KR950001011B1 - 개량된 슈도에페드린 브롬페니라민 제형 - Google Patents

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알자 코포레이숀
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Abstract

내용 없음.

Description

개량된 슈도에페드린 브롬페니라민 제형
제 1 도는 위장관에 두가지의 유익한 약제 슈도에페드린과 브롬페니라민을 경구투여하기 위해 설계되고 형태가 된 삼투식 장치의 도면.
제 2 도는 삼투식 장치의 구조를 설명하는 제 1 도의 삼투식 장치의 개방도.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
10 : 삼투식제형 11 : 몸체부
13 : 벽 14 : 내부격실
15 : 외부적층 16 : 배출통로
17 : 조성물 18 : 슈도 에페드린
19 : 브롬페니라민
본 발명은 1986년 3월 14일에 출원한 미국특허출원 제 06/839,384호; 1986년 4월 17일에 출원한 미국특허출원 제 06/853,109호, 그리고 변리사 사건 제 ARC 1517호에 의해서 확인된 미국특허출원과 동시 계류중인 것이다. 본 발명출원 및 동시계류중인 특허출원은 모두 미국 캘리포니아, 팔로 알토의 ALZA 사에 귀속된다.
[발명의 분야]
본 발명은 슈도에페드린 및 브롬페니라민 요법에 관한 것이다. 보다 특별히는 본 발명은 생물체에 즉각적인 슈도에페드린 및 브롬페니라민을 제공하기 위한 개량된 수단에 관한 것이다.
[발명의 배경]
항 히스타민제와 충혈완화계는 보통 감기, 알레르기성 비염 및 정맥동염의 증상을 일시적으로 경감하는데 사용한다. 항 히스타민제 브롬페니라민과 충혈완화제 슈도에페드린은 이러한 증상의 완화를 필요로 하는 환자에 대해 치료학적으로 요구된다. 브롬페니라민은 프로필아민 유도체인 항 히스타민제이다. 브롬페니라민은 오른쪽과 왼쪽의 이성체의 라세미 혼합물이다. 약리학적 활성은 주로 d-이성체에 있다. 우측이성체인, 덱스트로 브롬페니라민은 활성도가 대략 2배가 된다. 브롬페니라민은 치료학적으로 적합한 염, 바람직하게는 말레인산 브롬페니라민으로 투여되어 유익한 효능을 나타낸다.
말레인산 브롬페니라민은 수용액형태의 유체에 자유롭게 용해가 가능한 백색 결정체 분말로써 위장관으로 흡수된다.
슈도에페드린은 마황속 식물에 천연으로 존재하는 교감신경 흥분성 약제이다. 슈도에페드린은 에페드린의 입체이성체이다. 슈도에페드린은 치료학적으로 적합한 염으로서 바람직하게는 염화수소나 황산염으로 투여되어 유익한 효능을 나타낸다. 슈도에페드린 하이드로클로라이드는 미세한 백색 결정체나 분말로서 수용액형태의 유체에 매우 잘 녹으며 그리고 위장관으로 흡수된다.
동시계류중인 특허출원 제 06/839,384호에는 특이한 치료학적 요구에 맞도록 초기에는 치료학적 유효량으로 배출되고 다음에 일정기간동안 조절된 속도로 약제를 투여하게되는 두 개의 상이한 약제를 포함하는 제약학적 제형을 제공하는 필요성에 관한다. 여기서 거론되는 것 같이, 슈도에페드린, 브롬페니라민 및 배출가능한 결합제를 포함하는 외측 적층으로 구성된 포함하는 제형을 제공하는 것이 바람직하며, 이 적층은 제형의 시작시간을 실질적으로 없애고 수용체에게 즉각적인 치료를 제공하기 위하여 두 약제를 즉시 배출하고, 협동으로 작용하고 이 다음에 장시간동안 조절된 속도로 약물이 배출된다.
또한, 여기서 거론한 것 같이 두가지 상이한 약제를 포함하는 제약학적 제형은 각 약제를 생리학적 약리학적 장점을 얻을 수 있도록 이들 약제의 동시 투여가 바람직하다. 이러한 신규의 제형은 각약제가 특정한 상황에서 서로 상이한 증상을 겨냥하여 소요의 의학적 증상 완화를 위해 사용할 수 있다. 본원 발명이전 특허출원 제 06/839,384호의 출원서에서는 예정된 속도로 이러한 약제의 동시-투여는 불가능한 것으로 되어 있다.
슈도에페드린과 브롬페니라민은 각각의 삼투성질과 용해도차로 인하여, 예정 처방비로 제조된 제약학적으로 삼투조절되는 제형에서는 서로 속도론적으로 부적합한 것으로 나타났다.
또한 동시제류중인 출원이전에는, 제형에서 슈도에페드린과 브롬페니라민이 각각 치료학적 혈장농도를 얻기 위해 개별적으로 선택된 속도로 온혈동물에 투여될 수 있을지에 대해서는 불분명하였다.
이와같이 상기 제시한 견지에서, 본 발명에 따른 신규의 독특한 제형은 (1) 슈도에페드린과 브롬페니라민의 동시 투여하기 위한 이들 약물 수용수단과 (2)각 약제의 유익성을 얻기 위하여 지속적으로 조절된 속도로 그리고 치료학적으로 유효한 비율로 이들을 투여한다.
[발명의 목적]
본 발명의 당면한 목적은 소요의 생물체의 약물수용부위에 약제를 투여하는데 있어 소요의 효과를 얻기 위해 개선된 슈도에페드린 및 브롬페니라민 요법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 각 약제의 약리학 및 생리학적 유익을 얻기 위하여 사전 선택된 비율로 그리고 조절된 속도로 슈도에페드린과 브롬페니라민을 투약할 수 있는 개량된 제형을 제공하는 것이며, 이 제형은 이와같이 요법에서 개선과 진보를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 목적은 슈도에페드린과 브롬페니라민과 배출가능한 결합제로 구성된 외측적층 조성물로 구성된 삼투압장치로 삼투장치로부터 약제를 즉시 배출하고 그리고 그 다음 약제를 장시간 배출할 수 있는 개선 수단이 포함되도록 제작된 삼투식 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 슈도에페드린과 브롬페니라민으로 구성된 적층이 균열에 대한 내성과 장시간의 자체 안정도를 가지고, 적층으로부터 온혈동물에 이들 약물을 투약하는데 있어서 초기에는 펄스량으로 수송하고, 그 다음 삼투식 스템에 의해 조절된 속도로 수송하도록 된 삼투식 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 슈도에페드린과 브롬페니라민으로 수용할 수 있고 장시간동안 투약물을 생물학적 약제 수용체에 각 약물 고유의 치료학적 활성도로 동시 투액할 수 있는 삼투식으로 조절된 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 개량된 삼투장치를 제공하는 것인데, 이 삼투식 장치는 슈도에페드린과 그의 치료학적으로 적합한 염 그리고 브롬페니라민과 그의 치료학적으로 적합한 염으로 구성된 그룹에서 선택된 요소로 이루어진 조성물을 수용하는 단일 격실을 포함하고, 이 삼투식 장치는 온혈동물에 상기 투약제를 사전 선택된 처방 비율로 슈도에페드린 브롬페니라민을 동시에 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 적절한 약리학적 매개변수를 가지는 슈도에페드린과 브롬페니라민을 구성된 조성물로, 삼투식 수송시스템에 의해 분배되고, 이와 시스템을 이용시에 투약개시와 종료시에 조정이 요구된다.
본 발명의 또 다른 목적은 슈도에페드린과 브롬페니라민을 투여하기 위한 삼투식 장치를 제공하는 것인데, 이 삼투식 장치는 장기간을 걸쳐 그의 유체 투과성이 증가하는 벽부제를 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 점진적으로 시간이 경과하면서 투과성이 증가하는 시스템에서 질량비로 슈도에페드린과 브롬페니라민을 동시 수송하는 삼투식 치료학적 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 특징 및 장점은 도면과 첨부되는 청구범위와 연관하여 아래의 명세서에서 더욱 분명해질 것이다. 도면은 본 발명의 여러 가지 구체예를 설명하기 위해 제시되어 있다.
도면과 명세서에서 관련된 도면의 동일한 부품은 같은 부호로 표시한다.
이제 도면을 참조하면 이 도면은 본 발명에 따라 제공되는 제형의 한 실시예가 되며, 본 발명을 이 실시예에 한정시키지 않으며 제 1 도와 제 2 도에서 부호(10)은 삼투식 제형이 된다. 제 1 도에서 삼투식 제형(10)은 제 1 도에서 나타내지 않은 내부격실을 형성하고 이를 에워싸는 몸체부재(11)로 구성된다.
제 2 도에서 삼투식 제형(10)의 내부구조를 설명하기 위한 개방도에서 보인다. 제형(10)은 몸체(11)를 포함한다. 제형(10)은 내부격실(14)를 둘러싸서 이를 한정하는 벽(13)을 포함한다. 외부적층(15)은 벽(13)의 외측표면의 전부 또는 일부에 의해 지지된다. 벽(13)에는 제형(10)으로부터 격실(14)의 함유물을 분배하기 위한 최소한 하나의 배출구(16) 또는 하나 이상의 출구배출수단이 포함한다.
제형(10)의 벽(14)은 사용부위에 존재하는 땀과 같은 외부유체는 통과할 수 있고 격실(14)내에 있는 약물이나 다른 성분은 통과할 수 없는 조성물로 구성된다. 즉, 벽(13)은 반투성벽이 된다. 제형(10)의 반투성벽(13)은 비활성이어서 제형(10)을 통하여 약제분배동안에는 물리적 그리고 화학적으로 그 상태가 유지된다. 즉, "벽의 물리적 및 화학적으로 그 상태를 유지한다"라는 의미는 벽의 구조를 상실치 않고 제형(10)을 통한 약제 분배중에 변하지 않는다는 것을 의미한다. 본 발명의 구체예에서 벽(13)은 셀룰로오스 트리아세테이트와 히드록시프로필 셀룰로오스와 같은 아실셀룰로오스로 구성되는 조성물로 이루어진다. 벽(13)은 전체중량을 100%로 할 때 70 내지 85중량%의 셀룰로오스 트리아세테이트와 15 내지 30중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. 바람직한 구체예에서 벽(13)은 75중량%의 셀룰로오스 트리아세테이트와 25중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스로 구성된다. 또다른 실시예에서 벽(13)은 80중량%의 셀룰로오스 트리아세테이트와 20중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스로 구성된다. 셀룰로오스 트리아세테이트에서의 아세틸 함량은 39.8% 내지 43.5%가 될 수 있다. 벽(13)에 포함된 히드록시프로필 셀룰로오스로 인하여 시간이 경과함에 따라 통과 유체에 대한 투과성이 증가하게 된다. 제형(10)에서 이와같은 독특한 벽(13)의 성질로 인하여 24시간 이상이 장시간에 걸쳐서 제형 함유약제의 90% 내지 95% 이상의 배출될 수 있게 된다.
삼투식으로 제조된 제형(10)은 벽(13)의 외측면에 피복된 개량된 적층(15)를 포함한다. 적층(15)는 점으로 표시된 조성물(17)을 포함하여 이 조성물은 슈도에페드린과 브롬페니라민으로된 유익한 약제, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 히드록시프로필 셀룰로오스에서 선택된 수용성 침식성 비독성 담체 그리고 폴리에틸렌옥시드와 카르복시비닐고분자에서 선택된 부재로 구성된다. 적층물(15)은 임의로 결합제 또는 분해제를 포함할 수 있다. 조성물로 구성되는 적층(15)는 슈도에페드린과 브롬페니라민 약물, 적절하게는 이들의 제약학적염을 생체의 국소에 즉각적으로 사용할 수 있도록 제공되는 것이다. 제형(10)이 사용부위에 제공될 때 외부적층(15)은 분해되거나 용해되고 동시에 슈도에페드린과 브롬페니라민을 포함하는 조성물(17)을 약물수용체로 수송하게 된다. 약제조성물(17)을 포함하고, 약제의 즉각적인 배출을 위해 제공되는 적층(15)은 제형(10)의 격실(14)로부터 약제가 수송되는데 소요되는 시간을 절약하게 한다. 격실(14)의 성분을 배출구(16)을 통하여 사용부위로 유체역학적으로 분배하기 위해서는 제형(10)의 반투성벽(13)을 통하여 유체가 흡수되는 시동(start-up)시간이 필요하다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에서 적층(15)은 슈도에페드린과 이의 치료학적으로 적합한 염에서 선택된 요소가 10 내지 35중량%, 브롬페니라민과 이의 치료학적으로 적합한 염에서 선택된 요소가 0.5 내지 5중량%, 폴리에틸렌옥시드와 카르복시비닐 고분자에서 선택된 최소한 하나의 요소가 10 내지 30중량%, 히드록시프로필 셀룰로오스 30 내지 55중량%, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2 내지 10중량%, 그리고 100중량%이 되도록 다른 적층형성 성분 등으로 구성된다. 본 발명의 한 바람직한 구체예에서는 mg으로 표시되어 적층(15)는 55 내지 65mg의 슈도에페드린, 3 내지 8mg의 브롬페니라민, 35 내지 50mg의 폴리에틸렌옥시드; 82 내지 92mg의 히드록시프로필 셀룰로오스, 3 내지 10mg의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 기타 임의의 적층형성 성분으로 구성되며; 또는 적층(15)는 55 내지 65mg의 슈도에페르린 3 내지 8mg의 브롬페니라민, 35 내지 50mg의 카르복시비닐 고분자, 82 내지 92mg의 히드록시프로필 셀룰로오스, 3 내지 10mg의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 그리고 다른 임의의 적층형성 성분으로 구성된다. 또 다른 바람직한 구체예에서 적층(15)는 25 내지 35mg의 슈도에페드린, 1 내지 5mg의 브롬페니라민, 25 내지 30mg의 폴리에틸렌옥시드, 30내지 50mg의 히드록시프로필 셀룰로오스, 1내지 8mg의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 기타 임의의 적층(15)형성 성분으로 구성되며 또는 25 내지 35mg의 슈도에페드린, 1 내지 5mg의 브롬 페니라민, 15 내지 30mg의 카르복시비닐 고분자, 30 내지 50mg의 히드록시프로필 셀룰로오스, 1 내지 8mg의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 기타 임의의 적층(15)형성 성분으로 구성된다.
보다 구체적으로는 적층(15)는 60mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 4mg의 브롬페니라민말레이트 38mg의 폴리에틸렌 옥시드, 87mg의 히드록시프로필셀룰로오스 10mg의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 1mg의 스테아린산 마그네슘으로 구성되고; 적층(15)는 60mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드 4mg의 브롬페니라민 말레이트, 38mg의 카르복시비닐 고분자, 87mg의 히드록시프로필 셀룰로오스, 10mg의 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 1mg의 스테아린산 마그네슘으로 구성된다. 본 발명에 다른 한 구체예에서는 30mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 3mg의 브롬페니라민 말레이트, 19mg의 폴리에틸렌 옥시드, 43mg의 히드록시프로필 셀룰로오스, 5mg의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 0.5mg의 스테아린산 마그네슘으로 구성되고; 적층은 30mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 6mg의 브롬페니라민 말레이트, 19mg의 카르복시비닐 고분자, 40mg의 히드록시프로필 셀룰로오스 8.5mg의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 0.5mg의 스테아린산 마그네슘 및 그 유사체로 구성된다. 적층(15)는 생체의 사용부위에 유익한 한쌍의 약제를 즉시 배출하기 시작하고, 처음 30 내지 40분 동안에 한쌍의 약제 전량의 배출을 완료한다. 그리하여 이와같은 즉석 배출은 한쌍의 약제를 수용체의 혈장으로 즉시 통과시킬 수 있다.
점성과 탄성을 모두 가지며, 열가소성을 나타내는 고분자를 적층을 이루는 조성물에 사용하여 구성된 적층(15)이 반투성벽(13)에 균일하게 잘 접착되도록 하는 개선된 적층을 제공한다. 상기와 같은 목적을 가지는 개량된 적층(15)은 폴리에틸렌옥시드나 카르복시비닐 고분자를 사용한다. 폴리에틸렌옥시드 고분자는 일반식(O-R)인 폴리(산화알킬렌)고분자를 포함하고, 이식에서 R는 직쇄의 알킬렌 그룹이고, m는 50 내지 150,000으로 예를들면 분자량이 10,000 내지 5,000,000인 일반식(O-CH2CH2)으로된 폴리(산화에틸렌)이 된다. 그리고 카르복시비닐 고분자는 카르복시비닐폴리에틸렌 고분자이고, 한구체예에서는 자당에 결합된 폴리알릴에테르와 아크릴산과의 교차 결합에 의해 고분자가 형성되고, 여기에서 구체화된 일반적인 카르복시비닐 고분자는 5,000 내지 400,000의 분자량을 가진다. 도한 이러한 고분자의 사용으로 제형의 보관 수명을 증가시키고 적층의 파손율을 줄인다. 적층(15)에 사용한 히드록시프로필 셀룰로오스는 7% 내지 16%의 히드록시프로필 함량을 포함하고; 그리고 본 발명의 목적으로 사용한 히드록시프로필메틸 셀룰로오스는 평균분자량이 5,000 내지 150,000이다. 적층(15)는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 및 그 유사체등의 윤활제, 전분, 교차결합된 폴리비닐 피롤리돈 및 그 유사체등의 분해제; 비교차결합된 폴리비닐 피클리돈 및 그 유사체등의 결합제 중에서 선택적으로 포함할 수 있다.
내부격실(14)는 슈도에페드린(18)(점선으로 표시)과 브롬페니라민(19)(파선으로 표시)으로 구성된 배출되는 조성물을 수용한다. 상기 두 약제는 예정된 비율로 격실(14)에 포함되고 약제(18)과 (19)는 격실형성비율과 동일한 비율로 분배된다. 격실형성비와 같은 이들 약제의 배출속도는 열역학적 물리학에 근거해서는 불분명하고 예측하기 어렵다. 열역학에 따르면 두약제는 평행상태 용해도 비율로 배출되는데, 가령 구체예에서 슈도에페드린 염화수소의 브롬페니라민 말레인산으로 구성된 격실비는 1.75:1이다. 작동시 제형(10)에서 슈도에페드린 염화수소와 브롬페니라민 말레인산은 15:1의 중량비로 동시 배출된다. 이 배출속도의 비율은 두 약제가 격실(14)으로 제형이 될 때의 비율과 동일하다. 슈도에페드린 하이드로클로라이드(약제 A로 정의)와 브롬페니라민말레인산(약제 B로 정의)을 동시 배출할 수 있는 삼투식 제형에 적용되는 열역학적 평행식은 아래와 같다.
Figure kpo00001
이 식에서 ST는 격실(14)속으로 흡수된 유체에서의 약제 A와 약제 B의 총용해도이고; SA는 유체에서의 약제 A의 용해도이고 그리고 SB는 유체에서의 약제 B의 용해도이다. 약제 A에 대한 배출속도 RRA는 아래와 같다.
Figure kpo00002
이 식에서 SA는 격실에든 유체에서의 약제 A의 용해도이고, k는 생체사용부위에 존재하는 수용액-형태의 유체의 반투성 벽(13)에 대한 투과성이고, h는 벽(13)의 두께이고, Δπ는 생체사용부위에 존재하는 외부유체에 대응하여 벽(13)을 가로지르는 약제제형의 총 삼투압차이고 그리고 A는 벽(13)의 면적이고, 그리고 약제 B에 대한 조절된 배출속도 RRB에 대한 식은 아래와 같다.
Figure kpo00003
이 식에서는 SB격실(14)에든 유체에서의 약제 B의 용해도이고 k는 생체상부위에 존재하는 유체의 벽(13)에 대한 투과성이고, h는 벽(13)의 두께이고, Δπ는 생체사용부위에 존재하는 외부 유체에 대향하여 벽(13)을 가로지르는 약제 제형의 총삼투압 차이고, 그리고 A는 벽(13)의 면적이며; 식(2)과 식(3)을 결합시키면, 슈도에페드린 하이드로클로라이드(약제 A)와 브롬페니라민 말레인산(약제 B)에 대한 형행 상태 용해도 비율은 다음과 같다.
Figure kpo00004
SR=1.75:1 (5)
그대신 본 발명에 다른 약제 A와 약제 B에 대한 배출속도 비는 아래와 같다.
Figure kpo00005
이 식에서, CA는 약제분배기간의 초기에 격실(14)에든 약제 A의 농도이고, 그리고 CB는 약제 분배기간의 초기에 약제 B의 농도이고; 식(7)은
Figure kpo00006
RRAB=15:1
여기서 과학적 측정으로 결정된 것 같이, 두 약제는 시간 0에서 격실(14)에 최초 투입될 때와 동일한 같은 비율로서 동시 배출된다. 격실속에서의 두약제의 비율은 이들의 치료학적 필요에 따라서 선택할 수 있다. 이 사전 선택에서, 동시 배출되는 약제에 대해 조절된 배출속도는 격실속에서 이들의 질량 비율과 동일한 비율로 구성된다. 일반적으로 본 발명에 따른 하나의 삼투식 제형에서 격실이 170 내지 200mg의 슈도에페드린과 10 내지 20mg의 브롬페니라민을 포함하고, 보다 구체적으로는 제형은 (a) 180mg의 슈도에페드린 하이드로콜로라이드와 18mg의 브롬페니라민 말레인산; 그리고 (b) 180mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드와 10mg의 브롬페니라민 말레인산을 포함한다.
본 발명에 따른 또다른 삼투식 제형에서, 격실이 80 내지 110mg의 슈도에페드린과 3 내지 8mg의 브롬페니라민을 포함하고, 보다 구체적으로는 제형은 (c) 90mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드와 5mg의 브롬페니라민 말레인산; 그리고 (d) 90mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드와 3mg의 브롬페니라민 말레인산을 포함한다. 바람직한 질량비율은 8:1 내지 20:1이 되고, 보다 구체적으로는 슈도에페드린대 브롬페니라민의 질량비는 10:1 내지 15:1이 된다. 또한 이 격실에는 20 내지 30mg의 염화나트륨, 통상적으로는 약 25mg을 포함할 수 있다. 염화나트륨은 통상적으로는 15시간 및 그 이상에서 수송될 약제의 높은 %로 동시 배출하는데 도움을 준다. 또한 이 격실에는 그 속에든 조성물의 용해를 조절하는 보조제로서 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
여기서 사용된 표현 "출구수단"은 투약장치로부터 유익한 약제인 슈도에페드린과 브롬페니라민을 동시 배출하는데 적합한 수단과 방법을 포함한다. 이 수단은 격실(14)에서 약제와 연통하기 위해 벽(13)을 통해 통과하는 통로나 오리피스를 포함한다. "최소한 하나의 통로"라는 표현을 개구부, 오리피스, 구경, 세경, 약제가 이동할 수 있는 다공성 기소, 공동섬유, 모세관 튜브 및 그 유사체를 포함한다. 또한 생체 사용부위에서 장치에 최소한 하나의 통로를 형성하기 위해 벽을 침식하거나 또는 벽에서 침출되는 물질이 포함될 수 있다. 최소한 하나의 통로 또는 다수의 통로를 형성하는데 적합한 대표적인 물질은 벽에서 침식성 폴리(글리콜)산 또는 폴리(유산)성분, 겔라틴성 필라멘트, 폴리(비닐알코올), 유체제거 포어형성 다당류, 염 또는 산화물 그리고 그 유사체와 같은 침출성 물질을 포함한다. 통로 또는 다수의 통로는 벽으로부터 솔비톨과 같은 물질을 침출시켜 형성될 수 있다. 이 통로는 원형, 삼각형, 사각형, 타원형, 불규칙형 및 그 유사형과 같이 어떤 형태든 가질 수 있다. 통로와 이 통로를 형성하는 장치는 미국특허 제 3,916,899; 4,063,064 및 4,088,864호에 개시되어 있다. 침출에 의해 형성된 통로는 미국특허 제 4,200,098호에 개시되어 있다.
본 발명의 제형은 표준제조 기술에 의해서 제조한다. 예를들면 격실을 형성하는 성분은 제립 유체로서 80/20v/v의 이소프로필 알코올-이염화메틸렌과 같은 유기 공용매를 사용하는 습식 제립기술로서 제제형으로 만든다. 격실형성 성분인 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 브롬페니라민 말레인산, 염화나트륨 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 미세 결정형의 셀룰로오스는 각각 40메쉬체를 토와한 다음에 혼합기에서 완전하게 혼합시킨다. 이어서, 폴리(비닐피롤리돈)을 전술한 공용매인 제립유체에 용해시킨다. 그 다음에, 건조분말 혼합물을 혼합기에서 연속적으로 혼합하면서 폴리(비닐 피롤리돈) 용액을 서서히 첨가한다. 습식 혼합물이 형성될 때까지 혼합물 kg당 약 400cc의 양으로 제립유체를 첨가한다. 그 다음에 습식 혼합물을 오븐 트레이에서 20메쉬체에 통과시키고 50℃에서 18 내지 24시간동안 건조시킨다. 이렇게 건조시킨 입자를 20메쉬채로 걸른다. 그 다음에 스테아린산 마그네슘과 이산화실리콘을 건조하고 채질한 입자 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 80메쉬채를 통해 통과시킨다. 다음에 이 입자를 분쇄기에 넣고 10 내지 15분간 혼합한다.
또 다른 제조과정에서 약제 슈도에페드린과 브롬페니라민 그리고 다른 성분을 유체상 제립에서 혼합한다. 분말을 건조혼합한 후 수용성 폴리(비닐피롤리돈) 용액을 포함하는 제립유체를 분말위에 분무하고 제립기속에서 건조한다. 이 방법은 제립용액을 첨가하는 동안에 모든 성분을 입자화한다. 입자를 건조한 후에, 윤활제인 스테아린산 마그네슘을 입자에 첨가한다.
상기한 제조방법중 어느 것이든, 조성물을 형성하는 혼합물을 35-스테이션 Manesty 정체 프레스를 사용하여 정제로 만든다. 프레스의 속도는 30rpm으로 고정시키고 최대 부하는 2톤으로 한다. 두 제형을 프레스를 사용하여 정제로 만드는데, 하는 7/32인치(5.55mm)원형의 표준 오목펀치를 사용하여 만들고, 다른 하나는 3/16인치(4.76mm)원형의, 표준 오목펀치를 사용하여 만든다.
삼투식 제형의 반투성 벽은 공기 현탁방법을 사용하는 것으로 구성된 기술로 형성시킬 수 있다. 이 방법은 공기의 흐름속에서 그리고 초산 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 그리고 염화메틸렌과 메탄올과 같은 용액으로 구성된 벽형성 용액에서 격실에 벽이 형성될 때까지 격실을 형성하는 압축된 코어형 약제를 현탁시키고 굴리는 것을 포함한다. 공기현탁 방법은 독립적으로 벽을 형성시키기에 적합하다. 이 공기 현탁방법은 아래에 기술되어 있다. 미국특허 제 2,799,241호; J.Am. Pharm. Assoc. Vol 48, pp 451-459, 1959; 및 ibid, Vol 49, pp 82-84, 1960.
또한 삼투식 제형은 이 염화메틸렌/메탄올 공용매 80/20v/v을 사용하고, 2.5% 내지 4%의 고체를 사용하여 Wurster 공기 현탁 피복기(air suapension coater)에서 벽형성 조성물로 피복할 수 있다. 이 염화메틸렌/메탄올 공용매 87/13v/v를 사용하는 Aeromatic 공기 현탁피복기를 벽을 도포하는데 사용할 수 있다. 팬피복(pan coating)과 같은 다른 벽형성 기술은 제형을 제공하는데 사용할 수가 있다. 팬 피복시스템에서 벽형성 조성물을 약제에 조성물을 연속적으로 분무하고 함께 회전 팬에서 굴려서 침착시킨다. 배출구를 반투과성막을 통해 뚫고 용매를 제거하기 위해 건조한다. 슈도에페드린과 브롬페니라민 약제와 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리산화 에틸렌, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하는 적층형성 성분으로 구성된 신속 배출되는 적층은 유동상(fluid bed)제립기에 첨가하고 이 물질을 공기의 이동하는 흐름속에서 혼합한다. 별도의 반응기에서 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 일부를 증류수에 첨가한다. 다음 모든 용액이 사용되고 분말이 제립될 때까지 제립유체를 유동상 분말에 분무하였다. 입자가 건조될 때까지 유동화 공정은 계속한다. 다음, 윤활제인 스테아린산 마그네슘을 입자에 첨가하고 수분동안 혼합을 계속하였다. 적층은 위에서 제조한 격실 주위로 압축한다. 끝으로 필요에 따라서 적층으로 피복된 격실을 건조하여 최종적인 제형을 얻는다. 일반적으로 이러한 기술로서 형성된 반투과성 벽은 2 내지 20mil의 두께를 가지며 현재 바람직한 두께는 4 내지 10mil의 두께를 가지며 현재 바람직한 두께는 4 내지 10mil이 된다. 일반적으로 외측적층은 5 내지 150mil의 두께, 통상적으로는 5 내지 75mil의 두께를 가진다.
벽이나 적층을 제조하는데 적합한 용매는 벽, 적층 및 최종시스템에 악영향을 주지 않는 비활성의 무기 및 유기 용매를 포함한다. 이와같은 용매에는 광범위하게는 알코올, 케톤, 에스텔, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화한 용매, 환식 지방족 용매, 방향족, 헤테로환식, 수용액용액 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라서 제형을 아래와 같이 제조한다; 67.45kg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 4.50kg의 브롬페니라민 말레인산, 9.55kg의 염화나트륨, 3.0kg의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 10.0kg의 미세결정 셀룰로오소스를 기류를 이용하여 제립기에 혼합시킨다. 다음에, 별개의 혼합기에서 5.0kg의 폴리비닐피롤리돈을 57.5kg의 증류수에 혼합하여 제립용액을 만든다. 다음에, 제립용액의 전부를 사용하고 분말이 입자화될 때까지 이 제립용액을 미리 제조한 유동상 분말에 분무한다. 입자가 완전히 건조될 때까지 유동화를 계속한다. 그 다음에 0.50kg의 스테아린산 마그네슘을 입자에 첨가하고 모든 성분을 약 7분간 혼합하였다. 다음에, 이 입자를 7/32인치 또는 5.56mm의 직경을 가지는 제형형성 코아속으로 압축한다.
다음에, 43.5%의 아세틸함량을 가지는 삼초산 셀룰로오스 75중량%와 히드록시프로필 셀룰로오스 25중량%를 구성되는 반투성 벽형성 조성물은 아래와 같이 제조한다: 첫째, 혼합용기에 76% 염화메틸렌과 24%의 메탄올을 첨가하고 이 용매 혼합물에 15kg의 반투성 벽형성 조성물을 첨가하고 깨끗한 벽형성을 용액을 얻을 때까지 모든 성분을 교반하였다. 이 벽형성 용액은 3.5% 고체를 포함하였다. 다음에, 팬피복기에서 벽형성 조성물이 다수의 제형형성 코아를 감싼다. 이 벽형성 공정은 약 11mg의 벽형성 조성물이 각 코아 주위에 피복될 때까지 계속한다. 다음에, 반투과성 벽 형성조성물로 피복된 약제코아를 건조시키고, 벽에 레이져 드릴을 사용하여 최소한 하나의 출구통로를 만든다. 이 통로는 제형의 외측과 격실을 연결한다. 통로는 약 0.20mm 내지 0.60mm의 직경을 가진다.
다음에, 약제를 배출하는 외측적층을 75.0kg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 5.0kg의 브롬페니니라민 말레인산 108.8kg의 히드록시프로필 셀룰로오스 47.5kg의 폴리산화에틸렌 및 6.25kg의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 조성물을 사용하여 아래와 같이 제조한다. 첫째, 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 브롬페니라민 말레인산 히드록시프로필 셀룰로오스, 약 10000의 분자량을 가지는 폴리산화에틸렌 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 성분들을 유동상 제립기에 첨가한다. 그리고 모든 성분을 공기 흐름을 사용하여 혼합하였다.
다음에, 별도의 용기에서 6.25kg의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 98kg의 증류수로 혼합하여 6%의 고체를 포함하는 제립유체를 만든다. 모든 제립유체가 소모되고 분말이 입자로될 때까지 새로이 제조한 제립유체를 유동화한 분말에 분무한다. 이 유동화는 입자가 건조될 때까지 계속한다. 다음에 1.25kg의 스테아린산 마그네슘을 입자에 첨가하고 약 8 내지 9분간 혼합을 계속한다. 끝으로, 약제를 포함하는 적층을 제형의 반투과성벽의 외측표면 주위로 압착한다. 이와같은 제조공정에 따라 형성된 제형은 그 격실속에 60mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 4mg의 브롬페니라민 말레인산, 8.49mg의 염화나트륨, 2.67mg의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 8.89mg의 미세결정 셀룰로오스, 4.45mg의 폴리비닐피롤리돈 및 0.45mg의 스테아린산 마그네슘으로 구성되며; 반투성벽은 8.36mg 삼조산셀룰로오스(아세틸함량 43%) 그리고 2.75mg의 히드록시프로필 셀룰로오스로 구성되며; 적층은 60mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 4mg의 브롬페니라민 말레인산, 38mg의 폴리옥시에틸렌, 87mg의 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스, 10mg의 히드록시 프로필메틸 셀룰로오스 및 1.0mg의 스테아린산 마그네슘으로 구성된다. 이 제형은 15mil(0.38mm)통로가 두 개가 형성되어 하루에 두 번 투여하는 것을 나타낸다. 이 제형은 "120/8 B.I.D"로 칭하게 되고 이는 격실은 60mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드와 4mg의 브롬페니라민 말레인산으로 구성되고 적층은 60mg의 슈도에페드린 하이드로클로라이드 4mg의 브롬페니라민 말레인산으로 구성되며 포함하는 그리고 제형은 하루에 두 번 경구 투여하는 것을 의미한다.
슈도에페드린과 브롬페니리민을 투약하기 위한 다른 제형도 제조하였다. 대표적인 제형은 (1) 격실은 180mg의 슈도에페드린과 180mg의 브롬페니라민으로 구성되고 그리고 적층은 60mg의 슈도에페드린과 6mg의 브롬페니라민으로 구성된 제형으로 제공된 약제 총량은 240mg의 슈도에페드린과 24mg의 브롬페니라민이 되며; (2) 격실속에 180mg의 슈도에페드린과 10mg의 브롬페니라민 그리고 적층속에는 60mg의 슈도에페드린과 6mg의 브롬페니라민을 포함하여, 약제 총량으로는 240mg의 슈도에페드린과 16mg의 브롬페니라민이 분포되고; 그리고 (3) 격실속에 90mg의 슈도에페드린과 5mg의 브롬페니라민 그리고 적층속에 30mg의 슈도에페드린과 3mg의 브롬페니라민 등으로 구성된 것이 포함된다.
대표적인 예로 240/16제형 시스템은(중량%로 나타냄)아래와 같다. 69% 슈도에페드린 하이드로 클로라이드, 3.8% 브롬페니라민 말레인산, 9.6%염화나트륨, 3% 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 10% 미세결정 셀룰로오스, 3% 폴리(비닐피롤리돈), 1% 스테아린산 마그네슘, 그리고 0.5% 이산화실리콘으로 구성된 격실 260mg, 75% 삼초산 셀룰로오스, 25% 히드록시프로필 셀룰로오로 구성된 벽 36.8mg, 그리고 72.7% 슈도에페드린 하이드로 클로라이드, 7.3% 브롬페니라민 말레인산 7.5%의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 8.7%의 말레인산 브롬페니라민, 7.5%의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 8.7%의 히드록시프로필 셀룰로오스, 3.8%의 폴리산화에틸렌 그리고 100% 중 나머지의 윤활제로된 구성된 적층 84.5mg이 된다. 맛을 강화하고 외관을 개선시키기 위하여 히드록시메틸셀룰로오스로 맨 바깥쪽을 추가로 피복시킨다. 이 제형은 네 개의 0.5mm 통로를 가졌으며, 그리고 그 격실의 슈도에페드린 하이드로클로라이드는 10mg/시간 속도로, 그리고 브롬페니라민 말레인산은 0.6mg/시간 속도로 배출된다.
120mg의 슈도에페드린과 8mg의 브롬페니라민을 총량으로 포함하는 또다른 제형의 대표적인 실시예는 아래와 같다 하였다. 69.1%의 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 3.8%의 브롬페니라민 말레인산, 9.6%의 염화나트륨, 3%의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 10%의 미세결정 셀룰로오스, 3%의 폴리(비닐피롤리돈), 1%의 스테아린산 마그네슘, 그리고 0.5%의 이산화실리콘으로 구성된 격실 130mg; 75%의 삼초한 셀룰로오스와 25%의 히드록시프로필 셀룰로오스로 구성된 벽 21mg; 그리고 72.7%의 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 7.3%의 브롬페니라민 말레인산 7.55의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 8.7%의 히드록시 프로필 셀룰로오스, 3.8%의 폴리산화에틸렌, 그리고 100%의 나머지로 윤활제와 같은 다른 적층 형성 성분을 포함하는 적물 41.6mg을 포함하는 신규의 적층 형성 조성물로 이루어진다. 이 제형은 두 개의 0.5mm 통로를 가졌으며 이 통로를 통하여 슈도에페드린 하이드로 클로라이드를 약 5mg/시간의 속도로 투약하였고 그리고 통로를 통하여 브롬페니라민 말레인산을 0.3mg/시간의 속도로 투약하였다.
본 발명에 다른 제형을 구체예로 기술하고 본 발명의 요지로부터 이탈치 않고도 각종 변화, 변경, 대체 및 삭제를 할 수 있음을 본 기술분야의 통상을 지식을 가진자는 알 수 있을 것이다.

Claims (3)

  1. a) 슈도에페드린(18); b) 브롬페니라민(19); c) 슈테에페드린과 브롬페니라민을 에워싸고, 아실 셀룰로오스와 히드록시프로필 셀룰로오스로 구성된 벽(13); d) 제형으로부터 슈도에페드린과 브롬페니라민을 배출시키기 위해 벽에 형성된 통로(16); 그리고 e) 벽의 외측에 배열된 적층(15); 이 적층은 슈도에페드린, 브롬페니라민 약물과, 하이드록시프로필 셀룰로오스와 하이드록시메틸 셀룰로오스 그리고 산화폴리에틸렌에서 선택된 하나의 성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 슈도에페드린과 브롬페니라민 제형(10).
  2. 제 1 항에 있어서, 아실셀룰로오스가 삼초산 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 제형.
  3. 제 1 항에 있어서, 적층에서, 산화폴리에틸렌이 카르복시비닐 고분자로 대체되는 것을 특징으로 하는 제형.
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