CN1909904A - 4－芳基哌啶化合物 - Google Patents

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CN1909904A CNA200580002257XA CN200580002257A CN1909904A CN 1909904 A CN1909904 A CN 1909904A CN A200580002257X A CNA200580002257X A CN A200580002257XA CN 200580002257 A CN200580002257 A CN 200580002257A CN 1909904 A CN1909904 A CN 1909904A
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Abstract

本发明涉及4－芳基－哌啶和相关的杂环化合物，其是黑色素浓缩激素－1(MCH1)受体的选择性拮抗剂。本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明化合物和药物可接受载体。本发明提供了通过结合治疗有效量的本发明化合物和药物可接受载体而制备的药物组合物。本发明也提供了制备药物组合物的方法，包括结合治疗有效量的本发明化合物和药物可接受载体。本发明还提供了减少受试者体重的方法，包括给受试者施用治疗有效量的本发明化合物以减少受试者体重。本发明还提供了治疗患有抑郁和/或焦虑的受试者的方法，包括给受试者施用治疗有效量的本发明化合物以治疗受试者的抑郁和/或焦虑症。

Description

4-芳基哌啶化合物
发明领域
本发明涉及4-芳基-哌啶和相关的杂环化合物，作为治疗例如某些精神病况(包括但不限于抑郁和焦虑)的心理学疾病的治疗剂。此外，本发明的治疗剂可用于治疗肥胖症或欲望性尿失禁。
背景技术
黑色素浓缩激素(MCH)是环形神经肽，最初分离自鲑鱼(硬骨鱼)脑下垂体(Kawauchi等人，1983)。出版了MCH的G-蛋白质偶联受体的鉴定(Chambers等人，1999；Saito等人，1999)。这些团体将MCH鉴定为人类孤儿G-蛋白质偶联受体SLC-1的内源配体(Lakaye等，1998)。由于该发现，发现了哺乳动物MCH(19个氨基酸)在大鼠、小鼠、和人类之间高度保守，表现出100％氨基酸同一性。据报道该受体的大鼠同系物，现称之为MCH1，位于大鼠脑部区域。
在我们的研究中，在几种公知为用于预测人体内化合物功效的动物模型中评估了MCH1拮抗剂，参见Borowsky，B.等人(2002)。这些试验标明MCH1拮抗剂可用于治疗抑郁和/或焦虑。在绘制出大鼠脑部[(3)H]SNAP-7941、选择性和强效MCH1拮抗剂的结合位点之后，我们评估了其在一系列行为模型中的效果。SNAP-7941在三种抑郁/焦虑动物模型中产生相似于临床使用的抗抑郁药和抗焦虑药的效果：大鼠强迫游泳试验、大鼠群居交往和豚鼠母体分离发声试验。观察显示MCH1拮抗剂可用于治疗抑郁和/或焦虑。
此外，最近对于MCH-1剔除小鼠表型的报道标明了在MCH1和MCH对于饲养的效果之间的联系。两个团体已独立地表示小鼠内MCH-1受体基因的靶向断裂(MCH1剔除)导致动物饮食过量但是瘦弱并且相对于野生型同窝出生动物体重减少(Marsh等人，2002；Chen等人，2002)。体重的减少是由于代谢增加。各团体均论证了MCH-1剔除小鼠抵抗饮食诱导的肥胖症，并且通常表现出和以常规食物维持的同窝出生动物的相似体重。
MCH-1受体的合成拮抗剂分子在文献中已有描述。Bednarek等人(2002)已报道了MCH-1的高亲和肽拮抗剂的合成。Takekawa等人(2002)已描述MCH1的小分子拮抗剂。
在我们的实验中，发现了MCH1受体的小分子拮抗剂。因此，本发明的化合物可用于治疗以上所列指征。
发明概要
因此，本发明涉及具有以下结构的化合物或其药物可接受盐：
Figure A20058000225700071
其中各X独立地是CR1或N，条件是如果一个X是N，则其余X是CR1；
其中各R1独立地是-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，直链或支链C1-C7烷基，烷氧基，一氟烷基或多氟烷基，或C3-C6环烷基-C1-C7烷基；
其中各R2独立地是-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2或直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；
其中n是2-6的整数，包括端值；
其中B是CH2，CHOH，O或CO；
其中Y是C或N；
其中Z是O，S，SO，SO2，CH2，CO，CHOH或空值；
和其中A是苯基或杂芳基，此处苯基或杂芳基任选地由三个或更少的R2取代。
在本发明的一个实施方案中，该化合物选自本发明详细说明中公开的具体化合物之一。
在本发明的实施方案中，化合物是对映体纯。在本发明的另一实施方案中，化合物是非对映体纯。在进一步实施方案中，该化合物是对映体和非对映体纯。本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明化合物和药物可接受载体。
本发明还提供了通过混合本发明化合物和药物可接受载体而制备的药物组合物。
本发明也提供了制备药物组合物的方法，包括混合本发明化合物和药物可接受载体。
本发明还提供了治疗患有情感障碍的受试者的方法，该情感障碍选自抑郁、严重抑郁、双相型障碍、广场恐怖症、特异恐怖、社交恐怖、强制性障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍和焦虑症，包括给受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在本发明单独的实施方案中，该障碍是抑郁或焦虑。
此外，本发明还提供了治疗患有泌尿障碍的受试者的方法，该泌尿障碍选自尿失禁、欲望性尿失禁、尿频、尿急、夜尿、和遗尿，包括给受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在本发明单独的实施方案中，该障碍是尿失禁。
本发明还提供了治疗患有进食障碍的受试者的方法，该进食障碍选自肥胖症、食欲过盛、神经性贪食和神经性厌食，包括给受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在本发明单独的实施方案中，该障碍是肥胖症。
发明详述
在本发明中，术语直链或支链C1-C7烷基指饱和烃，具有1-7个碳原子，包括端值。这种取代基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。术语直链或支链C1-C7烷氧基指饱和烷氧基，具有1-7个碳原子，包括端值，在氧上具有开放原子价。这种取代基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丁氧基等。术语C3-C6环烷基-C1-C7烷基指饱和烷烃，由经由该C1-C7烷基部分结合的3-7个碳原子的单环碳环取代。这种取代基的例子包括但不限于环丙基-甲基、环戊基-乙基、环己基-正丙基等。
本发明所用术语“杂芳基”用于包括含有1个或多个氧、硫、或氮原子的5和6元不饱和环。杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、和三嗪基。
本发明提供了本文所述化合物任一的各种纯立体异构体。这些异构体可以包括对映体、非对映体、或E或Z烯或亚胺异构体。本发明还提供了立体异构体混合物，包括外消旋混合物、非对映体混合物、和E/Z异构体混合物。立体异构体可以以纯的形式合成(Nógrádi，M.；Stereoselective Synthesis，(1987)VCH编者Ebel，H.和AsymmetricSynthesis，卷3B 5，(1983)Academic Press，编者Morrison，J.)或者可通过多种方法拆分，例如结晶和色谱技术(Jaques，J.；Collet，A.；Wilen，S.；Enantiomer，Racemates.and Resolutions，1981，John Wiley and Sons andAsymmetric Synthesis，卷2，1983，Academic Press，编者Morrison，J)。此外，本发明的化合物可作为对映体、非对映体或异构体的混合物存在。而且，可存在两种或多种化合物以形成外消旋或非对映体混合物。
本发明化合物优选80％纯，更优选90％纯，且最优选95％纯。本发明中包括的是药物可接受盐和本文所述的所有化合物的复合物。制备这些盐的酸和碱包括但不限于本文所列的酸和碱。酸包括但不限于以下无机酸：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硼酸。酸包括但不限于以下有机酸：乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、甲烷磺酸、苯甲酸、羟乙酸、乳酸、和扁桃酸。碱包括但不限于氨、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羟基乙胺、吗啉、哌嗪和胍。本发明还提供了所有本文所述化合物的水合物和多晶型物。
本发明化合物的前药包括于本发明范围。通常，这些前药是本发明化合物的功能性衍生物，其容易在体内可转化为所需化合物。由此，在本发明中，术语“施用”应包涵用所具体公开的化合物或可能没有具体公开但是在施用给患者之后在体内转化为所指定的化合物的化合物治疗所述的各种状况。选择和制备合适前药衍生物的常规工序在例如Design of Prodrugs，编者H.Bundgaard，Elsevier，1985中有述。本发明还包括本发明化合物的代谢物。代谢物包括将本发明化合物引入生物环境时产生的活性物质。
参考本发明概要，本发明提供了包括治疗有效量的本发明化合物和药物可接受载体的药物组合物。在一个实施方案中，化合物的量是约0.01mg-约800mg。在另一实施方案中，化合物的量是约0.01mg-约500mg。在另一实施方案中，化合物的量是约0.1mg-约250mg。在另一实施方案中，化合物的量是约0.1mg-约60mg。在另一实施方案中，化合物的量是约1mg-约20mg。在另一实施方案中，载体是液体且组合物是溶液。在另一实施方案中，载体是固体且组合物是片剂。在另一实施方案中，载体是凝胶且组合物是胶囊、栓剂或膏。在另一实施方案中，化合物可配制作为药物可接受透皮贴剂的一部分。在另一实施方案中，化合物可通过喷剂或吸入剂的方式递送给受试者。本发明还提供了通过混合治疗有效量的本发明化合物和药物可接受载体而制备的药物组合物。本发明也提供了制备药物组合物的方法，包括混合治疗有效量的本发明化合物和药物可接受载体。
固体载体可包括一种或多种物质，其也可用作内源载体(例如营养物或微量营养物载体)、调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、充填剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、或片剂崩解剂；其也可是包封材料。作为粉末，载体是微细固体，其与微细的活性成分混合。作为片剂，活性成分与具有必要要所性能的载体以适当比例混合，丙压缩成所需形状和尺寸。粉末和片剂优选含有至多99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、凝胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点腊和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药物可接受液体载体例如水、有机溶剂、二者的混合物或药物可接受油或脂肪。液体载体可包含气体合适的药物添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服或肠胃外施用的合适例子包括水(部分地包含如上的添加剂，例如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物、和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用而言，载体也可以是油酯例如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于肠胃外施用的无菌液体形式组合物中。加压组合物的液体载体可以是卤化烃或其它药物可接受抛射剂。
无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌内、鞘内、硬膜外、腹膜内或皮下注射来利用。无菌溶液也可静脉施用。化合物可制备为无菌固体组合物，其可以在施用时用无菌水、盐水、或其它合适的无菌可注射介质来溶解或悬浮。载体意在包括必需的和惰性粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、增甜剂、防腐剂、染料和涂层。化合物可以包含其它溶质或助悬剂(例如足够的盐水或葡萄糖来使得溶液等渗)、胆汁盐、阿拉伯胶、明胶、脱水山梨糖单油酸酯、聚山梨酯80(与环氧乙烷共聚的山梨醇及其酐的油酸酯)等的无菌溶液或悬浮液的形式口服。
化合物也可以液体或固体组合物形式口服施用。适用于口服的组合物包括固体形式例如丸剂、胶囊、颗粒、片剂和粉末，和液体形式例如溶液、糖浆、酏剂和悬浮液。适用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液、乳液、和悬浮液。施用的最佳剂量可由本领域技术人员确定，并且随着所用具体化合物、制剂强度、施用模式、和疾病状况的进展而变化。取决于被治疗的具体受试者的额外因素将导致调节剂量的需要，包括受试者年龄、重量、性别、饮食、和施用时间。在受试者应用中，“治疗有效量”是当施用到患有该化合物可有效作用的疾病时，化合物引起疾病减少、缓和、或复原的任意量。在受试者应用中，“受试者”是脊椎动物、哺乳动物或人类。
本发明提供了治疗受试者中具有欲望性泌尿失禁、尿急和/或尿频症状的膀胱过度活动症的方法，其包括给受试者施用有效量的本发明化合物以治疗受试者膀胱过度活动症。本发明还提供了一种缓解患有膀胱过度活动症的受试者中欲望性泌尿失禁的方法，其包括给受试者施用有效量的本发明化合物以缓解受试者欲望性泌尿失禁。本发明还提供了一种缓解患有膀胱过度活动症的受试者中尿急的方法，其包括给受试者施用一定量的本发明化合物以有效缓解受试者尿急。此外，本发明提供了一种缓解患有膀胱过度活动症的受试者中尿频的方法，其包括给受试者施用有效量的本发明化合物以缓解受试者尿频。本发明还提供了一种治疗患有泌尿障碍的受试者的方法，其包括给受试者施用有效量的本发明化合物以治疗受试者泌尿障碍。在一些实施方案中，泌尿障碍是尿失禁、膀胱过度活动症、欲望性泌尿失禁、尿急、尿频、夜尿、或遗尿。膀胱过度活动症和尿急可能与或可能不与良性前列腺增生相关。本发明提供了一种缓解受试者障碍症状的方法，该障碍易通过MCH1受体的拮抗作用治疗，其包括给受试者施用有效量的MCH1拮抗剂以缓解症状，其中该MCH1拮抗剂是本发明化合物的任一种。
在本发明实施方案中，受试者是脊椎动物、哺乳动物、人类或犬类。在另一实施方案中，化合物经口施用。在另一实施方案中，化合物与食物结合施用。本发明提供了一种修改受试者进食行为的方法，其包括给受试者施用有效量的本发明化合物以减少受试者的食物消耗。本发明还提供了一种治疗受试者进食障碍的方法，其包括给受试者施用有效量的本发明化合物以减少受试者的食物消耗。在本发明的实施方案中，进食障碍是食欲过盛、肥胖症、或神经性贪食。在本发明实施方案中，受试者是脊椎动物、哺乳动物、人类或犬类。在另一实施方案中，化合物与食物结合施用。本发明还提供了一种减少受试者体重的方法，其包括给受试者施用有效量的本发明化合物以减少受试者的体重。
本发明还提供了一种治疗患有严重抑郁障碍、忧郁障碍、双相型I和II障碍、情感分裂性精神障碍、具有抑郁情绪的认知障碍、人格障碍、失眠、睡眠过度、发作性睡病、昼夜节律睡眠障碍、恶梦障碍、夜惊症、梦游症、强制性障碍、恐慌症、具有或不具有广场恐怖症、创伤后应激障碍、社交焦虑障碍、社交恐怖、和广泛性焦虑症的受试者的方法。本发明还提供了治疗处于抑郁的受试者的方法，包括给受试者施用有效量的本发明化合物以治疗受试者的抑郁症。本发明还提供了治疗处于焦虑的受试者的方法，包括给受试者施用有效量的本发明化合物以治疗受试者的焦虑症。本发明还提供了治疗处于抑郁和焦虑的受试者的方法，包括给受试者施用有效量的本发明化合物以治疗受试者的抑郁和焦虑症。
此外，本发明提供了本发明的某些实施方案。
在一个实施方案中，n是2-5的整数，包括端值。在另一实施方案中，n是2或3。
在一个实施方案中，各R1独立地是-H，-F，-Cl，直链或支链C1-C4烷基或烷氧基，或C3-C6环烷基-C1-C4烷基。
在一个实施方案中，各R2独立地是-H，-F，-Cl，直链或支链C1-C4烷基，一氟烷基或多氟烷基。
在一个实施方案中，一个X是N。
在一个实施方案中，各X均是C。
在一个实施方案中，A是由三个或更少的R2任选取代的吡啶基。
在一个实施方案中，A是由三个或更少的R2任选取代的噻吩基。
在一个实施方案中，A是由三个或更少的R2任选取代的呋喃基。
在一个实施方案中，A是由三个或更少的R2任选取代的噻唑基。
在一个实施方案中，A是由三个或更少的R2任选取代的咪唑基。
在一个实施方案中，A是由三个或更少的R2任选取代的吡唑基。
在一个实施方案中，A是由三个或更少的R2任选取代的唑基。
在一个实施方案中，A是由三个或更少的R2任选取代的三嗪基。
在一个实施方案中，A是由三个或更少的R2任选取代的苯基。
在一个实施方案中，Z是S、SO或SO2。
在一个实施方案中，Z是CH2、CO或CHOH。
在一个实施方案中，Z是O或空值。
在一个实施方案中，B是CH2。
在一个实施方案中，Z是O。
在一个实施方案中，Z是空值。
在一个实施方案中，是CO。
在一个实施方案中，是空值。
从以下试验细节将更好地理解本发明。然而，本领域技术人员很容易理解到该处讨论的具体方法和结果仅仅是举例说明本发明，在随后所附权利要求书中更加充分地描述了本发明。
1.合成方案
                    方案1
(a)LDA/PhNTf2/THF/-78℃随后0℃过夜.(b)氨基苯基硼酸/Pd(PPh)4/LiCl/Na2CO3/DME-H2O/回流3h.(c)10％Pd/C/H2/EtOH/rt24-48h.
                    方案2
Figure A20058000225700142
(a)双(频哪醇合)二硼/KOAc/PdCl2dppf/dppf/80℃过夜.(b)K2CO3/PdCl2dppf/DMF/80℃过夜.(c)10％Pd/C/H2/EtOH/rt24h-72h.
                    方案3
(a)K2CO3/PdCl2dppf/DMF/80℃过夜.(b)10％Pd/C/H2/HOAc/rt 24h-72h.
                        方案4
Synthesis 1990，499-501                      Synth.Commun.1990，19，2965-2970
Bioorg.Med.Chem Lett.，2000，10，1559-1562   Bull Chem.Soc.Jpn.，1993，66，797-803
(a)DPPA/Et3N/BnOH/甲苯回流过夜.(b)K2CO3/PdCl2dppf/DMF/80℃过夜.(c)10％Pd/C/H2/EtOAc/rt 24h-72h.
                        方案5
联芳合成
Figure A20058000225700153
Y1＝Br，I，OTf；Y2＝B(OH)2或硼酸盐
Y1＝B(OH)2或硼酸盐；Y2＝Br，I，OTf
二芳醚/硫醚合成
Figure A20058000225700154
                Y3＝卤素；
(a)碱/DMF/加热.(b)钯或Cu偶聚
对于联苯、二芳基醚和二芳基硫醚合成，起始材料可商购或备选地可由多种本领域已知的中间体制备。进一步信息可参阅以下参考文献：Suzuki，1995，Chem.Rev.95，2457；Suzuki，1999，J.Organomet Chem.576(1-2)，147-168；Schopfer，2001，Tetrahedron，57，3069-3073；Venkataraman，2002，Org.Lett.16，2803-2806；Hartwig，1998，Angew.Chem.Int.Ed.37，2046-2067，以及该处引用的参考文献。
                    方案6
对于联芳类，联芳醚/硫醚
Figure A20058000225700161
对于有机锌反应剂，起始材料可商购或备选地可由多种本领域已知的中间体制备。进一步信息可参阅以下参考文献：Rieke，1991，J.Org.Chem.56，1445；Rieke，1997，Tetrahedron 53，1925以及该处引用的参考文献。对于维蒂希型反应，起始材料可商购或备选地可由多种本领域已知的中间体制备。进一步信息可参阅以下参考文献：Fesik，1997，J.Med.Chem.40，3144-3150，以及该处引用的参考文献。
                    方案7
联苯合成
Figure A20058000225700162
Y1＝Br，I，OTf；Y2＝B(OH)2或硼酸盐
Y1＝B(OH)2或硼酸盐；Y2＝Br，I，OTf
二芳基醚/硫醚合成
Y3＝卤素；ZH＝OH，SH
(a)CuCl/Cs2CO3/2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(b)HBr/CH3COOH或BBr3/CH2Cl2.
对于联苯、二芳基醚和二芳基硫醚合成，起始材料可商购或备选地可由多种本领域已知的中间体制备。进一步信息可参阅以下参考文献：Suzuki，1995，Chem.Rev.95，2457；Suzuki，1999，J.Organomet.Chem.576(1-2)，147-168；Schopfer，2001，Tetrahedron，57，3069-3073；Venkataraman，2002，Org.Lett.16，2803-2806；Hartwig，1998，Angew.Chem，以及该处引用的参考文献。
对于乌尔曼偶联合成，起始材料可商购或备选地可由多种本领域已知的中间体制备。进一步信息可参阅以下参考文献：：Song，2002，Org.Lett.4，1623-1626，以及该处引用的参考文献。
                          方案8
Figure A20058000225700171
                          方案9
Figure A20058000225700172
(a)EDC/DMAP/CH2Cl2/DMF/rt 24h.(b)在1，4-二烷中的4M HCl/rt 1h或TFA/CH2Cl2/rt1-2h.
                          方案10
Figure A20058000225700173
Z不是CHOH
方案9中采用的联芳中间体可以备选地经由Friedel-Crafts路线，采用方案10所示的活化羧酸和联芳体系来合成。
                  方案11
Y1＝Br，I，OTf；Y2＝B(OH)2或硼酸盐
Y1＝B(OH)2或硼酸盐；Y2＝Br，I，OTf
方案11中所示联芳类可经由Suzuki途径，采用方案11所述的硼酸/硼酸盐和芳基卤化物/三氟甲磺酸盐来合成。
II.实施例的详细合成
以下实施例用于举例说明制备本发明化合物的方法。
通用方法：所有反应在氮气氛下进行，反应剂、纯的或适当的溶剂经由注射器或套管技术转移到反应容器。无水溶剂购自AldrichChemical Company并原样使用。本专利中所述实施例用ACD/NameProgram(4.01版本，Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)命名。1H NMR和13C NMR谱分别在300和75MHz(GE QE Plus)或分别在400和100MHz(Buker Avance)记录，以CDCl3作为溶剂，四甲基硅烷作为内标，除非另行指出。化学位移(δ)以ppm表达，偶合常数(J)以Hz表达，分裂模式描述如下：s＝单重峰；d＝二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；五重峰；六重峰；七重峰；br＝宽峰；m＝多重峰；dd＝双二重峰；ddd＝两个双二重峰；dt＝两个三重峰；td＝三个二重峰；dm＝两个多重峰。由RobertsonMicrolit Laboratories，Inc.进行元素分析。除非另行指出，采用电喷射离子化(ESMS，Micromass PlatformII or Quattro Micro)获得质谱并报导and(M+H)+或(M-H)-。在预涂了硅胶60 F254(0.25mm，EMSeparations Tech.)的玻璃板上进行薄层色谱法。在预涂了硅胶GF254(2mm，Analtech)的玻璃板上进行制备TLC。在Merck硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱法。在Mel-Temp装置上开放的毛细管中测定熔点(mp)并且未校正。采用Biotage Emyrs OptimizerTM或Smithcreator进行微波试验。结合洗脱液试剂筒：由Argonaut Technologies提供孤立二氧化硅固相萃取试剂筒，在二氧化硅颗粒表面上有硅醇基团。
Figure A20058000225700191
4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯：
正丁基锂(17.6mL，44.2mmol，在己烷中2.5M)在0℃被加入在无水THF(40.0mL)中的二异丙胺(96.2mL，44.2mmol)溶液，搅拌所得混合物20分钟。反应混合物冷却至-78℃并将THF(40.0mL)中的4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(Aldrich Chemical Company，7.97g，40.0mmol)滴加到反应混合物中，其随后搅拌30分钟。THF(40.0mL)中的Tf2NPh(42.0mmol，15.0g)滴加到反应混合物中，反应混合物在0℃搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，在己烷∶EtOAc(9∶1)再溶解，通过氧化铝塞并且用己烷∶EtOAc(9∶1)洗涤氧化铝塞。合并的萃取物真空浓缩以得到所需产物(16.5g)，其被一些起始材料Tf2NPh污染：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.77(s，1H)，4.05(dm，2H，J＝3.0Hz)，3.63(t，2H，J＝5.7Hz)，2.45(m，2H)，1.47(s，9H)。
4-(3-氨基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-哌啶羧酸叔丁酯
2.0M Na2CO3水溶液(4.20mL)，4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯(0.500g，1.51mmol)，3-氨基苯基硼酸半硫酸盐(0.393g，2.11mmol)，氯化锂(0.191g，4.50mmol)和四-三苯膦钯(0.080g，0.075mmol)在二甲氧乙烷(5.00mL)中的脱气混合物在氩气下于回流温度加热3小时。分离冷却的反应混合物有机层，用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤水层。合并的有机溶液被干燥并真空浓缩。对粗产物色谱分离(二氧化硅，己烷∶EtOAc∶二氯甲烷6∶1∶1，具有1％异丙胺)得到所需产物(0.330g，81％)。
                                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(t，1H，J＝7.60Hz)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，6.69(t，1H，J＝2.0Hz)，6.59(dd，1H，J＝2.2，8.0Hz)，6.01(br，1H)，4.10-4.01(d，2H，J＝2.4Hz)，3.61(t，2H，J＝5.6Hz)，2.52-2.46(m，2H)，1.49(s，9H)；ESMS m/e：275.2(M+H)+.Anal.Calc.对于C16H24N2O2：C，70.04；H，8.08；N，10.21.结果：C，69.78；H，7.80；N.9.92。
Figure A20058000225700201
4-[3-(氨基)苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯：4-(3-氨基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-哌啶羧酸叔丁酯(3.10g，11.3mmol)和10％Pd/C(1.00g)在乙醇(100mL)中的混合物在室温用气球法氢化2天。反应混合物过滤通过Celite并用乙醇洗涤。合并的乙醇萃取物于真空浓缩，所得残余物在二氧化硅(二氯甲烷∶甲醇∶异丙胺95∶5∶1)上色谱分离以得到所需产物(2.63g，84％)。
        1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(t，1H，J＝7.6Hz)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60-6.59(m，2H)，4.27-4.18(m，2H)，3.62-3.58(m，2H)，2.80-2.72(m，2H)，2.62-2.59(m，1H)，1.89-1.52(m，4H)，1.49(s，9H)；ESMS m/e：277.2(M+H)+。
1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯：
向0℃的1-溴-2，4-二氟苯(20.0g；11.7mL；0.100mol)和H2SO4(76.8mL)的混合物中，45分钟内加入HNO3(68.0mL)，其加入速度使得内部温度＜7℃。所得混合物在0℃搅拌1小时，倾入冰水(400mL)，强烈搅拌2-3分钟并用CH2Cl2(400mL)萃取。CH2Cl2萃取物由盐水(1×500mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到黄色油产物(23.5g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCI3)δ7.14(ddd，J＝0.3，7.8，9.9Hz，1H)，8.39(t，J＝7.2Hz，1H)。
Figure A20058000225700203
2-溴-5-氟-4-硝基甲苯：
5分钟内向四氟硼酸硝(11.6g；87.0mmol)和CH2Cl2(60.0mL)的回流混合物加入2-溴-5-氟甲苯(15.0g，10.0mL，79.0mmol)。混合物回流搅拌4.5小时，冷却并倾入冰水(150mL)。用CH2Cl2萃取(1×150mL)含水部分。合并的CH2Cl2萃取物用盐水(100mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到18.3g粗产物，用己烷处理并蒸发直到出现晶体。混合物冷却到-70℃并且将己烷从所得固体滗出。通过蒸发除去残余己烷，得到9.77g半固体产物(53％)。蒸发母液并由柱色谱法纯化(硅胶，2％在己烷中的EtOAc)。蒸发适当级分得到1.0g产物(共59％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.48(s，3H)，7.20(d，J＝11.7Hz，1H)，8.26(d，J＝6.9Hz，1H)。
Figure A20058000225700211
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯
于室温、氩气下向50mL RB-烧瓶，其装有双(频哪醇)二硼(422mg，1.66mmol)，KOAc 444mg，4.53mmol)，PdCl2dppf(37.0mg，3.00mol％)和dppf(25.0mg，3.00mol％)，加入4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯(500mg，1.51mmol)在1，4-二烷(10.0mL)中的溶液。混合物在80℃加热过夜。冷却到室温之后，混合物过滤通过Celite并且用EtOAc(3×20mL)洗涤Celite。滤液真空浓缩。所得残余物在EtOAc中溶解并用H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用快速色谱法纯化粗产物(1∶9EtOAc∶己烷)得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯(355mg，76％)：
                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-6.34(br，1H)，4.06-3.86(br，2H)，3.55-3.34(br，2H)，2.35-2.09(br，2H)，1.46(s，9H)，1.26(s，12H)；ESMS m/e：310.4(M+H)+。
Figure A20058000225700212
4-(5-硝基-2-甲基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯：
向2-溴-1-甲基-4-硝基苯(14.0g，64.8mmol)和DMF(400mL)的溶液加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯(20.0g；64.8mmol)，K2CO3(27.0g；194mmol)和PdCl2dppfCH2CI2(3.20g；3.90mmol；6mol％催化剂负载)。所得混合物在80℃于氮气下加热6小时，冷却到室温，静置18小时，随后冷却到4℃。10分钟内加入水(400mL)，其速率使得温度＜35℃。加入EtOAc(400mL)，混合物搅拌15min，除去EtOAc层。用EtOAc(2×400mL)重复该萃取工序。合并有机萃取物，用水(800mL)和饱和NaCl(320mL)洗涤，过滤通过Celite垫，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到黑色残余物，其通过柱色谱法纯化(硅胶，70∶30己烷/EtOAc)。适当级分的蒸发得到22.0g固体产物，其用于下一步骤。
                                                             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.30-2.39(m，5H)，3.64(t，J＝5.7Hz，2H)，4.03-4.08(m，2H)，5.60-5.66(m，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)。
Figure A20058000225700221
4-(5-硝基-2，4-二氟苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯：
                             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.44-2.52(m，2H)，3.63(t，J＝5.7Hz，2H)，4.07-4.12(m，2H)，6.01-6.07(m，1H)，7.02(t，J＝10.2Hz，1H)，8.05(t，J＝8.1Hz，1H)。
Figure A20058000225700222
4-(5-硝基-2-氟苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯：
              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.48-2.55(m，2H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，4.08-4.13(m，2H)，6.07(br s，1H)，7.18(dd，J＝9.2，9.9Hz，1H)，8.09-8.20(m，2H)。
4-(5-硝基-4-氟-2-甲基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯：
                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.57-2.74(m，5H)，3.63(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03-4.08(m，2H)，5.61-5.68(m，1H)，7.09(d，J＝11.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)。
4-(3-硝基-4-氟苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯：
                    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.48-2.56(m，2H)，3.63-3.69(m，2H)，4.08-4.14(m，2H)，6.10-6.16(m，1H)，7.22-7.30(m，1H(obscuredby solvent))，7.60-7.65(m，1H)，8.03(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)。
4-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-哌啶羧酸叔丁酯：
4-(5-硝基-2-甲基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯(22.0g)，乙醇(绝对，300mL)和10％Pd-C(2.00g)的混合物在氢气氛下在55-60psi保持66h。过滤并浓缩混合物得到粗绿色油(根据1H NMR，55％转化率)。向油和乙醇(300mL)的溶液加入10％Pd-C(2.00g)，所得混合物在氢气氛下在55-60psi保持20小时15分钟。混合物过滤通过Celite，用乙醇(200mL)和EtOAc(100mL)洗涤滤饼。浓缩滤液，用EtOAc(500mL)稀释，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到18.4g油，其溶解于EtOAc(10mL)和己烷(350mL)并在5℃静置18h。所得混合物过滤得到13.4g固体产物(71％产率，两步)。
                                                                     1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.50-1.63(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，2.23(s，3H)，2.51-2.86(m，3H)，3.53(bs，2H)，4.18-4.30(m，2H)，6.47(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)。
Figure A20058000225700241
4-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-1-哌啶羧酸叔丁酯：
4-(5-硝基-2，4-二氟苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯(128.0g，53.0mmol)，乙醇(720mL)和10％Pd-C(50wt％水，3.20g)的混合物在氢气氛下于60psi保持16h。混合物过滤通过Celite垫，并且该Celite垫用乙醇(4×25mL)洗涤。浓缩滤液得到17.0g稠油，其进一步在高度真空下干燥数小时。加入己烷(125mL)，混合物强烈搅拌冷却到5℃达30分钟。所得固体通过过滤收集并且用母液随后用冷己烷(50mL)洗涤滤饼，干燥得到15.5g浅褐色固体(94％产率)。
                                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.49-1.63(m，2H)，1.70-1.79(m，2H)，2.73-2.81(m，3H)，3.30-3.80(brs，2H)，4.14-4.30(m，2H)，6.58(dd，J＝7.5，9.9Hz，1H)，6.73(t，J＝9.9Hz，1H)；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-134.55，-134.52，-134.48，-129.51(t，J＝8.5Hz)。
Figure A20058000225700242
4-(5-氨基-2-氟苯基)-1-哌啶羧酸叔丁酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.50-1.66(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)，2.73-2.98(m，3H)，3.51(br s，2H)，4.15-4.30(m，2H)，6.44-6.51(m，2H)，6.76-6.85(m，1H)；19F NMR(282MHz；CDCl3)δ-133.11，-133.09，-133.07，-133.05，-133.04。
Figure A20058000225700243
4-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-1-哌啶羧酸叔丁酯：
                                1H NMR(300MHz；CDCl3)δ1.43-1.60(m，11H)，1.69(m，2H)，2.22(s，3H)，2.67-2.86(m，3H)，3.52-3.86(br s，2H)，4.16-4.32(m，2H)，6.60(d，J＝9.0Hz，1H)，6.77(d，J＝12.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz；CDCl3)δ-139.28，-139.24，-139.23，-139.20。
Figure A20058000225700244
4-(5-氨基-4-氟苯基)-1-哌啶羧酸叔丁酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.50-1.62(m，2H)，1.72-1.81(m，2H)，2.45-2.58(m，1H)，2.70-2.83(m，2H)，3.68(br s，2H)，4.16-4.28(m，2H)，6.47-6.53(m，1H)，6.61(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.4，10.8Hz，1H)；19F NMR(282MHz；CDCl3)δ-139.01 to-139.10。
Figure A20058000225700251
1-溴-3-硝基-2，4，6，-三氟苯：向1-溴-2，4，6，-三氟苯(30.0g；142mmol)和H2SO4(115mL)的冷却(1.3℃)混合物在1小时25分钟内加入HNO3(68％；102mL)，其速度使得内部温度＜8℃。所得混合物在0℃搅拌1小时50分钟(在1小时50分钟时的温度＝4.6℃)，倾入冰(1200mL)和水(650mL)，剧烈搅拌30分钟，用CH2Cl2(3×600mL)萃取。合并CH2Cl2萃取物，用水洗涤(2×600mL)，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到清澈黄色油(35.0g，99％产率)。
                                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(ddd，J＝2.4，7.8，9.3Hz，1H)；19F N MR(282MHz；CDCl3)δ-116.20 to-116.10，-107.73 to-107.71，-93.80 to-93.70。
3-氨基-1-溴-2，4，6，-三氟苯：在氮气下将1-溴-3-硝基-2，4，6，-三氟苯(15.1g；59.0mmol)，乙醇(590mL)，环己烷(177mL)和Pd(OH)2(5.90g)在80-85℃(外部温度)加热2小时5分钟(T内部＝70℃)。混合物冷却到30℃，过滤通过Celite垫，并且用EtOAc(200mL)和乙醇(200mL)洗涤。黄色滤液被浓缩并在高度真空下在60℃干燥得到11g固体产物(83％产率)。
                        1H NMR(300MHz；CDCl3)δ3.60-3.80(br s，2H)，6.76(ddd，J＝2.4，8.4，10.2Hz，1H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-120.44 to-120.49，-131.20 to-131.28，-124.72 to-124.78。
4-(3-氨基-2，4，6-三氟苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶羧酸叔丁酯：
                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.33-2.41(m，2H)，3.61(t，J＝5.5Hz，2H)，4.03-4.07(m，2H)，5.74-5.81(m，1H)，6.63(ddd，J＝2.4，9.6，10.5Hz，1H)。
Figure A20058000225700261
4-(3-氨基-2，4，6-三氟苯基)-1-哌啶羧酸叔丁酯：
                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.60-1.70(m，2H)，1.88-2.06(m，2H)，2.68-2.84(m，2H)，2.97-3.10(m，1H)，3.48-3.60(m，2H)，4.15-4.32(m，2H)，6.54-6.67(m，1H)；19F NMR(282MHz；CDCl3)δ-133.53 to-133.52，-127.48(d，J＝10.7Hz)。
Figure A20058000225700262
5-溴-3-吡啶基氨基甲酸苄酯：向5-溴代烟碱酸(20.0g，99.0mmol)在甲苯(200mL)中的悬浮液加入二苯基磷酰基叠氮化物(25.6mL，118.8mmol)和Et3N(16.6mL，118.8mmol)。在室温搅拌30分钟之后，加入苄醇(15.4mL，148.5mmol)。混合物在室温搅拌1小时，随后回流过夜。冷却到室温之后，用H2O、NaHCO3和盐水洗涤反应混合物，用MgSO4干燥并浓缩。用快速色谱法纯化(15-50％EtOAc/己烷)提供22.2g(72.5mmol，73％)的5-溴-3-吡啶基氨基甲酸苄酯。
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39-8.32(m，2H)，8.29(s，1H)，7.45-7.32(m，5H)，6.94(s，1H)，5.22(s，2H)；ESMS m/e：307.0(M+H)+。
4-{5-[(苯氧基)羰基氨基]-3-吡啶基}-1，2，5，6-四氢吡啶羧酸叔丁酯：
                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.30(m，2H)，8.10-7.97(m，1H)，7.47-7.31(m，5H)，7.14(s，1H)，6.10(s，1H)，5.22(s，2H)，4.16-4.03(m，2H)，3.71-3.57(m，2H)，2.57-2.42(m，2H)，1.49(s，9H)；ESMS m/e：410.2(M+H)+。
Figure A20058000225700271
4-(5-氨基-3-吡啶基)-1-哌啶羧酸叔丁酯：
                                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.95(m，1H)，7.89(s，1H)，6.83(s，1H)，4.39-4.09(br，2H)，3.90-3.50(br，2H)，2.88-2.68(m，2H)，2.67-2.52(m，1H)，1.88-1.71(m，2H)，1.68-1.49(m，2H)，1.48(s，9H)；ESMS m/e：278.3(M+H)+。
Figure A20058000225700272
5-(2-苯氧基苯基)-戊酸：在室温向5-(2-苯氧基苯基)-5-氧代-戊酸(Rieke Metals，Inc.)(500mg，1.8mmol)在乙酸(4mL)中的溶液加入Pd/C(10％，50mg)和0.2mL的HCI(浓)。随后所得混合物被氢化(室温，100psi，过夜)。反应混合物过滤通过硅藻土并且将溶剂真空除去。残余物暴露于高度真空过夜异除去痕量乙酸。粗产物用于下一步骤，勿需进一步纯化(500mg，1.8mmol，定量产率)。
                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.21(m，3H)，7.19-7.12(m，1H)，7.11-7.01(m，2H)，6.96-6.83(m，3H)，2.65(t，2H，J＝7.2Hz)，2.34(t，2H，J＝7.2Hz)，1.73-1.59(m，4H)；ESI-MS m/e：269.4(M-H)-。
5-(4-联苯基)戊酸：
     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.06(m，9H)，2.75-2.62(m，2H)，2.48-2.32(m，2H)，1.79-1.62(m，4H)。
4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丁酸：在二甲亚砜(1.50mL)中的4-(4-碘代苯基)丁酸(40.0mg，0.130mmol)，4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼烷-2-基))-1，3，2-二氧杂硼烷(双(频哪醇合)二硼)(33.3mg，0.150mmol)，醋酸钾(54.1mg，0.550mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(5.60mg，5mol％)在100℃加热18h。真空浓缩反应混合物得到黑色油。用EtOAc稀释残余物，过滤，滤液真空浓缩，得到粗酸(38.0mg，95％)。ESMS m/e：291.2(M-H)-。
4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丁酸：将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚，(2.00g，10.0mmol)，4-溴丁酸乙酯，(2.00mL，14.9mmol)，K2CO3(2.40g，17.0mmol)，NH4I(1.00g，7.00mmol)和乙腈(14mL)的混合物在140℃加热共90min，周期性监测。反应混合物在水(100mL)和二乙醚(50mL)之间分配，用二乙醚(50mL)分离并洗涤。合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，随后真空浓缩得到黄色油。在结合洗脱液试剂筒上纯化粗产物(70g，执行两次)，用戊烷洗脱，随后是戊烷∶二乙醚，4∶1然后1∶1，得到无色油的4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(1.17g，35％).HNMR(CDCI3)，δ7.73(m，2H)，6.87(m，2H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03(t，J＝6.1Hz，2H)，2.51(t，J＝7.3Hz，2H)，2.11(m，2H)，1.33(s，12H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(1.17g，3.50mmol)溶解于乙醇(10mL)，然后加入氢氧化锂(1M，10mL)。所得混合物在环境温度搅拌1小时，随后用盐酸酸化(1M，25.0mL)。用EtOAc(3×20mL)萃取含水混合物，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并真空浓缩得到白色固体4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丁酸(0.906g，96％)。
                                                    1H NMR(CDCl3)，δ7.65(m，2H)，6.89(m，2H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)，2.48(t，J＝7.3Hz，2H)，2.06(m，2H)，1.32(s，12H)。
Figure A20058000225700291
4-(4-碘代苯氧基)丁酸也由4-碘代苯酚和4-溴代丁酸乙酯制备，通过与制备4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]丁酸相同的方法。
                                                          1H NMR(CD3OD)，δ7.54(m，2H)，6.73(m，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，2.47(t，J＝7.3Hz，2H)，2.04(m，2H)。
6-(4-苯基苯基)己酸：
5-(氯代羰基)戊酸甲酯(2.00g，11.2mmol)加入苯基苯(联苯)(0.580g，3.73mmol)在硝基苯(15mL)中的冷却(约5℃)溶液。将三氯化铝(2.99g，22.4mmol)分次加入反应混合物，在环境温度继续搅拌16h，随后将混合物倾入碎冰(50mL)。反应混合物静置1h，分离两相混合物，用二氯甲烷萃取水相。用盐酸(2×，0.1M)，随后是碳酸钠(2×，5％)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到浅茶色固体。粗产物溶解于四氢呋喃(10mL)并加入氢氧化锂(0.82M，5mL)，搅拌混合物2h。反应混合物真空浓缩，含水残余物由二氯甲烷萃取，随后用EtOAc萃取，随后用盐酸(0.1M)酸化。水相进一步由EtOAc(3x)萃取，合并的有机萃取物由硫酸镁干燥并真空浓缩得到膏状有色的固体的6-氧代-6-(4-苯基苯基)己酸(0.220g，21％)。
ESMS m/e：283.2(M-H)-；1H NMR(CDCl3)，δ8.03(m，2H)，7.68(m，2H)，7.63(m，2H)，7.47(m，2H)7.40(m，1H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，2.44(t，J＝7.2Hz，2H)，1.84(m，2H)，1.77(m，2H)。
6-氧代-6-(4-苯基苯基)己酸(0.220g，0.780mmol)溶解于三氟乙酸(5mL)中，并滴加三乙基硅烷(0.310mL，1.25mmol)。反应混合物在氮气下在55℃加热72h，随后冷却到环境温度并真空浓缩以得到油状固体。粗产物在饱和碳酸氢钠和二乙醚之间分配。水层用盐酸酸化，用二乙醚萃取(3×10mL)，合并的有机萃取物用硫酸镁干燥并真空浓缩以得到浅茶色固体6-(4-苯基苯基)己酸(105mg，50％)。
                                                         ESMS m/e：267.0(M-H)-；1H NMR(CDCl3)，δ7.58(m，2H)，7.51(m，2H)，7.42(m，2H)，7.32(m，1H)7.24(m，2H)，2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H)，1.68(m，4H)，1.43(m，2H)
5-{4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}戊酸：5-(4-溴苯基)戊酸(300mg，1.17mmol)，4-(三氟甲基)-苯硼酸(243mg，1.28mmol)，碳酸钠(154mg，1.41mmol)，水(1.55mL)和异丙醇(0.220mL)的混合物在150℃加热10min。反应混合物在水和EtOAc之间分配，分离有机相，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到5-{4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}戊酸固体(120mg，32％)。
                                                                  ESMS m/e：321.3(M-H)-；1H NMR(CDCl3)，δ7.67(s，4H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，2.70(m，2H)，2.41(m，2H)，1.72(m，4H)。
Figure A20058000225700302
N-(4-氟-3-(4-哌啶基)苯基)-5-(4-苯基苯基)戊酰胺：5-(4-联苯基)戊酸(0.20mmol，50mg)，EDC(100mg，0.52mmol)，DMAP(15mg，0.12mmol)，在2mL的CH2CI2/DMF(10∶1)中，搅拌15分钟，随后加入4-(5-氨基-2-氟苯基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(0.17mmol，50mg)。反应混合物在室温搅拌24h。将反应混合物直接施于制备TLC(勿需任何处理)(硅胶，1∶1己烷/EtOAc)以得到4-{2-氟-5-[5-(4-苯基苯基)戊酰氨基]苯基}哌啶羧酸叔丁酯。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.55(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.39-7.28(m，4H)，7.27-7.22(m，2H)，6.98-6.91(m，1H)，4.33-4.13(br，2H)，3.01-2.90(m，1H)，2.89-2.60(m，2H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，2.37(t，2H，J＝7.2Hz)，1.85-1.04(m，9H)；ESI-MS m/e：529.5(M-H)-。
来自上一步的4-{2-氟-5-[5-(4-苯基苯基)戊酰氨基]苯基}哌啶羧酸叔丁酯用二烷(1mL)中4M HCl在室温处理2h。真空除去溶剂并在二氧化硅TLC上纯化(硅胶2M NH3/MeOH∶EtOAc，1∶4)(11.6mg，15％两步)得到N-(4-氟-3-(4-哌啶基)苯基)-5-(4-苯基苯基)戊酰胺。
               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.51-7.45(m，2H)，7.45-7.36(m，2H)，7.35-7.27(m，1H)，7.25-7.18(m，3H)，6.97-6.89(m，1H)，3.55-3.44(m，2H)，3.08-2.97(m，1H)，2.97-2.86(m，2H).2.66(t，2H，J＝7.2Hz)，2.46(t，2H，J＝7.2Hz)，2.00-1.83(m，4H)，1.83-1.65(m，4H)；ESI-MS m/e：431.3(M+H)+。
以下化合物类似地制备：
5-(2-苯氧基苯基)-N-(3-(4-哌啶基)苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：429.4(M+H)+。
Figure A20058000225700312
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-5-(2-苯氧基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MSm/e：443.4(M+H)+。
Figure A20058000225700313
N-(4-氟-3-(4-哌啶基)苯基)-5-(2-苯氧基苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MSm/e：447.3(M+H)+。
N-(2-氟-5-(4-哌啶基)苯基)-5-(2-苯氧基苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：447.3(M+H)+。
Figure A20058000225700322
N-(2-氟-4-甲基-5-(4-哌啶基)苯基)-5-(2-苯氧基苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：461.3(M+H)+。
Figure A20058000225700323
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-5-(4-苯基苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：427.3(M+H)+。
Figure A20058000225700324
N-(2-氟-5-(4-哌啶基)苯基)-5-(4-苯基苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：431.3(M+H)+。
N-(2-氟-4-甲基-5-(4-哌啶基)苯基)-5-(4-苯基苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：445.3(M+H)+。
Figure A20058000225700326
N-(4-氟-3-(4-哌啶基)苯基)-4-氧代-4-(4-苯基苯基)丁酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：431.3(M+H)+。
N-(2-氟-5-(4-哌啶基)苯基)-4-氧代-4-(4-苯基苯基)丁酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：431.3(M+H)+。
Figure A20058000225700332
N-(4-氟-3-(4-哌啶基)苯基)-5-氧代-5-(4-苯基苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：445.3(M+H)+。
5-氧代-5-(4-苯基苯基)-N-(3-(4-哌啶基)苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：427.3(M+H)+。
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-5-氧代-5-(4-苯基苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：441.3(M+H)+。
Figure A20058000225700335
N-(2-氟-5-(4-哌啶基)苯基)-5-氧代-5-(4-苯基苯基)戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：445.2(M+H)+。
Figure A20058000225700336
N-(2，4-二氟-5-(4-哌啶基)苯基)-4-氧代-4-(4-苯基苯基)丁酰胺：
根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：449.2(M+H)+。
Figure A20058000225700341
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-6-(4-苯基苯基)己酰胺根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：441.3(M+H)+。
Figure A20058000225700342
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-5-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}戊酰胺：根据方案9所列工序制备。ESI-MS m/e：495.1(M+H)+。
Figure A20058000225700343
4-[4-(3-氟苯基)苯基]-N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)丁酰胺：在二甲基甲酰胺(2mL)中的4-(3-氨基-6-甲基苯基)哌啶羧酸叔丁酯(39.6mg，0.130mmol)，4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]丁酸，(38.0mg，0.130mmol)，[二甲基氨基-([1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU，54.3mg，0.140mmol)和二异丙基乙胺(68.0μL，0.390mmol)在环境温度搅拌18h。反应混合物真空浓缩，在EtOAc(20mL)中溶解并用碳酸氢钠和水(2×10mL)洗涤(饱和，10mL)，随后用硫酸钠干燥并真空浓缩得到树胶。在硅胶上纯化(硅胶60，40mL)，用环己烷∶EtOAc，8∶1，随后4∶1洗脱，得到黄色油4-(2-甲基-5-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼烷-2-基))苯基]丁酰氨基}苯基)哌啶羧酸叔丁酯(39.0mg，53％)。ESI-MS m/e：563.3(M+H)+。4-(2-甲基-5-{4-[4-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼烷-2-基))苯基]丁酰氨基}苯基)哌啶羧酸叔丁酯(19.0mg，0.033mmol)在二甲基甲酰胺(0.8mL)中的脱气溶液，被加入3-氟溴苯(6-55mg，0.370mmol)，1，1′-双-(二苯基膦基)-二茂铁二氯钯(3.30mg，8mol％)和碳酸铯溶液(2M，50μL)的混合物，所得混合物在微波中于110℃加热25min。反应混合物真空浓缩，随后在水(20mL)和EtOAc(2×10mL)之间分配。分离有机相，用水(2×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到树胶。在硅胶上纯化(硅胶60，40mL)粗产物，用环己烷∶EtOAc，85∶15，随后4∶1进行洗脱，得到4-(5-4-[4-(3-氟苯基)苯基]丁酰氨基}-2-甲基苯基)哌啶羧酸叔丁酯(13.0mg，73％)。ESI-MS m/e：431.3(M-C5H8O2+H)+。所得4-(5-4-[4-(3-氟苯基)苯基]丁酰氨基}-2-甲基苯基)哌啶羧酸叔丁酯溶解于二氯甲烷(0.8mL)中，并加入三氟乙酸(95％，0.8mL)，反应混合物搅拌2h，随后真空浓缩。残余物再次在乙腈(1mL)中溶解，加入盐酸(1M，1mL)，反应混合物真空浓缩得到白色固体4-[4-(3-氟苯基)苯基]-N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)丁酰胺盐酸盐(11.2mg，98％)。
                            ESMS m/e：431.2(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.59(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(m，2H)7.30(m，3H)，7.17(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(m，1H)，3.49(d，J＝12.6Hz，2H)，3.17(td，J＝12.7，2.8Hz，2H)，3.11(tt，J＝12.0，3.5Hz，1H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.05(quartet，J＝7.5Hz，2H)，1.93(m，4H)
Figure A20058000225700351
4-[4-(2-氟苯基)苯氧基]-N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)丁酰胺：4-(3-氨基-6-甲基苯基)哌啶羧酸叔丁酯(436mg，1.50mmol)，4-(4-碘代苯氧基)丁酸(460mg，1.50mmol)1-[3-二甲基氨基丙基]-3-以及碳二亚胺盐酸盐(370mg，1.90mmol)，和HOBt(320mg，2.30mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在环境温度搅拌2h。反应混合物在水(80mL)和二乙醚(3×20mL)之间分配。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油。在SPE试剂筒(5g)上纯化粗产物，用戊烷，随后是1∶1的戊烷∶二乙醚，随后是1∶4的戊烷∶二乙醚，随后是100％二乙醚进行洗脱，得到膏状有色泡沫4-{5-[4-(4-碘代苯氧基)丁酰氨基]-2-甲基苯基}哌啶羧酸叔丁酯(514mg，59％)。
ESMS m/e：579.2(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.54(m，2H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.17(brs，1H)，7.09(d，J＝8，2Hz，1H)，6.67(m，2H)，4.26(br s，2H)，4.03(t，J＝5.9Hz，2H)，2.80(m，3H)，2.55(t，J＝7.1Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.20(m，2H)，1.73(br d，J＝13.6Hz，2H)，1.58(m，2H)，1.49(s，9H)。
4-{5-[4-(4-碘代苯氧基)丁酰氨基]-2-甲基苯基}哌啶羧酸叔丁酯和2-氟苯硼酸(35mg，0.250mmol)，四三苯基膦钯(0)(12.0mg，10mol％)，含水碳酸钠(2M，1mL)和二甲氧基乙烷(2mL)在微波中于120℃加热15min。反应混合物用水(2mL)稀释，用乙酸乙酯(3×0.5mL)萃取，合并的有机相用氮气吹扫。所得树胶在SPE试剂筒(5g)上纯化，用9∶1，然后是3∶2的环己烷∶乙酸乙酯洗脱得到4-(5-{4-[4-(2-氟苯基)苯氧基]丁酰氨基}-2-甲基苯基)哌啶羧酸叔丁酯(60.0mg，定量)。
                    ESMS m/e：447.3(M-C5H8O2+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.47(2H，m)，7.40(1H，td，J＝7.7，1.9Hz)，7.34(1H，d，J＝1.8Hz)，7.28(1H，m)，7.24(2H，m)，7.18(1H，td，J＝7.7，1.2Hz)，7.13(1H，ddd，J＝10.8，8.1，1.2Hz)，7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(2H，m)，4.26(2H，broad s)，4.11(2H，t，J＝6.0Hz)，2.80(3H，m)，2.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.30(3H，s)，2.24(2H，m)，1.73(2H，broad d)，J＝12.3Hz)，1.60(2H，qd，J＝12.3，3.8Hz)，1.48(9H，s)。
该酰胺溶解于二氯甲烷(1mL)并加入三氟乙酸(1mL)。所得溶液按轨道振荡1h，随后用氮吹扫以留下油。在氨基SPE试剂筒(2g)上纯化，用二乙醚，随后是乙酸乙酯，随后是10％在乙酸乙酯中的甲醇洗脱，得到4-[4-(2-氟苯基)苯氧基]-N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)丁酰胺。其溶解于甲醇(2mL)并加入盐酸(1M，3mL)，所得混合物真空浓缩并用二乙醚研制以得到4-[4-(2-氟苯基)苯氧基]-N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)丁酰胺。
                                        ESMS m/e：447.2(M+H)+；1H NMR(DMSO-D6)δ9.95(s，1H)，8.92(br d，J＝10.9Hz，1H)，8.68(br q，J＝10.9Hz，1H，)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)7.49(m，3H)，7.37(m，1H)，7.28(m，3H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.04(m，2H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，3.36(4H，在水峰下)，3.02(m，3H)，2.25(s，3H)，2.05(亚重峰，2H)，1.81(m，4H)。
以下化合物类似地制备：
Figure A20058000225700361
4-[4-(4-腈基苯基)苯基]-N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)丁酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESI-MS m/e：438.0(M+H)+。
Figure A20058000225700371
4-[4-(2-腈基苯基)苯基]-N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)丁酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESI-MS m/e：438.0(M+H)+。
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-5-[4-(2-甲基苯基)苯基]戊酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESMS m/e：441.3(M+H)+。
Figure A20058000225700373
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-4-[4-(3-甲基苯基)苯氧基]丁酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESMS m/e：443.1(M+H)+。
4-[4-(4-氟苯基)苯氧基]-N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)丁酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESMS m/e：447.2(M+H)+。
4-[4-3-腈基苯基)苯氧基]-N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)丁酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESMS m/e：454.2(M+H)+。
Figure A20058000225700376
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-4-[4-(2-甲基苯基)苯氧基]丁酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESMS m/e：443.2(M+H)+。
Figure A20058000225700381
N-(2-氟-4-甲基-5-(4-哌啶基)苯基)-4-(4-苯基苯基)丁酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESMS m/e：431.3(M+H)+。
Figure A20058000225700382
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-4-(4-(2-吡啶基)苯基)丁酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESMS m/e：414.2(M+H)+。
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-4-(4-(3-吡啶基)苯氧基)丁酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESMS m/e：430.3(M+H)+。
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-5-(4-(4-吡啶基)苯基)戊酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESMS m/e：428.3(M+H)+。
Figure A20058000225700385
N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-4-(4-(2-吡啶基)苯氧基)丁酰胺：根据方案11所列出的工序制备。ESMS m/e：430.1(M+H)+。
III.口服组合物
作为本发明化合物的口服组合物的特定实施方案，100mg的本文所述化合物之一与充分微细的乳糖一起配制以提供总量580mg-590mg从而填充O尺寸的硬胶囊。
IV.在克降大鼠MCH1受体的化合物的药理学评价
本发明化合物的药理学性质在克隆大鼠MCH1受体上通过以下所述程序进行评价。
宿主细胞
可以采用宽范围的各种宿主细胞，来研究异源表达的蛋白。这些细胞包括但不限于各类哺乳动物系，例如Cos-7、CHO、LM(tk-)、HEK293、Peak rapid 293等；昆虫细胞系，例如Sf9、Sf21等；两栖动物细胞，例如非洲爪蟾卵母细胞；以及其它细胞。COS 7细胞在37℃、5％CO2、在装有补料的DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基，含有10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素/100Fg/ml链霉素)的150mm培养板中生长。COS-7细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶6的比例分种。人胚肾293细胞在37℃、5％CO2、在装有补料DMEM(10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素)的150mm培养板中生长。293细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶6的比例分种。
人胚肾Peak rapid 293(Peakr293)细胞在37℃、5％CO2、在装有补料的DMEM(10％胎牛血清、10％L-谷氨酰胺、50μg/ml庆大霉素)的150mm培养板中生长。Peak rapid 293细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶12的比例分种。小鼠成纤维LM(tk-)细胞在37℃、5％CO2、在装有补料DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基，含有10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素)的150mm培养板中生长。LM(tk-)细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶10的比例分种。中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在37℃、5％CO2、在装有补料HAM氏F-12培养基(10％小牛血清、4mM L-谷氨酰胺和100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素)的150mm培养板中生长。CHO细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶8的比例分种。小鼠胚胎成纤维NIH-3T3细胞在37℃、5％CO2、在装有补料Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)(10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素)的150mm培养板中生长。NIH-3T3细胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶15的比例分种。在27℃、没有CO2的情况下，Sf9和Sf21细胞在150mm组织培养皿中、在补充10％胎牛血清的TMN-FH培养基中单层生长。同样在27℃、没有CO2的情况下，High Five昆虫细胞在150mm组织培养皿中、在补充L-谷氨酰胺的Ex-Cell 400TM培养基中培养。在某些情况下，贴壁单层生长的细胞系可转变成悬浮培养，以提高细胞收率并提供大批量均一测定材料供常规受体筛选计划用。
瞬时表达
供研究用的DNA编码蛋白可以通过几种方法在各种哺乳动物细胞系、昆虫细胞系、两栖动物细胞系和其它细胞系中瞬时表达，所述方法包括但不限于磷酸钙介导、DEAE-葡聚糖介导、脂质体介导、病毒介导、电穿孔介导和微注射递送。这些方法中的每种都需要取决于DNA、细胞系和后续采用的测定类型的各种实验参数的最佳化。用于Peak rapid293细胞的磷酸钙法的典型方案描述如下：在转染前约24小时收获贴壁细胞并且以3.5×106细胞/皿的密度重新接种到150mm组织培养皿上，让其在37℃、5％CO2孵育过夜。将250Fl CaCl2和DNA(15Fg DNA，溶于250mM CaCl2)的混合物加入到5ml塑料管中，并在轻柔混合下缓慢加入500Fl 2X HBS(280mM NaCl，10mM KCl，1.5mM Na2HPO4，12mM葡萄糖，50mM HEPES)。让混合物在室温下孵育20分钟，使其形成DNA沉淀。然后将DNA沉淀混合物加入到每个培养板的培养基中，在37℃、5％CO2中孵育5小时。孵育后，将5ml培养基(DMEM，10％FBS，10％L-glut和50μg/ml庆大霉素)加入到每个培养板中。然后将细胞在37℃、5％CO2中孵育24-48小时。用于Cos-7细胞的DEAE-葡聚糖法的典型方案描述如下：用于转染的细胞在转染前24小时进行分种，以便在转染时提供70-80％汇合的培养瓶。简而言之，将8Fg受体DNA加8Fg任何所需的附加DNA(例如Gα蛋白表达载体、报道构建体、抗生素抗性标记、模拟载体等)加入到9ml完全DMEM加DEAE-葡聚糖混合物(10mg/ml的PBS)中。接种到T225瓶的Cos-7细胞(分汇合)用PBS洗涤一次，向每瓶中加入DNA混合物。让细胞在37℃、5％CO2中孵育30分钟。孵育后，向每瓶中加入36ml完全DMEM和80FM氯喹，将其再孵育3小时。然后向培养基中通气并通入24ml含10％DMSO的完全培养基达2分钟整，然后再通气。然后细胞用PBS洗涤2次，然后向每瓶中加入30ml完全DMEM。然后让细胞孵育过夜。翌日用胰蛋白酶消化收获细胞，并按待进行的测定类型的需要重新接种。
用于CHO细胞的脂质体介导转染的典型方案描述如下：用于转染的细胞在转染前24小时进行分种，以便在转染时提供70-80％汇合的培养瓶。使用总量为10Fg的DNA(可包括不同比例的受体DNA加任何所需的附加DNA(例如Gα蛋白表达载体、报道构建体、抗生素抗性标记、模拟载体等)，来转染每75cm2培养瓶的细胞。按照制造商的推荐，进行脂质体介导转染(LipofectAMINE，GibcoBRL，Bethesda，MD)。转染的细胞在转染后24小时收获，并按待进行的测定的需要使用或重新接种。用于Cos-7的电穿孔法的典型方案描述如下：用于转染的细胞在转染前24小时进行分种，以便在转染时提供分汇合的培养瓶。通过胰蛋白酶消化收获细胞，重新悬浮在它们的生长培养基中并计数。将4×106细胞悬浮于300Fl DMEM中，并放入电穿孔小室中。将8Fg受体DNA加8Fg任何所需附加DNA(例如Gα蛋白表达载体、报道构建体、抗生素抗性标记、模拟载体等)加入到细胞悬浮液中，将小室放入BioRad Gene Pulser中，加载电脉冲(Gene Pulser设置：0.25kV电压，950FF电容)。脉冲后，将800Fl完全DMEM加入到每个小室中，并将悬浮液转移到无菌管中。将完全培养基加入到每管中，使终细胞浓度为1×105细胞/100Fl。然后按待进行的测定类型的需要来接种细胞。
用于昆虫Sf9细胞的杆状病毒感染的异源蛋白病毒介导表达的典型方案描述如下。本文公开的编码所述受体的DNA的编码区可以亚克隆到pBlueBacIII的已有限制位点或经工程化引入所述多肽编码区5′和3′序列的位点中。为了制备杆状病毒，0.5Fg病毒DNA(BaculoGold)和3Fg编码多肽的DNA构建体可以通过磷酸钙共沉淀法共转染到2×106草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)昆虫Sf9细胞中，所述方法在以下文献中有概述：Pharmingen(″Baculovirus Expression Vector System：Procedures and Methods Manual″)。然后细胞在27℃孵育5天。可以通过离心收集共转染板的上清液，并纯化重组病毒噬斑。用病毒感染细胞以制备病毒母种的程序以及测定病毒母种滴度的程序描述于Pharmingen的手册。一般而言，类似的原理可通过逆转录病毒、Simliki森林病毒和双链DNA病毒(例如腺病毒、疱疹病毒和痘苗病毒等)用于哺乳动物细胞表达。
稳定表达
异源DNA可稳定掺入到宿主细胞中，导致细胞永久性表达外源蛋白。将DNA传递给细胞的方法与以上描述的瞬时表达的方法类似，但需要与辅助基因共转染，以赋予中靶宿主细胞抗药性。由此而得的抗药性可用于选择和维持摄入异源DNA的细胞。抗性基因的种类可包括但不限于新霉素、卡那霉素和潮霉素。为了受体研究的目的，可在但不限于包括CHO、HEK293、LM(tk-)等在内的哺乳动物细胞中，进行异源受体蛋白的稳定表达。
细胞膜的制备
对于结合测定，转染细胞沉淀悬浮于冰冷的缓冲液(20mM Tris.HCl，5mM EDTA，pH 7.4)中，并通过超声匀浆7秒。细胞裂解物在4℃以200xg离心5分钟。然后上清液在4℃以40,000xg离心20分钟。所得沉淀用匀浆缓冲液洗涤一次，然后悬浮于结合缓冲液中(参见用于放射性配体结合的方法)。用Bradford(1976)的方法、使用牛血清白蛋白作为标准，测定蛋白浓度。结合测定通常立即进行，但也可以分批制备膜并在液氮中冷冻贮存待以后使用。
放射性配体结合测定
采用质粒pcDNA3.1-rMCH1-f(ATCC专利保藏号PTA-3505)，进行大鼠MCH1受体的放射性配体结合测定。质粒pcDNA3.1-rMCH1-f包含有效连接大鼠MCH1受体编码DNA的哺乳动物细胞表达所需调节元件，使其得以表达。根据国际承认用于专利程序的微生物保藏布达佩斯条约的规定，将质粒pcDNA3.1-rMCH1-f于2001年7月5日保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC)，12301 Parklawn Drive，Rockville，Maryland 20852，U.S.A，ATCC专利保藏号为PTA-3505。也可以按照下文所述，使用质粒pEXJ.HR-TL231(ATCC保藏号203197)来进行结合测定。质粒pEXJ.HR-TL231编码人MCH1受体，根据国际承认用于专利程序的微生物保藏布达佩斯条约的规定，该质粒于1998年9月17日保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC)，12301 Parklawn Drive，Rockville，Maryland 20852，U.S.A.，ATCC保藏号为203197。采用磷酸钙法，将人胚肾Peak rapid 293细胞(Peakr293细胞)用MCH1受体编码DNA瞬时转染，如上所述制备细胞膜。用0.08nM[3H]化合物A(合成化合物A的详细描述如下)，使用由50mM Tris pH 7.4、10mM MgCl2、0.16mM PMSF、1mM 1，10-二氮杂菲和0.2％BSA组成的孵育缓冲液，对来自大鼠MCH1受体转染的Peakr293细胞的膜，进行结合实验。结合在25℃进行90分钟。通过在GF/C玻璃纤维滤器上进行快速真空过滤终止孵育，所述滤器预先浸泡在5％PEI中，用50nM Tris pH 7.4作为洗涤缓冲液。在所有实验中，非特异性结合都指定使用10pM的氚标记的(4S)-3-{[(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)氨基]羰基}-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-嘧啶羧酸甲酯。该放射性标记的化合物的合成描述于WO 03/04027。
结合数据
以上所述的试验用于鉴定本发明化合物为有效的MCH1受体抑制剂。所公开的化合物的Ki值范围为0.1Nm-1000nM。在一个实施方案中，化合物对MCH1受体的结合亲和力是0.5nM-500nM。在一个实施方案中，化合物对MCH1受体的结合亲和力是1.0nM-100nM。在另一个实施方案中，化合物对MCH1受体的结合亲和力是1.0nM-75nM。
VI.体内方法
A.肥胖症
以下两种(2)方法描述了可用于预测MCH1拮抗剂治疗肥胖症(的功效。
MCH1拮抗剂对体重(3天)的影响
体重在180-200克的雄性Long Evans大鼠(Charles River)，分成每组4只，在12小时光/暗周期下关养，让其自由饮食。每天在暗周期前1小时和在光周期后2小时，两次通过腹膜内注射给予试验化合物，持续3天。所有大鼠在每天早晨注射后称体重。总结果表示为每天测得的体重(克)(平均±SEM)，用双因素ANOVA进行分析。用单因素ANOVA分析每个时间点的数据，接着用Newman-Keuls事后检验分析。用GraphPad Prism(v2.01)(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)分析数据。
MCH1拮抗剂对甜炼奶消耗的影响
实验开始，体重在17-19克的雄性C57BL/6小鼠(Charles River)分成每组4只或5只，在12小时光/暗周期下关养，让其自由饮食。连续7天给小鼠称重，并放在单独的笼子中，在进入光周期前2-4小时，让其饮用甜炼奶(Nestle，用水按1∶3稀释)1小时。在每次饮用前后称奶瓶重量，计算消耗的奶量。在试验当天，在食用炼奶前30分钟，给小鼠腹腹内注射试验化合物(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg，溶于0.01％乳酸)、d-芬氟拉明(10mg/kg，溶于0.01％乳酸)的溶媒(0.01％乳酸)。将试验当天消耗的奶量(ml奶/kg体重)与前2天检测的每只小鼠基础消耗量进行比较。用单因素ANOVA分析每一时间点的数据。
B.抑郁症
以下两种(2)方法描述了可用于预测MCH1拮抗剂治疗抑郁症的功效。
大鼠的强迫游泳试验(FST)
动物
所有实验均采用雄性Sprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，NY)。每笼饲养5只大鼠并维持在12∶12小时的光-暗周期下。在行为试验前，每天触摸大鼠1分钟，持续4天。
给药
在5分钟实验周期开始前的60分钟，让动物随机接受单次腹膜内给予溶媒(2.5％EtOH/2.5％Tween-80)、丙米嗪(阳性对照；60mg/kg)或试验化合物。所有注射均使用1cc结核菌素注射器，用26 3/8号针头(Becton-Dickinson，VWR Scientific，Bridgeport，NJ)。注射量为1ml/kg。
实验设计
本研究方法类似于先前的描述(Porsolt等，1978)，只是本方法中水深为31cm。本试验采用更深的水深，是为了防止大鼠用足接触筒底来支撑身体。将大鼠放入盛有23-25℃的水、深度为31cm的单独的有机玻璃圆筒(46cm高×20cm直径)中，进行强迫游泳试验。通常，游泳试验在900小时至1700小时之间进行，并包括起初的15分钟调节试验，24小时后进行5分钟试验。在5分钟试验周期之前60分钟给予药物处理。所有游泳试验后，从圆筒内取出大鼠，用纸巾擦干并在加热笼内放置15分钟，然后放回原先的笼内。所有试验过程都用彩色摄像机摄像并记录，用于后续评分。
行为评分
由一位不知道处理条件的人员，在5分钟试验中按每5秒钟间隔评价大鼠的行为。评分的行为是：
1.不动性-大鼠保持漂浮在水中而不挣扎并且仅有为保持其头部浮在水面所必需的运动；
2.攀爬-大鼠用前爪在水中和水面作主动运动，通常向壁攀爬；
3.游泳-大鼠作主动游泳运动，不仅仅是作保持其头部浮在水面所必需的运动，例如在圆筒内游来游去；和
4.潜水-使大鼠的整个身体淹没在水中。
数据分析
对强迫游泳试验数据(不动性、游泳、攀爬、潜水)进行随机单因素ANOVA，并使用Newman-Keuls检验进行事后检验。使用GraphPadPrism(v2.01)(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)分析数据。
小鼠的强迫游泳试验(FST)
动物
所有实验均采用DBA/2小鼠(Taconic Farms，NY)。在受控环境中，在12∶12小时的光-暗周期下，每笼饲养5只动物。在实验前，每天触摸大鼠1分钟，持续4天。该过程包括用1.5英寸饲管模拟管饲。
给药
在游泳试验前1小时，用经口管饲法，让动物随机接受单次给予溶媒(5％EtOH/5％Tween-80)、试验化合物或丙米嗪(60mg/kg)。
实验设计
小鼠强迫游泳试验方法类似于以上用于大鼠的描述，但有一些改动。本试验采用的圆筒是1升烧杯(10.5cm直径×15cm高)，其中装有800ml(10cm深)的23-25℃水。对每只小鼠仅进行一次5分钟游泳试验，在1300小时和1700小时之间。在5分钟试验周期之前30-60分钟，给予药物处理。所有游泳试验后，从圆筒内取出小鼠，用纸巾擦干并在加热笼内放置15分钟。所有试验过程都用Sony彩色摄像机摄像并记录，用于后续评分。
行为评分
由调查人员在TV显示器上回放试验的2-5分钟中的行为并评分。记录不动(动物漂浮用最少运动保持漂浮)和运动(游泳和超出保持漂浮所需的运动)所耗费的总时间。
数据分析
对强迫游泳试验数据(表现不动、运动的时间，以秒计)进行随机单因素ANOVA，并使用Newman-Keuls检验进行事后检验。使用GraphPad Prism(v2.01)(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)分析数据。
B.焦虑症
以下两种(2)方法描述了可用于预测MCH1拮抗剂治疗焦虑症的功效。
社会交往试验(SIT)
在试验前，让大鼠适应动物饲养所达5天，然后单独饲养5天。每天触摸动物5分钟。如Kennett等(1997)所述，进行社会交往试验的设计和程序。在试验当天，给予体重匹配的彼此生疏的大鼠对(±5％)相同处理，并放回到它们原来的笼中。将动物随机分成5个处理组，每组5对，并腹膜内给予下列一种处理：试验化合物(10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg)、溶媒(1ml/kg)或氯氮卓(5mg/kg)。在试验前1小时给药。随后将大鼠放入白色有机玻璃试验箱或试验台(54×37×26cm)中达15分钟，所述试验箱(台)的底面划分成24个相等的方格。用空调产生背景噪声，并保持空间在约74。所有过程都用JVC摄像机(GR-SZ1型，Elmwood Park，NJ)以及TDK(HG ultimate brand)或Sony 30分钟录像带进行录像。所有试验都在1300-1630小时之间进行。主动的社会交往定义为理毛、嗅、咬、拳击、跨骑、跟随、爬上或爬下，用秒表(Sportsline型号226，分辨率为1/100秒)进行记录。统计站立(动物用后肢完全支撑起身体)、理毛(舔、咬、抓挠身体)和洗脸(即用上肢重复在脸上运动)动作的次数，以及跨越方格的次数。对被动社会交往(动物躺在其它动物旁边或上面)不进行评分。事后，由不知道每对动物处理情况的观察人员来评价所有行为。每次试验结束，用湿纸巾彻底擦拭试验箱。
动物
在12小时的光暗周期下(在0700小时见光)，成对饲养雄性albinoSprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，NY)，让其自由饮食。
给药
将试验化合物溶于或者100％DMSO或者5％乳酸，v/v(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)中。将氯氮卓(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)溶于双蒸水中。溶媒由50％DMSO(v/v)或100％二甲基乙酰胺(DMA)组成。所有药液均在注射前10分钟配制，在试验当天结束时弃去这些药液。药液的给药量为1ml/kg。
数据分析
对社会交往数据(交往时间、站立和跨越方格的次数)进行随机单因素ANOVA，并使用Student-Newman-Keuls检验进行事后检验。对数据进行正态性检验(Shapiro-Wilk检验)。使用GBSTAT程序6.5版(Dynamics Microsystems，Inc.，Silver Spring，MD，1997)进行数据分析。
D.泌尿障碍
按照先前的出版物(例如Maggi等，1987；Morikawa等，1992)中描述的“膨胀诱导节律性收缩(distension-induced rhythmic contraction)”(DIRC)模型，以及连续缓慢经囊泡灌注(Continuous Slow TransvesicularInfusion，CSTI)模型，评价化合物对大鼠排尿反射的影响。
1.DIRC模型
体重约300g的雌性Sprague Dawley大鼠经皮下给予尿烷(1.2g/kg)而麻醉。用PE240管在气管插管，以便在整个实验中提供畅通的气道。沿中线切开腹腔，分离出左右输尿管。在远侧结扎输尿管(以防尿液从膀胱内溢出)，并用PE10管在近侧插管。使用4-0号丝线缝合切口，留下PE10管线通向外边用来排尿。通过尿道途径，使用PE50管在尿道开口处向里面插入2.5cm，对膀胱进行插管。该插管用胶带固定在尾部并连接到压力传感器上。为了防止膀胱渗漏，用4-0号丝线将插管牢系在外尿道开口处。为了引发排尿反射，首先给下腹施压，排空膀胱，然后按100增量(最大＝2ml)灌注生理盐水，直到发生自发的膀胱收缩(以每2-3分钟收缩一次的速率，通常为20-40mmHg)。一旦建立了有规则的节律，静脉内或腹膜内给予溶媒(盐水)或试验化合物，用于研究它们对膀胱活动的影响。给予5-HT1A拮抗剂WAY-100635作为阳性对照。数据表示为用药前(基础)、或者用溶媒或试验品后的收缩间隔(以秒计)。
2.连续缓慢经囊泡灌注(CSTI)大鼠模型
本项研究采用体重约300g的雄性Sprague Dawley大鼠。用戊巴比妥钠(50mg/kg，i.p)麻醉大鼠。通过腹部中线切口，暴露膀胱，然后将聚乙烯插管(PE 50)通过膀胱顶上的小切口插入膀胱里面，并将插管用荷包口缝术进行固定。插管另一端在背侧颈部从皮下穿出。同样，将另一插管(PE 50)通过腹部正中旁切口插入腹腔，其游离端在颈部从皮下穿出。用4-0号丝线缝合手术伤口，让动物在适宜的术后护理下恢复。翌日，将动物放在大鼠固定器中。将膀胱插管开口通过一个三通阀连接到压力传感器以及输液泵上。通过以100μl/分钟的速率连续灌注生理盐水，引发膀胱排泄周期。在Power Lab在线数据获取软件上，记录重复排泄收缩。在记录1小时基础排泄模式后，通过胃内导管直接将试验药物或溶媒给予胃里面，并监控排泄周期5小时。在处理前和处理后计算每只动物的排尿压力和频次(以每30分钟的间隔)。根据排尿频次，基于100μl/分钟的恒定灌注，来计算膀胱容量。试验药物的效果表示为给药前基础膀胱容量的百分数。WAY 100635用作阳性对照，用于进行比较。
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Claims (34)

1.具有以下结构的化合物或其药物可接受盐：
Figure A2005800022570002C1
其中各X独立地是CR1或N，条件是如果一个X是N，则其余X是CR1；
其中各R1独立地是-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2，直链或支链C1-C7烷基，烷氧基，一氟烷基或多氟烷基，或C3-C6环烷基-C1-C7烷基；
其中各R2独立地是-H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-NO2或直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；
其中n是2-6的整数，包括端值；
其中B是CH2，CHOH，O或CO；
其中Y是C或N；
其中Z是O，S，SO，SO2，CH2，CO，CHOH或空值；
和其中A是苯基或杂芳基，此处苯基或杂芳基任选地由三个或更少的R2取代。
2.权利要求1的化合物，其中n是2或3。
3.权利要求2的化合物，其中各R1独立地是-H，-F，-Cl，直链或支链C1-C4烷基或烷氧基，或C3-C6环烷基-C1-C4烷基。
4.权利要求3的化合物，其中各R2独立地是-H，-F，-Cl，或直链或支链C1-C4烷基，一氟烷基或多氟烷基。
5.权利要求4的化合物，其中一个X是N。
6.权利要求4的化合物，其中各X均是C。
7.权利要求6的化合物，其中A是由三个或更少的R2任选取代的吡啶基。
8.权利要求6的化合物，其中A是由三个或更少的R2任选取代的噻吩基。
9.权利要求6的化合物，其中A是由三个或更少的R2任选取代的呋喃基。
10.权利要求6的化合物，其中A是由三个或更少的R2任选取代的噻唑基。
11.权利要求6的化合物，其中A是由三个或更少的R2任选取代的咪唑基。
12.权利要求6的化合物，其中A是由三个或更少的R2任选取代的吡唑基。
13.权利要求6的化合物，其中A是由三个或更少的R2任选取代的唑基。
14.权利要求6的化合物，其中A是由三个或更少的R2任选取代的三嗪基。
15.权利要求6的化合物，其中A是由三个或更少的R2任选取代的苯基。
16.权利要求15的化合物，其中Z是S、SO或SO2。
17.权利要求15的化合物，其中Z是CH2、CO或CHOH。
18.权利要求15的化合物，其中Z是O或空值。
19.权利要求18的化合物，其中B是CH2。
20.权利要求19的化合物，其中Z是O。
21.权利要求20的化合物，其中该化合物选自5-(2-苯氧基苯基)-N-(3-(4-哌啶基)苯基)戊酰胺；N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-5-(2-苯氧基)戊酰胺；N-(4-氟-3-(4-哌啶基)苯基)-5-(2-苯氧基苯基)戊酰胺；N-(2-氟-5-(4-哌啶基)苯基)-5-(2-苯氧基苯基)戊酰胺；和N-(2-氟-4-甲基-5-(4-哌啶基)苯基)-5-(2-苯氧基苯基)戊酰胺
Figure A2005800022570003C1
22.权利要求19的化合物，其中Z是空值。
23.权利要求22的化合物，其中该化合物选自N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-5-(4-苯基苯基)戊酰胺；N-(2-氟-5-(4-哌啶基)苯基)-5-(4-苯基苯基)戊酰胺；N-(2-氟-4-甲基-5-(4-哌啶基)苯基)-5-(4-苯基苯基)戊酰胺；和N-(4-氟-3-(4-哌啶基)苯基)-)-5-(4-苯基苯基)戊酰胺
Figure A2005800022570004C1
24.权利要求18的化合物，其中B是CO。
25.权利要求24的化合物，其中Z是空值。
26.权利要求25的化合物，其中该化合物选自N-(4-氟-3-(4-哌啶基)苯基)-4-氧代-4-(4-苯基苯基)丁酰胺；N-(2-氟-5-(4-哌啶基)苯基)-4-氧代-4-(4-苯基苯基)丁酰胺；N-(4-氟-3-(4-哌啶基)苯基)-5-氧代-5-(4-苯基苯基)戊酰胺；5-氧代-5-(4-苯基苯基)-N-(3-(4-哌啶基)苯基)戊酰胺；N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)-5-氧代-5-(4-苯基苯基)戊酰胺；N-(2-氟-5-(4-哌啶基)苯基)-5-氧代-5-(4-苯基苯基)戊酰胺；和N-(2，4-二氟-5-(4-哌啶基)苯基)-4-氧代-4-(4-苯基苯基)丁酰胺
Figure A2005800022570004C2
27.权利要求1的化合物，其中该化合物是对映体纯。
28.权利要求1的化合物，其中该化合物是非对映体纯。
29.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药物可接受载体。
30.一种药物组合物，通过混合权利要求1的化合物和药物可接受载体而制备。
31.一种制备药物组合物的方法，包括混合权利要求1的化合物和药物可接受载体。
32.一种治疗患有情感障碍的受试者的方法，该情感障碍选自抑郁、严重抑郁、双相型障碍、广场恐怖症、特异恐怖、社交恐怖、强制性障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍和焦虑症，包括给受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物
33.一种治疗患有泌尿障碍的受试者的方法，该泌尿障碍选自尿失禁、欲望性尿失禁、尿频、尿急、夜尿、和遗尿，包括给受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
34.一种治疗患有进食障碍的受试者的方法，该进食障碍选自肥胖症、食欲过盛、神经性贪食和神经性厌食，包括给受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
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