MXPA06009179A - Moduladores de receptores selectivos del subtipo gaba-a heterociclicos - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula (I) para la manufactura de un medicamentoútil para modular los receptores GABAA del subtipo (2. Esta invención se relaciona además con nuevos compuestos heterocíclicos y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Además, la invención se relaciona con el tratamiento de depresión, un trastorno de ansiedad, un trastorno psiquiátrico, un trastorno de aprendizaje y cognoscitivo, un trastorno del sueño, un trastorno convulsivo o ataque o dolor.

Description

MODULADORES DE RECEPTORES SELECTIVOS DEL SUBTIPO GABA-A HETEROCICLICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con el uso de modulares de receptores selectivos del subtipo GABAA heterociclicos de la fórmula I, para la preparación de un medicamento para modular los receptores GABAñ del subtipo a2 y para tratar a un paciente afligido con una enfermedad, aliviado modulando los receptores GABAA: en donde : R1 es -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfRg, C02Ra, -C(0)NRaRb; ciano, hidrógeno, alquinilo C2_?o, haloalquilo C -er halógeno - { Cñ2) 0S {O) nR1 , -(CH2)oS(0)2NRj2, -NRfS02Ri, -C(=Z)Rj, tetrazolil alquileno C0-3 lía o Ilb, cicloalquenilo C3-8, arilo o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo ?-e, alcoxi C?-?, alquiltio C?_6, alquilsulfonilo C?_6, halógeno, haloalquilo C?_6, ciano, nitro, -C(0)NRa'Rb' y -NRa'Rb', en donde Ra' y Rb' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-9, alquilcarbonilo C1-9 o R1 es alquilo C?-10 en donde REF.: 174459 2 a 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con -0-, -S- o -NRf; Ha pb R2 es hidrógeno alquilo C?_6, cicloalquilo C3_e, cicloalquilo C3_6-alquilo C?_6, alquilcarbonilo C?_6, alquilsulfonilo C?_6, arilo o arilo-alquilo C?_6, en donde el arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?-6 y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?_6, alcoxi C?_6, alquiltio C?_6, alquilsulfonilo C?_6, aminosulfonilo, onoalquilaminosulfonilo C?_6, di-alquilaminosulfonilo C?_6, halógeno, haloalquilo C?_6, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y R" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-9 y alquilcarbonilo C?_9; Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-9, hidroxialquilo C?-6, alcoxi C?-6-alquilo C?_6, alquiltioalquilo Ci-e, carboxi-alquilo C?_6, alcoxicarbonilo C?_6, alcoxi C?-6-alquilcarbonilo C?_3, acilo, cicloalquilo C3.6/ cicloalquilo C3-6-alquilo C?-6, di-cicloalquilo C3.6-alquilo QL-3, heteroalquilo C?-6, aminoalquilo Ca_6, aminocarbonilo-alquilo C?-6, cianoalquilo Cx_ e, heterociclilo C5_8, heterociclilo-alquilo C?-6/ arilo, arilo- alquilo C?-6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C?_s, fenilo- alquilo C?-S, difenilo-alquilo C?-e, ' fenilsulfonilo opcionalmente sustituido como se describe para el fenilo a continuación, y alquilo Cx-3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-6 y fenilo, en donde cada grupo cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo L-6, haloalquilo C?-S, alcoxi C?-S, amino, alquilamino C?-3, dialquilamino C?_3, hidroxilo-alquilo C?-6, ciano, acilamino, alquilsulfonilo C?-S, alquilsulfoniloxi C?-6 halógeno, y cada uno de estos grupos es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo C?-6; o Ra y Rb se toman juntos con el nitrógeno al que se enlazan, forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de estos anillos se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo CX-6, hidroxialquilo L-6, alcoxi C?_6, alcoxi C?-S-alquilo C?-6, aminoalquilo C?_6, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo-alquilo C?_e, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C?-6, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alcoxi Cx- e, amino, alquilamino L-3, dialquilamino Cx-3 y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo C?-6, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C?-6 o -NRa'"Rb'"; Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-9, hidroxi, alquilo C?-6, alcoxi C?-6-alquilo C?-3, alquiltioalquilo L-6, heteroalquilo C?-6, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C?_3, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C?_3, di-cicloalquilo C3-6-alquilo C?_3, arilo, aril-alquilo Cx-3, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Cx_3/ fenilo-alquilo Cx_3/ difenilo-alquilo Ca_3 y alquilo C?_3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3_6 y fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alcoxi C?_6, amino, alquilamino C!_3/ dialquilamino Cx-3 y halógeno; o Rc y Rd se toman juntos para formar un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo C?-6, heteroalquilidenilo Cx-6, cicloalquilidenilo C3.6, cicloalquilo C3.6-alquilidenilo C3_6, cicloalquilo C3-6-alquilo-alquilidenilo L_3, heterociclilidenilo C3.6, heterociclilo C3-6-alquilidenilo Cx_3, heterociclilo C3.6-alquilo C?_3-alquilidenilo C?_3, arilo- alquilidenilo Cx-3, arilo-alquilo C?_3-alquilidenilo L-3, heteroarilo-alquilidenilo C?_3 y heteroarilo-alquilo C?_3-alquilidenilo C?_3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Ca-6, haloalquilo C?_6, alcoxi C?_6, amino, alquilamino C?_3, dialquilamino C?_3 y halógeno; o Rd y Re se toman juntos con el átomo de carbono al que se enlazan para formar un anillo cicloalquilo C3.7 o heterociclilo; Rf es hidrógeno o alquilo C?-10 ; Rg es alquenilo C2_?0; Rh es H o alquilo L_3; R1 es alquilo C?_6, alquenilo C2_6, heteroalquilo C?_6 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?_s, haloalquilo C?_s, alcoxi Ci-s, amino, alquilamino C?_3, dialquilamino L-3, hidroxil-alquilo L-6, ciano, acilamino, alquilsulfonilo C?_6, alquilsulfoniloxi C?.ß y halógeno; Rj es hidrógeno., alquilo C?-6, alquenilo C2-6, heteroalquilo C?-6 o piridinilo; A es CH2, O, S o NRf; Y es 0 o H,H; Z es 0 o NORf; Ra'" y R' " se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_9, hidroxialquilo C?_C6, alcoxialquilo C?-6, alquiltioalquilo C?-S, carboxi-alquilo C?-6/ alcoxicarbonilo C?_6, alcoxi C?-6-alquilcarbonilo C?-3, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3.6-alquilo C?-3, di-cicloalquilo C3.6-alquilo C?-3, heteroalquilo C?_6, aminoalquilo CX-3, aminocarbonilo-alquilo C?-3/ ciano-alquilo C?_3, heterociclilo C5-8, heterociclilo-alquilo Cx-3, arilo, arilo-alquilo C?-3, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C?_3, fenilo-alquilo C?_3, difenilo-alquilo C?_3 y alquilo C?-3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3_6 y fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste alquilo C?-S, haloalquilo L-6, alcoxi C?-6, amino, alquilamino Cx-3, dialquilamino C?_3, hidroxilo-alquilo C?_3, ciano, acilamino, alquilsulfonilo C?_3, alquilsulfoniloxi C?-3 y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo CX-3; o Ra'" y Rb'" se toman juntos con el nitrógeno al que se enlazan para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4- tetrahidroquinolina, 1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de estos anillos se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo C?_6/ hidroxialquilo C?-6, alcoxi CX-6, alcoxi Cx-6-alquilo CX-6, aminoalquilo Cx-e, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo-alquilo Cx-6, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino Cx.6, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo se -.sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo Cx-6, haloalquilo Cx-6, alcoxi d-6 amino, alquilamino CX-6, di-alquilamino Cx_s y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo CX-6, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; m es 1 ó 2 ; n es 0 a 2; o es 1 a 6; p es O a 3 ; o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En particular, la invención se relaciona con compuestos de 7-arilaminopirazoles sustituidos y sales de los mismos. La invención se relaciona además con nuevos compuestos heterocíclicos y las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. GABA, ácido 4-aminobutírico, es el transmisor inhibidor primario en el cerebro y mantiene un balance entre la excitación y la inhibición de neuronas . Se han identificado tres clases principales de receptores GABA: los receptores GABAA, GABAB y GABAc. Los receptores GABAA y GABAc son canales iónicos desacoplados del ligando (LGIC) , mientras que los receptores GABAB son receptores acoplados a la proteína G. Los receptores LGIC son heteropentámeros comprendidos de las subunidades ax-6, ß?-3, Y?-3, p?-3, d, e, p y ?. Cada subunidad contiene cuatro dominios de extensión de membrana. El dominio N-terminal y el dominio C son extracelulares y el sitio de unión del agonista/antagonista se sitúa en el término N. Hay un ciclo intracelular entre las regiones de extensión de la membrana 3era y 4ta ( . Chabib and G.A.R. Johnston, J. Med. Chem. 2000 43(8): 1427-1447).

Mientras que se continúa con estudios para definir la composición y la distribución anatómica de los receptores LGIC de GABA, se conoce que el radical dominante es 2a2ß?? con subtipos variados. Los montajes del subtipo que contienen una subunidad ax están presentes en la mayoría de las áreas del cerebro y se piensa que representan casi el 40% de los receptores GABAA en las ratas. Los montajes del subtipo que contienen los oligómeros a2ß2/3?2 se piensa que representan aproximadamente 18% y 17% respectivamente de los receptores GABAA en la rata (R.M. McKernan et al., Trend Neurosci 1996 19 : 139-143). Los montajes del subtipo que contienen una subunidad a3 se expresan predominantemente en el hipotálamo y la corteza y se piensa que representan aproximadamente 4% de los receptores GABAA en la rata. Los montajes del subtipo de receptor más común parece que son los montajes aß2?2, a2ß3?2, a3ß3?2 Y a5ß3?2 (H. Mohier et al. Neuroch. Res . 1995 20(5): 631-636) . Todos los receptores GABAA conocidos contienen una pluralidad de sitios moduladores distintos, uno de los cuales es el sitio de unión de benzodiazepina (BZ) . Otros de los sitios moduladores incluyen los sitios alostéricos para los esteroides picrotoxina, barbituratos, neuroactivos y etanol. El sitio de unión de BZ es el más explorado de los sitios moduladores del receptor GABAA, y es el sitio a través del cual los fármacos ansiolíticos, tales como diazepam ejercen su efecto. Los estudios de unión del radioligando previos sugieren la existencia de dos sitios de unión de benzodiazepina distintos: BZ1 y BZ2. El subtipo BZ1 se ha mostrado que es farmacológicamente equivalente a un receptor GABAA que comprende la subunidad ax en combinación con una subunidad ß y ?2. Este és el subtipo del receptor GABAA más abundante. Otras dos poblaciones principales son los subtipos cf2ß?2 y a3ß2/3?2. Juntos éstos constituyen aproximadamente un 35% adicional del repertorio del receptor GABAA total. Farmacológicamente, los subtipos a2ß?2 y a3ß2/3?2 parece que son equivalentes al subtipo BZ2. El papel fisiológico de estos subtipos hasta ahora no ha sido claro porque fueron desconocidos agonistas o antagonistas suficientemente selectivos. Los barbituratos y benzodiazepinas fueron entre los primeros moduladores clínicamente útiles de los receptores GABA y están entre las medicaciones más ampliamente prescritas para ansiedad, depresión y otros trastornos psiquiátricos y como anticonvulsivos. Las benzodiazepinas con efectos colaterales relativamente moderados, proporcionaron una alternativa para los barbituratos que poseen efectos colaterales más potentes. Desgraciadamente, muchas de las benzodiazepinas anteriores tuvieron una selectividad del subtipo relativamente limitada, lo que resulta en sedación, dependencia, daño cognoscitivo, ataxia, potenciación de los efectos del etanol, tolerancia y retiro (síntomas sufridos al carecer de un fármaco) . Los avances en la genética y la biología molecular han proporcionado más sondas sutiles de selectividad del subtipo del receptor y mantienen la promesa de agentes más selectivos . Los receptores que contienen la subunidad ax, a2, c¿3 o 5 se han clasificado como receptores sensibles a diazepam, mientras que a4 o «6 se clasifican como receptores insensibles a diazepam. En particular, el subtipo x se ha asociado con la sedación y los ligandos selectivos de x tienen un potencial como sedantes (R.M. McKernan et al., Nature Neurosci . 2000 3(6): 587-592). Los compuestos hipnóticos/sedantes con unión preferencia para el subtipo ax se han identificado (D. J. Sanger and H. Depoortere, CNS Drug Reviews, 1998 47(5) :323-340) . La sedación, sin embargo, es indeseable en un agente ansiolítico. Los compuestos que unen selectivamente al sitio de benzodiazepina o a otros sitios alostéricos, y mejoran la capacidad de GABA para abrir los canales del receptor GABAA son agonistas (o moduladores alostéricos positivos) de los receptores GABA. Los compuestos que interactúan con los sitios alostéricos, pero modulan de manera negativa la acción de GABA se llaman agonistas inversos (moduladores alostéricos negativos) . Los agonistas inversos disminuyen la capacidad de GABA de abrir los canales del receptor. Una tercera clase de compuestos que unen selectivamente al sitio de benzodiazepina y tiene aún poco o no tienen efecto sobre la actividad de GABA, pero pueden bloquear la acción de los agonistas del receptor GABAA o los agonistas inversos que actúan en este sitio, se denominan como antagonistas. Los agonistas que actúan en el sitio de la benzodiazepina exhiben efectos ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, mientras que los compuestos que actúan como agonistas inversos en este sitio provocan efectos ansiolíticos, de mejoramiento de la cognición y pre-convulsivos . Los agonistas del receptor GABAA selectivos de ax alpidem y zolpidem se prescriben clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere además que por lo menos algo de la sedación asociada con los fármacos ansiolíticos conocidos se media a través de los receptores GABAA que contienen la subunidad ax. Por lo tanto, los agonistas del receptor GABAA que interactúan más selectivamente con la subunidad a2 y/o a3 con relación a la subunidad ax deberían ser ansiolíticos efectivos con una propensión reducida a causar la sedación. También, los agentes que son antagonistas o agonistas inversos en el subtipo ax pueden antagonizar la sedación o la hipnosis causada por los moduladores OÍX. Los ligandos 2 y a3 selectivos han sido más difíciles de identificar y es común la reactividad cruzada entre estos receptores. Los compuestos con una selectividad de diez a cien veces para c¿2/3 con relación a ax se han reportado (ver, por ejemplo, W.R. Carling et al., WO 0044752). Los experimentos con líneas de ratones mutados puntuales sugieren que el subtipo 2, pero no el o¡3, es responsable de la actividad ansiolítica (U. Rudolph, et al., Trends Ph.rama.col . Sci . 2001 22(4): 188-194; K. Lów et al., Science 2000 290:131-134); sin embargo, los agonistas inversos selectivos 3 parece que son ansiogénicos y proconvulsivos (I.J. Collins et al., WO 9855480) . Dado que los ligandos selectivos a2 y quizá a3 tienen el potencial para modular el sitio (BZ2) sin activar el sitio sedante hipnótico (BZ1) , pueden proporcionar una nueva clase de ansiolíticos no sedantes . Otros moduladores de GABA de a2 selectivos de no BZ también pueden exhibir propiedades ansiolíticas sin muchos de los efectos indeseados. Los ligandos selectivos para los receptores GABAA de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o prevención de los trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias que incluyen fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, que incluyen trastorno de estrés post-traumático y agudo y trastorno de ansiedad generalizada o inducido por sustancias; trastornos de depresión o bipolares, tales como trastorno depresivo principal de un episodio o de episodios recurrentes, trastorno distímico, trastornos maniacos bipolar I y bipolar II; esquizofrenia; trastorno de aprendizaje y cognoscitivo, tales como enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad por déficit de atención; trastornos del sueño y trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo, en pacientes que sufren de los efectos de la inactividad o cambio de trabajo; trastornos convulsivos o ataques, tales como epilepsia y dolor. Otros sistemas neurotransmisores se han explorado y los fármacos que modulan la neurotransmisión serotonérgica han mostrado promesas en el tratamiento de trastornos relacionados con la ansiedad. Recientemente, se han introducido los fármacos, tales como buspirona, un agonista parcial en el receptor 5HTXA y los inhibidores de la recaptación de serotonina, usados comúnmente como antidepresivos. Los ligandos selectivos de GABAA pueden potenciar los efectos de algunos otros compuestos activos del SNC. Hay evidencia de que los inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos (SSRIs) muestran una mayor actividad antidepresiva cuando se usan en combinación con los ligandos selectivos de GABAA que cuando se usan solos . Algunos indazoles de la presente invención se han descrito como antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina en U.S. Serie No. 10/308,386 presentada en 3 de diciembre de 2002 incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Como se mencionó anteriormente, la presente invención se relaciona con el uso de compuestos de la fórmula I para la preparación de medicamentos para prevenir o tratar los trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo del receptor GABAA: en donde : R1 es -0Ra, -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfRg, C02Ra, -C(0)NRaR ; ciano, hidrógeno, alquinilo C2_?0, haloalquilo C?_6, halógeno - (CH^oSÍO^R1, -(CH2)oS(0)2NRj2, -NRfS02Ri, -C(=Z)Rj, tetrazolil alquileno Co-3 Ha o Hb, cicloalquenilo C3_3, arilo o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C?_6, alcoxi C?_6, alquiltio Cx_6, alquilsulfonilo Cx_6, halógeno, haloalquilo C?-6, ciano, nitro, -C(0)NRa'Rb' y -NRa'Rb', en donde Ra' y Rb' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_9, alquilcarbonilo C?_9 o R1 es alquilo C?-?0 en donde 2 a 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con -O-, -S- o -NRf; n pb R2 es hidrógeno alquilo C?-6, cicloalquilo C3-s, cicloalquilo C3_e-alquilo C?-S, alquilcarbonilo Cx.6, alquilsulfonilo Cx_6, arilo o arilo-alquilo Cx.6, en donde el arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Cx_e, haloalquilo Cx-6, alcoxi Ca.s y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?-e, alcoxi C?_6, alquiltio Cx-6, alquilsulfonilo CX-e, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo Cx_6, di-alquilaminosulfonilo Ca-6, halógeno, haloalquilo CX-6, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cx-9 y alquilcarbonilo CX-9; Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cx-9, hidroxialquilo CX-6, alcoxi Cx.6-alquilo CX-6, alquiltioalquilo C?-6, carboxi-alquilo CX-6, alcoxicarbonilo Cx-6, alcoxi CX-6-alquilcarbonilo Cx_3, acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo CX-6, di-cicloalquilo C3.6-alquilo Cx-3, heteroalquilo Cx_6, aminoalquilo Cx-6, aminocarbonilo-alquilo Cx-6, cianoalquilo Cx. 6, heterociclilo C5-8/ heterociclilo-alquilo Cx.6, arilo, arilo-alquilo Cx-6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C?-6, fenilo-alquilo C?_6, difenilo-alquilo C?-6, fenilsulfonilo opcionalmente sustituido como se describe para el fenilo a continuación, y alquilo Cx.3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-6 y fenilo, en donde cada grupo cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Cx-6, haloalquilo CX-6, alcoxi Cx.6, amino, alquilamino CX-3, dialquilamino C?-3, hidroxilo-alquilo C-6, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Cx-6, alquilsulfoniloxi Cx-6 y halógeno, y cada uno de estos grupos es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo Cx-6; o Ra y Rb se toman juntos con el nitrógeno al que se enlazan, forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de estos anillos se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo CX-e, hidroxialquilo Cx-6, alcoxi Cx_6, alcoxi CX-6-alquilo Cx_6, aminoalquilo Cx-6, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo-alquilo Cx.6, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino Cx-6, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo Cx-6, haloalquilo C?-6, alcoxi Cx_ 6, amino, alquilamino Cx_3, dialquilamino Cx-3 y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo Cx-6? o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; Ra es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Cx.6 o -NRa'"Rb'"; Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cx-9, hidroxi, alquilo Cx-e, alcoxi CX-S-alquilo Cx-3, alquiltioalquilo CX-6, heteroalquilo Cx-6, heterociclilo, heterociclilo-alquilo Cx.3, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3.6-alquilo Cx-3, di-cicloalquilo C3.s-alquilo CX-3, arilo, aril-alquilo Cx.3, heteroarilo, heteroarilo-alquilo Cx.3, fenilo-alquilo Cx_3, difenilo-alquilo Cx_3 y alquilo Cx-3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3.6 y fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Cx.6, haloalquilo CX-6, alcoxi CX-6, amino, alquilamino CX-3, dialquilamino Cx-3 y halógeno; o Rc y Rd se toman juntos para formar un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo C-6, heteroalquilidenilo Cx-6, cicloalquilidenilo C3-e cicloalquilo C3-6-alquilidenilo C3.e, cicloalquilo C3-e-alquilo-alquilidenilo Cx.3, heterociclilidenilo C3-6, heterociclilo C3.6-alquilidenilo Cx_3, heterociclilo C3-6-alquilo Cx.3-alquilidenilo Cx.3, arilo- alquilidenilo Cx.3, arilo-alquilo Cx_3-alquilidenilo CX-3, heteroarilo-alquilidenilo Cx-3 y heteroarilo-alquilo Cx-3- alquilidenilo Cx_3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo CX-6, haloalquilo CX-6, alcoxi Cx_6, amino, alquilamino Cx-3, dialquilamino Cx-3 y halógeno; o Rd y Re se toman juntos con el átomo de carbono al que se enlazan para formar un anillo cicloalquilo C3_7 o heterociclilo; Rf es hidrógeno o alquilo Cx_xo; Rg es alquenilo C2-x0; Rh es H o alquilo CX-3; R1 es alquilo Cx_6, alquenilo C2-6, heteroalquilo Cx-6 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Cx_s, haloalquilo Cx.6, alcoxi Cx.6, amino, alquilamino Cx_3, dialquilamino C?-3, hidroxil-alquilo CX-6, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Cx_6, alquilsulfoniloxi Cx_6 y halógeno; Rj es hidrógeno, alquilo Cx-6, alquenilo C2_6, heteroalquilo Cx-6 o piridinilo; A es CH2, O, S o NRf; Y es O o H,H; Z es O o NORf; Ra'" y R'" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cx.9, hidroxialquilo CX.C6, alcoxialquilo C?-6, alquiltioalquilo CX-6, carboxi-alquilo Cx-6, alcoxicarbonilo Cx-6, alcoxi Cx.6-alquilcarbonilo Cx-3/ acilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3.6-alquilo Cx_3, di- cicloalquilo C3-6-alquilo C1-3, heteroalquilo CX-¿, aminoalquilo Cx-3, aminocarbonilo-alquilo Cx.3, ciano-alquilo C?-3, heterociclilo C5_8, heterociclilo-alquilo Cx.3, arilo, arilo- alquilo C?-3,. heteroarilo, heteroarilo-alquilo Cx-3, fenilo- alquilo Cx_3, difenilo-alquilo Cx~3 y alquilo Cx-3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-6 y fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste alquilo Cx.e, haloalquilo CX-6, alcoxi Cx.6, amino, alquilamino CX-3, dialquilamino Cx.3, hidroxilo-alquilo Cx-3, ciano, acilamino, alquilsulfonilo Cx_3, alquilsulfoniloxi CX-3 y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo Cx_3 ; o Ra'" y Rb'" se toman juntos con el nitrógeno al que se enlazan para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4- tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de estos anillos se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo Cx.s, hidroxialquilo Cx-6, alcoxi Cx-6, alcoxi Cx-6-alquilo CX-6, aminoalquilo Cx_6, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo-alquilo Cx-6, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino Cx-6, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo Cx-6, haloalquilo CX-6, alcoxi Cx. 6, amino, alquilamino Cx-6, di-alquilamino Cx-6 y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo Cx-6, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; es 1 ó 2, n es 0 a 2 , o es 1 a 6, p es 0 a 3 , o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los trastornos mencionados anteriormente aliviados por un modulador alostérico positivo de un receptor GABAA pueden seleccionarse del grupo que consiste de trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias que incluyen fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo,- trastornos de estrés, que incluyen trastorno de estrés post- traumático y agudo y trastorno de ansiedad generalizada o inducido por sustancias; trastornos de depresión o bipolares, trastorno depresivo principal de un episodio o de episodios recurrentes, trastorno distímico; esquizofrenia; trastorno de aprendizaje y -- cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer y trastorno de hiperactividad por déficit de atención; trastornos del sueño y trastornos del ritmo circadiano, trastornos convulsivos o ataques, como epilepsia y dolor. La presente invención se relaciona además con los compuestos de acuerdo con la fórmula I que son moduladores alostéricos positivos de un receptor GABAA y una composición farmacéutica que contiene los compuestos de acuerdo con la fórmula I . En una modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es CHRfRg, alquinilo C2-X0, haloalquilo C?-S, ciano, - (CH2) 0S (0)nRi, -(CH2)oS(0)2NRj2, -NRfS02R\ -C(=Z)Rj, tetrazolil alquileno C0-3 Ha o IIb o alquilo Cx.x0 en donde 2 a 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con -O-, -S- o -NRf; R2 es hidrógeno, alquilo Cx- 6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo CX-3, alcoxicarbonilo Cx_3-alquilo CX-3, haloalquilo C -6 ; R3, Ra", Rb" , Rf, Rg, Rh, R1, E? , A, Y, Z, m, n, o, p son como se definieron anteriormente; y, los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros, solvatos hidratados o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. - En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde í es CHRfRg, alquinilo C2_?0, (CH2) DS (O) nR1, - (CH2) 0S (O) 2NRj2, -NRfS02"R1, haloalquilo C?_6 o tetrazolil alquileno C0-3 Ha o Ilb; R1 es alquilo Cx_e; R2 es hidrógeno o alquilo Cx_e; R3 es arilo opcionalmente sustituido; A es CH2; Y es H,H; m es 1; Ra, Rb, Rb', Ra", Rb", Rb'", Rc, Rd, Re, R , Rg, Rh, Rj , n, o, p son como se definieron anteriormente; y, los isómeros individuales , mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, . se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es (CH^oSÍOnR1, -(CH2)oS(0)2NRj2, -NR^OaR1; R2 es metilo o etilo; n es 2; o es 0, R1 es alquilo Cx-6; R2 es hidrógeno o alquilo CX-6; R3 es arilo opcionalmente sustituido; A es CH2; Y es H,H; m es 1; Ra", Rb" , Rc, Rd, Re, Rj , p son como se definieron anteriormente; y, los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es etinilo, R2 es metilo o etilo; R3 es arilo opcionalmente sustituido; A es CH2; Y es H,H; m es 1; Ra" , Rb", Ra" ' son como se definieron anteriormente; y, los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es tetrazolil alquileno C0-3 lia; R2 es metilo o etilo; R3 es arilo opcionalmente sustituido; A es CH2; Y es H,H; m es 1; Ra", Rb", Rh, p son como se definieron anteriormente; y, los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es tetrazolil alquileno C0-3 Hb; R2 es metilo o etilo; R3 es arilo opcionalmente sustituido; A es CH ; Y es H,H; m es 1; Ra", Rb", Rh, p son como se definieron anteriormente; y, los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra modalidad de la presente invención, " se proporciona un método para prevenir o tratar los trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo de un receptor GABAA que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula 1 en donde R1, R2, R3, Ra, Rb, Ra' , Rb' , Ra", Rb", Ra'", Rb'", Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj, A, Y, Z, , n, o, p son como se definieron anteriormente, y, los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para prevenir o tratar los trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo de un receptor GABAA que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es -CRcRdRe, CHRfRg, halógeno, alquinilo C2_10, - (CH) GS (0) nR1, - (CH2) 0S (0) 2NRj2, -NRfS02R1, -C(=Z)Rj, tetrazolil alquileno C0-3 Ha o Hb, 0Ra o NRaRb; R3 es arilo opcionalmente sustituido; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C?_ß; Rc es (i) hidrógeno, hidroxi, alcoxi C?_6 o -NRa'"Rb'"; y Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Cx-9, o, (ii) Rc y Rd tomados juntos forinan un grupo divalente seleccionado del alquilidenilo Cx-6, heteroalquilidenilo Cx-S, cicloalquilidenilo C3.6, cicloalquilo C3-6-alquilidenilo Cx_6, cicloalquilo C3_6-alquilidenilo Cx-6, heterociclilidenilo C3_6, heterociclilo C3-6-alquilidenilo C?-3, heterociclilalquilo C3-6-alquilidenilo C?-3, arilo-alquilo Cx-3- alquilidenilo Cx-e, heteroarilo-alquilidenilo Cx.3 y heteroarilo-alquilo Cx-s-alquilidenilo Cx-3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Cx-6, haloalquilo, alcoxi C?_s, amino, alquilamino, dialquilamino y halógeno y Re es hidrógeno o alquilo CX-9; y, Re es hidrógeno, alquilo Cx-9 o alcoxialquilo Cx.6; Rf es hidrógeno o alquilo Cx.xo; Rg es alquenilo C2-X0; R1 es alquilo Cx-S; R2, Ra, Ra", Rb", Ra" ' , Rb'", Rh, Rj , A, Y, Z, m, n, o, p son como se definieron anteriormente; y, los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para prevenir o tratar los trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo del receptor GABAA que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es CRcRdRe, alquinilo C2-Xo / cloro, bromo, - (CH) QS (O) nR1, - (CH2) 0S (O) 2NRd2 o -C(=Z)Rj; R3 es arilo opcionalmente sustituido; Rc y Rd son hidrógeno y Re es alquilo CX-6, o Rc y Rd juntos son alquilidenilo CX-6 y Re es hidrógeno o alquilo CX-9; ; Rf es hidrógeno o alquilo Cx-X0; Rg es alquenilo C2-10; R1 es alquilo Cx-3; R2, R3, Ra", Rb", Rj , A, Y, Z, m, n, o, p son como se definieron anteriormente; y, los isómeros individuales , mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es arilo opcionalmente sustituido; R2, Rh, Ra", Rb", A, Y, m, p son como se " definieron anteriormente, y, los . isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar los trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo del receptor GABAA. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar los trastornos aliviados por un modulador alostérico positivo de un receptor GABAA, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1, R2, R3, Ra, Rb, Ra' , Rb' , Ra", Rb", Ra'", Rb'", Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, R1, Rj , A, Y, Z, m, n, o, p son como se definieron anteriormente; y, los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros, solvatos hidratados, profármacos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos mezcladas con por lo menos un diluyente, excipiente o vehículo. A menos que se establezca lo contrario, los siguientes términos usados en esta Solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Debe observarse que, como se usa en la especificación y las reivindicaciones - anexas, las formas singulares "un" , "una" , y "el" , "la" incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto especifique claramente lo contrario . La frase "como se define anteriormente" se refiere a la primera definición proporcionada en la Descripción de la Invención. El término "alquilo" o "alquilo inferior" como se usa en la presente significa un radical de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado monovalente, que consiste exclusivamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene inclusive de uno a diez átomos de átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. "Alquilo inferior" implica un grupo "alquilo" que tiene de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de los radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo y similares. El término "alquenilo" como se usa en la presente, representa un radical de cadena de hidrocarburo insustituido que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, que tiene uno o dos enlaces dobles olefínicos . "alquenilo C2.X0" como se usa en la presente se refiere a un alquenilo compuesto de 2 a 10 carbonos. Son ejemplos el vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo) . El término "alquinilo" como se usa en la presente denota un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, y que tiene uno, o cuando sea posible dos enlaces triples. "Alquinilo C2.X0" como se usa en la presente, se refiere a un alquinilo compuesto de 2 a 10 carbonos. Son ejemplos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo ó 3-butinilo. El término "alquileno" como se usa en la presente, significa un radical de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado divalente, que consiste exclusivamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene inclusive de uno a seis átomos de carbono, a menos que se establezca lo contrario. Ejemplos de los radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metiletileno, 3-metilpropileno, 2-etiletileno, pentileno, hexileno y similares . El término "alcoxi" como se usa en la presente significa un radical -OR, en donde R es un radical de alquilo inferior como se define en la presente. Ejemplos de los radicales alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares. El término "alquiltio" o "tioalquilo" como se usa en la presente significa un grupo -S-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente, tal como metiltio, etiltio, n- propiltio, i-propiltio, n-butiltio, hexiltio, incluyendo sus isómeros . "alquiltio inferior" o tioalquilo inferior" como se usa en la presente representa un grupo alquiltio con un grupo "alquilo inferior" como se definió anteriormente. "Alquiltio Cx_xo" como se usa en la presente se refiere a un S-alquilo en donde alquilo es Cx.xo . Los términos "alquilsul'fonilo" y "ariisulfonilo" como se usa en la presente representan un grupo de la fórmula -S(=0)2R en donde R es alquilo o arilo respectivamente y alquilo y arilo son como se definieron anteriormente en la presente. Los términos "alquilsulfonilamino" y "arilsulfonilamino" como se usa en la presente representan un grupo de la fórmula -NR'S(=0)2R en donde R es alquilo o arilo respectivamente, R1 es hidrógeno o alquilo Cx_3 y alquilo y arilo son como se definieron anteriormente. Los términos "alquilsulfoniloxi" y "arilsulfoniloxi" como se usa en la presente representan un grupo de la fórmula -OS(=0)2R, en donde R es alquilo o arilo respectivamente y alquilo y arilo son como se definieron anteriormente. El término "aminosulfonilo (o sulfamoilo) " como se usa en la presente se refiere al radical -S(0)2NH2. Los términos "alquilaminosulfonilo (o N-alquilsulfamoilo) " y "dialquilaminosulfonilo (N,N-dialquilsulfamoilo) " como se usa en la presente se refieren al radical -S(0)2NR'R", en donde R' y R" son hidrógeno y alquilo inferior y R' y R" son independientemente alquilo inferior, respectivamente. Ejemplos de alquilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a metilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo. Ejemplos de dialquilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a dimetilaminosulfonilo, iso-propil-metilaminosulfonilo. El prefijo N-alquilo o N,N-dialquilo puede reemplazarse con arilo, heteroarilo, heterociclilo u otro radical para indicar un caso en donde la amina se sustituye con un grupo además de alquilo. El término "aminosulfonilamino" como se usa en la presente se refiere al radical -NR-S (O) 2NR'R" . Los términos "N-alquilaminosulfonilamino o aminosulfonil-N' -alquilamino" como se usa en la presente se refieren al radical -NRS(0)2NH2 o -NHS (0)2NHR' , en donde R y R' son alquilo como se definieron anteriormente. El término "acilamino" como se usa en la presente representa un grupo de la fórmula -NHC(=0)R en donde R es hidrógeno o alquilo inferior como se define en la presente. El término "carbamoilo" o "aminocarbonilo" como se usa en la presente significa el radical -CONH2. El prefijo "N- alquilcarbamoilo" y "N,N-dialquilcarbamoilo" significa un radical CONHR' o CONR'R" respectivamente, en donde los grupos R' y R" son independientemente alquilo como -se define en la presente. El prefijo "N-arilcarbamoilo" representa el radical CONHR' en donde R' es un radical arilo. como se define en la presente. "Aminocarbonilalquilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo RR' , en donde R representa alquileno y R' es CONRR' en donde R y R' son alquilo o hidrógeno. Los términos "amino" , "alquilamino" y "dialquilamino" , como se usa en la presente se refieren a -NH2, -NHR y -NR2 respectivamente y R es alquilo como se definió anteriormente. Los dos grupos alquilo enlazados a un nitrógeno en un radical dialquilo pueden ser el mismo o diferente. Los términos "aminoalquilo" , "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" como se define en la presente se refieren a NH2(CH2)n-, RHN(CH2)n- y R2N(CH2)n- respectivamente, en donde n es 1 a 6 y R es alquilo como se definió anteriormente . "Alquilamino Cx.xo" como se define en la presente se refiere a un aminoalquilo en donde alquilo es Cx.xo. El término "fenilamino" como se define en la presente se refiere a -NHPh en donde Ph representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido. El término "alcoxialquilo" como se define en la presente se refiere al radical R'R"-, en donde R' es un radical alcoxi como se define en la presente, y R" es un radical alquileno como se define en la presente, entendiéndose que el punto de unión del radical alcoxialquilo será en el radical alquileno. Alcoxialquilo Cx.6 representa un grupo en donde la porción de alquilo está comprendida de 1-6- átomos de_ carbono excluyendo los átomos de carbono en la porción alcoxi del grupo. Alcoxi Cx-3 alquilo Cx-e representa un grupo en donde la porción de alquilo está comprendida de 1-6 átomos de carbono y el grupo alcoxi es 1-3 átomos de carbono. Son ejemplos metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propi-loxibutilo, butiloxibutilo, t-butiloxibutilo, metoxipentilo, etoxipentilo, propiloxipentilo incluyendo sus isómeros . El término "cicloalquilo" como se define en la presente se refiere a un radical carbocíclico saturado monovalente que consiste de uno o más anillos, que pueden sustituirse opcionalmente con hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo y sulfonilamino, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de los radicales cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo, cicioheptilo y similares . El término "cicloalquilalquilo" como se define en la presente se refiere a un radical -R'R", en donde R' es un radical alquileno y R" es un radical cicloalquilo como se define en la presente . Ej emplos de los radicales cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo y similares . El término "cicloalquenilo" como se usa en la presente significa un radical carbocíclico insaturado monovalente que consiste de uno o más anillos, que puede sustituirse opcionalmente con hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo y sulfonilamino, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de los radicales cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobuten-1-ilo, 3-etilciclobuten-l-ilo, ciclopenten-1-ilo, 3-fluorociclohepten-1-ilo y similares. El término "halógeno" o "halo" como se usa en la presente se refiere al radical flúor, bromo, cloro o yodo y combinaciones de los mismos . El término "haloalquilo" como se usa en la presente significa un radical alquilo inferior como se define en la presente, sustituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno como se define en la presente. Ejemplos de los radicales haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1,2-difluoropropilo, 1, 2-dicloropropilo, triflurometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo y similares. El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 6 a 12 átomos de carbono del anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático, entendiéndose que el punto de unión del radical arilo será en un anillo aromático. El radical arilo se sustituye opcionalmente de manera independiente con uno o más sustituyentes, de preferencia uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, -S02NR'R" (en donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo) , alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tio, metilendioxi o etilendioxi. Más específicamente, el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo naftilo, tetrahidronaftilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilo, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo y similares . El término "heteroarilo" como se usa en la presente significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos del anillo restante de carbono, entendiéndose que el punto de unión del radical heteroarilo será en un anillo aromático. Como se conoce por los experimentados en la técnica, los anillos heteroarilo tienen menos carácter aromático que sus todas sus contrapartes de carbono. De esta manera, para los propósitos de la invención, un grupo heteroarilo sólo necesita tener algún grado de carácter aromático. El anillo heteroarilo se sustituye opcionalmente de manera independiente con uno o más sustituyentes, de preferencia uno o dos sustituyentes, seleccionados de alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, -S02NR'R" (en donde R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo) , alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tio, metilendioxi o etilendioxi. Más específicamente, el término heteroarilo se refiere a radicales aromáticos monocíclicos que tienen 5 a 6 átomos del anillo, incluyendo 1 a 2 heteroátomos, e incluye, pero no se limita a, piridinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo y pirimidinilo y los derivados de los mismos. Además, el término heteroarilo se refiere a radicales aromáticos bicíclicos que tienen 9 a 10 átomos del anillo, incluyendo 1 a 3 heteroátomos, e incluye, pero no se limita a, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, '5,6,7,8- tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzotienilo y derivados de los mismos. El término "heteroalquilo" como se usa en la presente significa un radical alquilo como se define en la presente, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de -0R , -NRbRc y -S(0)nRd (en donde n es un entero de 0 a "2 ) , entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo. Cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2, 3-hidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidrobutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo., aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares . El término "heterociclilo" como se usa en la presente significa un radical monocíclico o bicíclico no aromático, saturado o insaturado de 3 a 10 átomos del anillo en el que uno o dos átomos del anillo son grupos que contienen un heteroátomo seleccionados de NR' , O o S(0)n (en donde R' es alquilo, heteroalquilo o hidrógeno, y n es un entero de 0 a 2), siendo los átomos restantes del anillo de carbono. El radical heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo y acilo. El término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo, piperidino, tetrahidropirimidin-5-ilo, tetrahidropirimidin-1-ilo, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1, 1-dióxido, pirrolinilo, imidazolinilo, tetrahidroquinolin-1-ilo y tetrahidroisoquinolin-2-ilo y similares. El término "arilalquilo" como se usa en la presente significa un radical -R'R" en donde R' es un radical alquileno y R" es un radical arilo como se define en la presente. Ejemplos de los radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 4-fluorofenilmetilo, 3,4-diclorofeniletilo y similares .

El término "heteroarilalquilo" como se usa en la presente significa un radical -R'R" en donde R' es un radical alquileno y R" es un radical heteroarilo como se define en la presente . Ejemplos de los radicales heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-piridinilmetilo, 4-cloropirimidin-2-ilmetilo, 2-tiofen-2-iletilo y similares. El término "heterociclilalquilo" como se usa en la .presente significa un radical -R'R" en donde R' es un radical alquileno y R" es un radical heterociclilo como se define en la presente. Ejemplos de los radicales heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2-piperidinilmetilo, 3-piperidinilmetilo, morfolin-1-ilpropilo y similares . El término "alquilamino" como se usa en- la presente significa un radical -NR'R", en donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es un radical alquilo como se define en la presente. Ejemplos de los radicales alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, ciclopropilmetilamino, diciclopropilmetilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, di (1-metiletil) amino y similares. El término dialquilamino se refiere en el caso donde R' es alquilo. El término "acilo" como se usa en la presente significa un radical formilo de la fórmula -C(0)H o un radical carbonilo de la fórmula -C(0)R', en donde R' se selecciona del grupo que consiste de alquilo CX.X8, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi o amino, como se define en la presente, en donde el amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo o el amino está contenido en un grupo - pirrolidi?ilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo. El término "alquilidenilo" como se usa en la presente significa un radical bivalente -CRR' , en donde R y R' son independientemente un radical alquilo o hidrógeno, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, etilidenilo, propilidenilo, butilidenilo y similares . El término "cicloalquilidenilo" como se usa en la presente significa un radical bivalente =CR'R", en donde R y R' se toman juntos con el carbono al que se enlazan para formar un radical cicloalquilo bivalente, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales cicloalquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilidenilo, 3- fluorociclohexilidenilo y similares . "Cicloalquilo-alquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical cicloalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales cicloalquilo- alquilidenilo" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilidenilo, ciclohexilmetilidenilo, 1- ciclopentiletilidenilo y similares. Cicloalquilo C-7 alquilidenilo Cx_3 se refiere a un radical en el que el grupo cicloalquilo es de 4-7 átomos de carbono y el grupo alquilidenilo es de 1-3 átomos de carbono. El término "cicloalquilalquilo-alquilidenilo" como se usa en la presente significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical cicloalquilalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales cicloalquilo-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 2-ciclopentiletilidenilo, l-ciclohexilpropiliden-2- ilo y similares. El término "heteroalquilidenilo" como -se usa en la presente significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical heteroalquilo, un radical haloalquilo, un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heteroalquilo o un radical haloalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales heteroalquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 3 , 3 , 3-trifluoropropilidenilo, 2-hidroxibutilidenilo, 3-aminopropilidenilo y similares. El término "heterociclilidenilo" como se usa en la presente significa un radical bivalente =CRR' , en donde y R' se toman juntos con el átomo de carbono al que se enlazan para formar un radical heterociclilo bivalente, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales heterociclilidenilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidiniliden-2-ilo, tetrahidropiraniliden-4-ilo, piperidiniliden-4-ilo y similares . El término "heterociclilo-alquilidenilo" como se usa en la presente significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heterociclilo, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales heterociclilo-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 4-piperidinilmetilidenilo, 4-metil-l- piperazinilmetilideno, y similares. El término "heterociclilalquilo-alquilidenilo" como se usa en la presente significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno y R' es un radical heterociclilalquilo, como se define en la presente, Ejemplos de los radicales heterociclilalquilo-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 2-tetrahidropiran-4-il) etilidenilo, 1- (piperidin-3-il)propiliden-2-ilo y similares. El término "arilalquilidenilo" como se usa en la presente significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical arilo, un radical alquilo o hidrógeno y R' es un radical arilo, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales arilalquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 4-clorofenilmetilidenilo, 6, 7-dimetoxinaft-2-ilmetilidenilo, y similares . El término "arilalquilo-alquilidenilo" como se usa en la presente significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno y R' es un radical arilalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales arilalquilo-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 2- (4-trifluorometilfenil) etilidenilo, 1- (3,4- diclorofenil)propiliden-2-ilo y similares. El término "heteroarilalquilidenilo" como se usa en la presente significa un radical bivalente =CRR' , en donde R y es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heteroarilo, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales heteroarilalquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 3-piridinilmetilidenilo, 4-cloro-2-pirimidinilmetilidenilo, y similares. El término "heteroarilalquilo-alquilidenilo" como se usa en la presente - significa un radical bivalente =CRR' , en donde R es un radical alquilo o hidrógeno y R' es un radical heteroarilalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de los radicales heteroarilalquilo-alquilidenilo incluyen, pero no se limitan a, 2- (4-trifluorometilpirimidinil) etilidenilo, 1- (tiofen-2-il)propiliden-2-ilo y similares. El término "fenilsulfonilo" como se usa en la presente significa un radical monovalente CeHsS02- . Un grupo fenilo puede ser sustituido o insustituido con uno o más sustituyentes apropiados como se establece en la definición de "arilo" . El término "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente significa un radical monovalente -C(0)-OR, en donde R es un radical alquilo inferior como se define en la presente . Ejemplos de los radicales alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo y similares . El término "alcoxialquilcarbonilo" como se usa en la presente significa un radical monovalente -C(0)-R-OR', en donde R es un radical alquileno inferior como se " define en la presente y R' es un radical alquilo inferior como se define en la presente. Ejemplos de los radicales alcoxialquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoximetilcarbonilo, etoximetilcarbonilo y similares . Se contempla que las definiciones descritas en la presente pueden anexarse para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterociclilo" , "alquilcarbonilo", "alcoxialquilo" y similares. "Opcional" u "opcionalmente" significa que un evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede, pero no necesariamente presentarse, y que la descripción incluye los casos en donde el evento o circunstancia se presenta y los casos en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional" significa que el enlace puede o no estar presente, y que la descripción incluye enlaces sencillos, dobles o triples. "Grupo saliente" significa que el grupo con el significado asociado convencionalmente con éste en la química de síntesis orgánica, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo condiciones de alquilación. Ejemplos de los grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, halógeno-, alean- o arilensulfoniloxi, tales como metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, tiometilo, bencensulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares. "Grupo protector" o "grupo que protege" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional, de modo que pueda llevarse a cabo una reacción química de manera selectiva en otro sitio reactivo desprotegido, en el significado asociado convencionalmente con éste en la química de síntesis . Algunos procesos de esta invención dependen de los grupos protectores para bloquear los átomos de oxígeno reactivos presentes en los reactivos . Los grupos protectores aceptables para los grupos hidroxilo alcohólicos o fenólicos, que pueden removerse sucesiva y selectivamente incluyen los grupos hidroxilo protegidos como acetatos, carbonatos de haloalquilo, éteres bencílicos, éteres alquilsilílicos, éteres heterociclílicos, éteres metílicos o alquílicos y similares . Los grupos protectores o bloqueadores para los grupos carboxilo son similares a los descritos para los grupos hidroxilo, y son de preferencia esteres de ter-butilo, bencilo o metilo.

"Grupo protector de amino" significa el grupo protector que se refiere a los grupos orgánicos destinados para proteger el átomo de nitrógeno contra las reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis, e incluye, pero no se limita a, bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, ter- butoxicarbonilo (BOC), trifluoroacetilo y similares. Se prefiere usar BOC o CBZ como el grupo protector amino debido a la facilidad relativa de remoción, por ejemplo, por. la exposición a ácidos moderados en el caso de BOC, por ejemplo, ácido trifluoroacético ácido clorhídrico, en acetato de etilo como un solvente o mediante la hidrogenación catalítica en el caso de CBZ . "Grupo protector hidroxi" significa el grupo protector que conserva un grupo hidroxi que de otra manera sería modificado por algunas reacciones químicas. Los grupos protectores hidroxi apropiados incluyen grupos de formación de éter que pueden removerse fácilmente después de completar todas las etapas de reacción, tales como el grupo bencilo o tritilo opcionalmente sustituido en su anillo fenilo. Otros grupos protectores hidroxi apropiados incluyen grupos de éter alquílico, los grupos tetrahidropiranilo, sililo, trialquilsilil éter y el grupo alilo. "Desprotección" o "que desprotege" significa el proceso mediante el cual un grupo protector se remueve después de que se completa la reacción selectiva. Algunos grupos protectores pueden preferirse sobre otros debido a su conveniencia o facilidad relativa de remoción. Los reactivos de desprotección para los grupos hidroxilo o carboxilo protegidos, incluyen carbonatos de potasio o sodio, hidróxido de litio en soluciones alcohólicas, zinc en metanól, ácido acético, ácido trifluoroacético, catalizadores de paladio o tribromuro de boro y similares. "Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa el solvente inerte bajo las condiciones de reacción que se describen en conjunto con el mismo, que incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solvente usados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes . "Isomerismo" significa los compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en el arreglo de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros" . Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo entre sí se llaman "diastereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes en el espejo superimpuestas se llaman "enantiómeros" o a menudo isómeros ópticos . Un átomo de carbono enlazado a cuatro sustituyentes no idénticos se llama un "centro quiral" . "Isómero quiral" significa un compuesto con un centro quiral . Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y pueden existir como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se llama una "mezcla racémica" . Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2n+1 pares enantioméricos, en donde n es el número de centros quirales . Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, llamados una "mezcla diastereomérica" . Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de tal centro quiral. La configuración absoluta se refiere al arreglo en el espacio de los sustituyentes enlazados al centro quiral . Los sustituyentes enlazados al centro quiral bajo consideración se clasifican de acuerdo con la Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. ínter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold ". Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116) . Por "isómeros geométricos" se entiende los diastereómeros' que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de los enlaces dobles . Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o en un lado opuesto del enlace doble en la molécula de acuerdo con las reglas de Cahn- Ingold-Prelog. "Isómeros atrópicos" significa los isómeros que deben su existencia a la rotación restringida causada por el impedimento de rotación de los grandes grupos alrededor de un enlace central. "Sustancialmente puro" significa por lo menos aproximadamente JO por ciento en mol, más preferentemente por lo menos aproximadamente 95 por ciento en mol y más preferentemente por lo menos aproximadamente 98 por ciento en mol del enantiómero o estereoisómero deseado está presente comparado con las otras configuraciones posibles . "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que, en general, es segura, no tóxica y ni biológicamente ni tampoco indeseable, e incluye la que sea aceptable para el uso veterinario así como el uso farmacéutico humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa que son farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Estas sales incluyen: (i) sales de adición acida con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o las formadas con los ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético y similares; o (ii) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto padre se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordinados con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas apropiadas incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas del ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio. Debería entenderse -que ~ todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de solventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en la presente, de la misma sal de adición acida. "Formas cristalinas" (o polimorfos) significa estructura cristalinas en las que un compuesto puede cristalizar en arreglos de empaque cristalino diferentes, todos los cuales tienen la misma composición elemental. Por lo regular las diferentes formas cristalinas tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El solvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden causar que domine una forma cristalina. "Solvatos" significa formas de adiciones de solventes que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas del solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solventes en el estado sólido cristalino, formando de esta manera un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es un alcohol, el solvato formado es un alcohólate Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua mantiene su estado molecular como H20, siendo tal combinación capaz de formar uno o más hidratos . "Prófármaco" o "pro-fármaco" significa una forma farmacológicamente inactiva de un compuesto que debe metabolizarse in vivo, por ejemplo, por fluidos biológicos o enzimas, por un paciente después de la administración en una forma farmacológicamente activa del compuesto para producir el efecto farmacológico deseado. Los profármacos de un compuesto de la Fórmula I o la Fórmula II se preparan modificando uno o más grupo (s) funcionales presentes en el compuesto de la Fórmula I o la Fórmula II, de tal manera que la o las modificaciones pueden cortarse ip vivo para liberar el compuesto padre . Los profármacos incluyen los compuestos de la Fórmula I o la Fórmula II, en donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo en un compuesto de la fórmula I o la fórmula II se enlaza a cualquier grupo que puede cortarse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo libre, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo, respectivamente. Ejemplos de los profármacos incluyen, pero no se limitan a, esteres (por ejemplo, acetato, dialquilaminoacetatos, formatos, fosfatos, sulfatos y derivados de benzoato) y carbamatos de los grupos funcionales hidroxi (por ejemplo, N,N-dimetilcarbonilo) , esteres de grupos funcionales carboxilo (por ejemplo, esteres de etilo, esteres de morfolinoetanol) , derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo) , bases de N- Mannich, bases de Schiff y enaminonas de los grupos funcionales amino, oximas, acétales, cetales y enol esteres de los grupos funcionales cetonas y aldehidos en los compuestos de la fórmula I o la fórmula II y similares . El profármaco puede metabolizarse antes de la absorción, durante la absorción, después de la absorción o en un sitio específico. Aunque el metabolismo se presenta para muchos compuestos principalmente en el hígado, casi todos los otros tejidos de órganos, especialmente el pulmón, son capaces de llevar a cabo diferentes grados de metabolismo. Las formas de profármacos de los compuestos pueden usarse, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del paciente, tal como enmascarando o reduciendo las características no placenteras, tales como sabor a manteca o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad, tal como para el uso intravenoso, proporcionar la liberación prolongada o sostenida, mejorar la facilidad de formulación, o proporcionar liberación en un sitio específico del compuesto. La referencia a un compuesto en la presente incluye las formas de profármacos de un compuesto. Los profármacos se describen en The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, por Richard, B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992.

Capítulo 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. por E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; and Drug Delivery Systems, ed. R.L. Juliano, Oxford Univ. Press. Oxford, 1980. "Paciente" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase Mammalia, que incluye, pero no se limita a, humanos; primates no humanos, tales como chimpancés y otros monos y especies de monos; animales de granja, tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayos; y similares. Ejemplos de los no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, y similares. El término "paciente" no representa una edad o sexo particular. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para el tratamiento de un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad que es tratado, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del paciente, la ruta y la forma de administración, el juicio del médico o practicante veterinario de atención y otros factores . "Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación. "Que trata" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye: (i) prevenir el estado de enfermedad, es decir, que causa los síntomas clínicos del estado de enfermedad no desarrollado en un paciente, que puede exponerse a, o estar predispuesto al estado-- de enfermedad, pero que aún no experimenta o exhibe los síntomas del estado de enfermedad; (ii) que inhibe el estado de enfermedad, es decir, que detiene el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o (iii) que alivia el estado de enfermedad, es decir, que causa la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos . Por "Trastornos del humor" o "trastornos afectivos" se entienden las condiciones psicopatológicas en las que un disturbio penetrante del humor constituye la manifestación central. Estos términos incluyen ansiedad y las neurosis relacionadas, especialmente la forma depresiva. Ejemplos de los "trastornos del humor" o "trastornos afectivos" incluyen, pero no se limitan a, depresión, trastornos depresivo principal, depresión de un sólo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por el abuso de niños, depresión póst-parto, distemia, trastorno unipolar, trastorno bipolar con manifestaciones de insomnio y trastorno de la alimentación, trastorno distímico, depresión doble, depresión mórbida y clínica, manía y ciclotimia. Los compuestos de la fórmula I descritos en la presente pueden prepararse por los métodos de síntesis estándares. En particular, algunos compuestos de la fórmula I pueden prepararse del intermediario de bro opirazol 7, esta preparación se ilustra en el Esquema de reacción 1 para la fórmula I, en donde R2, R3 y n son como se describieron anteriormente . Esquema de Reacción 1 S 6 7 De acuerdo con el Esquema de reacción 1, la anilina 1 opcionalmente sustituida (R3 es fenilo, de manera opcional, sustituido independientemente con uno a tres sustituyentes) se acila con un derivado de ácido carboxílico que tiene un grupo ?-saliente, tal como halógeno, para proporcionar la amida 2, que se cicliza independientemente bajo condiciones básicas sobre el carbono que posee el grupo saliente para generar 3. La N-aril lactama 3 se convierte en ia tiona correspondiente 4, desprotonada, C-acilada y simultáneamente S-metilada, para formar el carboxilato de metilo 5. El tratamiento de 5 con la hidrazina R2 sustituida proporciona el heterociclo 6 fusionado con pirazolinona, que se broma para proporcionar el bromopirazol 7. Los compuestos en los que R3 es heteroarilo -pueden prepararse de manera similar reemplazando la anilina con una heteroarilamina opcionalmente sustituida. Por ejemplo, el compuesto 1-12 (Tabla 1) se prepara iniciando con 2- dimetilamino-4-metil-5-amino piridina (T. Ebara et al . , JP54028330 [CAN 91:40904]). Esquema de Reacción 2 El intermediario de bromopirazol 7 se convierte en los compuestos de la fórmula I como se ilustra en el Esquema de reacción 2 para la fórmula I, en donde R2, R3, R5, Rd, Re y n son como se describieron anteriormente . El intermediario de bromopirazol 7 se ~ metaliza y se hace reaccionar con un aldehido o cetona (ReC(0) CH2R5) para proporcionar el alcohol 8a que puede eliminarse al "alqueno 9 correspondiente. Dependiendo de la naturaleza de Re y R5, la estereoquímica del enlace doble que resulta de la reacción de eliminación al alqueno 9 puede ser en el enlace doble E, un enlace doble Z o una mezcla de ambos en diferentes relaciones . La reducción subsecuente del alqueno 9, por ejemplo mediante hidrogenación, proporciona el alcano 10. "Rd en 10 como se definió anteriormente corresponde a CH2-R5 o CH-R5 del alcohol 8a o el alqueno 9, respectivamente. De manera alternativa, el alcohol 8a puede desoxigenarse, por ejemplo, bajo condiciones de radicales, para proporcionar directamente el alcano 10. La metalización de 7 proporciona un carbanión que puede usarse convenientemente para preparar una variedad de compuestos 3-sustituidos mediante apagado con una variedad de electrófilos que incluyen haluros de alquilo, derivados de haluros electropositivos (por ejemplo, Br2 y DAST) , disulfuro de dimetilo, metantiosulfato de metilo y similares. Esta lista no es limitante y los electrófilos alternativos serían fácilmente reconocidos por los experimentados en la técnica.

Esquema de Reacción 3 13 14 De "manera alternativa, el intermediario bromopira^ol 7 se convierte en los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es un RaRN- como se ilustra en el Esquema de reacción 3 para la fórmula I, en donde R2, R3, R , Rb y n son como se describieron anteriormente. El intermediario bromopirazol 7 se metaliza y se hace reaccionar con dióxido de carbono o un equivalente de dióxido de carbono, para proporcionar el ácido carboxílico 11. El ácido 11 se convierte a la amina correspondiente 13 por medio de un rearreglo de amida, tal como por la reacción de Hofmann, Lossen o Schmidt o como se ilustra en el Esquema de reacción 3 por el rearreglo de Curtís que involucra el intermediario de carbamato 12. La amina 13 se convierte en la amina mono o disustituida 14 por aminación reductora o aminación reductora sucesiva, respectivamente, usando un aldehido o cetona apropiado y un agente de reducción, tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y similares. De manera alternativa, la amina 13 se convierte en la amina mono o disustituida 14 por medio de acilación con un derivado de ácido carboxílico apropiado, tal como el cloruro de ácido correspondiente, y reducción con . un agente de reducción apropiado tal como diborano, el complejo de borano- THF y similares. Otra conversión alternativa de la amina 13 a la amina mono o disustituida 14 es por medio de alquilación con un agente de alqu±lacíón apropiado, tal como yoduro de metilo, .bromuro de etilo y similares, opcionalmente bajo condiciones básicas. Se aprecia que cada sustituyente Ra y Rb puede introducirse usando la misma ruta de síntesis descrita en la presente o cada sustituyente puede introducirse por una ruta de síntesis diferente descrita en la presente. Esquema de Reacción 4 11 15 16 De manera alternativa, el intermediario de ácido carboxílico 11 se convierte en los compuestos de la fórmula 1 como se ilustra en el Esquema de reacción 4, en donde R2, R3, Ra, Rb y n son como se describieron anteriormente. El intermediario de ácido carboxílico 11 se convierte en la amida correspondiente 15 y opcionalmente se reduce adicionalmente a la amina 16. Esquema de Reacción 5 6 17 De manera alternativa, el heterociclo fusionado con pirazolinona 6 se convierte en los compuestos de derivados 3- alcoxipirazol (17) de la fórmula I, en donde R2, R3, Ra y n son como se describieron "anteriormente, como se ilustra en el Esquema de reacción 5 para la fórmula I. Esquema de Reacción 6 7 18 X s arilo opcionalmeptß sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido De manera alternativa, el intermediario de bromopirazol 7 se convierte en los compuestos 3-arilpirazoles y 3-heteroarilpirazoles de la fórmula I, en donde R2, R3 y n son como se describieron anteriormente, como se ilustra en el Esquema de reacción 6. De acuerdo con el Esquema de reacción 6, el intermediario de bromopirazol 7 se somete a una reacción de acoplamiento de arilo catalizada por metal para proporcionar un arilo o heteroaril pirazol, como se ilustra, por ejemplo, por el fenil pirazol 18, en donde X es fenilo opcionalmente sustituido. Las rutas de síntesis ilustradas en los Esquemas de reacción 1-6 son apropiadas para preparar otros compuestos de la fórmula I que incluyen los compuestos en donde R3, como se definió anteriormente, es, por ejemplo, naftilo, pirimidinilo o piridinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente . También se aprecia que R2 que pertenece a las secuencias de síntesis ilustrativas de los Esquemas de reacción 1-6, puede ser un grupo protector, como se definió anteriormente, que puede removerse de manera conveniente para proporcionar R2 como hidrógeno, o introducir R2 como alquilo, arilo, acilo o alquilsulfonilo, como se definió anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificación de administración oral y vehículos . Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos . La administración oral puede ser en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras rutas de administración, que incluyen administración parenteral tópica continua (inyección intravenosa) , intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente de mejoramiento de penetración) , bucal, nasal, inhalación y supositorios entre otras rutas de administración. En general, la manera preferida de administración es la oral usando un régimen de dosificación diario conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción y la respuesta del paciente al ingrediente activo. Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales usados farmacéuticamente, junto con uno o más excipientes convencionales, vehículos o diluyentes, puede colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria pueden estar comprendidas de los ingredientes convencionales en las proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del ingrediente activo, proporcionado con el intervalo de dosificación diario destinado que va a emplearse. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenadas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas rellenadas para el uso oral; o en la forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto o compuestos activos (p/p) . El término "excipiente" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, en general segura, no tóxica y ni biológicamente ni tampoco indeseable, e incluye los excipientes que son aceptables para el uso veterinario así, como el uso farmacéutico humano. El término "excipiente" como se usa en la presente, incluye uno o más de uno de estos excipientes. Las preparaciones en forma sólida incluyen, polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables . Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también actúan como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, conservadores, agentes de desintegración de tabletas o como un material de encapsulación. En los polvos, en general, el vehículo es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, en general, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en las proporciones apropiadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Los vehículos apropiados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, manteca de cacao y similares. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y puede contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesadores, agentes de solubilizantes y similares. El término "preparación" o "forma de dosificación" como se usa en la presente se pretende que incluye la formulación del compuesto activo con el material de encapsulación como vehículo, que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeada de un "vehículo, que está en asociación con éste. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden estar como formas sólidas apropiadas para la administración oral. Las formulaciones líquidas que también son apropiadas para la administración oral incluyen una formulación líquida que incluye emulsiones, jarabes, elíxires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas que también son formas apropiadas para la administración oral. Estas incluyen las preparaciones en forma sólida que se destinan para convertirse a las preparaciones de forma líquida poco antes de su uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones- de propilenglicol acuosas o pueden contener agentes de emulsificación tales como lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y adicionando agentes colorantes, sabores, estabilizadores y espesadores apropiados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y pueden presurizarse en una forma de dosis unitaria en ámpulas, jeringas pre-llenadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes multi-dosis con un conservador adicionado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de los vehículos no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes o de suspensión, estabilización y/o dispersión.

De manera alternativa, el ingrediente activo puede ser en la forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución para la constitución antes del uso con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógeno. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas, por ejemplo, pueden formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de los agentes de espesamiento y/o gelificación apropiados . Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y, en general, también contendrán uno - o más agentes de emulsificación, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes -de suspensión, agentes de espesamiento o agentes de coloración. Las formulaciones apropiadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tales como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración como supositorios. Una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa de manera homogénea, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y se solidifica. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Son apropiados los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizaciones además del ingrediente activo tales como vehículo, como se conocen en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por los medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o atomizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en una forma simple o de multi-dosis. En el último caso de un gotero o pipeta, esto puede lograrse mediante la administración al paciente de un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un atomizador, esto puede lograrse, por ejemplo, por medio de una bomba de atomización de dosificación. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en aerosol, en particular al tracto respiratorio e incluyen la administración intranasal . En general, el compuesto tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de cinco (5) micrómetros o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por los medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo - se proporciona en un envase presurizado con un propulsor apropiado, tal como un clorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas apropiado . El aerosol también puede contener convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse por una válvula dosificadora. De manera_ alternativa, los ingredientes activos pueden proporcionarse en una forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo apropiada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o envases de burbuja, de los cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador. Cuando se desee, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación prolongada o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de liberación de fármacos transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando la liberación prolongada del compuesto es necesaria y cuando es crucial la obediencia del paciente con un régimen de tratamiento. Los compuestos en los sistemas de liberación transdérmica se enlazan frecuentemente con un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés también -puede combinarse con un mejorador de penetración, por ejemplo, Azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de liberación prolongada se insertan subcutáneamente en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo, caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliáctico. Las formulaciones apropiadas junto con los vehículos farmacéuticos, diluyentes y excipientes se describen en Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Un científico en formulaciones experimentado puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta de administración particular sin hacer de las composiciones de la presente invención inestables o comprometer su actividad terapéutica. La modificación de los presentes compuestos para hacerlos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede realizarse fácilmente por modificaciones menores (formulación salina, esterificación, etc.), que están bien dentro del experimentado ordinario en la técnica. También está bien dentro del experimentado en la técnica modificar- la ruta de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular para manipular la farmacocinética de los presentes compuestos para el efecto benéfico máximo en los pacientes . Las preparaciones farmacéuticas son de preferencia en las formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forraa de dosificación unitaria puede ser una preparación en envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tal como tabletas envasadas, cápsulas y polvos en ampolletas o ámpulas . También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello o pastilla misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en la forma envasada.

Las composiciones farmacéuticas en el Ejemplo 28 se proporcionan para permitir a los experimentados en la técnica a entender y practicar más claramente la presente invención. No deberían considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino exclusivamente como ilustrativos y representativos de la misma. EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a los experimentados en la técnica a entender y practicar más claramente la presente invención. No deberían considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino exclusivamente como ilustrativos y representativos de la misma. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades,, temperaturas) , pero se contempla permitir algún error y desviación experimental, incluyendo las diferencias en calibración, redondeo de números y similares. Los compuestos de la presente invención pueden hacerse mediante una variedad de métodos representados en los esquemas de reacción de síntesis . ilustrativos mostrados y descritos a continuación. En general, los materiales y reactivos iniciadores usados para preparar estos compuestos están disponibles de los abastecedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por los métodos conocidos por los experimentados en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias, tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons; New York, Volúmenes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Trans format ions, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción se síntesis son exclusivamente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales los compuestos de la presente invención - pueden sinterizarse y pueden hacerse diferentes modificaciones a estos esquemas de reacción de síntesis y serán sugeridos para un experimentado en la técnica que ha consultado la descripción contenida en esta Solicitud.

Los materiales iniciadores y los intermediarios de los esquemas de reacción de síntesis pueden aislarse y purificarse si se desea usando las técnicas convencionales, que incluyen, pero no se limitan a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares . Estos materiales pueden caracterizarse usando los medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos de espectros. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se llevan a cabo de preferencia bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica a una temperatura de reacción en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferentemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C, y más preferentemente y de manera conveniente a aproximadamente la temperatura ambiental (o ambiente) , por ejemplo, aproximadamente 20°C. Algunos compuestos en los siguientes esquemas de reacción se representan con sustituyentes generalizados; sin embargo, un experimentado en la técnica apreciará inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede variarse para -proporcionar los diferentes compuestos contemplados en esta invención. Además, las condiciones de reacción son ejemplares y las condiciones alternativas son bien conocidas. Las secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no se pretende que limiten el alcance de la invención como se establece en las reivindicaciones.' En general, la nomenclatura usada en esta Solicitud se basa en AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computarizado de Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC. EJEMPLO 1 3-Bromo-7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridina (1-1) Etapa 1 (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) amida del ácido 5-cloropentanoico A una solución de 2-cloro-4, 6-dimetilanilina (14.7 g) y diisopropiletilamina (18 mL) en 150 mL de THF, se adicionó una solución de cloruro de 5-clorovalerilo (12.2 mL) en 75 mL de THF. Después de que la mezcla de reacción se había dejado agitar a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y el filtrado se concentró en el rotavapor. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso 1M, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Después se secó la solución de acetato de etilo con sulfato de magnesio y se concentró en el rotavapor para dar un sólido que se combinó con una mezcla 1:1 de hexano y éter dietílico. Después de que esta mezcla se había agitado durante una hora, se filtró y los sólidos colectados se secaron para proporcionar 12.2 g de (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) amida del ácido 5-cloropentanoico: p.f. 80.6-82.9°C. Etapa 2 1- (2-cloro-4 , 6-dimetilfenil) piperidin-2-ona (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) amida del ácido 5-cloropentanoico (21.7 g) , t-butóxido de potasio (9.34 g) y yoduro de sodio (1.2 g) se combinaron en 200 mL de t-butanol y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 60 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron- con sulfato de magnesio y se concentraron para dar 18.9 g de 1- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil)piperidin-2-ona como un sólido: p.f. 107.7-108.7°C. Etapa 3 1- (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) piperidin-2-tiona 1- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) piperidin-2-ona (18.8 g) y reactivo de Lawesson [2, 4-bis (4-metoxifenil) -1, 3-ditia-2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro] (19.2 g) se combinaron en 150 mL de tolueno y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró en el rotavapor y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetona 9:1, para proporcionar 19.4 g de l-(2-cloro-4, 6-dimetilfenil)piperidin-2-tiona: p.f. 146.8-148.0°C. Etapa 4 Metil éster del ácido 1- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metilsulfanil-1, 4,5, 6-tetrahidropiridin-3-carboxílico 1- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) piperidin-2-tiona (5.11 g) , carbonato de dimetilo (17.0 mL) , hidruro de sodio (3.7 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) y metanol (0.5 mL) se combinaron en 100 mL de dioxano y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 120 °C durante 4 h. Después de que la reacción había alcanzado la temperatura ambiente, se apagó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso, se diluyó con agua y se lavó dos veces con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el acetato de etilo se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetona/hexano para proporcionar 5.00 g de metil éster del ácido 1- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metilsulfanil- 1, 4/5, 6-tetrahidropiridin-3-carboxílico: p.f. 85.3-87.6°C Etapa 5 7- (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-l, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidropirazolo- [3, 4-b] piridin-3-ona Metil éster del ácido 1- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metilsulfanil-1, ,5, 6-tetrahidropiridin-3-carboxílico (4.99 g) , metilhidrazina (16.4 mL) , ácido p-toluensulfónico monohidratado (2.91 g) y metanol (75 mL) se combinaron en un recipiente de vidrio sellado con una tapa de tornillo Telfon™. La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 130 °C durante 24 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en el rotavapor.- El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de metanol/diclorometano para dar 7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2- metil-1, 2,4,5,6, 7-hexahidropirazolo- [3, 4-b] piridin-3-ona (1- 15) : p.f. 95.9-99.9°C. Etapa 6 3-Bromo-7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina 7- (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-l, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidropirazolo- [3, 4-b] piridin-3-ona (3.16 g) y oxibromuro de fósforo (15.5 g) se combinaron y se agitaron en un baño de aceite a 110 °C durante 4 h. Después de que la mezcla de reacción se había enfriado a temperatura ambiente, se disolvió en diclorometano y se adicionó a 200 mL de hielo/agua. Esta mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min. Las fases después se separaron y la fase acuosa se lavó con díclorometano adicional. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, . se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron en el rotavapor. El . residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/hexano para proporcionar 1.16 g de "5 3-bromo-7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina (1-1): p.f. 106-107°C. EJEMPLO 2 3-Bromo-7- (2, -diclorofenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b] piridina (1-2) El compuesto 1-2 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazó 2-cloro-4, 6-dimetilanilina por 2, 4-dicloroanilina en la etapa 1, y la etapa 4 se realizó como sigue: Metil éster del ácido 1- (2, 4-diclorofenil) -2-metilsulfanil- 1,4,5, 6-tetrahidropiridin-3-carboxílico A 39.6 ml de una solución 3M de bromuro de etilmagnesio en éter se adicionaron 100 L de tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se adicionó gota a gota 16.7 mL de diisopropilamina. La mezcla de reacción después se calentó a 80°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se. trató con una solución de 6.19 g de 1- (2,4-diclorofenil)piperidin-2-tiona en 50 mL de tetrahidrofurano seco, se calentó a 80°C durante 30 min y se enfrió nuevamente a temperatura ambiente. Después la mezcla se trató gota a gota con 10.0 mL de carbonato de dimetilo y se calentó a 80°C durante 26 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se adicionaron 100 g de hielo junto con 150 mL de HCl 1.2 M. La mezcla se extrajo -dos veces con 100 mL de porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 100 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron, y después se mantuvieron al alto vacío a 50°C para remover los materiales volátiles de ebullición superior. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice instantánea usando 7% de acetona/hexano como el solvente, para producir 5.25 g de metil éster del ácido 1- (2,4-diclorofenil) -2-metilsulfanil-1,4, 5, 6-tetrahidropiridin-3-carboxílico como un sólido amarillo: p.f. 83-86°C. Compuestos 1-3 a 1-11 Los compuestos 1-3 a 1-12 se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que se reemplazó 2,4-dicloroanilina por 2,4,6-trimetilanilina y 3-amino-2-dimetilamino-4-metil piridina, respectivamente. El compuesto 1-4 se preparó de acuerdo con el procedimiento ¡1 descrito en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazó en la etapa 1, 2-cloro-4, 6-dimetilanilina por 2, , 6-trimetilanilina y cloruro de 5-clorovalerilo por cloruro de 6-clorocaproilo. El compuesto 1-5 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que se reemplazó en la etapa 1, 2-cloro-4, 6-dimetilanilina con 2, 4, 6-trimetilanilina y se reemplazó en la etapa 5, metil hidrazina con hidrazina. Los compuestos 1-6, 1-7", 1-8 y 1-12 se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 2, excepto que se reemplazó 2, 4-dicloroanilina por 1, 3,5-tricloroanilina, 4-metoxi-2-metil-anilina, 4-cloroanilina y 3-amino-2-dimetilamino- -metilpiridina, respectivamente. Los compuestos 1-9, 1-10 y 1-11 se prepararon de acuerdo con la etapa 6 del Ejemplo 1, excepto que se reemplaza POBr3 con P0C13 y 1-15 se reemplazó con 1-16, 1-17 y 1-18, respectivamente. El compuesto 1-13 se preparó en la etapa 5 del Ejemplo 2. EJEMPLO 3 3-Metoxi-7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina (1-14) y monometil éster del ácido 3-metoxi-7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -1, 2-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin sulfúrico 16 1-14 17 7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-ol (16) se aisló de la etapa 5 de la preparación 1-7. Una mezcla de 7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-ol (16; 0.150 g, 0.55 mmol) y sulfato de dimetilo (0.40 g, 3.2 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad.' -El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa .-""(metanol/diclorometano; 3/7) que proporcionó 0.010 g (6% teórico) de 1-14 como un aceite viscoso café claro: ms (M+H)+ = 288. El producto predominante aislado de la mezcla de reacción fue de monometil éster del ácido 3-metoxi-7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -1, 2-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin sulfúrico (17; 0.058 g; 25% teórico) como un aceite incoloro: ms (M)+ = 302. TABLA 1 EJEMPLO 4 4- [7- (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo- [3, 4-b]piridin-3-il]heptan-4-ol (2-1) 3-Bromo-7- (2-cl-dro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazóio-E3, 4-b] piridina (1-1; 122 mg) y un cristal de 1, 10-fenantrolina se disolvieron en 3 L de tetrahidrofurano seco y la solución se enfrió a -78 °C bajo una atmósfera de argón. A la solución enfriada se adicionó n-butil-litio (2.0 M en ciciohexano) hasta que persistió el color oscuro del complejo organolitio/fenantrolina. Después se agregaron 0.17 mL adicionales de la solución de butil-litio.

Después de 10 m, se adicionó una solución de 4-heptanona (42.6 mg) en 1 L de tetrahidrofurano por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó agitar a -78 °C durante 15 m, después se dejó calentar a 0°C. Después de apagar con cloruro de amonio acuoso, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y salmuera. El acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio y se concentró en el rotavapor. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/acetona 9:1 para proporcionar 76.0 mg de 4- [7- (2-cloro- 4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4,5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo- [3,4- b]piridin-3-il]heptan-4-ol (2-1) que se recristalizó a partir de hexano: p.f. 129-130°C. Compuestos 2-2 a 2-16 El compuesto 2-2 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3. El compuesto 2-3 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4- heptanona se reemplazó con 1- (tien-2-il) butanona y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3. El compuesto 2-4 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4, excepto que se reemplazó el compuesto 1-1 con el compuesto 1-4. El compuesto 2-5 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-2. El compuesto 2-6 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4-heptanona se reemplazó con 1, 3-bis-metoxipropan-2-ona y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3. El compuesto 2-7 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4-heptanona se reemplazó con 1, 4-bis-metoxibutan-2-ona y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3.

El compuesto 2-8 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4- heptanona se reemplazó con 1- (tiazol-2-il)butan-2-ona y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3. El compuesto 2-9 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4- heptanona se reemplazó con 2-furancarboxaldehído y el compuesto 1-1 "se reemplazó con el compuesto 1-3. El compuesto 2-10 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4- heptanona se reemplazó con propanal y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3. El compuesto 2-11 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4-heptanona se reemplazó con 1- (l-etilimidazol-2-il)butan-2-ona y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3. El compuesto 2-12 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4-heptanona se reemplazó con tetrahidropiran-4-ona y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3. El compuesto 2-13 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4-heptanona se reemplazó con agua. Los compuestos 2-14 y 2-15 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4- heptanona se reemplazó con acetaldehído y el compuesto 1-1 se reemplazó con los compuestos 1-2 y 1-3, respectivamente. . El compuesto 2-16 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, excepto que la 4- heptanona se reemplazó con acetona y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3. EJEMPLO 5 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2, 3-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b]piridina (2-17) Una solución de 3-bromo 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridina (1-2; 0.100 g, 0.277 mmol) en 2 mL de THF seco se enfrió a -78 °C en un bajo de hielo seco-acetona bajo una atmósfera de argón y se trató con 0.21 mL de n-butil-litio 1.6 M en hexano. Después de 10 minutos, la mezcla se trató con yodometano (0.21 mL, 0.33 mmol) y se agitó a -78 °C durante 1 h y se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con 40 mL de cloruro de amonio saturado y se extrajo dos veces con porciones de 25 mL de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad para producir 79 mg del producto crudo. La purificación por TLC preparativa usando acetato de etilo/tolueno (1:9) proporcionó 19 mg de 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2, 3-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina (2-17; 23% teórico) como un sólido rosa; p.f. 66.6-76.6°C. El compuesto 2-18 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 5 excepto que el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3. El compuesto 2-19 se preparó de acuerdo con el ejemplo 5 excepto que se reemplazó el yodometano con N-fluorobencensulfonimida (D.F. Duerr, et al., J. Org. Chem . 1988 53: 2120) y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3. El procedimiento proporcionó 2-19 con un rendimiento de 13% como un sólido café: (M+H)+ = 274. EJEMPLO 6 2-Metil-3-metilsulfanil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] iridina (2-20) y 7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3-metansulfonil-2-metil-4, 5, , 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina (2-21) Etapa 1 2-Metil-3-metilsulfanil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina (2-20) se preparó de acuerdo con - el Ej emplo 5 excepto que se reemplazó el yodometano con metantiosulfonato de metilo (A.l. Meyers and M.A. Sturgess, Tetrahedron Lett . 1988 29:5339) como el electrófilo y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3 para proporcionar 2-20 como üh;-sólido (48% teórico; p.f. = 90.3-91.7°C) . Etapa 2 Una solución de 2-20 (0.116 g, 0.38 mmol) en 8 mL de acetona se trató con una solución' -de -OXONE (peroximonosulfato de potasio; 0.710 g, 1.15 mmol) disuelto en 2 mL de agua, que proporcionó una mezcla amarilla heterogénea. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se ajustó a pH 14 con hidróxido de sodio ÍM, se extrajo dos veces con 20 mL de acetato de etilo y una vez con 10 mL de diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice instantánea eluyendo con diclorometano, para proporcionar 21 mg de 7- (2, 4-dicloro-fenil) -3 -metansulfonil-2-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina (2-21) como un sólido blanco (16% teórico): p.f. 181- .6-183°C. El compuesto 2-22 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 5 excepto que el yodometano se reemplazó con cianuro de tosilo (K.J. Rutan, et al., J. Org. Chem 1995 60: 2948) para proporcionar 2-22 con un rendimiento de 20%: p.f. 128.5-136.6°C. El compuesto 2-23 se preparó como en el Ejemplo 5 excepto que se reemplazó el yodometano por N-metoxi-N-metil-acetamida y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3 para proporcionar 2-23 con un rendimiento de 5% como un aceite café viscoso. El compuesto 2-24 se preparó como en el Ejemplo 5 excepto que se reemplazó el yodometano por N, N-dimetilformamida y el compuesto 1-1 se reemplazó con el compuesto 1-3 para proporcionar 2-24 como un sólido café (21% teórico): p.f. 120.5-123.5°C. TABLA 2 EJEMPLO 7 7- (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-3- (1-propilbut-l-enil) 4,5, 6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina (3-1) 4-[7-(2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazolo- [3, 4-b] piridin-3-il] heptan-4-ol (2-1; 594 mg) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (74 mg) se combinaron en -13- L de tolueno y la mezcla agitada se calentó a 110 °C durante 11 h. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo adicional. Las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/hexano para proporcionar 461 mg del compuesto 3-1 que se recristalizó a partir de hexano: p.f. 86.7-88.2 °C. Compuestos 3-2 a 3-6 El compuesto 3-2 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, excepto que el compuesto 2-1 se reemplazó con el compuesto 2-2. El compuesto 3-3 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, excepto que el compuesto 2-1 se reemplazó con el compuesto 2-3. El compuesto 3-4 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, excepto que el compuesto 2-1 se reemplazó con el compuesto 2-4. El compuesto 3-5 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, excepto que el compuesto 2-1 se reemplazó con el compuesto 2-5. El- compuesto 3-6 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, excepto que el compuesto 2-1 se reemplazó con el compuesto 2-8. El compuesto 3-7 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, excepto que el compuesto 2-1 se reemplazó con el compuesto 2-14. El compuesto 3-8 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, excepto que el compuesto 2-1 se reemplazó con el compuesto 2-15. El compuesto 3-9 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6a, excepto que el compuesto 2-1 se reemplazó con el compuesto 2-16.

EJEMPLO 8 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -3-etinil-2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b] piridina (3-10) 2-24 3-10 Una solución de 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-carbaldehído (2-24; 0.030 g, 0.097 mmol) en metanol (3 mL) se trató con dimetil-1-diazo-2-oxopropilfosfonato (0.022 g, 0.12 mmol) [preparado de acuerdo con P. Collant, et al., Syn . Commun 1984 14(2): 155] y la mezcla se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se adicionó carbonato de potasio (0.027 g, 0.19 mmol) para dar una mezcla amarilla. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. El solvente se evaporó y el residuo se colocó en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (5:95) para producir 0.013 g (43% teórico) de 3-10: p.f. 105-107.5°C.

TABLA 3 EJEMPLO 9 7- (2-Cloro-4 , 6-dimetilf enil ) -2-metil-3- ( 1-propilbutil) 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina ( 4-1 ) 7- (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-3- (1-propilbut-l-enil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, -b]piridina (3-1; 41.5 mg) se disolvió en ácido acético (1 mL) y se adicionaron 12 mg de 10% de paladio sobre carbón. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 h. La mezcla después se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de tierra diatomácea y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/hexano para proporcionar 10.2 mg de 4-1 como una película cristalina: ms (MH+) = 374. Compuestos 4-1 a 4-5 El compuesto 4-2 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que el compuesto 3-1 se reemplazó con el compuesto 3-2. El compuesto 4-3 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que el compuesto 3-1 se reemplazó con el compuesto 3-3. El compuesto 4-4 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que el compuesto 3-1 se reemplazó con el compuesto 3-4. El compuesto 4-5 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que el compuesto 3-1 se reemplazó con el compuesto 3-8. El compuesto 4-7 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que el compuesto 3-1 se reemplazó con el compuesto 3-9. - - EJEMPLO 10 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -3-etil-2-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b] piridina (4-6) A una solución de 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-3-vinil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridina (3-7; 0.046 g, 0.15 mmol) en 2 mL de metanol se adicionó azodicarboxilato de dipotasio (0.174 g, 0.90 mmol) [preparado de acuerdo con D.J. Pasto and R.J. Taylor, Organic Reactions 1991 40:91]. A la suspensión amarilla se adicionó ácido acético (0.102 mL, 1.80 mmol) en 2 mL de metanol durante 40 minutos. La mezcla de reacción se trató nuevamente con azodicarboxilato de dipotasio (0.087 g, 45 mmol) y después ácido acético (0.051 mL, 90 mmol) en 1 mL de metanol durante 20 minutos. Después de 3 h a temperatura ambiente, el solvente se evaporó, el residuo se trató con 10 mL de solución de bicarbonato de sodio saturado, se extrajo tres veces con porciones de 25 mL de diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar 41 mg de producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 0 a 15% de acetato de etilo/hexano, que proporcionó 30 mg (65% teórico) de 4-6 como un aceite incoloro: ms (M+H)+ = 310. TABLA 4 EJEMPLO 11 " - Ácido 7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- 2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-carboxílico 1-1 5-1 3-Bromo-7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridina (1-1; 1.46 g) y unos cuantos cristales de 1,10 fenantrolina se disolvieron en 25 mL de tetrahidrofurano seco y se enfriaron a -78 °C bajo una atmósfera de argón. Se adicionó gota a gota una solución 2. OM de n-butillitio en ficlohexano hasta que persistió el color oscuro del complejo de fenantrolina/organolitio . Se agregó 2.05 mL adicionales de la solución de n-butillitio. Después de 10 minutos, dióxido de carbono, generado del hielo seco, se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos. Después de que la mezcla de reacción se había agitado a -78 °C durante 5 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se dejó calentar durante 5 minutos antes de apagarse mediante la adición de agua. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua, se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/hexano para proporcionar 1.11 g de 5-1; p.f. 247.8- 248.3°C. El compuesto 5-2 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, excepto que el compuesto 1-1 se reemplazó con 1-3. EJEMPLO 12 Ter-butil éster del ácido [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2- metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3- il] carbámico (5-3) Una muestra de 159 mg del ácido 7- (2-cloro-4, 6-di etilfenil) -2-metil- , 5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-b]piridin-3-carboxílico (5-1) se combinó con 2.5 mL de t-butanol y se adicionaron 140 µL de trietilamina. A esta mezcla se adicionaron 129 µL de azida de difenilfosforilo y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con bisulfato de sodio acuoso ÍM, bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera. La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/hexano para proporcionar un residuo sólido que se suspendió en una pequeña cantidad de hexano en ebullición. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, los sólidos se colectaron por filtración para proporcionar 71 mg de 5-3; p.f. 171.4-175.7 °C. El compuesto 5-4 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 excepto que se reemplazó t-butanol por etanol. EJEMPLO 13 - [7- (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il] dipropilamina (5-5) Etapa 1 A una solución a 0°C de 287 mg de ter-butil éster del ácido [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il] carbámico (Ejemplo 12) en 9 L de diclorometano, se adicionaron 3 mL de ácido trifluoroacético. Después de 15 min, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se dejó agitar y calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción después se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido de sodio acuoso diluido. La fase acuosa se lavó con diclorometano adicional, después de lo cual los orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano para proporcionar 182 mg de [7- (2-cloro-4, 6-dimetílfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (5-45); p.f. 234-236°C. Etapa 2 -45 5-5 A una solución de [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, -b]piridin-3-ilamina (5-45; 55 mg) en 3 mL de dicloroetano se adicionaron 29 µL de propionaldehído seguido después de unos minutos de 124 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 d, tiempo durante el cual se adicionaron 30 µL adicionales de propionaldehído y 62 mg adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio para que se completara la reacción. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso diluido. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/hexano para proporcionar un sólido que se recristalizó a partir -de hexano, para proporcionar 17 mg de 5-5: p.f. 90-91 °C. EJEMPLO 14 [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] (1-propilbutil) amina (5-6) El compuesto 5-6 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, excepto que la etapa 2 se realizó como sigue: Etapa 2 -45 5-6 [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- 2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-ilamina (5-45; 45.7 mg) y 4-heptanona (24 µL) se disolvieron y se agitaron en 3 mL de dicloroetano. Después de 15 minutos, se adicionaron 44.5 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante el día y a temperatura ambiente durante la noche durante 3 d. Durante este periodo, se agregaron 109 µL adicionales de 4-heptanona y 104 mg adicionales de triacetoxiborohidruro de sodio para completar la reacción. La mezcla de reacción después se dividió entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/hexano para proporcionar 11 mg de [7- (2-cloro-4 6-dimetilfenil) -2-metil-. 4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, -b]piridin-3-il] (1-propilbutil) amina (5-6): ms (MH+) = 389. EJEMPLO 15 [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il] furan-2-ilmetilpropilamina (3-7) Etapa 1 A una solución agitada de [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) - 2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-ilamina (5-45; 0.51 g) y trietilamina (0.27 mL) en diclorometano (40 mL) enfriada a 0°C se adicionó gota a gota durante 25 minutos una solución de cloruro de propionilo (0.17 mL) en diclorometano (10 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 1 h adicional a 0°C, seguido de 14 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó con una solución de ácido cítrico al 5% (40 mL) durante 10 minutos. Las capas se- separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantó del agente de desecación y se concentró in va cuo . El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol para proporcionar N- [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il] propionamida (7-6; 0.49 g) como un sólido casi blanco: ms (MH+) = 347. Etapa 2 A una solución agitada, enfriada (0°C) de N- [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4- b]piridin-3-il] propionamida (0.48 g) en tetrahidrofurano (9 mL) , bajo nitrógeno, se adicionó el complejo borano-THF (4.1 mL de una solución de tetrahidrofurano 1.0 M) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0°C, después se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con ácido acético/acetato de etilo 1:2 (11 mL) , se mezcló brevemente y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla resultante se adicionó a un solución acuosa de hidróxido de sodio al 3% (75 L) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) . Los extractos prgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, después se decantaron del agente de desecación y se concentraron in vacuo para proporcionar [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il]propilamina (5-53; 0.45 g), como un sólido amarillo pálido que se usó directamente en la etapa 3: ms (MH+) = 333. Etapa 3 [7- (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, -b]piridin-3-il]propilamina (17 mg) se trató con una solución de 2-furancarboxaldehído (9 mg) en 1,2- dicloroetano (0.38 mL) . A la mezcla resultante se adicionó ácido acético (15 mg) , seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg) . La mezcla resultante se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente usando un rotavapor. La mezcla de reacción después se trató con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (2 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 mL) . Los extractos orgánicos combinados después se concentraron in vacuo. El residuo anaranjado-amarillo resultante se purificó por cromatografía líquida a alta presión preparativa (HPLC) en gel de sílice de fase inversa (C18) (gradiente, acetonitrilo-ácido trifluoroacético al 0.1% = 10:90 a 90:10) para proporcionar la sal de trifluoroacetato de [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]?iridin-3-il] furan-2-ilmetilpropilamina (5-7; 5 mg) como un sólido amarillo: ms (MH+) = 413. EJEMPLO 16 (1-Metoximetilpropil) - [2-metil-7- (2, 4, 6-trimetilfenil) -4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il] -amina (5-40) -44 5-40 2-Metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b] piridin-3-ilamina (5-44; 101 mg, 0.373 mmol) se disolvió en CH2C12 (2 mL) . Et3N (0.25 mL, 1.79 mmol) y 1-metoxi-butan-2-ona (65 mg, 0.636 mmol) se adicionaron a temperatura ambiente. Una solución de TiCl4 en tolueno (ÍM; 0.35 mL, 0.35 mmol) se adicionó gota a gota mediante una jeringa. La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó lentamente NaCNBH3 (120 mg, 1.9 mmol) en metanol (1 L) . La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 0.5 h y la reacción se apagó mediante la adición de NaOH 2N (2 mL) . EtOAc se adicionó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS04. El. solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía en Si02 (gradiente de elución: MeOH al 2% en CH2C12 que contiene 0.1% de NH4OH a 3% de MeOH en CH2C12 que contiene MHOH al 0.15% durante 20 minutos) para producir 102 mg de 5-40 (0.286 mmol; 77%) . EJEMPLO 17 Metil- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b] piridin--3-il] -amina (5-49) -3 5-49 Se preparó ter-butil éster del ácido [2-metil-7- (2,4, 6- trimetilfenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3- il] carbámico de acuerdo con el Ejemplo 12, excepto que el compuesto 5-1 se reemplazó con el compuesto 5-2. Una solución de ter-butil éster del ácido [2-metil-7- (2,4, 6-trimetilfenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- b] piridin-3-il] -carbámico (0.150 g, 0.40 mmol) disuelto en THF (3 mL) se trató con la lenta adición de hidruro de litio y aluminio ÍM en THF (0.80 mL, 0.80 mmol) . La mezcla se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el reactivo en exceso se apagó por la adición gota a gota de una solución de tartrato de sodio y potasio al 10%. Se adicionó acetato de etilo (40 mL) y se lavó secuencialmente con una solución de sal de Rochelle al 10% (40 mL) y salmuera (25 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (3:2) para proporcionar 0.056 g (rendimiento de 48%) de metil- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] -amina (5-49): p.f. 143.3-144.9°C. El compuesto 5-8 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, excepto que en la etapa 3, se reemplazó 2-furancarboxaldehído por piridin-2-carboxaldehído.

El compuesto 5-9 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, excepto que en la etapa 3, se reemplazó 2-furancarboxaldehído por piridin-4- carboxaldehído . El compuesto 5-10 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, excepto que en la etapa 3, se reemplazó 2-furancarboxaldehído por imidazol-2- carboxa1dehído . El compuesto 5-11 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, excepto que en la etapa 3, se reemplazó 2-furancarboxaldehído por piridin-3-carboxaldehído . El compuesto 5-12 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, excepto que en la etapa 3, se reemplazó 2-furancarboxaldehído por imídazol-4-carboxaldehído . El compuesto 5-13 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, excepto que en la etapa 3, se reemplazó 2-furancarboxaldehído por 3,4,5-trimetoxibenzaldehído. El compuesto 5-14 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, excepto que en la etapa 3, se reemplazó 2-furancarboxaldehído por 2,3,4-trimetoxibenzaldehído. El compuesto 5-15 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, excepto que en la etapa 3, se reemplazó 2-furancarboxaldehído por 1- metilimidazol—4-carboxaldehído . El compuesto 5-16 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, excepto que en la etapa 3, se reemplazó 2-furancarboxaldehído por 3- metilimidazol—4-carboxaldehído . El compuesto 5-17 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, excepto que en la etapa 3, se reemplazó 2-furancarboxaldehído . por tiazol-2- carboxaldehído -y [7- (2-cloro-4, 6-dimetil-fenil) -4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il] -propil-amina (5-53) se reemplazó por (2-metoxi-etil) - [7- (2, 4 , 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] -amina (5-54) . El compuesto 5-18 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que el compuesto 5-53, se reemplazó con el compuesto 5-54. El compuesto 5-19 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con 3,4,5-trimetoxibenzaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-54. El compuesto 5-20 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con 4-cianobenzaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-54. El compuesto 5-21 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con propionaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-54. El compuesto 5-22 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con 3,4-dimetoxibenzaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-54. El compuesto 5-23 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con ciclopropilcarboxaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-54. El compuesto 5-24 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con benzaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-54. El compuesto 5-25 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con n-butiraldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-54. El compuesto 5-26 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que -se reemplazó 2-furancarboxaldehído con tiazol-2-carboxaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-55. El compuesto 5-27 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con 4-cianobenzaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-55. El compuesto 5-28 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con 3,4- dimetoxibenzaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-55. El compuesto 5-29 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con ciclopropancarboxaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-55. El compuesto 5-30 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con benzaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-55. El compuesto 5-31 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con n-butiraldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-55.

El compuesto 5-32 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con tiofen-2-carboxaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-55. El compuesto 5-33 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con acetaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-54. El compuesto 5-34 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con acetaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-55. El compuesto 5-35 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con n-propionaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-55. El compuesto 5-36 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, excepto que se reemplazó 1-metoxi-butan-2-ona con 3-pentanona. El compuesto 5-37 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, excepto que se reemplazó l-metoxi-butan-2-ona con 1, 3-dimetoxi-propan-2-ona. El compuesto 5-38 se preparó de' acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, excepto que se reemplazó 1-metoxi-butan-2-ona con 1, 4-dimetoxi-butanona.

El compuesto 5-39 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que se reemplazó 2-furancarboxaldehído con ciclopropilcarboxaldehído y el compuesto 5-53 se reemplazó con el compuesto 5-54. El compuesto 5-40 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, excepto que se reemplazó 1-metoxi-butan-2-ona con 1-metoxi-2-butanona. " El compuesto 5-41 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, excepto que se reemplazó 1-metoxi-butan-2-ona con 1-metoxi-2-pentanona. El compuesto 5-42 se preparó tratando 7- (2,4, 6-trimetilfenil) -2-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-b]piridin-3-ilamina (5-55) con cloruro de fenilsulfonilo usando las condiciones de Schotten-Bauman. Los compuestos 5-43 y 5-44 se prepararon como en la etapa 1 del Ejemplo 13, excepto que se reemplazó ter-butil éster del ácido [7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] carbámico (5-3) por ter-butil éster del ácido [7- (2 , -diclorofenil) -2-metil-4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il] carbámico y ter-butil éster del ácido [2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, -b] iridin-3-il] carbámico, respectivamente . El compuesto 5-46 se preparó como en el Ejemplo 13, etapa 2, excepto que se reemplazó el compuesto 5-45 con 5-43. El compuesto 5-47 se preparó como en el Ejemplo 13, etapa 2, - excepto que se reemplazó el propionaldehído por formaldehído y el compuesto 5-45 se reemplazó con 5-44. El compuesto 5-48 se preparó como en el Ejemplo 15, etapa 3, excepto que el compuesto 5-53 se reemplazó con [_2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4- b]piridin-3-il] -propil-amina (5-55) y furan-2-carboxaldehído se reemplazó con 3-cianopropinaldehído. El compuesto 5-50 se preparó por acilación del compuesto 5-55 con 3-cloro-3-oxopropionato de etilo, seguido del tratamiento de la amida resultante con hidruro de litio y aluminio . El compuesto 5-54 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapas 1 y 2, excepto que en la etapa 1, se reemplazó 7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-ilamina (5-45) con 2-metil-7- (2, 4 , 6-trimetil-fenil) -4,5, 6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-b] piridin-3-ilamina (5-52) y el cloruro de propionilo se reemplazó con cloruro de metoxiacetilo . El compuesto 5-55 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapas 1 y 2, excepto que en la etapa 1, se reemplazó 7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-ilamina (5-45) con 2-metil-7-(2,4, 6-trimetil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-ilamina . (5-44) . TABLA 5 EJEMPLO 18 O-metil-oxima de 1- [2-Metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il] etanona Etapa 1 Una solución de 3-bromo-2-metil-7- (2, , 6-trimetil-fenil) -4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (1-3; 0.040 g, 1.2 mmol) en 6 mL de THF seco se enfrió a -78 °C en un baño de hielo-acetona bajo una atmósfera de argón y se trató con n- butillitio en hexano (0.83 mL, 1.32 mmol). Después de 10 minutos se" adicionó una solución de cloruro de zinc 1 M en éter (3.59 mL, 3.59 mmol). El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se adicionaron cloruro de acetilo (0.113 g, 1.44 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (28 mg, 0.024 mmol) y la solución café se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en 25 mL de una solución saturada de cloruro de amonio, se extrajo dos veces con porciones de 25 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (15:85) para dar 23 mg (rendimiento de 6%) de 1- [2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -4,5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, -b]piridin-3-il] etanona como un aceite incoloro: ms (M+H) + = 298. Etapa 2 Una mezcla de 1- [2-metíl-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) - 4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il] etanona (20 mg, 0.067 mmol), clorhidrato de metoxilamina (12 mg, 0.148 mmol) y carbonato de potasio pulverizado (39 mg, 0.26 mmol) en 2 mL de etanol al 98% se calentó a 75°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El solvente se evaporó, el residuo se trató con 50 ml de acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetona/hexano (4:96) para proporcionar mg (47% de rendimiento) de O-metil-oxima de 1- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4- - b]piridin-3-il] etanona (6-4) como un aceite café: ms (M+H)+ = 327. EJEMPLO 19 1- [2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -4,5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b] piri din-3-il] -butan-1-ona 1-3 6-7 A una solución de 3-bromo-2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil- fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridina (0.053 g, 0.159 mmol) en 1 L de tetrahidrofurano a -78 °C se adicionó n- butillitio (0.12 mL, 0.19 mmol) y la solución amarilla se agitó a -78°C durante 10 minutos. Se adicionó una solución de cloruro de zinc ÍM en éter (0.45 mL, 0.45 mmol), la solución anaranjada pálida, turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se adicionaron cloruro de butirilo (0.020 mL, 0.19 mmol) y tetracis (trifenilfosfina) páladio (0) (0.003 g, 0.003 mmol). La. solución amarilla dorada se agitó durante 3 h, después se apagó con 1 mL de una solución saturada de cloruro de amonio acuoso. La mezcla se dividió entre 5 mL de agua y 5 mL de diclorometano. La capa acuosa se extrajo con 5 mL de diclorométano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite amarillo. La cromatografía de columna (0D20% EtOAc/hexanos) proporcionó 0.021 g (41%) de 1- [2-metil-7- (2 ,4 , 6-trimetil-fenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il] -butan-1-ona como un aceite amarillo pálido, ligeramente impuro que se usó sin purificación adicional .

TABLA 6 EJEMPLO 20 Ciclopropilmetilpropilamida del ácido 7- (2-cloro-4, 6- dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4- b] piridin-3-carboxílico -1 7-1 Ácido 7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-carboxílico (5-1; 107.0 mg) , 1-hidroxibenzotriazol hidratado (50.3 mg) , clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (72.5 mg) , trietilamina (93 µL) y N-propilciclopropanmetilamina (49 µL) se combinaron en 4 mL de diclorometano y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍM. La solución de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/hexano para dar un sólido que se recristalizó a partir de hexano, para proporcionar 75.6 mg de ciclopropilmetilpropilamida del ácido 7- (2-cloro-4, 6- dimetilfenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-b]piridin-3-carboxílico: p.f. 120.6-122.0°C. EJEMPLO 21 (3, 4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-il) [2-metil-7- (2,4,6- trimetilfenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3- il] metanona Una suspensión de 125 mg del ácido 2-metil-7- (2, , 6-(trimetilfenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-carboxílico (5-2) en 5 mL de diclorometano se trató con 116 µL de trietilamina, 56 mg de 1-hidroxibenzotriazol hidratado, 88 mg . de clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida y 52 µL de 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con 50 mL de acetato de etilo, se lavó con 30 mL de HCl 0.5M, se lavó con 30 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad, para dar 149 mg de (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) [2-metil-7- (2, 4, 6-trimetilfenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il]metanona: p.f. 80.3-87.7°C. El compuesto 7-3 se preparó por acilación de 2-metil-7-(2,4, 6-trimetilfenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-ilamina (5-52) con cloruro de propionilo. El compuesto 7-4 se preparó por acilación de 5-52 con cloruro de etoxiacetilo. EJEMPLO 22 Dihidroclorhidrato de 2- [2-metil-7- (2, 4, 6-trimetilfenil) - 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-ilmetil] - 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina Una solución de 140 mg de (3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2- il) [2-metil-7- (2,4, 6-trimetilfenil) - , 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] etanona en 6 mL de tetrahidrofurano seco se trató con 4 mL del complejo borano ÍM-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se trató lentamente con 5 mL de HCl concentrado y se calentó a 45°C durante 5 h. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se hizo alcalina mediante la adición precavida de bicarbonato de sodio sólido. Después de diluir con agua, la mezcla se lavó dos veces con porciones -30 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó en una columna instantánea de gel de sílice eluyendo con un solvente de 10% de acetona/hexano para dar 47 mg de la base libre . La sal de dihidroclorhidrato se preparó usando HCl ÍM en éter, para dar 49 mg de dihidroclorhidrato de 2- [2-metil-7-(2,4, 6-trimetilfenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-ilmetil] -1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina: p.f. 236.4-241°C.

TABLA 7 EJEMPLO 23 7- (2-Cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-3- (1-propilbutoxi] 4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridina Una mezcla de 7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-ona (Ejemplo 1, etapa 5) y 337 mg de trifenilfosfina en 15 mL de tetrahidrofurano seco se trató con 124 mg de 4-heptanol y 224 mg de dietilazodicarboxilato. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 84 mg de 7- (2-cloro-4, 6- dimetilfenil) -2-metil-3- (1-propilbutoxi) -4,5,6, 7-tetrahidro- 2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina como un aceite incoloro: ms (MH+) = 390. El compuesto 8-2 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 23, excepto que se reemplazó 7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) - 1, 2,4, 5, 6, 7-hexahidropirazolo [3, 4-b] piridin-3-ona con el compuesto 1-13. El compuesto 8-3 se preparó " de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, excepto que se reemplazó 7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-l, 2,4 , 5, 6,7-hexahidropirazolo [3 , 4-b] piridin-3-ona por 7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -2-metil-l, 2,4,5,6, 7-hexahidro-pirazolo [3, -b] piridin-3-ona. El compuesto 8-4 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, excepto que se reemplazó 7- (2-cloro-4, 6-dimetilfenil) -2-metil-l, 2,4,5,6,7-hexahidropirazolo [3 , 4-b] piridin-3-ona por 7- (6-dimetilamino-4-metilpiridin-3-il) -2-metil-l, 2 , 4 , 5, 6, 7-hexahidropirazolo [3,4-b] piridin-3-ona.

TABLA 8 EJEMPLO 24 2-Metil-3- (2-trifluorometilfenil) -7- (2,4, 6-trimetilfenil] 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina Una mezcla de 200 mg de 3-bromo-2-metil-7- (2, 4, 6-trimetilfenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina, 124 mg de ácido 2-trifluorometilfenilborónico y 14 mg de tetracistrifenilfosfina paladio (0) en 2 mL de dioxano se trató con una solución de 210 mg de carbonato de sodio en 2 mL de agua. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de argón y se calentó a 100 °C durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 20 mL de acetato de etilo, se lavó con 20 mL de HCl 1M y 20 mL de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice usando 7% de acetona/hexano como el solvente, para dar 87 mg de 2-metil-3- (2-trifluorometilfenil) -7- (2, 4, 6-trimetilfenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridina, p.f. 59-63°C. El compuesto 9-6 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, excepto que se reemplazó el ácido 2-trifluorometilfenilborónico por el ácido 2, 6-bismetoxifenilborónico. EJEMPLO 25 3-Bromo-2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2,4,5, 7-tetrahidro- pirazolo [3, 4-b]piridin-6-ona Se disolvió óxido de rutenio (IV) en 35 L de agua y se adicionó periodato de sodio (684 mg) . Esta mezcla se agitó rápidamente mientras se adicionaba gota a gota 3-bromo-2-metil-7- (2, , 6-trimetil-fenil) -4,5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridina (1-3; 505 mg) en 25 mL de tetracloruro de carbono. Después de que la mezcla se había agitado a temperatura ambiente durante noche, se adicionó isopropanol y la mezcla se agitó durante una hora adicional. La mezcla después se filtró a través de tierra diatomácea y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para proporcionar 54.4 mg de 3-bromo-2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2,4,5, 7-tetrahidro-pirazolo [3, 4-b]piridin-6-ona (9-4).

EJEMPLO 26 2-Metil-7- (2, 4, 6-trimetilfenil) -2, 5, 6, 7-tetrahidropirazol [4, 3-b] oxazina 9-5 A una solución de 4- (2, 4, 6-trimetilfenil) -morfolin-3-ona (4.96 g, 23 mmol) en DMF (17 mL) se adicionó P0C13 (5 mL) y la solución se agitó durante 2.5 horas. El exceso de P0C13 se removió al vacío, se adicionó metilhidrazina (5 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La solución orgánica se secó (Na2S04) , se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con tolueno/acetato de etilo 9:1, para dar 672 mg de 2-meti1- 7- (2, 4, 6-trimetilfenil) -2, 5, 6, 7-tetrahidropirazol [4, 3-bjoxazina como un sólido casi blanco, p.f. 103.6-104.8°C. TABLA 9 EJEMPLO 27 Prueba de unión 35S-TBPS La prueba de unión se basa en la prueba reportada por K. Gee et al., Eur. J. Pharmacol . 1987 136: 419-423. Preparación de homogeneizado: Las preparaciones de membrana de células HEK293 que contienen construcciones de GABAA «?ß2?2 o GABAA a2ß3?2 se realizaron de acuerdo con un procedimiento modificado descrito anteriormente por Gee et al . (supra) . Células HEK 293 completas en amortiguador D-PBS (libre de calcio/magnesio) ajustado a pH 7.4 se centrifugaron a 7,280 x g durante 20 minutos. Después de desechar el sobrenadante, el granulado se resuspendió en el amortiguador y se centrifugó a 1,820 x g durante 10 minutos. Tras lo cual, el sobrenadante se desechó y el granulado se resuspendió en el amortiguador de preparación enfriado con hielo (Tri HCl 50 mM pH 7.4, 4°C y KCl 150 mM) , se homogeneizó durante 30 segundos usando un Brinkmann Polytron PT3000 (calibre 6) y se centrifugó a 48,000 x g durante 30 minutos a 4°C. El procedimiento de centrifugación y homogeneización se repitió dos veces más durante un total de 3 veces antes de resuspender las membranas a una concentración de proteína final de 0.5 mg/mL. Las alícuotas (30 mL) de la preparación de membrana final después se centrifugaron a 48,000 x g durante 30 minutos, y los granulos resultantes se almacenaron a -80°C hasta que se requirieran.

Prueba de unión 35S-TBPS. Los granulos de membrana que contienen las construcciones de GABAA a?ß2?2 o GABAA a2ß3?2 se congelaron en hielo, se resuspendieron en 10 mL de Tris HCl 50 mM, pH 7.4, 4°C y KCl 150 mM y sé centrifugaron a 48,000xg, 30 minutos a 4°C. Después de desechar el sobrenadante, el granulado se resuspendió en 30 mL de amortiguador de incubación (Tris HCl 50 mM pH 7.4, 25°C y KCl 150 mM) a una concentración proteínica de aproximadamente 0.5 mg/mL. En los estudios de competición de 35S-TBPS, las membranas HEK293 se incubaron con 35S-TBPS (5 nM final) y GABA (1 µM) en ausencia o presencia de competidor a concentraciones que varían de 0.01 nM a 10 µM en 125 µL de amortiguador de incubación durante 2 horas a temperatura ambiente (~22°C) . La unión no específica se probó con picrotoxina (concentración final 100 µM) . La reacción se unión se terminó por filtración al vacío a través de filtros GF/B previamente enjuagados en polietilenimina al 0.1% seguido de lavados de 3x1 mL con el amortiguador de lavado enfriado con hielo (Tris HCl 50 mM, pH 7.4, 4°C y KCl 150 mM) . La medición de la radioactividad unida se realizó usando un contador de centelleo topcount de 96 pozos Packard Microplate. El análisis de las curvas de competición y estimación de los valores pIC50 de los compuestos de prueba se realizaron usando los programas de elementos de programación (software) ActivityBase y/o Prism (versión 3.0).

EJEMPLO 28 Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de interés para la administración por las diferentes vías se prepararon como se describe en este Ejemplo. Composición para la administración oral (A) Los ingredientes se mezclan y se distribuyen en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a una dosis diaria total. Composición para la administración oral (B) Los ingredientes se combinan y se granulan usando un solvente tal como metanol. La formulación después se seca y se forma en tabletas (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina de formación de tabletas (tableteo) apropiada. Composición para la administración oral (C) Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración oral. Formulación parenteral (D) El ingrediente activo se disuelve en una porción de agua para inyección. Después se adiciona una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para elaborar la solución isotónica. La solución se elabora hasta -el peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 micrómetros y se envasa bajo condiciones estériles . Formulación de supositorio (E) Los ingredientes se funden y se mezclan en un baño de vapor, y se vierten __ en moldes que contienen 2.5 g de peso total. Formulación tópica (F) Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinan y se calientan a aproximadamente 60 °C con agitación. Después se adiciona una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60°C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y después se adiciona agua c.s. a aproximadamente 100 g. Formulación de atomización nasal (G) Diferentes suspensiones acuosas que contienen de aproximadamente 0.025-0.5 por ciento de compuesto activo se preparan como formulaciones de atomización nasal . Las formulaciones contienen opcionalmente los ingredientes inactivos, tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Puede adicionarse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de atomización nasal pueden liberarse por medio de una bomba de dosificación de atomización nasal que libera aproximadamente 50-100 microlitros de formulación por accionamiento. Un esquema de dosificación típico es de 2-4 atomizaciones cada 4-12 horas. Mientras que la presente invención se ha descrito con referencia a las modalidades específicas de la misma, debería entenderse por los experimentados en la técnica que pueden hacerse diferentes modificaciones para adaptar una situación particular, compuesto, composición, proceso, etapa o etapas de proceso, al espíritu y alcance objetivo de la presente invención como se define en las reivindicaciones . Estas modificaciones pueden elaborarse sin apartarse del espíritu y alcance real de la invención, la cual debería determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones, junto con el alcance total de los equivalentes a los que estas reivindicaciones se refieren. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan en la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos, al mismo grado como si cada patente, solicitud de patente o publicación individual se representaran de manera individual . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la preparación de un medicamento útil para la prevención o tratamiento de los trastornos seleccionados del grupo que consiste de agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias sociales, trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; esquizofrenia; trastorno de aprendizaje y cognoscitivo y trastorno de hiperactividad por déficit de atención; trastornos del ritmo circadiano, trastornos convulsivos o ataques y dolor: en donde : R1 es -ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CHRfR9, C02Ra, -C(0)NRaRb; ciano, hidrógeno, alquinilo C2_?o, haloalquilo -ß, halógeno - -(CH2)oS(0)2NRj2, -NRfS02Ri, -C(=Z)Rj, tetrazolil alquileno Co-3 lía o Ilb, cicloalquenilo C3-s, arilo o heteroarilo, en donde cada arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C?_6, alcoxi C?_6, alquiltio C?_6, alquilsulfonilo C?-6, halógeno, haloalquilo C?_6, ciano, nitro, -C(0)NRa'Rb' y -NRa'Rb', en donde Ra' y Rb' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-9, alquilcarbonilo C?_9 o R1 es alquilo C1-10 en donde 2 a 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con -O-, -S- o -NRf;
3. Ha pb
4. R2 es hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C|_6-alquilo C?_6, alquilcarbonilo C?_6, alquilsulfonilo C?-s, - arilo o arilo-alquilo C?_6, en donde el arilo o arilalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alcoxi C?_6 y halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?_6, alcoxi C?_6, alquiltio C?_5, alquilsulfonilo C?_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo C?-6, di-alquilaminosulfonilo C?-ß, halógeno, haloalquilo C?-ß, ciano, nitro y -NRa"Rb", en donde Ra" y Rb" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-9 y alquilcarbonilo C?_9;
5. Ra y R se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-9, hidroxialquilo C?-6, alcoxi Ci-ß-alquilo C?_6, alquiltioalquilo C?_6, carboxi- alquilo C?-6, alcoxicarbonilo C?_6/ alcoxi C?_6-alquilcarbonilo Cx-3, acilo, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3.s-alquilo C?-e, di-cicloalquilo C3.e-alquilo C?-3 , heteroalquilo C?-e, aminoalquilo C?.6 , aminocarbonilo-alquilo Ct,6 , cianoalquilo Cx_ 6, heterociclilo C5-8, heterociclilo-alquilo C?-6, arilo, arilo- alquilo Ci-s, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C?_6, fenilo- alquilo QL_6, difenilo-alquilo C?-6/ fenilsulfonilo opcionalmente sustituido como se describe para el fenilo a continuación, y alquilo C?-3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3.6 y fenilo, en donde cada grupo cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?_6/ haloalquilo C?-5, alcoxi C?_6, amino, alquilamino C?-3, dialquilamino C?-3, hidroxilo-alquilo C?-6, ciano, acilamino, alquilsulfonilo C?-6, alquilsulfoniloxi C?-6 y halógeno, y cada uno de estos grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo C?_6; o Ra y Rb se toman juntos con el nitrógeno al que se enlazan, forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de estos anillos se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo Cx_6, hidroxialquilo C?-6, alcoxi C?_6, alcoxi C?-s-alquilo C?_6, aminoalquilo C?-6, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo-alquilo C?_6, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C?_6, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alcoxi Ci-6, amino, alquilamino C?-3, dialquilamino Ca_3 y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo C?.6 , o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C?_6 o -NRa'"Rb'"; Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo L_9, hidroxi, alquilo C?-6, alcoxi C?-6-alquilo L-3, alquiltioalquilo C?_6, heteroalquilo C?-6, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C?_3/ cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3-e-alquilo L-3, di-cicloalquilo C3-6-alquilo Cx-3, arilo, aril-alquilo Ca.3, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C?_3, fenilo-alquilo QL-3, difenilo-alquilo C?-3 y alquilo C?_3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-d y fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?-6, amino, alquilamino C?_3, dialquilamino Cx-3 y halógeno; o Rc y Rd se toman juntos para "formar un grupo divalente seleccionado de alquilidenilo CX-6, heteroalquilidenilo C?_6, cicloalquilidenilo C3.s, .cicloalquilo C3-6-alquilidenilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo-alquilidenilo - CX-3, heterociclilidenilo C3_6, heterociclilo . C3-6-alquilidenilo C?_3, heterociclilo C3.6-alquilo C?-3-alquilidenilo C?-3, arilo-alquilidenilo C?-3 arilo-alquilo C?_3-alquilidenilo C?_3, heteroarilo-alquilidenilo d-3 y heteroarilo-alquilo C?-3-alquilidenilo C?-3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo Cx-6, haloalquilo C?-e, alcoxi C?-6, amino, alquilamino CX-3, dialquilamino C?_3 y halógeno; o Rd y Re se toman juntos con el átomo de carbono al que se' enlazan para formar un anillo cicloalquilo C3.7 o heterociclilo ; Rf es hidrógeno o alquilo C?-?0; Rg es alquenilo C2_?0; Rh es H o alquilo C?-3;
6. R1 es alquilo L-6, alquenilo C2-6, heteroalquilo C?_6 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo Cx-S, haloalquilo C?_6, alcoxi C?-6, amino, alquilamino C?-3, dialquilamino C?_3, hidroxi1-alquilo C?-6, ciano, acilamino, alquilsulfonilo L-6, alquilsulfoniloxi C?_6 y halógeno; Rj es hidrógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2-e, heteroalquilo C?-6 o piridinilo; A es CH2, O, S o NRf; Y es O o H,"H; Z es O o NORf; Ra'" y Rb'" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-9, hidroxialquilo C?-C6, alcoxialquilo C?_e, alquiltioalquilo C?_6, carboxi-alquilo C?-6, alcoxicarbonilo C_6, alcoxi C?-6-alquilcarbonilo C?_3, acilo, cicloalquilo C3_e, cicloalquilo C3_6-alquilo Cx-3, di-cicloalquilo C3-6-alquilo C?_3, heteroalquilo C?-6, aminoalquilo C?-3, aminocarbonilo-alquilo C?-3, ciano-alquilo C?_3, heterociclilo C5_8, heterociclilo-alquilo C?_3, arilo, arilo-alquilo C?-3, heteroarilo, heteroarilo-alquilo C?-3, fenilo-alquilo Cx-3, difenilo-alquilo Cx-3 y alquilo C?-3 sustituido con un grupo cicloalquilo C3.6 y fenilo, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste alquilo C?-e, haloalquilo C?-6, alcoxi C?-6, amino, alquilamino C?_3, dialquilamino C?_3, hidroxilo-alquilo C?_3, ciano, aeilamino, alquilsulfonilo C?.3, alquilsulfoniloxi C?-3 y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo C?_3; o Ra'" y Rb'" se toman juntos con el nitrógeno al que se enlazan para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol, en donde cada uno de estos anillos se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo C?_6/ hidroxialquilo C?_6/ alcoxi C?-6, alcoxi C?-e-alquilo C?-6, aminoalquilo C-6, acilo, acilamino, aminocarbonilo, aminocarbonilo-alquilo C?.6, aminocarbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino C?-6, aminosulfonilamino y fenilo, en donde cada uno de los grupos fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C?-e, haloalquilo C?-6, alcoxi C?_ 6, amino, alquilamino C?-6, di-alquilamino C?-6 y halógeno, y cada uno de los grupos amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo C?_6, o está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; m es 1 ó 2 n es 0 a 2, o es 1 a 6, p es 0 a 3 , o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 en donde el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en donde : R1 es -CRcRdRe, CHRfR9, halógeno, alquinilo C2-10, (ODoSÍOJnR1, - (CH2)oS(0)2NRj2, -NR^OzR1, -C(=Z)Rj, tetrazolil alquileno C0-3 Ha o Hb, OR o NRaRb; R3 es arilo opcionalmente sustituido; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo C?_s; Rc es (i) hidrógeno, hidroxi, alcoxi C?_6 o -NR'"Rb'"; y R y Re se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C?.9, o, (ii) Rc y Rd tomados juntos forman un grupo divalente seleccionado del alquilidenilo C?_6, heteroalquilidenilo C?_6, cicloalquilidenilo C3_6, cicloalquilo C3.6-alquilidenilo C?.6, cicloalquilo C3-S-alquilidenilo C?_6, heterociclilidenilo C3.6, heterociclilo C3-6-alquilidenilo C?.3/ heterociclilalquilo C3-6- alquilidenilo C?_3, arilo-alquilidenilo C?-3-alquilidenilo C?-6, heteroarilo-alquilidenilo . C?-3 y heteroarilo-alquilo C?_6- alquilidenilo C?_3, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?-S, amino, alquilamino C?_6, dialquilamino C?_6 y halógeno y Re es hidrógeno o alquilo C.9; y, Re es hidrógeno, alquilo C?-9 o alcoxi C?-6-alquilo C?_s; " Rf es hidrógeno o alquilo C?-10; Rg es alquenilo C2_10; Ra es alquilo C?.s; y n es 0 ó 2. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2 , en donde el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula
7. (I) en donde : R1 es -CRcRdRe, alquinilo C2-?o, cloro, bromo, - (CH) QS (O)nR1/ - (CH2)oS(0)2NRj2, -NRfS02Ri O -C(=Z)Rj; Rc y Rd son hidrógeno y Re es alquilo C?_e o Rc y Rd juntos son alquilidenilo C?_6 y Re es hidrógeno o alquilo C?-6,- Rx es alquilo C?_3. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en donde : R1 es tetrazolil alquileno C0-3-Ha o Hb;
8. Rh es hidrógeno o alquilo C?_3. 5. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque: R1 es CHRfR9, alquinilo C2_?o, haloalquilo C?_6, ciano - (C^JoSÍOJnR1, -(CH2)oS(0)2NRj2, -NRfS02R\ -C(=Z)Rj, tetrazolil alquileno C0-3 Ha o Ilb, alquilo C?_?o en donde 2 a 3 átomos de carbono no adyacentes en la cadena de alquilo pueden reemplazarse opcionalmente con -0-, -S- o -NRf;
9. Ha pb
10. R2 es hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3-6-alquilo C?_3, alcoxicarbonilo C?_3-alquilo C?_3; haloalquilo C?_6; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?_6, alcoxi C?_6, alquiltio C?_6, alquilsulfonilo C?_6, aminosulfonilo, monoalquilaminosulfonilo C?_3, di-alquilaminosulfonilo C?_3, halógeno, haloalquilo C?_6, ciano, nitro y -NRa"R", en donde Ra" y Rb" se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?.9 y alquilcarbonilo C?_9; Rf es hidrógeno o alquilo C?_?o; Rg es alquenilo C2-10; Rh es H o alquilo C?_3; R1 es alquilo C?.6, alquenilo C2-e, heteroalquilo C?-6 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C?_6-, haloalquilo C?_6, '-: alcoxi C?-S, amíno, alquilami?o C?_3, dialquilamino C?-3, hidroxi1- lquilo C?_6, ciano, acilamino, alquilsulfonilo C?_3, alquilsulfoniloxi C?_3 y halógeno; Rj es hidrógeno, alquilo C?-S, alquenilo C2_6, heteroalquilo C?-6; A es CH2, O, S o NRf; Y es O o H,H; Z es O o NORf; m es 1 ó 2 ; n es 0 a 2 ; o es 1 a 6; p es 0 a 3 ; o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, solvatos hidratados o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es CHRfR9, alquinilo C2-?0, (CH2) 0S (O)nR1,
11. (CH2)oS(0)2NRj2, -NR^OsR1, haloalquilo C?-6 o tetrazolil alquileno C0-3 Ha o Hb; Rx es alquilo C?_s, R2 es hidrógeno o alquilo C?.6; R3 es arilo opcionalmente sustituido; A es CH2; Y es H,H y es 1. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es (CH2)0S (OJnR1, (CH2) 0S (O) 2NRj2, NRfS02R1, R2 es metilo o etilo; n es 2 y o es 0. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque R1 es etinilo y R2 es metilo o etilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 , caracterizado porque R1 es tetrazolil alquileno C0-3 Ha; R2 es metilo o etilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es tetrazolil alquileno C0.3 Hb; R2 es metilo o etilo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de : 3-Bromo-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina, 3-Bromo-2-metil-7- (2,4, 6-tricloro-fenil) -4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, -b] piridina, 3 -Bromo-2-metil-7- (4-metoxi-2-metil-fenil) -4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina, 3-Bromo-2-metil-7- (4-cloro-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3 , 4 -b] piridina, 3-Cloro-7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-4 , 5 , 6, 7-tetrahidro- 2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina, 3-Cloro-7- (4-cloro-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b] piridina, [3- (3-Bromo-2-metil-2,4,5, 6-tetrahidro-pirazolo [3,4- b]piridin-7-il) -4-metil-piridin-2-il] -dimetil-amina, 3-Hidroxi-7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7- tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina, 3-Metoxi-2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7- tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina, 7- (4-Cloro-fenil) -2-metil-l, 2,4,5,6, 7-hexahidropirazolo [3,4-b]piridin-3-ona, 2-Metil-7- (2,4, 6-trimetilfenil) -1, 2,4,5,6, 7-hexahidro-pirazolo [3, 4-b] piridin-3 -ona, 1- [7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-b]piridin-3-il] -etanol, 1- [7- (2,4, 6-Trimetilfenil) -2-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-b]piridin-3-il] -etanol, 2- [7-(2, 4, 6-trimetil-fenil) -2-metil-4, 5, 6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il] -propan-2-ol, 7- (2, -Dicloro-fenil) -2, 3 -dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4 -b] piridina, 2,3-Dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] iridina; compuesto con ácido trifluoroacético, 3-Fluoro-2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina 2-Metil-3-metilsulfanil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina, 3-Metansulfonil-2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina., 2-Metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-carbonitrilo, 1- [2-Metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] -etanona, 2-Metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-carbaldehído, 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2-metil-3-vinil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina, 2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -3-vinil-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina, 3-Isopropenil-2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina, 3-Etinil-2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina, 3-Etil-2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridina, 7- (2, 4-diclorofenil) -3-etil-2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo[3, -b] piridina, 3-Isopropil-2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6,7- tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina, 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3,4-b] piridin-3-ilamina, 2-Metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-ilamina 7- (2-Cloro-4, 6-dimetil-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- 2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-ilamina, [7- (2,4-Dicloro-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il] -dipropil-amina, Dimetil- [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5, 6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 ,4-b] piridin-3-il] -amina, 4-{ [2-Metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il] -propil-amino} -butironitrilo, Metil- [2-metil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 ,4-b] piridin-3-il] -amina, 3-{ [2-Metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il] -propil-amino} -propan-l-ol, Metil éster del ácido 7- (2, 4-dicloro-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-b ] piridin-3-carboxílico [7- (2-cloro-4, 6-dimetil-fenil) -2-metil~4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il] -propil-amina, (2-metoxi-etil) - [2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-il) -amina, [7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3 ,4-b] piridin-3-il] -propil-amina, [7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H- pirazolo [3, 4-b] piridin-2-il] -metanona, O-etil-oxima de 1- [2-Metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) - 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazold"~~[3, 4-b]piridin-3-il] -butan-1- ona; compuesto con ácido trifluoroacético, O-isobutil-oxima de 1- [2-Metil-7- (2, , 6-trimetil-fenil) - 4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b ] piridin-3-il] -butan-1- ona, O-metil oxima de 1- [2-metil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b]piridin-3-il) -etanona, O-metil oxima de 2-metil-7- (2, 4 , 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridin-3-carbaldehído, 1- [2-Metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il] -butan-1-ona) , 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2-metil-3-pirimidin-5-il-4 , 5, 6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4-b] piridina, 7- (2, 4-Dicloro-fenil) -2-metil-3 -piridin-4-il-4, 5, 6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3 , 4 -b] piridina 3-Bromo-2-metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2,4,5,7-tetrahidro-pirazolo [3, 4-b] piridin-6-ona y 2-Metil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -2,5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [4,3-b] [1, 4] oxazina.
12. 12. Una composición farmacéutica para prevenir y tratar los trastornos seleccionados del grupo que consiste de agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias sociales, trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; esquizofrenia; trastorno de aprendizaje y cognoscitivo y trastorno de hiperactividad por déficit, de atención; trastornos del ritmo circadiano, trastornos convulsivos o ataques y dolor, caracterizada porque la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 y, isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los isómeros, solvatos hidratados o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos mezclados con por lo menos un diluyente, excipiente o vehículo .
13. 13. Uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 5 a 11 para la preparación de un medicamento útil para prevenir o tratar los trastornos seleccionados del grupo que consiste de agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias sociales, trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; esquizofrenia; trastorno de aprendizaje y cognoscitivo y trastorno de hiperactividad por déficit de atención; trastornos del ritmo circadiano, trastornos convulsivos o ataques y dolor.