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"Forme de dosage pour Ja distribution de diltiazem".
La présente invention est relative a une forme de dosage comprenant un élément du groupe comprenant le diltiazem et ses sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé d'administration du diltiazem et de ses sels acceptables pour le traitement de l'angine.
Le médicament diltiazem est chimiquement le 1, 5- benzothiazépin-4(5H)one, 3-(acétyloxy)-5-[2-(diméthylamino)éthyl]-2,3- dihydro-2- (4-méthoxylphényle). Le diltiazem est thérapeutiquement renseigné comme étant un inhibiteur d'influx d'ions de calcium, laquelle activité est connue également comme étant une activité de blocage des canaux de calcium et comme une activite antagoniste du calcium.
L'activité biologique du diltiazem consiste en sa capacité a inhibier I'influx des ions de calcium au cours de la dépolarisation membraneuse des muscles lisses cardiaques et vasculaires. Le médicament diltiazem et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont des dilatateurs puissants des artères coronaires, epicardiques et
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subendocardiques. Le diltiazem a la capacité d'augmenter la tolérance aux exercices de par sa propriété de réduire la demande en oxygène myocardique. Cette activité biologique est effectuée par une réduction du taux cardiaque et de ia pression sanguine générale dans les charges de travail et d'exercice submaximales et maximates.
Ces activités montrent que le diltiazem est intéressant pour traiter l'ischémie myocardique et 1'angine provoquées par des spasmes des artères coro- naires.
Le diltiazem est actuellement administré sous la forme de comprimés à vitesse non contrôlée, conventionnels en simple dose de 30 à 120 mg prises trois ou quatre fois par jour. Cette adminis-
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tration conduit a des niveaux plasmatiques décelables après environ 30 a 60 minutes et à des niveaux maxi mals après environ 2 à 3 heures
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après l'administration du diltiazem. Le niveau thérapeutique pour le diltiazem est d'environ 50 à 200 nanogrammes par millilitre de
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plasma, comme rapporté dans Physician's Desk Reference, 42ème edition, pages 1221-1222 (l988).
A la lumière de la présentation précitée, les specia ! istes verses dans) a technique de distribution pharmaceutique, a laquelle se réfère la présente invention, noteront qu'un besoin pressant existe pour la mise au point d'une forme de dosage qui distribue le diltiazem à une vitesse contrôlée à un patient nécessitant une therapie cardiovasculaire au diltiazem. 11 y a également un besoin urgent de mettre au point une forme de dosage orale qui distribue le dittiazem a une vitesse contrôlée et a une dose constante par unité de temps sur une période de temps prolongée.
11 est nécessaire de mettre au point une forme de dosage a vitesse contrôlée pour la distribution gastro-intestinale de diltiazem en vue de l'obtention d'effets hemodynamiques bénéfiques par une forme de dosage qui est exempte de tout épuisement par les liquides du diltiazem de la forme de dosage et qui distribue celui-ci à une vitesse contrôlée, qui est essentiellement indépendante de l'environnement variable du tractus gastro-intestinal.
Les spécialistes de la technique noteront en outre qu'une forme de dosage nouvelle et particuliere, de ce type, qui peut administrer le diltiazem a une dose à vitesse contrôlée en fonction du temps et, simultanément, constituer une thérapie cardiovasculaire représente à la fois un progrès et une amélioration sensible dans la technique médicale.
Par conséquent, compte tenu de ce qui précède, un but immédiat de la présente invention est de prévoir une forme de dosage pour la distribution de diltiazem en une quantité a vitesse contrôlés, cette forme de dosage surmontant essentiellement les inconvénients associés a la technique antérieure.
Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage pour 1'adminlstration de diltiazem et de ses sels d'addition en une dose a vitesse contrôlée pendant une période prolongée atteignant 30 heures pour une therapie cardiovasculaire, notamment pour l'ischémie et l'angine de poitrine.
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Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage pharmaceutique qui permet d'obtenir une activité thérapeutique du diltiazem, entretenue et contrôlée.
Un autre but de l'invention est de prévoir une nouvelle forme de dosage fabriquée sous la forme d'un dispositif osmotique, qui peut administer le diltiazem a un site de récepteur biologique pour produire t'effet pharmaceutique désiré.
Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage fabriquée sous la forme d'un dispositif osmotique qui réduit sensiblement et/ou élimine les influences indésirables du tractus gastro-intestinal, lequel dispositif osmotique conférant encore une administration contrôlée du diltiazem en fonction du temps.
Un autre but de la présente invention est de prévoir une forme de dosage fabriquée sous la forme d'un dispositif osmotique comprenant une composition qui réduit sensiblement et/ou élimine tout épuisement par lavage du diltiazem par des liquides, au cours de la période de distribution du diltiazem et de ses sels.
Un autre but de l'invention consiste à prévoir un dispositif osmotique adapté et dimensionné pour l'administration orale de diltiazem, laquelle forme de dosage comprend une première composition comprenant du diltiazem et une seconde composition de mise en contact, qui agit en harmonie pour i'administration a vitesse contrôlée du diltiazem au tractus gastro-intestinal d'un animal sang chaud.
Un autre but de la présente invention est de prévoir un régime pharmaceutique complet comprenant une composition comprenant du diltiazem qui peut etre distribuée au départ d'une forme de dosage, dont l'utilisation ne requiert d'intervention que pour amorcer et éventueUement terminer le régime.
Un autre but de la présente invention est de prévoir un procédé de traitement des maladies cardiovasculaires par I'administration orale d'un élément du groupe comprenant le diltiazem et ses sels acceptables en une dose à vitesse contrôlée par unité de temps a un animal a sang chaud, notamment l'être humain, nécessitant une thérapie cardiovasculaire.
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D'autres buts, caractéristiques et avantages de J'invention apparaîtront plus évidents aux spécialistes de la technique de distribution, compte tenu de la description donnée ci-après ainsi que des dessins et des revendications annexés.
Dans les dessins annexés, qui ne sont pas dessinés à l'échelle, mais qui illustrent différentes formes de réalisation de l'invention, les figures sont les suivantes.
La figure 1 est une vue d'une forme de dosage réalisée sous la forme d'un dispositif osmotique, façonné et dimensionne pour 1'administration orale du médicament bénéfique diltiazem au tractus gastro-intestinal sur une période de temps prolongée.
Les figures 2a et 2b sont des vues, avec brisure partielle, de Ja forme de dosage de Ja figure I, une partie de la paroi de la forme de dosage étant enlevée pour illustrer la structure de la forme de dosage.
La figure 3 est un graphique qui illustre la vitesse de liberation du diltiazem pour un dispositif de la présente invention.
La figure 4 est un graphique qui illustre la quantité cumulative de diltiazem libéré sur une période de 24 heures.
Dans les dessins et dans la description, les éléments identiques sur les figures apparentées sont désignés par les mêmes références. Les expressions apparaissant au début dans la description et dans les dessins, ainsi que leurs formes de réalisation, sont en outrc décrites par ailleurs dans la description.
Si l'on se réfère à présent en détail aux dessins, qui sont des exemples de formes de dosage prévues par l'invention, ces exemples n'étant pas donnés à titre limitatif, on peut voir un exemple de forme de dosage osmotique sur la figure I et sur la figure 2.
Sur la figure l, une forme de dosage osmotique est représentée par la référence numérique 10. La forme de dosage 10 comprend un élément corporel 11 comprenant une paroi i 2. La paroi 12 entoure et définit un compartiment intérieur non représenté sur la figure I. La forme de dosage 10 comprend au moins une voie de passage 13 destinée à relier l'interieur de la forme de dosage
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10 à l'environnement extérieur d'utilisation.
Sur la figure 2a, la forme de dosage osmotique
10 est représentée, avec brisure partielle, pour illustrer la structure intérieure de la forme de dosage 10. Sur la figure 2a, la forme de dosage 10 comprend un corps 11 et une paroi 12. La paroi 12 entoure et définit un compartiment intérieur 14. La paroi 12 comprend au moins une voie de passage 13 ou, éventuellement, plus d'une voie de passage de sortie, comme on peut le voir sur la figure 2b, pour distribuer un membre du groupe comprenant le diltiazem 15 et ses sels pharmaceutiquement acceptables dans le compartiment 14 à partir de la forme de dosage 10. Les deux voies de passage éventuellement préférées sont intéressantes pour éviter tout blocage occasionnel de celles-ci par le gel comprenant la couche de diltiazem.
La paroi 12 de la forme de dosage 10 comprend une composition qui est perméable au passage d'un fluide extérieur présent dans l'environnement d'utilisatión, et qui est essentiellement imperméable au passage du diltiazem 15 et de ses sels, ainsi que des autres ingrédients dans le compartiment 14. La paroi 12 est essentiellement inerte, et elle conserve son intégrité physique et chimique au cours de la durée de distribution de médicament de la forme de dosage 10. L'expression "conserve son intégrité physique et chimique" signifie que la paroi 12 ne perd pas sa structure et qu'elle ne se modifie pas au cours de la période de distribution de la forme de dosage 10.
La forme 12 suivant une forme de réahsation actuellement préférée, comprend un élément du groupe comprenant les esters cellulosiques, les éthers cellulosiques et les esters-éthers cellulosiques, Suivant une forme de réalisation particulièrement avantageuse, la paroi 12 comprend un élément du groupe comprenant l'acylate de cellulose, le diacylate de cellulose, le triacylate de cellulose, l'acétate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacetate de cellulose et l'ethyl cellulose.
Les éléments polymères constituant la paroi 12 comprennent de l'acétate de cellulose d'un degré de substitution pouvant atteindre 1 et d'une teneur en acétyle pouvant atteindre 21 %, du diacétate de cellulose ayant un degré de substitution de I à 2 et une teneur en acétyle de 21 % à 35 %, du triacetate de cellulose d'un degré
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de substitution de 2 à 3 et d'une teneur en acétyle de 35 % à 44 % et de l'ethyl cellulose comprenant un degré de groupes éthoxy de substitution de 1, 5 à 3, une teneur en éthoxy d'environ 40 % a 50 % et une gamme de viscosités de 7 à 100 centipoises ou plus. La quantité de polymère cellulosique dans la paroi 12 de la forme de dosage 10 est habituellement de 65 % en poids à 100 % en poids.
Ces polymères sont connus dans la technique de par les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.845.770, 3.916.899 et 4. 160. 020, ainsi que de par le Handbook of Common Polymers, de J. R. Scott et W. J. Roff (1971), publié par CRC Press, Cleveland, Ohio.
La paroi 12 de la forme de dosage 10 comprend éventuellement un agent d'accroissement du flux d'hydroxypropylméthylcellulose pour faciliter le réglage du flux de liquide à travers la paroi 12 par unité de temps. L'hydroxypropylmethylcellulose utilisée dans le cadre de la présente invention a un poids moleculaire d'environ 9. 200 a 16. 000. La quantité d'hydroxypropylméthylcellulose éventuellement présente dans la paroi 12 constitue d'une manière générale de 1 % en poids à 15 % en poids. La paroi 12 comprend éventuellement un agent d'accroissement du flux de polyethylene glycol pour faciliter le réglage du flux de liquide a travers la paroi semi-perméable 12.
Le polyethylene glycol a une gamme de poids moléculaires de 1. 500 a 7. 500, La concentration de polyéthylène dans la paroi constitue éventueHement de 1 % en poids à 15 % en poids. La concentration totale de tous les ingredients dans la paroi 12 est de 100 % en poids.
Le compartiment interieur 24 comprend un élément du groupe comprenant le diltiazem et ses sels pharmaceutiquement acceptables 15. Des exemples de sels pharmaceutiquemcnt acceptables, non toxiques du diltiazem sont un membre du groupe comprenant les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, lactate, citrate, tartrate, malate, maléate, fumarate, ascorbate, gluconate, asparate, salicylate etc. Le compartiment interieur 14 comprend du diltiazem et ses sels d'addition d'acide en une quantité allant de 30 mg à 500 mg, les formes de dosage individuelles, actuellement préférées comprenant 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 400 mg, 425 mg, etc.
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Les sels thérapeutiquement acceptables du diltiazem sont fortement solubles dans I'eau, dans les liquides gastriques artificiels et dans les liquides intestinaux artificiels. Par exemple, la solubilité du chlorhydrate de diltiazam à 37 C dans l'eau est de 612 mglml, dans un liquide gastrique artificiel elle est de 668 mg/ml et dans un liquide intestinal artificiel elle est de 611 mg/ml. Cette solubilité élevée détourne de l'idée d'incorporer et de distribuer le diltiazem par une forme de dosage osmotique compte tenu de la description de la technique antérieure dans J.
Pharmaceutical Sciences, Vol. 64, nO 12, pages 1987 à 1991 (1975). La publication précise que moins de 40 % de diltiazem seraient distribués à une vitesse d'ordre zéro d'un système osmotique. La masse de diltiazem distribuée est déterminée au départ de l'équation d'ordre zéro de distribution de masse de la façon suivante:
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dans laquelle mt est la masse totale de diltiazem contenu dans le système osmotique, m est la masse de diltiazem distribué à l'ordre zéro, pest la densité du noyau de diltiazem et 5 est la solubilité du diltiazem.
On a constaté de façon inattendue, suivant la présente invention, que Je diltiazem pouvait avoir une masse distribuée au
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départ d'un système osmotique, supérieure à 90 % en formant le système osmotique avec un noyau de diltiazem original. Le noyau de diltiazem comprend de 70 % en poids à 96 % en poids d'un élément du groupe comprenant le diltiazem et ses sels acceptables, de 0, 5 % en poids à 15 % en poids d'un polymère d'acide acrylique de la formule :
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dans laquelle n est un nombre positif pour obtenir un polymère d'acide acrylique ayant un poids moléculaire de 2. 500. 000 à 4. 000. 000, de 0, 5 % en poids à 20 % en poids d'un polymère de la formule - [-CH2-CH2-O-]-n, dans laquelle n est un nombre entier positif pour former un oxyde de polyethylene ayant un poids moléculaire de 4. 000. 000 à 5. 500. 000, de 0, 5 % à 20 % en poids d'une polyvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire de 35. 000 à 40. 000 et de 0 % en poids à 5 % en poids d'un é1ément choisi parmi les lubrifiants comprenant le stéarate de magnésium et l'acide stéarique, le poids de tous les ingrédients constituant le noyau de diltiazem atteignant 100 % en poids.
La forme de dosage 10 du compartiment 14 comprend une composition de poussée 16. La composition de poussée 16, lorsque la forme de dosage 10 est en fonctionnement dans un environnement
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d'utilisation liquide, pousse le noyau de diltiazem 15 à partir de la forme de dosage 10. La composition de poussée 16 comprend de 70 % en poids à 95 % en poids d'un oxyde de polyethylene ayant un poids moléculaire d'environ 6. 200. 000 à 7. 500. 000, de 1 % à 20 % en poids d'un agent osmotique choisi dans le groupe comprenant les sels, les hydrates de carbone, les polysaccharides, les oxydes et les solutés acides osmotiquement actifs, de l % en poids à 15 % en poids d'une hydroxypropylmethylceltutose ayant un poids moléculaire d'environ 9. 000 à 16.
000 et de 0, 0 % en poids à 3 % en poids d'oxyde ferrique, le poids de tous les ingrédients dans la composition de poussée 1. 6 atteignant 100 % en poids.
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L'expression "voie de passage de sortie 13" signifie un moyen et des procédés appropriés pour distribuer le médicament bénéfique diltiazem 15 à partir de la forme de dosage 10. Le moyen de sortie comprend au moins une voie de passage qui passe à travers la paroi 12 pour faire communiquer le diitiazem dans le compartiment 14 avec 1'exterieur de la forme de dosage 10, L'expression "au moins une voie de passage" comprend une ouverture, un orifice, un trou, un pore, un élément poreux par lequel le diltiazem peut être distribué, une fibre creuse, un tube capillaire, une insertion microporeuse, un recouvrement microporeux, etc. C'est ainsi qu'une paroi qui est au moins partiellement microporeuse peut également etre utilisée dans le cadre de l'invention.
L'expression englobe une matière qui se corrode ou qui est extraite par lessivage de la paroi 12 dans l'environ- nement d'utilisation liquide pour produire au moins une voie de passage aux dimensions de libération contrôlées, Des matières caractéristiques utilisables pour former au moins une voie de passage, deux voies de passage ou plus, sont les éléments du type acide poly (glycolique) ou poly (lactique) corrodables dans la paroi, les filaments gélatineux, I'alcool polyvinylique, les matières lessivables, telles que les agents formateurs de pores séparables, liquides formant des pores de sortie avec des propriétés de contrôle de la vitcsse de libération, etc.
Une voie de passage ou une série de voies de passage peuvent être formées en extrayant par lessivage une matière, telle que du sorbitol, de la paroi. La voie de passage peut avoir une forme quelconque, telle que ronde, triangulaire, carrée, elliptique, irrégulière, etc. La forme de dosage peut être construite avec une ou plusieurs voies de passage suivant une relation espacée sur plus d'une seule surface distante d'une forme de dosage. Des voies de passage et un équipement pour former des voies de passage sont décrits dans les brevets des Etats-
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Unis d'Amérique no 3. 916. 889, 4, 063. 064 et 4-. 088, 864, Des voies de passage caractéristiques formées par un lessivage réglé pour produire un pore aux dimensions préalablement contrôlées sont décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 4. 200. 098.
La forme de dosage 10 est fabriquée par des techniques standards. Par exemple, suivant un procédé de fabrication le
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diltiazem et les autres ingrédients comprenant le noyau de diltiazem sont mélangés de façon homogène et comprimés sous la forme d'un noyau solide. Le noyau possède des dimensions qui correspondent à la dimension intérieure de l'aire occupée par le noyau 15 dans la forme de dosage 10. Le noyau possède également des dimensions correspondant aux dimensions de la composition de poussée de manière a former un agencement superficiel de contact avec celle-ci.
Dans ce procédé de fabrication, le diltiazem et les autres ingrédients comprenant le noyau sont mélangés avec un solvant et amenés sous une forme solide ou seml-solide par des méthodes conventionnelles, telles qu'un broyage à boulets, un calandrage, une agitation ou un broyage aux rouleaux, et ensuite comprimés en une forme choisie préalablement.
Ensuite, la composition de poussée est placée au contact du noyau de médicament. Le noyau de medicament et la composition de poussée peuvent être placés en agencement de contact en utilisant une presse a deux couches conventionnelle. Le noyau de médicament et la composition de poussée de mise en contact sont enduits d'une paroi semiperméable. La paroi peut être appliquée par des processus d'enduction à compression, de moulage, de pulvérisation, de trempage ou de mise en suspension dans l'air. Les processus de mise en suspension dans l'air et d'agitation dans l'air comprennent la mise en suspension et l'agitation du noyau de médicament et de la composition de poussée dans un courant d'air contenant la composition formatrice de paroi.
Suivant un autre procédé de fabrication, 1a forme de dosage 10 est fabriquée par la technique de granulation humide.
Dans la technique de granulation humide, le diltiazem et les ingrédients comprenant la composition de diltiazem sont mélangés en utilisant un cosolvant organique, tel qu'un mélange d'alcool isopropylique et de dichlorure de méthylène (80/20 volume/volume) comme liquide de granulation. Les ingrédients formant la composition de diltiazem sont amenés au travers d'un tamis à ouvertures de 0, 417 mm et intimement mélangés dans un mélangeur. D'autres éventuels ingrédients constituant la composition de diltiazem sont dissous dans une partie du liquide de granulation et ajoutés au mélange de médicament tout en poursuivant le mélange dans le mélangeur.
On ajoute le liquide
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de granulation jusqu'a ce que l'on obtienne un mélange, et l'on fait ensuite passer le mélange humide a travers un tamis a ouvertures de 0, 833 mm sur des plateaux de four. On sèche le mélange pendant
18 a 24 heures a 50 C dans un four a air pulsé. Les granules séchés sont ensuite dimensionnés à travers un écran a ouvertures de 0, 833 mm.
Ensuite, un lubrifiant, tel que du stéarate de magnésium, que l'on a fait passer au travers d'un tamis à ouvertures de 0, 175 mm, est ajouté aux granules tamisés à sec et mélangé dans un mélangeur en V pendant 5 à 10 minutes. La composition est comprimée en une couche, par exemple dans une presse a couche Manesty (marque déposée) à trois postes. La vitesse de la presse est réglée a 30 tours par minute et 1a charge maximale a 2 tonnes. La couche de diltiazem est comprimée contre la composition de poussée et le noyau de médicament à deux couches est amcné dans une machine d'enduction.
Un autre procédé de fabrication que l'on peut utiliser pour obtenir le noyau de médicament et la composition de poussée consiste à mélanger les ingrédients pulvérulents comprenant le noyau de médicament ou la composition de poussée séparément dans un
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granulateur à lit fluide. Après avoir mélangé a sec les ingrédients pulvérulents dans le granulateur, on pulvérise un liquide de granulation, par exemple de la poly (vinylpyrrolidone) dans de l'eau, sur les poudres. Les poudres enduites sont alors séchées dans le granulateur. Ce processus granule tous les ingredients présents pendant l'addition du liquide de granulation. Après le séchage des granules, un lubrifiant,
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tel que dc l'acide stéarique ou du stéarate de magnesium, est ajouté aux granules dans un mélangeur en V et mélangé pendant 5 a 10 minutes.
Les granules sont ensuite comprimés de la manière décrite ci-dessus.
Les exemples suivants sont simplement donnés à titre illustratif et ils ne doivent en aucun cas être considérés comme limitant le cadre de l'invention, car ces exemples et d'autres equivalents de ceux-ci apparartront mieux aux spécialistes versés dans
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la technique de distribution à la lumière de la présente description, des dessins et des revendications qui suivent.
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Exemple I
Un dispositif pour la distribution de diltiazem est réalisé de la façon suivante :
tout d'abord, 9, 40 kg de chlorhydrate de diltiazem, 0, 10 kg de polymère d'acide acrylique Carbomer (marque déposée) 934-P d'un poids moléculaire d'environ 3. 000. 000 et 0, 20 kg d'oxyde de pOlyéthylène d'un poids moléculaire d'environ 5. 000. 000, sont ajoutés à un mélangeur et mélangés pendant 18 minutes pour obtenir un mélange uniforme. Ensuite, on mélange 0, 20 kg de polyvinylpyrrolidone d'un poids moléculaire d'environ 38. 000 avec 330 mi d'atcooi éthylique anhydre pour former un liquide de granulation. Ensuite, on ajoute lentement le liquide de granulation aux ingrédients mélangés, et l'on mélange la totalité des ingrédients pour obtenir une masse humide.
On sèche la masse humide dans un four à air pulsé pendant 17 à 23 heures à la température ambiante, d'environ 25OC, pour eva- porer l'alcool éthylique. Ensuite, on fait subir aux granules secs un séchage supplémentaire d'environ 2 a 4 heures à 50oC. On fait ensuite passer les granules secs par un tamis a ouvertures de 0, 440 mm. Ensuite, on ajoute 0, lu kg du stéarate de magnesium utilisé comme lubrifiant au mélange sec et on mélange pendant 9 minutes pour obtenir une composition homogene. La composition a base de diltiazem est conservée jusqu'à ce que l'on prépare une composition de poussée pour réaliser le dispositif assemblé final.
La composition de poussée est réalisée de la façon suivante : tout d'abord, 4, 35 kg d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 7. 000. 000, 0, 35 kg de chlorure de sodium et 0, 25 kg d'hydroxypropylméthylcellulose d'une viscosité de 5 centipoises sont mélangés dans un mélangeur pendant 8, 2 minutes pour produire un mélange uniforme. Ensuite, 350 ml d'alcool éthylique anhydre, dénaturé sont ajoutés comme liquide de granulation pour produire une masse humide. Ensuite, on fait passer la masse humide granuléc à travers un tamis à ouvertures de 0, 440 mm pour former des granules humides. Les granules humides sont ensuite disposes sur des plateaux et les granules humides sont séchés à la température ambiante de 250C pendant 20 à 25 heures.
On fait ensuite passer les granules secs à travers un tamis à ouvertures de 0, 833 mm. La composition de poussée
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est a présent prête pour la fabrication du dispositif final.
Les granules comprenant les compositions de diltiazem sont transférés à une alimcntation numéro un d'une trémie et les granules comprenant la composition de poussée sont amenés a l'alimentation numéro deux d'une trémie. Les trémies d'alimentation sont placées sur une presse a deux couches et la composition de diltiazem est comprimée sur la composition de poussée.
Ensuite, les compositions comprimées sont entourées d'une paroi semi-permeable. La composition formatrice de paroi est préparée de la façon suviante : tout d'abord, on prépare un cosolvant en mélangeant 80 parties de chlorure de méthylène avec 20 parties de méthanol (poids/poids) et on y ajoute lentement de l'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 %. Ensuite, on ajoute au cosolvant tout en agitant de l'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire de 11. 300, cette opération étant suivie de l'addition de polyéthylène glycol d'un poids moléculaire de 3. 350.
Les ingrédients formateurs de paroi sont dissous dans le cosolvant pour produire un cosolvant comprenant 80 % d'acétate de cellulose, 10 % d'hydroxy- propylméthylcel1ulose et 10 % de polyéthylène glycol, de mantère à obtenir 3 % de matières solides. Les compositions comprimées sont placées dans une unité d'enduction et les compositions comprimées sont enduites d'une paroi semi-perméable.
Ensuite, les compositions enduites de paroi sont séparées du dispositif d'enduction et un orifice de sortie est percé à travers 1a paroi par un laser. Les formes de dosage sont ensuite séchées dans une humidité à 50 % d'humidité relative et a 50 C pendant 48 heures pour séparer la totalité du solvant résiduel. Les formes de dosage sont dimensionnées et façonnées pour J'administration orale dans le tractus gastro-intestinal d'un être humain.
Le dispositif préparé de cette façon comprend une dose de diltiazem de 360 mg. La composition de diltiazem comprend 94 % en poids de diltiazem, 1 % en poids de polymère d'acide acrylique, 2 % en poids d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 5. 000. 000 comme coagulant, 2 % en poids de polyvinylpyrrolidone et 1 % en poids de stéarate de magnésium. La composition de poussée pèse 135 mg et comprend 87 % en poids d'oxyde de polyéthylène
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d'un poids moléculaire de 7. 000. 000, 7 % en poids de chlorure de sodium, 5 % en poids d'hydroxypropy1méthylcellu1ase et 1 % en poids d'oxyde ferrique.
La parol semi-perméable comprend 80 % en poids d'acétate de cellulose, 10 % en poids de polyéthylène glycol et 10 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose. Le dispositif distribue du diltiazem pendant 24 heures à une vitesse de distribution moyenne de 15, 3 mg/heure, Exemple 2
On suit le procédé de l'Exemple 1 pour obtenir un dispositif comprenant ce qui suit : une composition de diltiazem comprenant une dose de 240 ml de diltiazem avec un surdosage de 10 % dans la composition, 2, 81 mg de polymère d'acide acrylique d'un poids moléculaire de 3. 000. 000, 5, 62 mg de poly (oxyde d'éthylène) d'un poids moléculaire de 5.000.000 comme coagulant, 5,62 mg de poly(vinylpyrrolidone) d'un poids moléculaire de 38. 000 et 2, 81 mg de stéarate de magnesium ;
une composition de poussée comprenant 80, 25 mg de poly (oxyde d'éthylène) 303 d'un poids moléculaire de 7. 000. 000, 6, 46 mg de-chlorure de sodium, 4, 61 mg d'hydroxypropylmethylcellulose d'un poids moléculaire de 9. 200 et 0, 92 mg d'oxyde ferrique, ainsi qu'une paroi semi-perméable pesant 22, 20 mg comprenant 80 % d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 %, 10 % d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moleculaire de 11. 200 et 10 % de polyethylene glycol d'un poids moléculaire de 3.350. Le dispositif comprend deux voies de passage de 0, 38 mm et montre la vitesse de libération en milligrammes par heure telle que représentée par la figure 3.
Exemple 3
On suit le procédé décrit cl-dessus pour obtenir un dispositif de distribution comprenant : une composition de diltiazem pesant 280 mg et comprenant 94 % de chlorhydrate de diltiazem, 1 % d'acide polyacrylique d'un poids moléculaire de 3. 000. 000, 2 % de poly (vinylpyrrolidone) Povidone (marque déposée) d'un poids moséculaire de 38. 000 et 1 % d'acide stéarique ; une composition de poussée pesant 90 mg et comprenant 87 % de Polyox (marque déposée) 303 d'un poids moléculaire de 7. 500. 000, 7 % de chlorure de sodium,
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5 % d'hydroxypropyimethyiceiiutose d'un poids moléculaire de 11. 200 et 1 % d'oxyde ferrique ;
ainsi qu'une paroi semi-perméable pesant 21, 20 mg et comprenant 80 % d'acétate de cellulose d'une teneur en acétyle de 39, 8 %, 10 % de polyéthylène glycol d'un poids moléculaire de 3. 350 et 10 % d'hydroxypropyiméthylcellulose d'un poids moléculaire de 11. 200. Le dispositif comprend une paire d'orifices de sortie de 0, 38 mm et présente une vitesse de libération de ces moyens de 10, 2 mg/ heure. La quantité cumulative de chlorhydrate de diltiazem libérée est représentée par la figure 4.
Exemple 4
Cet exemple se réfère à un procédé de distribution d'un élément du groupe comprenant le diltiazem et ses sels pharmaceutiquement acceptables à un être humain nécessitant du diltiazem et ses sels, lequel procédé comprend : (a) l'admission par la voie orale à l'être humain d'un dispositif comprenant : (l) une paroi comprenant une composition semi-perméabJe, cette paroi entourant et définissant un compartiment, lequel compar- timent comprend :
(A) une composition de diltiazem comprenant de
70 % en poids à 96 % en poids d'un élément du groupe compre- nant le diltiazem et ses sels pharmaceutiquement acceptables,
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de 0, 5 % en poids à 15 % en poids d'acide polyacrylique d'un poids moléculaire de 2.500.00 à 4.000.000, de 0, 5 % en poids à 20 % en poids de poly(oxyde d'éthylène) d'un poids moléculaire de 4.000.000 à 5.500.000 et de 0, 5 % en poids à 20 % en poids de poly (vinylpyrrolidone) d'un poids moléculaire de 35.000 à 40.000% (B) une composition de poussée comprenant de 70 % en poids à 95 % en poids de poly(oxyde d'0thylène) d'un poids moléculaire de 6.200.000 à 7.500.000 et de I % en poids à 15 % en poids d'hydroxypropyimethyiceliuiose d'un poids moléculaire d'environ 9. 000 à 16. 000 ;
(2) au moins une voie de passage dans la paroi pour distribuer l'élément du groupe comprenant le diltiazem et ses sels
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du dispositif, cette voie de passage comprenant une section transversale de 0, 25 mm à 0, 64 mm ; et (b) la distribution de diltiazem et de ses sels par Je dispositif imbibé de liquide a travers la paroi dans le compartiment pour amener la composition de diltiazem à former une composition distribuable et à faire en sorte que la composition de poussée pousse la compo- sition de diltiazem par la voie de passage, lequel diltiazem ou sel de diltiazem est administré à l'être humain qui en nécessite le besoin.
En résumé, on notera que la présente invention apporte à la technique du diltiazem une forme de dosage originale
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qui présente une utilité médicale pratique. Bien que I'on alt décrit et mis en evidence les caractéristiques de l'invention telles qu'appliquées a des formes de réalisation fonctionnelles, les spécialistes de la technique noteront que des changements, des modifications, des substitutions et des omissions d'ordre divers peuvent être réalisés sans sortir du cadre de l'invention. 11 est evident, par conséquent, que l'invention englobe ces équivalents dans le cadre des revendications.