NO174766B - Fremgangsmåte til fremstilling av en doseringsenhet for kontrollert administrering av diltiazem - Google Patents

Fremgangsmåte til fremstilling av en doseringsenhet for kontrollert administrering av diltiazem Download PDF

Info

Publication number
NO174766B
NO174766B NO883838A NO883838A NO174766B NO 174766 B NO174766 B NO 174766B NO 883838 A NO883838 A NO 883838A NO 883838 A NO883838 A NO 883838A NO 174766 B NO174766 B NO 174766B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diltiazem
wall
weight
molecular weight
mixture
Prior art date
Application number
NO883838A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883838D0 (no
NO174766C (no
NO883838L (no
Inventor
George V Guittard
Patrick S L Wong
Felix Theeuwes
Richard Cortese
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of NO883838D0 publication Critical patent/NO883838D0/no
Publication of NO883838L publication Critical patent/NO883838L/no
Publication of NO174766B publication Critical patent/NO174766B/no
Publication of NO174766C publication Critical patent/NO174766C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en doseringsenhet for kontrollert administrering av diltiazern over et forlenget tidsrom, hvor enheten omfatter et diltiazemholdig hulrom som omsluttes av en vegg idet veggen omfatter en utløpsinnretning for avgivelse av diltiazern fra hulrommet.
Bakgrunn f or oppfinn elsen
Medikamentet diltiazern er kjemisk 1,5-benzotiazepin-4-(5H)one,3 -(acetyloksy)— 5 — 12 —(dimetylamino)etyl|-2,3-dihydro-2-(4-metoksylfenyl). Diltiazern angis terapeutisk som en inhibitor mot influks av kalsiumioner, og det er også kjent at det virker som en kalsiumblokker og en kalsiumantagonist.
Diltiazemets biologiske virkning beror på dets evne til å hindre influks av kalsiumioner under membran-depolarisering av glatte hjerte-karmuskler. Medikamentet diltiazern og de farma-søytisk akseptable salter derav virker som en dilator på kransarteriene, både de epikardiale og subendokardiale arterier. Diltiazern har en evne til å redusere det myokardiale oksygenbehov og kan følgelig øke yteevnen. Denne biologiske virkning medfører både lavere hjertetaktivitet og lavere systemisk blodtrykk ved overanstrengelser. Diltiazern kan følgelig benyttes under behand-ling av myokardial ischemia og angina som følger av sammen-trekninger i kransarteriene.
De diltiazemer som benyttes i dag administreres som konvensjonelle ikke-hastighetskontrollerbare tabletter i enkelt-doseringer på 30-120 mg 3 eller 4 ganger daglig. Denne administrering fører til detekterbare plasmanivåer i løpet av 30-50 minutter og maksimalverdier 2-3 timer etter at diltiazemet er administrert. Diltiazems terapeutiske nivå er ca. 50-200 ng pr. ml plasma slik det rapporteres i Physician's Desk Reference, 42. utgave, side 1221-1222, (1988).
I lys av det ovenstående erkjennes det blant fagfolk innen denne gren av medisinen at det er et stort behov for en doseringsenhet som kan avgi diltiazern med kontrollert hastighet til en pasient som har et øyeblikkelig behov for kardiovaskulær diltia-zemterapi. Det er også et stort behov for en oral doseringsenhet som kan avgi diltiazern med kontrollert hastighet og med en kon-stant dosering pr. tidsenhet over et lengre tidsrom. Det er også et behov for en hastighetskontrollert doseringsenhet for avlevering av diltiazern til fordøyelsessystemet for å oppnå diltiazemets gunstige hemodynamiske virkninger fra en doseringsenhet hvorfra diltiazern ikke utvaskes, men avgis med kontrollert hastighet som stort sett er uavhengig av det varierende miljø i fordøyelsessystemet. Fagfolk innen dette område av medisinen er-kjenner også at en slik ny og enestående doseringsenhet som kan administrere diltiazern med en hastighetskontrollert dosering over tid, samtidig som det frembringes en kardiovaskulær terapi, vil representere et fremskritt og en verdifull utvikling innen medisinen .
Formålet med oppfinnelsen
Følgelig er det, i lys av det ovenstående, et formål med den foreliggende oppfinnelse å frembringe en doseringsenhet til avlevering av diltiazern særlig for oral administrering i en hastighetskontrollert mengde og hvor doseringsenheten overvinner manglene ved den kjente teknikk.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved
a) at et diltiazemmateriale omfattende 70-96 vekt% av en bestanddel valgt fra gruppen bestående av diltiazern og
farmasøytisk akseptable salter derav, 0,5-15 vekt% av en polyakrylsyre med en molekylvekt på 2.500.000-4.000.000, 0,5-20 vekt% av polyetylenoksid med en molekylvekt på
4.000.000-5.500.000 og 0,5-20 vekt% av polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt på 35.000-40.000, og
et drivmateriale omfattende 70-95 vekt% polyetylenoksid med en molekylvekt på 6.200.000- 7.500.000, 1-15 vekt% hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt på 9.000- 16.000, og
presses til en tosjikts medikamentkjerne,
b) at medikamentkjernen overtrekkes med et veggdannende materiale, for å danne en semipermeabel vegg rundt tosjiktskjernen, og
at
c) det dannes en utløpsinnretning i veggen, såsom ved utboring av en kanal gjennom veggen.
De foretrukne spesifiserte utførelser av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremgår av de etterfølgende krav 2-6.
Andre formål, utførelser og fordeler med den foreliggende oppfinnelse vil bli klarere utifrå den etterfølgende detaljerte beskrivelse i forbindelse med tegningene og de medfølgende krav.
Kort beskrivelse av tegningene
Figurene som ikke er tegnet i riktig målestokk, illustrerer forskjellige utførelser av oppfinnelsen, idet tegningene er som følger: Fig. 1 viser et oppriss av en doseringsenhet i form av en osmotisk anordning som er utformet og dimensjonert for oral administrering av det aktive medikamentet diltiazern til fordøy-elsessystemet over et lengre tidsrom. Fig. 2a og 2b viser delvis åpne oppriss av doseringsenheten ifølge fig. 1 hvor en del av veggen på doseringsenheten er fjernet for å illustrere oppbygningen av doseringsenheten. Fig. 3 viser en kurve over diltiazemets utløsningshastighet fra en anordning ifølge oppfinnelsen. Fig. 4 viser en kurve over den kumulativt utløste diltia-zemmengde i løpet av 24 timer.
På tegningene og i beskrivelsen er like deler på tilsvarende figurer angitt med samme henvisningstall. Betegnelser som er anvendt tidligere i beskrivelsen og under forklaringen til tegningene samt utførelser derav, er videre omtalt andre steder i søknaden.
D etaljert beskrivelse av tegningene
De- medfølgende tegninger viser i detalj eksempler på doseringsenheter som frembringes ved oppfinnelsen. Et eksempel på den osmotiske doseringsenhet er vist på fig. 1 og 2.
Fig. 1 viser en osmotisk doseringsenhet betegnet med hen-visningstallet 10. Doseringsenheten 10 omfatter et legeme 11 inn-befattende en vegg 12. Veggen 12 omslutter og avgrenser et innvendig hulrom som ikke fremgår av fig. 1. Doseringsenheten 10 omfatter minst én kanal 13 som forbinder det indre av doseringsenheten 10 med det utvendige bruksmiljø.
På fig. 2a vises doseringsenheten 10 i et åpent oppriss for å illustrere doseringsenhetens 10 indre oppbygning. Ifølge fig. 2a omfatter doseringsenheten 10 legemet 11 og veggen 12. Veggen 12 omslutter og avgrenser et innvendig hulrom 14. Veggen 12 omfatter minst én kanal 13 eller eventuelt mer enn en utløpskanal slik det fremgår av fig. 2b, for avgivelse av et medikament valgt fra gruppen bestående av diltiazern 15 og dets farmasøytisk akseptable salter fra doseringsenhetens 10 hulrom 14. De to foretrukne utløpskanaler ifølge fig. 2b kan medvirke til å hindre at enheten blokkeres av at gelen i diltiazemlaget blokkerer kanalene.
Doseringsenhetens 10 vegg 12 har en sammensetning som er gjennomtrengelig for passasje av omgivende væske og er stort sett ugjennomtrengelig for passasje av diltiazern 15 og dets salter og overfor andre bestanddeler i hulrommet 14. Veggen 12 er stort sett inert og bevarer sin fysiske og kjemiske integritet i den tiden doseringsenheten 10 avgir medikamentet. Uttrykket "bevare den fysiske og kjemiske integritet" innebærer at veggen 12 ikke bryter sammen og at den ikke forandres i den tiden doseringsenheten 10 avgir medikamentet. I en for tiden foretrukket utførelse omfatter veggen 12 en bestanddel valgt fra gruppen bestående av celluloseester, en celluloseeter og en celluloseester-eter. I en mer foretrukket utførelse omfatter veggen 12 en bestanddel valgt fra gruppen bestående av celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, og etylcellulose. Den polymeriske bestanddel i veggen 12 omfatter celluloseacetat med en substitusjonsgrad på opp til 1 og et acetyl innhold på opp til 21%, cellulosediacetat med en substitusjonsgrad på 1-2 og et acetylinnhold på 21-35%, cellulosetriacetat med en substitusjonsgrad på 2-3 og et acetylinnhold på 35-44%, og etylcellulose omfattende en etoksygruppe med en substitusjonsgrad på 1,5-3, et etoksyinnhold på ca. 40-50%, og en viskositet på 7-100 centipois, eller høyere. Cellu-losepolymermengden i doseringsenhetens 10 vegg 12 er vanligvis på 65-100 vekt%. Polymerene er kjente og omtales i US-patentskrift 3.845.770, 3.916.899 og 4.160.020, og i Handbook of Common Poly-mers, av J.R. Scott og W.J. Roff, (1971) utgitt av CRC Press, Cleveland, OK.
Doseringsenhetens 10 vegg 12 omfatter eventuelt en fluksforsterker av hydroksypropylmetylcellulose for medvirkning til å kontrollere væskefluksen gjennom veggen 12 pr. tidsenhet. Hydrok-sypropy lmety lcellulosen som anvendes til dette formål oppviser en molekylvekt på ca. 9.200-16.000. Mengden av eventuell hydroksy-propy lmetylcellulose i veggen 12 er 1-15 vekt%. Veggen 12 omfatter eventuelt en fluksforsterker av polyetylen for å kontrollere væskefluksen gjennom den semipermeable vegg 12. Polyetylenglykol har en molekylvekt i området 1.500-7.500. Konsentrasjonen av polyetylen i veggen 12 er eventuelt 1-15 vekt%. Den totale kon-sentrasjon av samtlige ingredienser i veggen 12 er 100 vekt%.
Det innvendige hulrom 14 omfatter en bestanddel valgt fra gruppen bestående av diltiazern og dets farmasøytisk akseptable salter 15. Eksempler på ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter av diltiazern omfatter en bestanddel valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, laktat, citrat, tartrat, malat, maleat, fumurat, ascorbat, gulkonat, asparat, salicylat og lignende. Det innvendige hulrom 14 omfatter diltiazern og dets sure addisjonssalter i en mengde på 30-500 mg, idet en for tiden foretrukket doseringsenhet omfatter 60 mg, 120 mg, 180 mg, 24 0 mg, 3 00 mg, 3 60 mg, 400 mg, 42 5 mg og lignende.
Terapeutisk akseptable salter av diltiazern er sterkt vann-løselige, i kunstig mage- og tarmvæske. F.eks. har diltiazemhydroklorid en løselighet i vann på 612 mg/ml ved 37°C, mens den i kunstig magevæske er 668 mg/ml, og i kunstig tarmvæske 611 mg/ml. Denne høye løselighet leder egentlig bort fra ideen å in-korporere og avgi diltiazern ved hjelp av en osmotisk doseringsenhet i lys av den kjente teknikk som omtales i J. Pharmaceutical Sciences, Vol 64, nr. 12, side 1987-1991, (1975). I denne publi-kasjon antydes det at mindre enn 40% av diltiazern avleveres fra et osmotisk system ved en 0. ordens hastighet. Massen av avgitt diltiazern avledes fra 0. ordens-ligningen for masseavgivelsen som følger:
hvor m er den totale masse av medikamentet diltiazern i det osmotiske system, m^ er massen av diltiazern som avgis ved 0. orden, er tettheten av diltiazemkjernen, og S er diltiazemets løselighet.
Ved den foreliggende oppfinnelse er det uventet oppdaget at diltiazern kan ha en større masseavgivelse fra et osmotisk system på over 90% ved å anordnet det osmotiske system med en ny og uventet diltiazemkjerne. Diltiazemkjernen omfatter 70-96 vekt% av en bestanddel valgt fra gruppen bestående av diltiazern og akseptable salter derav, fra 0,5-15 vekt% av en akrylisk syrepolymer med formelen:
hvor n er et positivt tall for å frembringe en akrylisk sur polymer med en molekylvekt på 2.500.000-4.000.000, 0,5-20 vekt% av en polymer med formelen —(--CH2—CH2—0)—hvor n er et positivt heltall for å frembringe en polyetylenoksid med en molekylvekt på 4.000.000-5.500.000, 0,5-20 vekt% av en polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt på 35.000-40.000 og fra 0-5 vekt% av en bestanddel
valgt fra smøremidler bestående av magnesiumstearat og stearinsyre, idet vekten av alle ingrediensene omfattende diltiazemkjernen utgjør 100 vekt%.
Rommet 14 i doseringsenheten 10 omfatter et drivmateriale 16. Når doseringsenheten 10 er virksom i et væskemiljø, skyver drivmaterialet 16 diltiazemkjernen 15 ut fra doseringsenheten 10. Drivmaterialet 16 omfatter 70-95 vekt% av en polyetylenoksid med en molekylvekt 6.200.000-7.500.000, 1-20 vekt% av et osmotisk middel valgt fra gruppen bestående av et osmotisk aktivt salt, karbohydrat, polysakkarid, oksid og sur løsning, 1-15 vekt% av en hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt på 9.000-16.000, og fra 0,0-3 vekt% jern(III)oksid idet vekten av alle ingrediensene i drivblandingen 16 utgjør 100 vekt%.
Utrykket "utløpskanalen 13" betegner egnede midler og metoder til å avgi av det aktive medikamentet diltiazern 15 fra doseringsenheten 10. Utløpsanordningen omfatter minst én kanal som fører gjennom veggen 12 for å danne en forbindelse mellom diltiazemet i hulrommet 14 med doseringsenhetens utside. "Minst én kanal" innebærer en åpning, et hull, en utboring, en pore, et porøst element som diltiazern kan avleveres gjennom, en hulfiber, et kapillarrør, en mikroporøs innsats, et mikroporøst belegg og lignende. Således foretrekkes det å anvende en vegg som minst delvis er mikroporøs. Uttrykket omfatter videre et materiale som eroderes eller oppløses fra veggen 12 i væskemiljøet slik at det dannes minst én kanal dimensjonert for styrt utløsning. Eksempler på materialer som egner seg til å danne minst én, to eller flere kanaler, omfatter en eroderbar poly(glykolisk)- eller polydakt-isk) sur bestanddel i veggen, en gelatinøs fiber, poly(vinylalko-hol), oppløsbare materialer såsom poredannere som kan fjernes i væske for å danne utløpsporer for styrt utløsningshastighet og lignende. En kanal eller et antall kanaler kan dannes ved å oppløse fra veggen et materiale såsom sorbitol. Kanalen kan ha vilkårlig utforming, f.eks. kan den være rund, triangulær, fir-kantet, elliptisk, uregelmessig og lignende. Doseringsenheten kan konstrueres med én eller flere innbyrdes adskilte kanaler på flere enn én enkelt flate på doseringsenheten. Kanaler og utstyr til å danne kanalene er omtalt i US-patentskrifter 3.916.889, 4.063.064 og 4.088.864. Eksempler på kanaler som er dannet ved styrt utlutning for å frembringe en pore med forhåndsbestemt størrelse, er omtalt i US-patentskrift 4.200.098.
Ifølge et utførelseseksempel fremstilles doseringsenheten 10 ved at diltiazern og de andre ingredienser omfattende dil-tiazemk jernen , blandes homogent og presses til en fast kjerne. Kjernen dimensjoneres slik at den motsvarer dimensjonene for volumet av rommet 14 i doseringsenheten 10. Kjernen er også dimensjonert slik at den motsvarer dimensjonene til drivblandingen for å danne en kontaktflate med denne. Ved fremstillingen blandes diltiazern og de andre ingrediensene omfattende kjernen, med et løsningsmiddel og blandes til en tørr eller delvis tørr form ved konvensjonelle metoder såsom i en kulemølle, ved kal-andervalsing, omrøring eller rullevalsing hvoretter blandingen presses til en ønsket fasong. Deretter anbringes drivmaterialet i kontakt med medikamentkjernen. Medikamentkjernen og drivmaterialet anbringes i et kontaktende arrangement ved å anvende en konvensjonell tosjikts presse. Medikamentkjernen og drivblandingen i kontakt med hverandre dekkes med en semipermeabel vegg. Veggovertrekket kan påføres ved kompresjonsbelegning, støpning, sprøyting, dypping eller ved luftsupensjonsmetoder. Luftsuspen-sjons- og lufttromlingsmetodene omfatter at den pressede medikamentkjerne/ drivblanding suspenderes og rulles i en strøm av luft som inneholder den veggdannende blanding.
Ved en annen metode fremstilles doseringsenheten 10 ved våtgranuleringsteknikken. Ved våtgranuleringsteknikken blandes diltiazern og ingrediensene omfattende diltiazemblandingen og det anvendes et organisk medløsningsmiddel, såsom isopropylalkohol-metylendiklorid 80/20 v/v (volum/volum) som granuleringsvæske. Ingrediensene som danner diltiazemblandingen, føres gjennom en 40 mesh sikt og blandes omhyggelig i et blandeapparat. Andre even-tuelle ingredienser omfattende diltiazemblandingen oppløses i en del av granuleringsvæsken og tilsettes til medikamentblandingen ved kontinuerlig miksing i blandeapparatet. Granuleringsvæsken tilsettes inntil det dannes en blanding som deretter føres gjennom en 20 mesh sikt og inn på et tørkebrett. Blandingen tørkes i 18-24 timer i en ovn med en lufstrøm på 50 °C. De tørkede granuler siktes deretter gjennom en 20 mesh sikt. Deretter tilføres et smøremiddel såsom magnesiumstearat som er ført gjennom en 80 mesh sikt, til de tørkede siktede granuler og blandes i. en V-blander i 5-10 minutter. Blandirvg-en presses til et lag, f.eks. i en tretrinns Manesty (R) sjiktpres.se. Pressens hastighet settes til 30 opm og den maksimale last er 2 tonn. Diltiazemlaget presses mot drivblandingen og den tolags medika-mentk jerne føres til en belegningsmaskin.
En annen fremgangsmåte som kan anvendes for å frembringe medikamentkjernen og drivblandingen innbefatter å blande de pulverformige ingredienser av medikamentkjernen eller drivblandingen separat i en fluidisert-sjiktgranulator. Etter at de pulverformige ingredienser er tørrblandet i granulatoren, be-sprøytes pulverne med en granuleringsvæske, f.eks. poly(vinyl-pyrrolidon) i vann. Deretter tørkes de overtrukne pulvere i granulatoren. Denne metode granulerer alle ingrediensene som er tilstede samtidig som det tilsettes granuleringsvæske. Etter at granulene er tørket tilsettes det et smøremiddel såsom stearinsyre eller magnesiumstearat til granulene i en V-blander og blandes i 5-10 minutter. Deretter presses granulene på samme måte som er beskrevet ovenfor.
Beskrivelse av eksempler ifølge oppfinnelsen
De følgende eksempler er ment kun å skulle illustrere den foreliggende oppfinnelse og skal på ingen måte betraktes som be-grensende på oppfinnelsens ramme. Eksemplene og utførelser av disse vil bli klarere for fagmannen i lys av den foreliggende beskrivelse, tegningene og de medfølgende krav.
Eksempel 1
En doseringsenhet for avgivelse av diltiazern ble fremstilt som følger: Først ble 9,40 kg diltiazemhydroklorid, 0,10 kg Car-bomer (R) 934-P akrylisk syrepolymer med en molekylvekt på 3.000.000, og 0,20 kg polyetylenoksid med en molekylvekt på ca. 5.000.000 tilsatt til en blander og blandet i 18 minutter for å danne en homogen blanding. Deretter ble det dannet en granuleringsvæske ved å blande 0,20 kg polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt på ca. 38.000 og 350 ml vannfri etylalkohol. Deretter ble det tilsatt granuleringsvæske langsomt til de forblandede ingredienser, og alle ingredienser ble blandet for å danne våt masse. Den våte masse ble tørket i en ovn med en luftstrøm i 17-23 timer ved romtemperatur, (ca. 25°C) for å fordampe etyl-alkohols Deretter ble granulene tørket ytterli-gere i 2-4 timer ved 50°C, og de tørre granuler ble ført gjennom en 30 mesh sikt. 0,10 kg av smøremidlet magnesiumstearat ble tilsatt til den tørre blanding og iblandet i 9 minutter for å danne en homogen blanding. Diltiazemblandingen ble lagret inntil en drivblanding var preparert for å fremstille den sammensatte kjerne i doseringsenheten.
Drivmateri alet ble fremstilt som følger: Først ble 4,35 kg polyetylenoksid med en molekylvekt på 7.000.000, 0,3 kg natriumklorid, og 0,25 kg hydroksypropylmetylcellulose med en viskositet på 5 centipoise, blandet i en blander i 8,2 minutter for å danne en jevn blanding. Deretter ble det tilsatt en granuleringsvæske i form av 350 ml denaturert vannfri etylalkohol for å danne en våtmasse. Den granulerte våtmasse ble deretter ført gjennom en 30-mesh sikt for å fremstille våte granuler. De våte granuler ble spredt ut på tørkebrett og tørket ved romtemperatur, 25°C, i 20-25 timer. De tørre granuler ble deretter ført gjennom en 20-mesh sikt. Drivmaterialet var nå klart for fremstilling av den endelige kjerne i doseringsenheten.
Granulene omfattende diltiazemblandingen ble overført til den første innmater til en trakt mens granulene omfattende drivblandingen ble føret til matetrakt nr. 2. Matetraktene ble tilknyttet en tosjiktspresse og diltiazemblandingen ble presset oppå drivblandingen.
Deretter ble den pressede blanding overtrukket med en semipermeabel vegg. Den veggdannende blanding ble reparert som følger: Først ble det fremstilt en løsningsmiddelblanding av 80 deler metylenklorid og 20 deler metanol (vekt/vekt) under langsom tilsetning av celluloseacetat med et acetylinnhold på 39,8%. Deretter ble det under omrøring tilsatt hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt på 11.300 til blandings-løsningsmidlet etter-fulgt av en tilsats av polyetylenglykol med en molekylvekt på 3.350. De veggdannende ingredienser ble oppløst i blandings-løs-ningsmidlet for å danne et blandings-løsningsmiddel omfattende 80% celluloseacetat, 10% hydroksypropylmetylcellulose, og 10% polyetylenglykol, slik at det ble oppnådd et tørrstoffinnhold på
3%. De pressede blandinger ble anbragt i en belegningsenhet og den pres-sede blanding belagt med et semipermeabelt veggovertrekk.
Deretter ble de veggovertrukne doseringsenheter fjernet fra belegningsenheten og det ble laserutboret en utløpsåpning i veggen. Deretter ble doseringsenheten tørket ved en fuktighet på over 50% RH og 50°C i 48 timer for å fjerne rester av løsnings-midlet. Doseringsenhetene ble utformet med en størrelse og utforming for oral tilførsel til fordøyelsessystemet hos et menneske.
Doseringsenheten fremstilt ved denne fremgangsmåte omfattet en diltiazem-dosering på 360 mg. Diltiazemblandingen omfatter 94 vekt% diltiazern, 1 vekt% akrylisk syrepolymer, 2 vekt% poly-etylenoksidkoagulant med en molekylvekt på 5.000.000, 2 vekt% polyvinylpyrrolidon, og 1 vekt% magnesiumstearat. Drivmaterialet veide 135 mg og omfattet 87 vekt% polyetylenoksid med en molekylvekt på 7.000.000, 7 vekt% natriumklorid, 5 vekt% hydroksypropylmetylcellulose og 1 vekt% jern(III)oksid. Den semipermeable vegg omfattet 80 vekt% celluloseacetat, 10 vekt% polyetylenglykol og 10 vekt% hydroksypropylmetylcellulose. Doseringsenheten avgav diltiazern over 24 timer med en midlere avgivelseshastighet på 15,3 mg/time.
Eksempel 2
Prosedyren ifølge eksempel 1 ble fulgt for å fremstille en doseringsenhet omfattende: En diltiazemblanding omfattende en diltiazemdose på 240 ml med et overskudd på 10% i blandingen, 2,81 mg akrylisk sur polymer med en molekylvekt på 3.000.000, 5,62 mg poly(etylenoksid) koagulant med en molekylvekt på 5.000.000, 5,62 poly(vinylpyrrolidon) med en molekylvekt på 38.000, og 2,81 mg magnesiumstearat, en drivblanding omfattende 80,25 mg poly(etylenoksid) 303 med en molekylvekt på 7.000.000, 6,46 mg natriumklorid, 4,61 mg hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt på 9.200, og 0,92 mg jern(III)oksid, og en semipermeabel vegg med en vekt på 22,20 mg omfattende 80% celluloseacetat med et acetyl innhold på 39,8%, 10% hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt på 11.200 og 10% polyetylenglykol med en molekylvekt på 3.350. Doseringsenheten innbefattet to kanaler^på 0,38 mm (15 mil) og oppviste en utløsningshastighet i mg/time slik det fremgår av fig. 3.
Ekse mpel 3
Fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor ble fulgt for å fremstille en doseringsenhet omfattende: En diltiazemblanding på 280 mg og omfattende 94% diltiazemhydroklorid, 1% polyakrylsyre med en molekylvekt på 3.000.000, 2% Povidone (R) poly(vinylpyrro-lidon) med en molekylvekt på 38.000 og 1% stearinsyre, en drivblanding med en vekt på 90 mg og omfattende 87% Polyox (R) 303 med en molekylvekt på 7.500.000, 7% natriumklorid, 5% hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt på 11.200, og 1% jern-(Ill)oksid, og en semipermeabel vegg med en vekt på 21,20 mg og omfattende 80% celluloseacetat omfattende et acetylinnhold på 39,8%, 10% polyetylenglykol med en molekylvekt på 3.350, og 10% hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt på 11.200. Doseringsenheten omfattet to åpninger på 0,38 mm og oppviste en midlere utløsningshastighet på 10,2 mg/time. Den kumulativt ut-løste mengde av diltiazemhydroklorid fremgår av fig. 4.
Doseringsenheten fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes for avgivelse av diltiazern og farmasøytisk akseptable salter derav til et menneske som har behov for diltia-zemterapi.
Diltiazern og dets salter avleveres ved at enheten absor-berer væske gjennom veggen og inn i hulrommet slik at diltiazemblandingen danner en avleverbar blanding. Drivblandingen vil så skyve diltiazemblandingen ut gjennom kanalen, slik at diltiazemet eller et diltiazemsalt administreres til et menneske som har behov for dette.
Som en oppsummering skal det påpekes at den foreliggende oppfinnelse bidrar med en doseringsenhet innen diltiazemmedisinen med en uventet gunstig praktisk-medisinsk anvendelse.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en doseringsenhet (10) for kontrollert administrering av diltiazern over et forlenget tidsrom, hvor enheten (10) omfatter et diltiazemholdig hulrom (14) som omsluttes av en vegg (12) idet veggen omfatter en utløpsinnretning (13) for avgivelse av diltiazern fra hulrommet (14), karakterisert veda) at et diltiazemmateriale omfattende 70-96 vekt% av en bestanddel valgt fra gruppen bestående av diltiazern og farma-søytisk akseptable salter (15) derav, 0,5-15 vekt% av en polyakrylsyre med en molekylvekt på 2.500.000-4.000.000, 0,5-20 vekt% av polyetylenoksid med en molekylvekt på 4.000.000-5.500.000 og 0,5-20 vekt% av polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt på 35.000-40.000, og et drivmateriale omfattende 70-95 vekt% polyetylenoksid med en molekylvekt på 6.200.000- 7.500.000, 1-15 vekt% hydroksypropylmetylcellulose med en molekylvekt på 9.000- 16.000, og presses til en tosjikts medikamentkjerne, b) at medikamentkjernen overtrekkes med et veggdannende materiale, for å danne en semipermeabel vegg (12) rundt tosjiktskjernen, og at c) det dannes en utløpsinnretning i veggen, såsom ved utboring av en kanal (13) gjennom veggen (12).
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakteri sert ved at det som veggdannende materiale anvendes celluloseacetat, hydroksypropylmetylcellulose og polyetylen i et organisk løsningsmiddel.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at celluloseacetatet har et acetyl innhold på 39,8%.
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det veggdannende materiale omfatter etylcellulose.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakteri-serte ved at utløpsinnretningen (13) utformes som en mikroporøs innsats i et parti av veggen (12).
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det i diltiazemmaterialet anvendes en polyakrylsyre med molekylvekt på 3.000.000.
NO883838A 1988-06-02 1988-08-29 Fremgangsmåte til fremstilling av en doseringsenhet for kontrollert administrering av diltiazem NO174766C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/201,519 US4859470A (en) 1988-06-02 1988-06-02 Dosage form for delivering diltiazem

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883838D0 NO883838D0 (no) 1988-08-29
NO883838L NO883838L (no) 1989-12-04
NO174766B true NO174766B (no) 1994-03-28
NO174766C NO174766C (no) 1994-07-06

Family

ID=22746162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883838A NO174766C (no) 1988-06-02 1988-08-29 Fremgangsmåte til fremstilling av en doseringsenhet for kontrollert administrering av diltiazem

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4859470A (no)
JP (1) JP2590226B2 (no)
KR (1) KR960006062B1 (no)
AR (1) AR241635A1 (no)
AT (1) AT394311B (no)
AU (1) AU612398B2 (no)
BE (1) BE1001935A3 (no)
CA (1) CA1311687C (no)
CH (1) CH675208A5 (no)
DE (1) DE3829941C2 (no)
DK (1) DK175396B1 (no)
ES (1) ES2008813A6 (no)
FI (1) FI92553C (no)
FR (1) FR2632306B1 (no)
GB (1) GB2219205B (no)
GR (1) GR1000197B (no)
IE (1) IE61861B1 (no)
IT (1) IT1223799B (no)
LU (1) LU87327A1 (no)
MX (1) MX174157B (no)
NL (1) NL194747C (no)
NO (1) NO174766C (no)
PT (1) PT88405B (no)
SE (1) SE503508C2 (no)
ZA (1) ZA886436B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5030452A (en) * 1989-01-12 1991-07-09 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
US5108756A (en) * 1989-01-12 1992-04-28 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
US6283951B1 (en) 1996-10-11 2001-09-04 Transvascular, Inc. Systems and methods for delivering drugs to selected locations within the body
US6524620B2 (en) 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
JP3462490B2 (ja) * 1999-08-04 2003-11-05 山之内製薬株式会社 安定な経口用医薬組成物
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
US7108866B1 (en) 1999-12-10 2006-09-19 Biovall Laboratories International Srl Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US20060153914A1 (en) * 1999-12-10 2006-07-13 Biovail Laboratories International S.R.L. Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US6352721B1 (en) * 2000-01-14 2002-03-05 Osmotica Corp. Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
US6753011B2 (en) 2000-01-14 2004-06-22 Osmotica Corp Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
MY142204A (en) * 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
CN101005830B (zh) 2004-08-13 2010-09-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途
NZ553645A (en) 2004-08-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4160452A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4235236A (en) * 1979-02-12 1980-11-25 Alza Corporation Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations
IT1153487B (it) * 1982-04-15 1987-01-14 Prophin Lab Spa Prodotti farmaceutici in forma-ritardo e procedimento per ottenerli
US4783337A (en) * 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
NZ206600A (en) * 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
IE56999B1 (en) * 1983-12-22 1992-03-11 Elan Corp Plc Pharmaceutical formulation
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
US4624847A (en) * 1985-04-22 1986-11-25 Alza Corporation Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug
EP0205336B1 (en) * 1985-06-11 1991-09-11 Teijin Limited Oral sustained release pharmaceutical preparation
US4753802A (en) * 1986-03-19 1988-06-28 Alza Corporation Verapamil dosage form
EP0271438B1 (de) * 1986-11-14 1992-04-29 Ciba-Geigy Ag Orales osmotisches System für Metoprolol mit verbesserten Formulierungseigenschaften

Also Published As

Publication number Publication date
FR2632306B1 (fr) 1990-11-16
GR880100574A (en) 1990-05-11
JPH01313432A (ja) 1989-12-18
DE3829941A1 (de) 1989-12-14
FI92553C (fi) 1994-12-12
MX174157B (es) 1994-04-25
KR900000076A (ko) 1990-01-30
DK485688A (da) 1989-12-03
GB2219205A (en) 1989-12-06
NL194747C (nl) 2003-02-04
IT1223799B (it) 1990-09-29
SE8803085D0 (sv) 1988-09-02
GB8820461D0 (en) 1988-09-28
BE1001935A3 (fr) 1990-04-17
GR1000197B (el) 1992-03-20
LU87327A1 (fr) 1989-03-08
NO883838D0 (no) 1988-08-29
PT88405A (pt) 1990-06-29
NO174766C (no) 1994-07-06
IT8867791A0 (it) 1988-09-02
CA1311687C (en) 1992-12-22
DE3829941C2 (de) 1997-07-03
FI884057A0 (fi) 1988-09-02
DK175396B1 (da) 2004-09-27
NO883838L (no) 1989-12-04
NL8802181A (nl) 1990-01-02
SE8803085L (sv) 1989-12-03
CH675208A5 (no) 1990-09-14
FI884057A (fi) 1989-12-03
AU2152788A (en) 1989-12-07
ES2008813A6 (es) 1989-08-01
DK485688D0 (da) 1988-09-01
US4859470A (en) 1989-08-22
ZA886436B (en) 1989-05-30
IE61861B1 (en) 1994-11-30
JP2590226B2 (ja) 1997-03-12
AU612398B2 (en) 1991-07-11
AR241635A1 (es) 1992-10-30
FR2632306A1 (fr) 1989-12-08
FI92553B (fi) 1994-08-31
ATA214588A (de) 1991-09-15
AT394311B (de) 1992-03-10
PT88405B (pt) 1995-07-18
IE882642L (en) 1989-12-02
SE503508C2 (sv) 1996-06-24
KR960006062B1 (ko) 1996-05-08
NL194747B (nl) 2002-10-01
GB2219205B (en) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5178867A (en) Dosage form for delivering drug in short-time period
EP0581862B1 (en) Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
CA2342340C (en) New sustained release oral formulations
KR0125935B1 (ko) 코어막 밀착 특성이 향상된, 약제학적으로 허용되는 활성 성분을 함유하는 삼투성 연속 분배 경구 전달 시스템
US4753802A (en) Verapamil dosage form
NO174766B (no) Fremgangsmåte til fremstilling av en doseringsenhet for kontrollert administrering av diltiazem
JPH06508838A (ja) 薬剤遅延送達用剤形
US4966769A (en) Method for delivering dosage form for diltiazem
US20120003307A1 (en) Levetiracetam controlled release composition
KR20070069105A (ko) 서방성 제제
CN108338976A (zh) 一种硝苯地平双层渗透泵片及其制备方法
KR100661441B1 (ko) 경구 제어 방출 제제
JP2002514592A (ja) 抗うつ剤療法
KR20050114921A (ko) 방출제어형 약제학적 조성물
Laicher et al. Influence of Tablet Formulation and Size on the in Vztro Sustained-Release Behavior of Metoprolol Tartrate from Hydrophilic Matrices
US20040062799A1 (en) Therapeutic composition and delivery system for administering drug

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired