CN105503724B - 一种多取代2‑苄基‑1‑异喹啉酮类化合物的制备方法 - Google Patents
一种多取代2‑苄基‑1‑异喹啉酮类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种多取代2‑苄基‑1(2H)‑异喹啉酮类化合物的制备方法，是在碘催化剂与叔丁基过氧化氢作为氧化剂的存在下，异喹啉类化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应生成异喹啉酮类化合物。该反应温度为60‑150℃，反应时间为0.5‑72小时。该反应克服了使用金属催化剂且合成工艺复杂的困难，反应原料和催化剂价廉易得，反应条件温和，对光、空气、水分均不敏感，产率非常高，产物易分离纯化，有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的制备方法。
背景技术
多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物是一种具有生物活性的药物分子，其骨架存在于许多天然产物以及具有生物活性的化合物中。例如拓扑异构酶 I是无需能量辅因子就可以直接催化DNA瞬时的单链的断裂和连接的存在于细胞核内的一类酶（Wang, J. C.Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002, 3, 430），而camptothecin[1]能选择性地阻碍拓扑异构酶I，从而发展成为一种良效的抗癌药物（Pommier, Y. Nat. Rev. Cancer2006, 6,789）。其它一些2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物还表现出非常重要的促进血管舒张与收缩的生物活性，是一些治疗高血压的特效药物。例如8-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基) -1(2H)-异喹啉酮[2]与8-甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苄基) -1(2H)-异喹啉酮[3]是强有力的血管舒张药物（B.-R. Kang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2015, 25, 5808）。而多取代的异吲哚[2,1-b]-5(7H)-异喹啉酮[4]类化合物因为具有类似camptothecin的高生物活性，成为可替代喜树碱的新的抗癌药物，但是合成步骤复杂，只有少数几例有关它的合成的报道：以邻羧基苯乙酸为起始原料经过五至七步合成（Adam Daïch et al. Synthesis2015, 47,3583），以及用邻甲基苯甲醛与邻氰基苄醇为起始原料经过三步合成（W.-J. Cho. et al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2551）但以上方法均存在步骤多、产率低、操作复杂，需要无水无氧条件等缺点。因此迫切需要发展新的高效的方法来合成多取代的多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的制备方法。
本发明用于制备多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物，其结构通式如式I所示:该式I结构通式中，X为碳原子或者氮原子，R1、R2、R3、R4、R5、R6均选自下述基团中的任意一种：氢原子、卤素原子、硝基、C1-C6烷基、苄基、甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代基的苯基；R7、R8和R9均选自下述基团中的任意一种：氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、苄基、甲氧基、硝基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代基的苯基，其中，含有取代基的苯基中，取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基或三氟甲基
（式Ⅰ）。
本发明提供的制备上述多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的方法，是在碘催化剂与叔丁基过氧化氢作为氧化剂的存在下，式II结构通式所示的化合物与式III结构通式所示化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应，得到多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物；
（式Ⅱ） （式III）
该异喹啉类化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应的反应通式如下：
式III结构通式所示的化合物自身可以充当溶剂，此时式III结构通式所示的化合物的摩尔用量至少为式II结构通式所示的化合物的摩尔用量的500%，R7、R8和R9均选自下述基团中的任意一种：氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代基的苯基；其中，含有取代基的苯基中，取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、羧酸酯基或三氟甲基。当该反应在溶剂中进行时，此时式III结构通式所示的化合物的摩尔用量至少为式II结构通式所示的化合物的摩尔用量的300%，溶剂选用含有取代基的苯，取代基选自氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基中的一种或者几种。
碘催化剂可以是下述化合物中的任意一种：碘单质、碘化钠、碘化钾、碘化亚铜、N-碘代丁二酰亚胺、四丁基碘化铵。氧化剂为：有机相的叔丁基过氧化氢、水相的叔丁基过氧化氢。上述碘催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的1%-150％，氧化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的300%-500％，另外，该反应的反应温度为60-150℃，反应时间为0.5-72小时。
本发明中所使用的原料与催化剂价廉易得；反应条件温和，对光、空气、水分均不敏感，产率非常高，产物易分离纯化，有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1、制备2-苄基-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（Ia）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘单质（1mg，1mol%），5.0M-6.0M浓度的有机相的叔丁基过氧化氢（360mg，2mmol），再加入甲苯（728.8mg，8mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，120℃下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物79.0mg，产率84％；
该产物为固体；熔点mp：104.0-105.1℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.43 – 7.26 (m, 5H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz,1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.38, 137.09, 136.99, 132.34,131.40, 128.91, 128.16, 128.05, 127.92, 127.01, 126.39, 126.03, 106.57,51.79.
IR:3070, 3020, 2943, 1646, 1624 cm-1
Elemental Anal. Cal. C16H13NO: C, 81.68; H, 5.57; N, 5.95; O, 6.80。
实施例2、制备式Ia所示的2-苄基-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（Ia）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘化钾（99.6mg，150mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（205mg，1.6mmol），再加入甲苯（364.4mg，4mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，150℃下反应0.5小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物48.0mg，产率51％；
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例3、制备式Ia所示的2-苄基-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（Ia）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘化亚铜（7.6mg，10mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入甲苯（364.4mg，4mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，90℃下反应36小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物73.3mg，产率78％；
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例4、制备式Ia所示的2-苄基-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（Ia）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入N-碘代丁二酰亚胺（18mg，20mol%），5.0M-6.0M浓度的有机相的叔丁基过氧化氢（288mg，1.4mmol），再加入甲苯（255.1mg，2.8mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，60℃下反应72小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物57.6mg，产率61％；
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例5、制备式Ia所示的2-苄基-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（Ia）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入四丁基碘化铵（74mg，50mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入甲苯（182.2mg，2mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，90℃下反应48小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物67.5mg，产率72％；
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例6、制备式Ia所示的2-苄基-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（Ia）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入四丁基碘化铵（74mg，50mol%），5.0M-6.0M浓度的有机相的叔丁基过氧化氢（252mg，1.2mmol），再加入甲苯（109.3mg，1.2mmol），最后加入氯苯1mL，用氯苯作为此反应的溶剂，110℃下反应24小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物46.9mg，产率50％；
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例7、制备式Ia所示的2-苄基-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（Ia）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘化钠(6mg, 10mol%)，70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol ），再加入甲苯（182mg，2mmol），加入苯1mL，选用苯作溶剂，100℃下反应36小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式Ia结构式所示化合物73.3mg，产率78％；
化合物结构分析鉴定数据同上。
实施例8、制备2-(4-甲基苄基)-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（IIa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘化钾（3.3 mg，5mol%），5.0M-6.0M浓度的有机相的叔丁基过氧化氢（288mg，1.4mmol），再加入对二甲苯（630mg，6mmol），对二甲苯既当反应物又作溶剂，130℃下反应8小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式IIa结构式所示化合物90.6mg，产率91％；
该产物为固体；熔点mp：104.0-105.1℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H),2.32 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.36, 137.69, 137.11, 134.03,132.27, 131.36, 129.59, 128.18, 128.16, 126.95, 126.47, 126.00, 106.44,51.54, 21.21.
IR:3064, 3034, 2918, 1650, 1618 cm-1
Elemental Anal. Cal. C17H15NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62; O, 6.42。
实施例9、制备2-(4-溴-3,5-二甲基苄基)-1(2H)-异喹啉酮化合物
其反应式如下：
式（IIIa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入N-碘代丁二酰亚胺（18mg, 20mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg， 1.2mmol），再加入2-溴均三甲苯（792mg，4mmol），2-溴均三甲苯既当反应物又作溶剂，150℃下反应1小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式IIIa结构式所示化合物66.8mg，产率49％；
该产物为固体；熔点mp：158.3-159.4℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (s,2H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.37 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.33, 138.93, 137.11, 135.51,132.40, 131.29, 128.19, 127.82, 127.12, 127.08, 126.40, 126.08, 106.66,51.21, 23.97.
IR:3059, 2912, 2360, 1645, 1622 cm-1
Elemental Anal. Cal. C18H16BrNO: C, 63.17; H, 4.71; Br, 23.35; N,4.09; O, 4.68。
实施例10、制备制备2-(3,5-二甲基苄基)-1(2H)-异喹啉酮化合物
其反应式如下：
式（IVa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘单质（2mg, 2mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入均三甲苯（714mg，6mmol），均三甲苯既当反应物又作溶剂，120℃下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式IVa结构式所示化合物96.8mg，产率92％；
该产物为固体；熔点mp：102.3-103.3℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (s,3H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.28 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.34, 138.50, 137.12, 136.90,132.24, 131.44, 129.59, 128.19, 126.90, 126.45, 125.99, 125.88, 106.40,51.57, 21.32.
IR: 3017, 2912, 2360, 1651, 1624 cm-1
Elemental Anal. Cal. C18H17NO: C, 82.10; H, 6.51; N, 5.32; O, 6.08。
实施例11、制备2-苄基-6-叔丁基-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（Va）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，6-叔丁基异喹啉（74.4mg，0.4mmol），再加入四丁基碘化铵（29.5mg，20mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入甲苯（728.8mg，8mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，130℃下反应10小时后薄层色谱分析显示原料6-叔丁基异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：6）淋洗。分离得式Va结构式所示化合物81.5mg，产率70％；
该产物为液体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48(d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.21, 155.82, 137.12, 137.05,131.34, 128.83, 127.94, 127.89, 127.80, 125.18, 124.07, 122.01, 106.89,51.60, 35.19, 31.18.
IR:3065, 3031,2961, 1649, 1623 cm-1
Elemental Anal. Cal. C20H21NO: C, 82.44; H, 7.26; N, 4.81; O, 5.49。
实施例12、制备2-苄基-5-溴-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（VIa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，5-溴异喹啉（83.2mg，0.4mmol），再加入碘单质（2mg, 2mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入甲苯（728.8mg，8mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，130℃下反应12小时后薄层色谱分析显示原料5-溴异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：6）淋洗。分离得式VIa结构式所示化合物93.9mg，产率75％；
该产物为固体；熔点mp：108.0-109.0℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 16.6, 9.2 Hz, 3H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 161.60, 136.55, 136.43, 136.11,132.60, 129.00, 128.12, 128.10, 127.94, 127.84, 127.55, 120.75, 105.14,52.04.
IR:3061, 3030, 2361, 1648, 1616 cm-1
Elemental Anal. Cal. C16H12BrNO: C, 61.17; H, 3.85; Br, 25.43; N,4.46; O, 5.09。
实施例13、制备2-苄基-6-甲基-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（VIIa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，6-甲基异喹啉（57.2mg，0.4mmol），再加入碘单质（2mg，2mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入甲苯（728.8mg，8mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，140℃下反应4小时后薄层色谱分析显示原料6-甲基异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：6）淋洗。分离得式VIIa结构式所示化合物80.6mg，产率81％；
该产物为固体；熔点mp：113.5-114.6℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 – 7.27(m, 7H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H),2.47 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.34, 142.88, 137.23, 137.11,131.45, 128.87, 128.63, 128.09, 128.01, 127.86, 125.79, 124.15, 106.40,51.65, 21.87.
IR:3065, 3024, 2359, 1649, 1621 cm-1
Elemental Anal. Cal. C17H15NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62; O, 6.42。
实施例14、制备2-苄基-6-溴-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（VIIIa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，6-溴异喹啉（83.2mg，0.4mmol），再加入碘单质（20mg，20mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入甲苯（728.8mg，8mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，150℃下反应1小时后薄层色谱分析显示原料6-溴异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：6）淋洗。分离得式VIIIa结构式所示化合物92.6mg，产率74％；
该产物为固体；熔点mp：113.0-114.0℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H),7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.26 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.39(d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 161.91, 138.53, 136.68, 132.76,130.27, 130.05, 128.99, 128.45, 128.10, 128.09, 127.49, 125.08, 105.34,51.88.
IR:3059, 2939, 2360, 1643, 1619 cm-1
Elemental Anal. Cal. C16H12BrNO: C, 61.17; H, 3.85; Br, 25.43; N,4.46; O, 5.09。
实施例15、制备2-苄基-1(2H)-酞嗪酮化合物
该反应式如下：
式（IXa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，酞嗪（52mg，0.4mmol），再加入碘化钠（18mg，30mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入甲苯（728.8mg，8mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，150℃下反应1小时后薄层色谱分析显示原料酞嗪消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：4）淋洗。分离得式IXa结构式所示化合物84.0mg，产率89％；
该产物为固体；熔点mp：85.0-86.0℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H),7.84 – 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34– 7.28 (m, 2H), 5.42 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 159.47, 138.14, 137.05, 133.20,131.75, 129.76, 128.67, 128.63, 128.12, 127.80, 126.91, 126.11, 54.73.
IR:3064, 2960, 1652, 1619 cm-1
Elemental Anal. Cal. C15H12N2O: C, 76.25; H, 5.12; N, 11.86; O, 6.77。
实施例16、制备2-苄基-1(2H)-喹唑啉酮化合物
该反应式如下：
式（Xa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，喹唑啉（52mg，0.4mmol），再加入碘单质（10mg，10mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入甲苯（728.8mg，8mmol），甲苯既当反应物又作溶剂，150℃下反应0.5小时后薄层色谱分析显示原料喹唑啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应；无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：4）淋洗。分离得式Xa结构式所示化合物57.6mg，产率61％；
该产物为固体；熔点mp：121.1-122.1℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H),7.74 (dd, J = 18.5, 7.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 5H),5.22 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 161.14, 148.07, 146.44, 135.78,134.41, 129.10, 128.38, 128.07, 127.57, 127.47, 126.95, 122.24, 110.05,49.68.
IR:3061, 2360, 1655, 1619 cm-1
Elemental Anal. Cal. C15H12N2O: C, 76.25; H, 5.12; N, 11.86; O, 6.77。
实施例17、制备2-(4-溴苄基)-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（XIa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘单质（2mg, 2mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入对溴甲苯（680mg，4mmol），对溴甲苯既当反应物又作溶剂，130℃下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式XIa结构式所示化合物100.6mg，产率80％；
该产物为固体；熔点mp：157.0-158.0℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.42 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.3Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.34, 137.09, 136.06, 132.50,132.04, 131.20, 129.76, 128.16, 127.18, 126.36, 126.12, 121.97, 106.82,51.41.
IR:3062, 2362, 1649, 1621 cm-1
Elemental Anal. Cal. C16H12BrNO: C, 61.17; H, 3.85; Br, 25.43; N,4.46; O, 5.09。
实施例18、制备2-(3-溴苄基)-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（XIIa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘单质（2mg，2mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入间溴甲苯（680mg，4mmol），间溴甲苯既当反应物又作溶剂，100℃下反应72小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式XIIa结构式所示化合物67.7mg，产率54％；
该产物为固体；熔点mp：103.2-104.3℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 – 7.38 (m, 2H), 7.26 (s, 1H),7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H),5.18 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.31, 139.32, 137.11, 132.51,131.23, 131.12, 130.93, 130.50, 128.20, 127.19, 126.66, 126.38, 126.13,122.98, 106.86, 51.33.
IR:3062, 2359, 1650, 1620 cm-1
Elemental Anal. Cal. C16H12BrNO: C, 61.17; H, 3.85; Br, 25.43; N,4.46; O, 5.09。
实施例19、制备2-(4-甲酸甲酯苄基)-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（XIIIa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘单质（2mg, 2mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入对甲基苯甲酸甲酯（894mg，6mmol），对甲基苯甲酸甲酯既当反应物又作溶剂，130℃下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：4）淋洗。分离得式XIIIa结构式所示化合物65.8mg，产率56％；
该产物为固体；熔点mp：129.5-131.0℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J =7.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J =7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s,2H), 3.90 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 166.78, 162.34, 142.09, 137.10,132.52, 131.30, 130.21, 129.76, 128.17, 127.79, 127.19, 126.34, 126.13,106.86, 52.24, 51.67.
IR:3062, 2949, 2358, 1716, 1648, 1618, 1274, 1105 cm-1
Elemental Anal. Cal. C18H15NO3: C, 73.71; H, 5.15; N, 4.78; O, 16.36。
实施例20、制备2-(4-甲酸甲酯苄基)-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（XIVa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘化钾（10mg，15mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入对甲基苯甲醚（726mg，6mmol），对甲基苯甲醚既当反应物又作溶剂，130℃下反应12小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：2）淋洗。分离得式XIVa结构式所示化合物88.0mg，产率83％；
该产物为固体；熔点mp：107.0-108.0℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.4Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H),3.78 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.34, 159.42, 137.09, 132.26,131.27, 129.63, 129.17, 128.15, 128.13, 126.94, 126.00, 114.32, 106.43,55.38, 51.29.
IR:3002, 2837, 2359, 1645 cm-1
Elemental Anal. Cal. C17H15NO2: C, 76.96; H, 5.70; N, 5.28; O, 12.06。
实施例21、制备2-(2-甲基苄基)-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（XVa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘化亚铜（15.2mg，20mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入邻二甲苯（630mg，6mmol），邻二甲苯既当反应物又作溶剂，140℃下反应2小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式XVa结构式所示化合物87.7mg，产率88％；
该产物为固体；熔点mp：110.0-101.0℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 17.9 Hz, 3H), 7.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.24 (s,2H), 2.32 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.31, 137.01, 136.63, 134.51,132.31, 130.88, 130.76, 128.45, 128.17, 128.05, 126.95, 126.42, 126.23,125.98, 106.40, 49.43, 19.24.
IR:3067, 3014, 2926, 1646, 1623 cm-1
Elemental Anal. Cal. C17H15NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62; O, 6.42。
实施例22、制备2-(3-甲基苄基)-1(2H)-异喹啉酮化合物
该反应式如下：
式（XVIa）
具体制备方法是：无需特殊保护,在空气下向洁净的单口烧瓶中依次加入磁子，异喹啉（51.6mg，0.4mmol），再加入碘单质（1mg, 1mol%），70%质量分数的水相的叔丁基过氧化氢（152mg，1.2mmol），再加入间二甲苯（630mg，6mmol），间二甲苯既当反应物又作溶剂，150℃下反应1小时后薄层色谱分析显示原料异喹啉消耗完全。停止加热即可淬灭反应。无需萃取，直接湿法上样，200-300目硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂（1：8）淋洗。分离得式XVIa结构式所示化合物84.7mg，产率85％；
该产物为固体；熔点mp：76.0-77.2℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 14.1, 7.9 Hz, 4H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, TMS) δ 162.35, 138.63, 137.09, 136.92,132.28, 131.41, 128.76, 128.75, 128.69, 128.16, 126.95, 126.39, 126.00,125.12, 106.48, 51.66, 21.46.
IR:3062, 3034, 2918, 1651, 1618 cm-1
Elemental Anal. Cal. C17H15NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62; O, 6.42。
Claims (9)
1.一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：在碘催化剂和叔丁基过氧化氢作为氧化剂以及加热反应一段时间的条件下，式II结构通式所示的化合物与式III结构通式所示的化合物发生苄基自由基加成和酰胺化反应，得到式I结构通式的多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物；
X为碳原子，R1、R2、R3、R4、R5、R6均选自下述基团中的任意一种：氢原子、卤素原子、硝基、C1-C6烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代基的苯基；R7、R8和R9均选自下述基团中的任意一种：氢原子、卤素原子、硝基、C1-C6烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基和含有取代基的苯基；其中，含有取代基的苯基中的取代基为C1-C6的烷基、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、羧酸酯基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述式III结构通式所示的化合物的用量至少为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的500％。
3.根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述碘催化剂选自下述化合物中的任意一种：碘单质、碘化钠、碘化钾、碘化亚铜、N-碘代丁二酰亚胺、四丁基碘化铵。
4.根据权利要求3所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述碘催化剂的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的1％-150％。
5.根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述叔丁基过氧化氢的用量为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的300％-500％。
6.根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述苄基自由基加成和酰胺化反应的反应温度为60-150℃。
7.根据权利要求1所述的一种用于制备式I结构通式的多取代2-苄基-1(2H)-异喹啉酮类化合物的方法，其特征在于：所述苄基自由基加成和酰胺化反应的反应时间为0.5-72小时。
8.根据权利要求1、3、4、5、6或7所述的方法，其特征在于：所述苄基自由基加成和酰胺化反应在溶剂中进行；溶剂选用含有取代基的苯，取代基选自氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、苄基、甲氧基、三氟甲基、羧酸酯基中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述式III结构通式所示的化合物的用量至少为式II结构通式所示化合物的摩尔用量的300％。
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| CN105198810A (zh) * | 2015-07-16 | 2015-12-30 | 西安交通大学 | 2-苄基-1-异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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2016
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105198810A (zh) * | 2015-07-16 | 2015-12-30 | 西安交通大学 | 2-苄基-1-异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| Brønsted acid promoted benzylic C–H bond functionalization of azaarenes: nucleophilic addition to aldehydes;Fang-Fang Wang et al.;《Org. Biomol. Chem.》;20120913;第10卷;8605–8608 * |
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