JP5795343B2 - β−ラクタム抗生物質の経皮送達システム - Google Patents
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Description
6-フェノキシアセトアセトアミドペニシラン酸 2-ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩の調製
ペニシリンVカリウム39g(0.1mol)をアセトニトリル100mlに溶解した。酢酸エチル中2−ブロモ−N,N−ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩(2-Bromo-N,N-diethylethylamine.HBr)39g(0.15mol)を反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウム8gを反応混合物に加えた。混合物を室温でもう2時間撹拌する。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル250mlを反応混合物に加え、混合物を水(3×100ml)で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。エーテル50ml中3.5gのHClを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、所望の吸湿性生成物38g(78.2%)を得た。水中での溶解性:50mg/ml、元素分析:C22H32ClN3O5S、分子量:486.0、計算% C: 54.37; H: 6.64; N: 8.65; Cl: 7.29; O: 16.46; S: 6.60、実測% C: 54.32; H: 6.68; N: 8.61; Cl: 7.32; O: 16.51; S: 6.56、1H-NMR (400MHz,D2O): δ: 1.28 (s, 6H), 1.35 (t, 6H), 3.21 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.21 (b, 1H)。
6-(2,6-ジメトキシベンズアミド)ペニシラン酸 2-ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩 6-(2,6-ジメトキシベンズアミド)ペニシラン酸38g(0.1mol)をクロロホルム300ml中に溶解した。N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド20.6gを反応混合物に加えた。N,N−ジメチルアミノエタノール11.7g及び4−ジメチルアミノピリジン2gを反応混合物に加えた。混合物を室温で10時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。該クロロホルム溶液を5%NaHCO3(2×100ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。エーテル50ml中3.5gのHClを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、所望の吸湿性生成物40g(77.5%)を得た。水中での溶解性:50mg/ml、元素分析:C23H34ClN3O6S、分子量:516.05、計算% C: 53.53; H: 6.64; N: 8.14; Cl: 6.87; O: 18.60; S: 6.21、実測% C: 53.49; H: 6.68; N: 8.11; Cl: 6.90; O: 18.64; S:6.18、1H-NMR (400MHz,D2O): δ: 1.28 (s, 6H), 1.35 (t, 6H), 3.21 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.43 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.28 (b, 1H)。
1.次式の構造1で表される化合物であって、但し、既知の化合物であるペネタメートヨウ化水素酸塩(3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[(フェニルアセチル)アミノ]-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2-(ジエチルアミノ)エチルエステル 一ヨウ化水素酸塩)を除く(この化合物の、皮膚、血液脳関門、及び血液乳関門を通しての高い浸透率は、は決して言及されていない)化合物。
〔1〕次式の構造1で表される化合物であって、但し、ペネタメートヨウ化水素酸塩(3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[(フェニルアセチル)アミノ]-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸 2-(ジエチルアミノ)エチルエステル 一ヨウ化水素酸塩)を除く化合物。
式中、XはO、S、又はNHを表し、YはH、OH、OR 5 、NHCHO、CH 2 CH 2 NHC(=NR 7 )NHR 7 、OCOCH 3 、OCH 3 、OC 2 H 5 、CH 3 SO 3 、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、F、Br、I、又はClを表し、
式中、ZはS、O、SO、SO 2 、NH、CHCH 3 、CHCH 2 CH 3 、又はCH 2 を表し、-X 1 は-H、-OH、-OCH 3 、-OC 2 H 5 、-OC 3 H 7 、-CONH 2 、-CH 2 OCONH 2 、-CH 2 OCOCH 3 、-OCOCH 3 、-CH 2 OCOCH 3 、-CH 2 OCH 3 、-CH 3 、-C 2 H 5 、-C 3 H 7 、-C 4 H 9 、-C 5 H 11 、-C 6 H 13 、-Cl、-F、-Br、-I、-HC=CHCH 3 、-HC=CH 2 、-CH 2 OCH 3 、-S(CH 2 ) n -NHR 7 、又は以下のものを表し、
式中、ZはS、O、SO、SO 2 、NH、CH 2 、CHCH 3 、又はCHCH 2 CH 3 を表し、R 5 はH、CONH 2 、CH 2 CH 2 OR 6 、CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 、Cl、F、Br、I、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール若しくはヘテロアリール残基、CO-W、又はWを表し、R 6 はH、F、Cl、Br、I、Na + 、K + 、COR 5 、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール若しくはヘテロアリール残基、CO-W、又はWを表し、R 7 はH、CH 3 、C 2 H 5 、CF 3 、COCH 3 、C 3 H 7 、C 4 H 9 、C 5 H 11 、CONH 2 、COR 6 、COR 5 、CO-W、又はWを表し、R 8 はH、CH 3 、C 2 H 5 、CF 3 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CH 2 Cl、CH 2 CH 2 Br、CH 2 CH 2 I、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、CH 2 F、CH 2 Cl、CH 2 Br、CH 2 I、CH 2 NR 6 R 7 、CH(NHR 7 )CH 2 CONH 2 、C 3 H 7 、C 4 H 9 、C 5 H 11 、CONH 2 、CH 2 CONH 2 、CH 2 OCONH 2 、C(CH 3 ) 2 COOR 6 、CH(CH 3 )COOR 6 、CH 2 COOR 6 、COR 6 、COR 5 、CO-W、又はWを表し、XはO、S、NH、又はCH 2 を表し、X 2 はH、CH 3 、CH 2 (CH 2 ) n OR 8 、Cl、F、Br、I、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、NH 2 、CH 3 、C 2 H 5 、CONH 2 、CH 2 OCONH 2 、CH 2 COOR 5 、CH 2 (CH 2 ) n N(CH 3 ) 2 、CH 2 (CH 2 ) n SO 3 R 5 、C 1-8 アルキル、C 1-8 アルキルチオール、C 1-8 アルキルアミン、又はC 1-8 アルキルオキシを表し、X 3 はH、CH 3 、CH 2 (CH 2 ) n OR 8 、Cl、F、Br、I、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、NH 2 、CH 3 、C 2 H 5 、CONH 2 、CH 2 OCONH 2 、CH 2 COOR 5 、CH 2 (CH 2 ) n N(CH 3 ) 2 、CH 2 (CH 2 ) n SO 3 R 5 、C 1-8 アルキル、C 1-8 アルキルチオール、C 1-8 アルキルアミン、又はC 1-8 アルキルオキシを表し、X 4 はN、CH、又はCY 1 を表し、X 5 はCH 2 、CHY 1 、S、O又はNHを表し、Y 1 はH、OH、OW、OCOW、OCOCH 3 、CH 3 、C 2 H 5 、C 3 H 7 、C 4 H 9 、CH 2 COOR 8 、OCH 3 、OC 2 H 5 、CH 3 SO 3 、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 、CH 2 (CH 2 ) n OR 6 、CH(CONH 2 )NHR 6 、CH 2 CONH 2 、F、Br、I、又はClを表し、Y 2 はH、OH、OW、OCOW、CH 3 、C 2 H 5 、C 3 H 7 、C 4 H 9 、CH 2 COOR 8 、OCOCH 3 、OCH 3 、OC 2 H 5 、CH 3 SO 3 、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 、CH 2 (CH 2 ) n OR 6 、CH(CONH 2 )NHR 6 、CH 2 CONH 2 、F、Br、I、又はClを表し、Y 3 はH、OH、OW、OCOW、OCOCH 3 、CH 3 、C 2 H 5 、C 3 H 7 、C 4 H 9 、CH 2 COOR 8 、OCH 3 、OC 2 H 5 、CH 3 SO 3 、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、CH 2 (CH 2 ) n
NR 5 R 6 、CH 2 (CH 2 ) n OR 6 、CH(CONH 2 )NHR 6 、CH 2 CONH 2 、F、Br、I、又はClを表し、Y 4 はH、OH、OW、OCOW、OCOCH 3 、CH 3 、C 2 H 5 、C 3 H 7 、C 4 H 9 、CH 2 COOR 8 、OCH 3 、OC 2 H 5 、CH 3 SO 3 、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 、CH 2 (CH 2 ) n OR 6 、CH(CONH 2 )NHR 6 、CH 2 CONH 2 、F、Br、I、又はClを表し、AAはアミノ酸を表し、n=0、1、2、3、4、5、6…であり、R s -は、
R 6 OOCCH(NHR 7 )(CH 2 ) n CONH-、R 6 OOCCH(NHR 7 )(CH 2 ) n SCONH-、CF 3 SCH 2 CONH-、CF 3 CH 2 CONH-、CHF 2 SCH 2 CONH-、CH 2 FSCH 2 CONH-、NH 2 COCHFSCH 2 CONH-、R 7 NHCH(COOW)CH 2 SCH 2 CONH-、CNCH 2 SCH 2 CONH-、CH 3 (CH 2 ) n CONH-、R 7 N=C(NR 7 )CH 2 CH 2 S-、R 7 N=C(NHR 7 )NHCO-、CH 3 C(Cl)=CHCH 2 SCH 2 CONH-、(CH 3 ) 2 C(OR 6 )-、CNCH 2 CONH-、CNCH 2 CH 2 S-、R 7 N=C(NR 7 )CH 2 CH 2 S-、CH 2 =CHCH 2 SCH 2 CONH-、CH 3 CH(OH)-、CH 3 CH(OR 8 )-、CH 3 CH(Y 1 )-、(CH 3 ) 2 CH-、CH 3 CH 2 -、又はCH 3 (CH 2 ) n CH=CH(CH 2 ) m CONH-を表し、式中、n又はm=0、1、2、3、4、5、6…であり、X 3 はH、N 3 、SO 3 W、F、Cl、Br、I、OH、OCH 3 、OC 2 H 5 、CH 3 、C 2 H 5 、COOW、OW、又はWを表し、X 4 はN、CH、又はCY 1 を表し、X 5 はCH 2 、S、O、又はNHを表し、R 5 はH、-CONH 2 、CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 N(CH 2 CH 3 ) 2 、CH 2 CH 2 OR 6 、Cl、F、Br、I、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール若しくはヘテロアリール残基、CO-W、又はWを表し、R 6 はH、F、Cl、Br、I、2-オキソ-1-イミダゾリジニル、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール若しくはヘテロアリール残基を表し、R 7 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 NHCOCH 2 CH(NHR 8 )CO、R 5 N=C(NHR 6 )NHCO-、COCH 3 、COR 6 、PO(OR 5 )OR 6 、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール若しくはヘテロアリール残基、CO-W、又はWを表し、R 8 はH、F、Cl、Br、I、CH 3 、C 2 H 5 、CF 3 、CH 2 CH 2 F、CH 2 CH 2 Cl、CH 2 CH 2 Br、CH 2 CH 2 I、CH 2 CHF 2 、CH 2 CF 3 、CH 2 F、CH 2 Cl、CH 2 Br、CH 2 I、C 3 H 7 、C 4 H 9 、C 5 H 11 、COR 6 、CONH 2 、CH 2 OCONH 2 、PO(OR 5 )OR 6 、C(CH 3 ) 2 COOR 6 、CH(CH 3 )COOR 6 、CH 2 COOR 6 、CO-W、又はWを表し、Y 1 はH、OH、OW、OCOW、OCOCH 3 、CH 3 、C 2 H 5 、C 3 H 7 、C 4 H 9 、SO 3 R 6 、CH 2 COOR 8 、OCH 3 、OC 2 H 5 、CH 3 SO 3 、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、CH=CHCONHCH 2 COOW、CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 、CH 2 (CH 2 ) n OR 6 、CH(CONH 2 )NHR 6 、COOR 5 、F、Br、I、又はClを表し、Y 2 はH、OH、OW、OCOW、CH 3 、C 2 H 5 、C 3 H 7 、C 4 H 9 、CH 2 COOR 8 、OCOCH 3 、OCH 3 、OC 2 H 5 、CH 3 SO 3 、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、CH=CHCONHCH 2 COOW、CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 、CH 2 (CH 2 ) n OR 6 、CH(CONH 2 )NHR 6 、SO 3 R 6 、COOR 5 、F、Br、I、又はClを表し、Y 3 はH、OH、OW、OCOW、OCOCH 3 、CH 3 、C 2 H 5 、C 3 H 7 、C 4 H 9 、CH 2 COOR 8 、OCH 3 、OC 2 H 5 、CH 3 SO 3 、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、CH=CHCONHCH 2 COOW、CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 、CH 2 (CH 2 ) n OR 6 、CH(CONH 2 )NHR 6
、SO 3 R 6 、COOR 5 、F、Br、I、又はClを表し、Y 4 はH、OH、OW、OCOW、OCOCH 3 、CH 3 、C 2 H 5 、C 3 H 7 、C 4 H 9 、CH 2 COOR 8 、OCH 3 、OC 2 H 5 、CH 3 SO 3 、NO 2 、NR 8 COR 5 、SO 2 NR 5 R 8 、COR 5 、SR 5 、CN、CF 3 、OCF 3 、CH=CHCONHCH 2 COOW、CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 、CH 2 (CH 2 ) n OR 6 、CH(CONH 2 )NHR 6 、SO 3 R 6 、COOR 5 、F、Br、I、又はClを表し、あるいは、R s 及びYは一緒にみてR 6 OCH 2 C(R 5 )=を表し、-Wは-H、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール若しくはヘテロアリール残基、又は以下の残基のうちの一つを表し、
式中、R 1 はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基を表し、R 2 はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基を表し、R 3 はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基を表し、Rは分枝鎖若しくは直鎖、-(CH 2 ) n -、アリール残基又はヘテロアリール残基を表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8…であり、A - は陰イオンを表し、全ての二重結合はシス又はトランスであり、全てのR、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、-(CH 2 ) n -、又は-(CH 2 ) m -基は分枝鎖若しくは直鎖である。
〔2〕構造1中、R、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、-(CH 2 ) n -、又は-(CH 2 ) m -基がC、H、O、S、若しくはN原子を含み、単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH 2 基がO、S若しくはNHと置換されている、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕前記陰イオンが、Cl - 、Br - 、F - 、I - 、AcO - 、又はシトラートである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕β−ラクタム抗生物質のプロドラッグを含む経皮送達組成物であって、前記プロドラッグは、親油性部分及び生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第1級、第2級若しくは第3級アミン基、又はクアニジノ基若しくは1つが保護されたクアニジノ基(親水性部分)を有し、前記プロドラッグは、1つ又は2つだけの、生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第1級、第2級若しくは第3級アミン基、又はクアニジノ基若しくは1つが保護されたクアニジノ基(親水性部分)を有することを特徴とする経皮送達組成物。
〔5〕第1級、第2級若しくは第3級アミン基、又はクアニジノ基若しくは1つが保護されたクアニジノ基が、前記化合物のいずれかの部分上にあり、前記化合物の一末端に正電荷があり、かつ他の末端が親油性部分である、前記〔4〕に記載の経皮送達組成物。
〔6〕β−ラクタム抗生物質の親水性基が、アルキル、アリール、若しくはヘテロアリールエステル、又はアミド基で保護され、β−ラクタム抗生物質をより親油性にしている、前記〔4〕に記載の経皮送達組成物。
〔7〕前記〔1〕に記載の、構造1で表される化合物を調製する方法であって、β−ラクタム抗生物質の遊離酸を、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートからなる群から選択される化合物を使用することにより、下式の構造2で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
式中、R 1 はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R 2 はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Rは分枝鎖若しくは直鎖、-(CH 2 ) n -、アリール残基又はヘテロアリール残基を表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8…であり、XはO、S又はNHを表す。
〔8〕前記〔1〕に記載の、構造1で表される化合物を調製する方法であって、β−ラクタム抗生物質の金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、下式の構造3で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
式中、R 1 はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基を表し、R 2 はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基を表し、R 3 はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基を表し、ZはF、Cl、Br、I、メチルスルホニル又はp−トルエンスルホニルを表し、A - は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5…であり、Rは分枝鎖若しくは直鎖、-(CH 2 ) n -、アリール又はヘテロアリール残基を表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8…である。
〔9〕人又は動物において、β−ラクタム抗生物質治療可能な状態を治療するための、前記〔1〕に記載の構造1で表される化合物を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
〔10〕経口投与、経皮投与又は注射により投与される、前記〔9〕に記載の医薬組成物。
〔11〕前記β−ラクタム抗生物質治療可能な状態が、上気道又は下気道の感染、急性呼吸促迫、肺炎、髄膜炎、敗血性ショック、敗血症、中耳炎、静脈洞炎、髄膜炎菌性髄膜炎、脳膿瘍、髄膜炎菌性又は肺炎球菌性敗血症、連鎖球菌性心内膜炎、骨盤内炎症性疾患、淋病、梅毒、ライム病、ガス壊疽、破傷風、及び皮膚又は関連軟組織、消化管、尿路、骨、関節、腹内又は胆管感染からなる群から選択される、前記〔9〕に記載の医薬組成物。
〔12〕身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、前記〔9〕に記載の医薬組成物。
〔13〕前記〔1〕に記載の構造1で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、感染を局所的に治療するための、炎症部位又はその近くの部位に経皮投与されることを特徴とする医薬組成物。
〔14〕前記感染が、皮膚、脳、胸、前立腺、上気道、下気道、尿路、骨、関節、又は生殖器部の感染である、前記〔13〕に記載の医薬組成物。
〔15〕人又は動物において、β−ラクタム抗生物質治療可能な状態を治療するための、前記〔1〕に記載の構造1で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
〔16〕包帯又はパッチである、前記〔15〕に記載の経皮治療応用システム。
〔17〕活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、前記〔15〕に記載の経皮治療応用システム。
Claims (5)
- 次式で表される化合物。
- 式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、-(CH2)n-、-(CH2)n1-又は-(CH2)m-基がC、H、O、S、若しくはN原子を含み、単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を調製する方法であって、β−ラクタム抗生物質の遊離酸を、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、及びベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートからなる群から選択される化合物を使用することにより、下式の構造2で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
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