.92,121.40,118.89,117.73,109.77,71.41(2C),49.46(2C),39.43,33.01,24.33,23.09,19.12(2C).
实施例10
按照实施例2的方法，中间体A1经双氧水氧化后得到关键中间体A2，再按照步骤五的方法进行反应即得。
4-((2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(2-羟基苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-6,6-二氧化物
ESI-MS(m/z):497.1972；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.78(s,1H),8.46(s,2H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.41–7.34(m,1H),6.98–6.88(m,2H),4.52(d,J＝5.5Hz,2H),4.44(d,J＝13.5Hz,2H),4.21(s,2H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),3.49(t,J＝8.2Hz,2H),3.28(d,J＝6.5Hz,2H),2.44(d,J＝13.1Hz,2H),1.11(d,J＝6.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.12,160.80,159.68,158.30(2C),155.18,133.20,129.20,120.88,119.12(2C),118.78,117.86,104.95,71.42(3C),49.43(2C),47.91,46.64,31.83,19.13(2C).
实施例11
按照实施例1的方法，中间体4与含不同杂环的伯胺得到关键中间体A1，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(4-((2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚
ESI-MS(m/z):435.1967；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.20(s,1H),8.38(d,J＝29.2Hz,3H),7.80(s,1H),7.33(s,1H),6.89(s,2H),4.50(s,2H),3.67(s,4H),3.54(s,2H),2.93(s,4H),1.58(s,1H),1.45(s,4H),1.23(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.09,160.83,159.11,158.13(2C),157.96,132.70,128.90(2C),120.40,119.12,118.87,117.72,109.74,44.75(2C),33.05,29.43,25.64(2C),24.77,24.35,23.10.
实施例12
按照实施例2的方法，中间体A1经双氧水氧化后得到关键中间体A2，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(2-羟基苯基)-4-(((2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-噻喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS(m/z):467.1865；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.81(s,1H),8.42(s,2H),8.37(s,1H),7.88(s,1H),7.37(s,1H),7.02–6.84(m,2H),4.50(s,2H),4.21(s,2H),3.68(s,4H),3.56(s,2H),3.28(s,2H),1.58(s,2H),1.45(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.14,160.80,159.69,158.24(2C),155.17,133.19,129.20,119.85,119.10(2C),118.79,117.85,104.92,47.92,46.66,44.74(2C),31.84,25.65(2C),24.78(2C).
实施例13
按照实施例1的方法，中间体4与含不同杂环的伯胺得到关键中间体A1，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚
ESI-MS(m/z):421.1811；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.18(s,1H),8.41(s,2H),8.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.80(t,J＝5.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),6.96–6.84(m,2H),4.51(d,J＝5.6Hz,2H),3.54(s,2H),3.41(d,J＝6.5Hz,4H),2.93(dd,J＝10.5,4.7Hz,4H),1.92–1.84(m,4H).
实施例14
按照实施例2的方法，中间体A1经双氧水氧化后得到关键中间体A2，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(2-羟基苯基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-6,6-二氧化物
ESI-MS(m/z):453.1709；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.81(s,1H),8.42(s,2H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(t,J＝5.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),6.98–6.87(m,2H),4.51(d,J＝5.5Hz,2H),4.21(s,2H),3.57(d,J＝5.7Hz,2H),3.41(t,J＝6.6Hz,4H),3.27(t,J＝6.6Hz,2H),1.92–1.84(m,4H).
实施例15
按照实施例1的方法，中间体4与含不同杂环的伯胺得到关键中间体A1，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚
ESI-MS(m/z):450.2076；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.18(s,1H),8.50(s,2H),8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(t,J＝5.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),6.94–6.84(m,2H),4.54(d,J＝5.8Hz,2H),3.81(s,4H),3.55(s,2H),2.93(dd,J＝10.0,4.6Hz,4H),2.75(s,4H),2.46(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.80,160.49,159.11,158.33(2C),157.96,132.75,128.91,122.60,119.09,118.89(2C),117.74,109.83,52.38(2C),42.58(2C),41.04(2C),33.00,24.36,23.14.
实施例16
按照实施例2的方法，中间体A1经双氧水氧化后得到关键中间体A2，再按照步骤五的方法进行反应即得。
2-(2-羟基苯基)-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物
ESI-MS(m/z):482.1979；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.80(s,1H),8.48(s,2H),8.37(s,1H),7.90(t,J＝5.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.02–6.88(m,2H),4.51(d,J＝5.5Hz,2H),4.21(s,2H),3.76(s,2H),3.08(t,J＝6.6Hz,4H),2.83(m,4H),2.55(s,3H).
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物进行了体外抑制人肺癌细胞A549、人大细胞肺癌细胞H460、人肺腺癌细胞H1975和小鼠pro-B细胞Ba/F3的活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制人肺癌细胞A549、人大细胞肺癌细胞H460、人肺腺癌细胞H1975和小鼠pro-B细胞Ba/F3活性结果(见表二)。
表二：实施例1-16的抗细胞增殖活性
Figure BDA0003356957280000251
Figure BDA0003356957280000261
EGFR激酶活性
具体方法：
配制所需浓度的ATP、TKSubstrate-biotin(TK-底物生物素)、Kinase buffer(激酶缓冲液)的工作液，ATP、TKSubstrate-biotin、Kinase buffer按体积比例2:2:2取液混匀；用Kinase buffer稀释药物配制为所倡浓度；配制EGFR酶工作液。在白色384孔板中，每孔加入6μL混匀液，2μL药物，2μL激酶，混匀，置千37℃下反应30min。然后加入5μL链激酶素标记的XL-665及5μL结合了Eu3+的穴状化合物抗体，混匀。室温放置30min后于酶标仪314nm激发，检测665、620nm波长处的荧光，计算激酶抑制率，根据吸光度用Bliss法计算出每个药物的IC50值。
抑制率(％)＝(Ratio665/620对照孔-Ratio665/620给药孔)/Ratio665/620对照孔x100％。
以2-(4-((pyridin-3-ylmethyl)amino)quinazolin-2-yl)phenol为阳性对照，采用HTRF酶活性评价法，评估了优选化合物对EGFRWT、EGFRL858R/T790M和EGFRDel19/T790M/C797S激酶活抑制活性，结果见表三。
表三：部分实施例的EGFR激酶活性
Figure BDA0003356957280000271
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗细胞增殖活性和抗EGFR激酶活性。其中。实施例15对四种癌细胞系(A549、H460、H1975、Ba/F3-EGFRDel19/T790M/C797S)、EGFRL858R/T790M以及EGFRDel19/T790M/C797S展现出最优异的抑制活性，并且均优于先导化合物2-(4-((pyridin-3-ylmethyl)amino)quinazolin-2-yl)phenol。由此可以看出，本发明通式I中化合物有望成为一种具有潜力的抗EGFRDel19 /T790M/C797S耐药突变的小分子EGFR抑制剂。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
应用例1：片剂
以实施例3化合物10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
应用例2：胶囊剂
以实施例4化合物5g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料10g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
应用例3：软膏剂
以实施例6化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
应用例4：气雾剂
以实施例8化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
应用例5：栓剂
以实施例11化合物10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
应用例6：滴丸剂
以实施例12化合物5g，与明胶等基质25g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
应用例7：外用搽剂
以实施例13化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
应用例8：注射剂
以实施例14化合物6g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
应用例9：膜剂
以实施例15化合物6g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例12化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (6)

1.一种含2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物，其特征在于，结构特征通式如下：
Figure FDA0003356957270000011
其中，
X为四氢-2H-硫代吡喃或四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧；
R1为羟基或甲氧基；
R2为3-甲基四氢呋喃、3-甲基吡啶、2-甲基吡嗪、N,N-二乙基-5-甲基嘧啶-2-胺、4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啉、5-甲基-2-(哌啶-1-基)嘧啶、5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶、N,N-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-胺、5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶或(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啉。
2.根据权利要求1所述的含2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物，其特征在于，X为四氢-2H-硫代吡喃或四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧；
R1为羟基；
R2为3-甲基四氢呋喃、3-甲基吡啶、2-甲基吡嗪、4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啉、5-甲基-2-(哌啶-1-基)嘧啶、5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶、5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶或(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-甲基嘧啶-2-基)吗啉。
3.根据权利要求1所述的含2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物，其特征在于，所述含2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物具体包括：
2-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚、2-(2-羟基苯基)-4-(四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物、2-(4-((吡啶-3-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚、2-(2-羟基苯基)-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物、2-(4-((吡嗪-2-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚、2-(2-羟基苯基)-4-))吡嗪-2-基甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物、2-(4-((2-吗啉嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚、2-(2-羟基苯基)-4-((2-吗啉吡啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物、2-(4-((2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚、4-((2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-2-(2-羟基苯基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-6,6-二氧化物、2-(4-((2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚、2-(2-羟基苯基)-4-(((2-(哌啶-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-噻喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物、2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚、2-(2-羟基苯基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-6,6-二氧化物、2-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶-2-基)苯酚或2-(2-羟基苯基)-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲基)氨基)-7,8-二氢-5H-硫代吡喃[4,3-d]嘧啶6,6-二氧化物。
4.一种药物组合物，包含权利要求1-3中任何一项的化合物作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
5.权利要求1-3中任何一项的化合物或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病和癌症的药物中的应用。
6.权利要求1-3中任何一项的化合物或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023208130A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 江苏亚虹医药科技股份有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
CN118165003A (zh) * 2024-03-13 2024-06-11 江西科技师范大学 含噻喃并嘧啶类化合物及其应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040048850A1 (en) * 1998-11-19 2004-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-amino-2-arylcyclopenta[d]pyrimidines, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
US20040063690A1 (en) * 1999-02-05 2004-04-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-amino-2-aryl-tetrahydroquinazolines, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
CN1894222A (zh) * 2003-08-05 2007-01-10 沃泰克斯药物股份有限公司 作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物
CN101827853A (zh) * 2007-10-19 2010-09-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 杂环取代的哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶
CN104086562A (zh) * 2014-07-15 2014-10-08 江西科技师范大学 含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用
CN105153190A (zh) * 2015-08-21 2015-12-16 江西科技师范大学 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN107266468A (zh) * 2017-04-14 2017-10-20 江西科技师范大学 含吡唑啉结构的噻喃并嘧啶类化合物的制备及应用
CN111732597A (zh) * 2020-06-20 2020-10-02 江西科技师范大学 含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物的制备及应用
WO2021127456A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Rain Therapeutics Inc. Methods of inhibiting epidermal growth factor receptor proteins

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040048850A1 (en) * 1998-11-19 2004-03-11 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-amino-2-arylcyclopenta[d]pyrimidines, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
US20040063690A1 (en) * 1999-02-05 2004-04-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-amino-2-aryl-tetrahydroquinazolines, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
CN1894222A (zh) * 2003-08-05 2007-01-10 沃泰克斯药物股份有限公司 作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物
CN101827853A (zh) * 2007-10-19 2010-09-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 杂环取代的哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶
CN104086562A (zh) * 2014-07-15 2014-10-08 江西科技师范大学 含芳腙结构的杂环并嘧啶类化合物的制备及应用
CN105153190A (zh) * 2015-08-21 2015-12-16 江西科技师范大学 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN107266468A (zh) * 2017-04-14 2017-10-20 江西科技师范大学 含吡唑啉结构的噻喃并嘧啶类化合物的制备及应用
WO2021127456A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Rain Therapeutics Inc. Methods of inhibiting epidermal growth factor receptor proteins
CN111732597A (zh) * 2020-06-20 2020-10-02 江西科技师范大学 含4-酰胺苯氧基的2-氨基嘧啶杂环类化合物的制备及应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023208130A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 江苏亚虹医药科技股份有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
CN118165003A (zh) * 2024-03-13 2024-06-11 江西科技师范大学 含噻喃并嘧啶类化合物及其应用
CN118165003B (zh) * 2024-03-13 2024-10-18 江西科技师范大学 含噻喃并嘧啶类化合物及其应用

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