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"Forme de dosage comprenant de l'oxybutvnine"
La présente invention est relative à une nouvelle forme de dosage comprenant de l'oxybutynine. Cette invention concerne également une composition thérapeutique comprenant de l'oxybutynine et elle concerne en supplément un dispositif de délivrance d'oxybutynine à un patient dans le besoin d'oxybutynine.
Arrière-clan de l'invention
Beaucoup de gens sont affectés d'incontinence urinaire. L'incontinence est particulièrement commune chez les personnes âgées, l'incontinence urinaire est présente dans environ 50 % des patients de cliniques, et l'incontinence urinaire est un problème urologique bien connu chez les femmes. Elle affecte environ toutes les femmes sous une certaine forme pendant leur durée de vie et il s'agit d'un problème social important pour tous les êtres humains qui en font l'expérience.
Une incontinence urinaire résulte de l'anatomie et de la physiologie du tractus urinaire qui est composé d'une vessie et d'un sphincter. D'un point de vue anatomique, la vessie consiste en le muscle de la vessie, bien connu sous le nom de détrusor, et en le trigone. Le sphincter comprend le col de la vessie et l'urètre proximal. Le muscle du détrusor est innervé par le nerf pelvien par l'intermédiaire du système nerveux parasympathique, et le col de la vessie et l'urètre proximal sont innervés par le système nerveux sympathique.
Les fonctions principales de la vessie sont le stockage et l'expulsion de l'urine. La vessie est
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responsable de la réception de volumes croissants d'urine à faibles pressions. Normalement la vessie reste fermée pendant le remplissage de la vessie, et une continence est maintenue aussi longtemps que la pression du col de vessie et de l'urètre excède la pression intravésicale. Un vidage volontaire se produit lorsque la pression intravésicale dépasse la pression du col de vessie et de l'urètre et un vidage involontaire se produit lorsque la pression intravésicale dépasse la pression du col de vessie et de l'urètre.
Une incontinence involontaire, aussi connue sous le nom de poussée d'incontinence, se produit avec une perte d'un grand volume d'urine accompagnée par des symptômes d'urgence, de fréquence et de nycturie provoqués par une vessie instable ou une instabilité de détrusor. Le patient peut perdre de l'urine lors d'un changement de position ou par une stimulation auditive.
La perte de petits volumes d'urine se produit habituellement à cause d'une dilatation excessive de la vessie par une grande quantité d'urine résiduaire, ce que l'on appelle une incontinence de débordement.
La gestion de l'incontinence consiste à administrer un relaxant de muscle lisse, tel que de 1 oxybutynine, qui ag. tirectement sur le muscle lisse au site distal par rapport au récepteur cholinergique. Le dosage habituel dans l'administration pharmacologique consiste en doses répétées d'oxybutynine de deux à quatre fois par jour. C'est difficile à obtenir car cela nécessite que l'on s'y conforme de manière rigide et cela peut être inefficace. L'oxybutynine est aussi affectée de manière adverse par la lumière et elle a besoin d'être protégée de l'air, ces propriétés ne prêtant pas le médicament à une formulation sous une forme de dosage qui peut administrer l'oxybutynine à une vitesse contrôlée et connue par unité de temps pour produire la thérapie recherchée.
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A la lumière de la présentation qui précède, les personnes versées dans la technique médicale et pharmaceutique, que la présente invention concerne, apprécieront qu'un besoin pressant existe d'une forme de dosage qui puisse fournir le médicament valable, l'oxybutynine, en une dose à vitesse contrôlée à un patient ayant un besoin clinique de traitement d'incontinence. Le besoin pressant existe également pour une forme de dosage orale et pour un procédé thérapeutique qui puisse délivrer de l'oxybutynine à une vitesse contrôlée en une dose sensiblement constante par unité de temps, pour son effet thérapeutique bénéfique.
Le besoin existe en outre d'une forme de dosage qui puisse délivrer de l'oxybutynine d'une manière sensiblement protégée de la lumière pour assurer qu'une dose complète d'oxybutynine soit administrée au patient et qu'elle reste encore sensiblement indépendante de l'environnement changeant du tractus gastro-intestinal. Le besoin existe en supplément d'une forme de dosage qui puisse délivrer une dose thérapeutique d'oxybutynine pour son effet recherché et qui puisse aussi diminuer les effets secondaires qui peuvent accompagner le médicament.
Les spécialistes dans la technique de l'administration noteront que, si une telle forme de dosage nouvelle et unique est rendue disponible, celle-ci peut administrer de l'oxybutynine en une dose à vitesse contrôlée par rapport au temps, et simultanément procurer de l'oxybutynine pour diminuer l'incident de l'incontinence, la forme de dosage et son procédé d'accompagnement représentant un progrès et une contribution valables aux arts médicaux.
Objets de l'invention
Par conséquent, au vu de la présentation qui précède, l'invention a pour but immédiat de procurer une forme de dosage destinée à délivrer de l'oxybutynine à une dose à vitesse contrôlée, cette forme de dosage
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surmontant sensiblement les déficiences et omissions associées à la technique antérieure.
Un autre objet de la présente invention consiste à prévoir une forme de dosage pour administrer par voie orale de l'oxybutynine en une dose à vitesse contrôlée pour le traitement non chirurgical de l'incontinence chez un être humain affligé d'incontinence.
Un autre objet de la présente invention consiste à prévoir une composition pharmacologique comprenant de l'oxybutynine, indiquée pour le traitement pharmacologique de l'incontinence.
Un autre objet de la présente invention consiste à prévoir une composition pharmacologique comprenant de l'oxybutynine, son racémate, son énantiomère R et son énantiomère S qui soit administrable à un être humain pour diminuer l'incidence de l'incontinence.
Un autre objet de la présente invention consiste à prévoir une nouvelle composition qui rende disponible, pour un patient en besoin d'une thérapie à base d'oxybutynine, une activité thérapeutique d'oxybutynine contrôlée et soutenue.
Un autre objet de l'invention consiste à prévoir une nouvelle forme de dosage fabriquée sous la forme d'un disp < Jtif osmotique quj. puisse administrer de l'oxybutynine à un récepteur biologique en vue de produire les effets d'oxybutynine souhaités.
Un autre objet de la présente invention consiste à prévoir une forme de dosage fabriquée sous la forme d'une forme de dosage osmotique qui maintient de l'oxybutynine et des sels thérapeutiquement acceptables d'oxybutynine dans la forme de dosage et procure une protection vis-à-vis de la lumière, jusqu'à ce que l'oxybutynine soit libérée de la forme de dosage, en réduisant ainsi sensiblement et/ou éliminant sensiblement les influences non attendues de l'environnement gastro-intestinal d'utilisation, et procure encore une
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administration contrôlée d'oxybutynine en fonction du temps.
Un autre objet de la présente invention consiste à prévoir une forme de dosage qui administre de l'oxybutynine à une vitesse contrôlée en fonction du temps pour obtenir son avantage thérapeutique, conjointement à une diminution des effets secondaires inattendus possibles.
Un autre objet de la présente invention consiste à réaliser une forme de dosage qui contienne initialement un sel d'oxybutynine cristallin protégé de la lumière par une paroi polymère semi-perméable résistant à la lumière et qui puisse être administrée en une dose à vitesse contrôlée en fonction du temps.
Un autre objet de la présente invention consiste à prévoir une forme de dosage adaptée pour
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l'administration orale de sel de a-cyclohexyl-a-hydroxybenzèneacétate de 4- (diéthylamino)-2-butynyle dans une première composition en mettant en contact un agencement en couches avec une deuxième composition engendrant une deuxième force qui fonctionne en combinaison pour l'administration contrôlée du sel d'ester bénéfique.
Un autre objet de la présente invention consiste à prévoir un régime complet d'oxybutynine pharmaceutique comportant une composition comprenant de l'oxybutynine qui peut être distribuée à partir d'une forme de dosage délivrant un médicament, dont l'utilisa- tion nécessite une intervention uniquement pour une initiation et éventuellement une terminaison du régime.
Un autre objet de l'invention consiste à prévoir une méthode de traitement d'incontinence par administration par voie orale d'oxybutynine à partir d'un dispositif de délivrance en une quantité à vitesse contrôlée par unité de temps à un animal à sang chaud en besoin de thérapie de l'incontinence.
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D'autres objets, particularités et avantages de l'invention ressortiront de manière plus évidente pour les spécialistes de la description détaillée qui suit, prise en combinaison avec les revendications annexées.
Description détaillée
Suivant un aspect, la présente invention prévoit une composition thérapeutique comprenant 1 ng à 450 mg (nanogramme à milligrammes) d'oxybutynine ou d'un sel thérapeutiquement acceptable d'oxybutynine choisi parmi le groupe comprenant de l'acétate, du bitartrate, du citrate, de l'édétate, de l'édisylate, de l'estolate, de l'ésylate, du fumarate, du gluceptate, du gluconate, du glutamate, du bromhydrate, du chlorhydrate, du lactate, du malate, du maléate, du mandélate, du mésylate, du méthylnitrate, du mucate, du napsylate, du nitrate, du pamoate, du pantothénate, du phosphate, du salicylate, du stéarate, du succinate, du sulfate, du tannate et du tartrate. L'oxybutynine peut être présente sous la forme du racémate, ainsi que de l'énantiomère R ou de l'énantiomère S.
La composition thérapeutique contient en outre 40 mg à 250 mg d'un oxyde de polyalkylène choisi parmi le groupe comprenant de l'oxyde -4e polyéthylène d'ul, p1db moléculaire de 200.. 000. ou un oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 300.000, 1 mg à 25 mg d'une hydroxypropylalkylcellulose de 9000 à 150.000 choisie parmi le groupe comprenant de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxypropyléthylcellulose, de l'hydroxypropylbutylcellulose et de l'hydroxypropylpentylcellulose, 1 mg à 40 mg d'un soluté osmotique choisi parmi les composés osmotiquement efficaces consistant en chlorure de sodium, chlorure de potassium, phosphate acide de potassium, acide tartrique, acide citrique, raffinose, sulfate de magnésium, chlorure de magnésium, urée, inositol, saccharose,
glucose et sorbitol, et 0,01 mg à 5 mg d'un
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lubrifiant, comme du stéarate de calcium, de stéarate de magnésium, de l'oléate de magnésium, du palmitate de calcium, du subérate de sodium, du lauréate de potassium, des sels d'acides gras, des sels d'acides alicycliques, des sels d'acides aromatiques, de l'acide stéarique, de l'acide oléique, de l'acide palmitique et un mélange d'un sel d'acide gras, alicyclique ou aromatique et d'un acide gras, alicyclique ou aromatique.
L'invention prévoit la composition thérapeutique comprenant l'oxybutynine à administrer comme la composition appropriée pour augmenter la capacité de la vessie urinaire, pour diminuer la fréquence de contractions non inhibées des muscles de détrusor et le délai qui l'accompagne du désir d'évacuer. L'invention prévoit aussi la composition thérapeutique sous la forme d'une couche thérapeutique dans un agencement stratifié avec une couche d'hydrogel qui supporte la couche thérapeutique en vue de former une matrice à deux strates.
La couche d'hydrogel comprend 40 mg à 250 mg d'un oxyde de polyalkylène d'un poids moléculaire de 3.000. 000 à 8.000. 000, choisi parmi le groupe comprenant de l'oxyde de polyéthylène et de l'oxyde de polypropylène, ou 40 mg à 250 mg d'une carboxyméthylcellulose alcaline d'un poids moléculaire de 10.000 à 6.000.
000, comme de la carboxyméthylcellulose sodique ou de la carboxyméthylcellulose potassique, 1 mg à 50 mg d'un agent osmotique choisi parmi le groupe comprenant du chlorure de sodium, du chlorure de potassium, du phosphate acide de potassium, de l'acide tartrique, de l'acide citrique, du raffinose, du sulfate de magnésium, du chlorure de magnésium, de l'urée, de l'inositol, du saccharose, du glucose et du sorbitol, 0 mg à 5 mg d'oxyde ferrique, 0,1 mg à 30 mg d'une hydroxyalkylcellulose d'un poids moléculaire de 7.500 à 175.000, ou 0,1 mg à 30 mg d'une hydroxypropylalkylcellulose d'un poids moléculaire de 9.000 à 225.000 choisie parmi le
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groupe comprenant de l'hydroxyéthylcellulose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxypropylcellulose et de l'hydroxypropyléthylcellulose, 0,00 à 1,
5 mg d'un antioxydant choisi parmi le groupe comprenant de l'acide ascorbique, de l'hydroxyanisole butylée, de l'hydroquinone butylée, de la butylhydroxyanisole, de l'hydroxycomarine, de l'hydroxytoluène butylée, du céphalm, du gallate d'éthyle, du gallate de propyle, du gallate d'octyle, du gallate de lauryle, du propylhydroxybenzoate, de la trihydroxybutyrophénone, du diméthylphénol, du ditertbutylphénol, de la vitamine E, de la lécithine et de l'éthanolamine, et 0,2 mg à 7 mg d'un lubrifiant choisi parmi le groupe comprenant du stéarate de calcium, du stéarate de magnésium, de l'oléate de magnésium, du palmitate de calcium, du subérate de sodium, du lauréate de potassium, des sels d'acides gras, des sels d'acides alicycliques, des sels d'acides aromatiques, de l'acide stéarique, de l'acide oléique, de l'acide palmitique,
un mélange d'un sel d'acide gras, alicyclique ou aromatique, et d'un acide gras, alicyclique ou aromatique.
L'invention prévoit en outre un dispositif de délivrance pour fournir la composition thérapeutique omprenr. !, l'oxybutynine. Le dispositif d < deli- vrance comprend une paroi qui entoure un compartiment interne. La paroi est semi-perméable, car elle est perméable au passage de fluide et imperméable au passage d'oxybutynine. La paroi n'est pas toxique et elle comprend un polymère choisi parmi le groupe comprenant de l'acylate de cellulose, du diacylate de cellulose, du triacylate de cellulose, de l'acétate de cellulose, du diacétate de cellulose et du triacétate de cellulose.
La paroi comprend 75 % en poids à 100 % en poids du polymère formant la paroi cellulosique, ou la paroi peut comprendre 0,01 % en poids à 10 % en poids de polyéthylèneglycol, ou 1 % en poids à 25 % en poids d'un éther
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de cellulose choisi parmi le groupe comprenant de l'hydroxypropylcelluloseetdel'hydroxypropylméthylcel- lulose. Le poids total en % de tous les composants constituant la paroi est égal à 100 % en poids. Le compartiment interne comprend la composition thérapeutique à base d'oxybutynine dans une position stratifiée avec la composition d'hydrogel expansible. La composition d'hydrogel expansible dans le compartiment augmente en dimension et occupe alors l'espace du compartiment.
La couche thérapeutique et la couche expansible agissent ensemble pendant le fonctionnement du dispositif de délivrance pour libérer de manière contrôlée de l'oxybutynine à un patient en fonction du temps. Le dispositif de délivrance comprend un passage dans la paroi qui relie l'extérieur du dispositif de délivrance au compartiment interne. Le dispositif de délivrance prévu par l'invention fournit de l'oxybutynine à partir du dispositif au patient à une vitesse de libération sensiblement de l'ordre de 0 pendant une période de 24 heures.
L'expression passage comprend des moyens et des procédés appropriés pour la libération mesurée du médicament thérapeutique depuis le compartiment de la forme de dosage. Le moyen de sortie comprend au moins un passage, orifice, trou, ouverture, pore, élément poreux,, fibre creuse, tube capillaire, recouvrement poreux et élément poreux qui permet la libération contrôlée osmotique d'oxybutynine. L'expression passage comprend une matière qui s'érode ou qui est lessivée à partir de la paroi dans un environnement fluide d'utilisation pour produire au moins un passage dimensionné.
Les matières représentatives appropriées pour former un passage, ou une multiplicité de passages, comprennent un polymère lessivable d'acide poly (glycolique) ou d'acide poly (lactique) dans la paroi, un filament gélatineux, de l'alcool polyvinylique, des polysaccharides lessivables, des sels et des oxydes. Un passage en forme de pore, ou
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plus d'un passage en forme de pore, peuvent être formés par lessivage d'un composé lessivable, comme du sorbitol, à partir de la paroi.
Le passage possédant des dimensions de libération contrôlées, telles que rondes, triangulaires, carrées, elliptiques et analogues, pour la libération mesurée d'oxybutynine à partir du dispositif de délivrance, le dispositif de délivrance peut être construit avec un ou plusieurs passages dans une relation espacée sur une surface unique ou sur plus d'une seule surface de la paroi. Des passages et équipements pour former des passages sont décrits dans les US-A- 3.845. 770,3. 916.899, 4.063. 064,4. 088.864 et 4.816. 263.
Des passages formés par lessivage sont décrits dans les US-A-4.200. 098 et 4.285. 987.
Description de procédés de fabrication de la forme de dosage suivant l'invention
La paroi du dispositif de délivrance peut être formée suivant une technique utilisant la procédure de suspension dans l'air. Cette procédure consiste à mettre en suspension et à agiter des couches comprimées dans un courant d'air et d'une composition de formation de paroi jusqu'à ce qu'une paroi soit appliquée sur l'oxybutynine formant un compartiment. La procédure de suspension ans l'air est 1.. -n appropriée pour une formation indépendante de la paroi. La procédure de suspension dans l'air est décrite dans US-A-2.799. 241, J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451 à 459,1959, et ibid., Vol. 49, pages 82 à 84,1960.
La paroi peut également être formée avec une composition de formation de paroi dans un appareil d'enrobage en suspension dans l'air Wurster, utilisant un cosolvant d'acétone-eau, 90/10, poids/poids, utilisant 2,5 à 7 % en poids de matières solides polymères. Le dispositif d'enrobage en suspension dans l'air Aeromatics utilisant un cosolvant de dichlorure de méthylène-méthanol, 87/13, v/v, peut aussi être utilisé pour l'application de la paroi.
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D'autres techniques de formation de paroi, telles qu'un revêtement en plateau, peuvent être utilisées pour former le dispositif de délivrance. Dans les systèmes de revêtement en plateau, des compositions de formation de paroi sont déposées par pulvérisations successives de la composition sur le compartiment à deux couches conjointement à une agitation dans un plateau rotatif.
Un plus grand volume de cosolvant peut être utilisé pour réduire la concentration en matières solides polymères en vue de produire une paroi plus mince. Finalement, les compartiments revêtus d'une paroi sont forés au laser ou mécaniquement et ensuite séchés dans un four à air forcé ou un dessiccateur pendant trois jours à une semaine, pour libérer le solvant. D'une manière générale, les parois formées par ces techniques ont une épaisseur de 0,051 à 0,51 mm (2 à 20 mils) avec une épaisseur actuellement préférée de 0,051 à 0,15 mm (2 à 6 mils).
Le dispositif de délivrance suivant l'invention est fabriqué par des techniques de fabrication standards. Par exemple, dans un mode de fabrication, l'oxybutynine bénéfique et d'autres ingrédients constituant la première couche située en face du moyen de sortie sont mélangés et pressés en une couche solide.
L'oxybutynine et les autres ingrédients peuvent aussi être mélangés avec un solvant et façonnés sous une forme solide ou semi-solide par des procédés conventionnels, comme un broyage à billes, un calandrage, une agitation ou un laminage et être ensuite pressés sous une forme présélectionnée. La couche possède des dimensions qui correspondent aux dimensions internes de la superficie que la couche doit occuper dans le dispositif de délivrance et elle possède également des dimensions qui correspondent à la deuxième couche destinée à former un agencement de contact avec elle. Ensuite, la couche d'hydrogel est placée en contact avec la couche d'oxybu-
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tynine. La stratification de la couche d'oxybutynine et de la-couche d'hydrogel peut être réalisée par des techniques conventionnelles de pressage en couches.
Finalement, les éléments formant le compartiment à deux couches sont entourés et revêtus d'une paroi externe.
Un passage est foré au laser à travers la paroi pour entrer en contact avec la couche d'oxybutynine, le dispositif de délivrance étant optiquement orienté automatiquement par l'équipement de laser pour former le passage sur la surface présélectionnée.
Suivant un autre mode de fabrication, le dispositif de délivrance est fabriqué par la technique de granulation au mouillé. Dans la technique de granulation au mouillé, l'oxybutynine et les ingrédients constituant la première couche sont mélangés en utilisant un solvant organique ou inorganique, comme de l'alcool isopropylique-dichlorure de méthylène, 80/20, v/v, comme fluide de granulation. Un autre fluide de granulation, comme de l'eau ou de l'alcool dénaturé à 100%, peut être utilisé dans ce but. Les ingrédients formant la première couche sont passés individuellement à travers un tamis à 40 mailles et mélangés alors intimement dans un mélangeur. Ensuite, d'autres ingrédients constituant la pL ! ère couche sont dissous dans une partie du fluide de granulation, comme le cosolvant décrit ci-dessus.
Ensuite, le mélange mouillé préparé est lentement additionné au mélange d'oxybutynine par un mélange continu dans le mélangeur. Le fluide de granulation est ajouté jusqu'à la production d'un mélange humide, la masse humide étant alors forcée à travers un tamis à 20 mailles sur des plateaux d'étuvage. Le mélange est séché pendant 18 à 24 heures à 25 jusqu'à 40 C. Les granules secs sont alors tamisés par un tamis à 16 mailles. Ensuite, un lubrifiant est passé à travers un tamis à 60 mailles et il est ajouté au mélange granulé tamisé sec. La granulation est amenée
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dans des cuves de broyage et elle est mélangée sur un broyeur à secousse pendant 2 à 10 minutes.
Les compositions des première et deuxième couches sont pressées en un comprimé stratifié, par exemple dans une presse en couches Manesty.
Un autre procédé de fabrication qui peut être utilisé pour former la composition d'oxybutynine et d'hydrogel comprend un mélange de leurs ingrédients en poudre dans un dispositif de granulation à lit fluide.
Après que les ingrédients en poudre ont été mélangés à sec dans le dispositif de granulation, un fluide de granulation, par exemple de la poly- (vinylpyrrolidone) dans de l'eau, est pulvérisé sur les poudres respectives. Les poudres enrobées sont alors séchées dans un dispositif de granulation. Ce processus enrobe-agglomère tous les ingrédients présents lorsqu'on pulvérise le fluide de granulation. Après que les granules ont séché, un lubrifiant, tel que de l'acide stéarique ou du stéarate de magnésium, est mélangé comme ci-dessus dans le mélange. Les granules sont alors pressés de la manière décrite ci-dessus.
Suivant une forme de réalisation, lorsque le processus de granulation à lit fluide est utilisé pour fabriquer la couche d'hydrogel, l'antioxydant est initialement présent dans l'oxyde de polyalkylène du fabricant, et il est éliminé pendant le traitement. Donc, si un antioxydant est souhaité, il devient nécessaire d'ajouter de l'antioxydant additionnel à la formulation d'hydrogel, et cette addition peut être effectuée pendant la granulation à lit fluide décrite ci-dessus.
Le dispositif suivant l'invention est fabriqué selon une autre forme de réalisation par mélange de l'oxybutynine avec des ingrédients de formation de composition et pressage de la composition en une couche solide possédant des dimensions qui correspondent aux dimensions internes de l'espace de compartiment adjacent
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à un passage. Suivant une autre forme de réalisation, l'oxybutynine et d'autres ingrédients formant la première composition et un solvant sont mélangés en une matière solide ou semi-solide par des procédés conventionnels, comme un broyage à billes, un calandrage, une agitation ou un laminage, et ils sont ensuite pressés sous une forme présélectionnée de réalisation de couche.
Dans les modes de fabrication présentés cidessus, la fabrication comprend la mise en contact d'une couche d'une composition comprenant un hydrogel osmopolymère et un agent osmotique éventuel avec la couche comprenant le médicament, l'oxybutynine, et les deux couches sont entourées d'une paroi semi-perméable. La stratification de la première composition à base du médicament oxybutynine et de la deuxième composition à base d'hydrogel osmopolymère et d'un éventuel agent osmotique peut être accomplie en utilisant une technique conventionnelle de pressage de comprimés à deux couches.
La paroi peut être appliquée par moulage, pulvérisation ou immersion des formes pressées dans des matières de formation de paroi. Une autre technique, actuellement préférée, qui peut être utilisée pour appliquer la paroi, est la procédure d'enrobage en suspension dans l'air. Cette procédure consiste à mettre en pension et à agiter les deux couches dans un courant d'air jusqu'à ce que la composition de formation de paroi entoure les couches. Des procédés de fabrication sont décrits dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp 62-70, (1969) et dans Pharmaceutical Science, par Remington, 14e. éd., pp 1626-1979, (1970) publié par Mack Publishing Co., Easton, PA. Le dispositif de délivrance peut être fabriqué en suivant l'enseignement des US-A-4.327. 725,4. 612.008, 4.783. 337,4. 863.456 et 4.902. 514.
Comme exemples de solvants appropriés pour la fabrication de la paroi, les stratifiés et les lamelles
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comprennent des solvants inorganiques et organiques inertes qui ne nuisent pas de manière adverse aux matières et à la paroi finale du produit stratifié final. Les solvants comprennent d'une manière large des éléments choisis parmi le groupe comprenant des solvants aqueux, des alcools, des cétones, des esters, des éthers, des hydrocarbures aliphatiques, des solvants halogénés, des solvants cycloaliphatiques, aromatiques et hétérocycliques et leurs mélanges.
Les solvants typiques sont l'acétone, du diacétone-alcool, du méthanol, de l'éthanol, de l'alcool isopropylique, de l'alcool butylique, de l'acétate de méthyle, de l'acétate d'éthyle, de l'acétate d'isopropyle, de l'acétate de nbutyle, de la méthylisobutylcétone, de la méthylpropylcétone, du n-hexane, du n-heptane, de l'éther monoéthylique d'éthylèneglycol, du monoéthylacétate d'éthylèneglycol, du dichlorure de méthylène, du dichlorure d'éthylène, du dichlorure de propylène, du carbone chloroforme, du nitroéthane, du nitropropane, du tétrachloroéthane, de l'éther éthylique, de l'éther isopropylique, du cyclohexane, du cyclooctane, du toluène, de l'essence lourde, du 1,4-dioxane, du tétrahydrofuranne, du diglyme, leurs mélanges aqueux et non aqueux, comme de l'acétone et de l'eau, de l'acétone et du méthanol,
de l'acétone et de l'alcool éthylique, du dichlorure de méthylène et du méthanol, et du dichlorure d'éthylène et du méthanol.
Description détaillée d'exemples suivant l'invention
Les exemples suivants sont simplement illustratifs de la présente invention et ils ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention d'une manière quelconque, car ces exemples et d'autres équivalents de ceux-ci deviendront évidents pour les spécialistes à la lumière de la présente description et des revendications annexées.
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EXEMPLE 1
La composition d'oxybutynine thérapeutique prévue par l'invention est préparée comme suit : tout d'abord on dissout 103 g de chlorhydrate d'oxybutynine dans 1200 millilitres d'éthanol anhydre. Séparément, pendant 10 minutes, on mélange à sec dans un mélangeur conventionnel 2280 g d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200.000, 150 g d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire de 9.200 et 450 g de chlorure de sodium, de manière à former un mélange homogène. Ensuite, on ajoute lentement la solution éthanolique d'oxybutynine, le mélangeur mélangeant de manière continue jusqu'à ce que toute la solution soit ajoutée au mélange sec à trois composants, le mélange étant continué pendant encore 8 à 10 minutes.
La composition humide mélangée est passée à travers un tamis à 16 mailles et elle est séchée pendant la nuit à la température ambiante à 22, 2 C (72 F). Ensuite, les granules secs sont passés à travers un tamis à 20 mailles et on ajoute 18 g de stéarate de magnésium et tous les ingrédients sont mélangés à nouveau pendant 5 minutes. Les granules frais sont prêts pour une formulation dans une composition thérapeutique d'oxybutynine. La xposition rapeutique comprd 3, 4 % en poids de chlorhydrate d'oxybutynine, 76 % en poids d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200.000, 5 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire de 9.200, 15 % en poids de chlorure de sodium et 0,6 % en poids de stéarate de magnésium.
La composition thérapeutique peut être administrée comme la composition destinée à sa thérapie recherchée.
EXEMPLE 2
La composition d'hydrogel osmopolymère prévue par l'invention est préparée comme suit : tout d'abord on tamise séparément dans un tamis à 40 mailles 1.274 g d'oxyde de polyéthylène pharmaceutiquement acceptable et
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présentant un poids moléculaire de 7.500. 000,600 g de chlorure de sodium et 20 g d'oxyde ferrique. Ensuite, on mélange tous les ingrédients tamisés avec 100 g d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire de 11.200 pour produire un mélange homogène. Ensuite, on ajoute lentement 300 ml d'alcool anhydre dénaturé au mélange tout en continuant à mélanger pendant 5 minutes.
Ensuite, on ajoute 1,6 g d'hydroxytoluène butylé, puis on continue à mélanger avec 5 g de stéarate de magnésium, à quoi on ajoute 5 minutes de mélange, ce qui donne une mélange homogène. Le produit de granulation fraîchement préparé est passé à travers un tamis à 20 mailles et on laisse sécher pendant 20 heures à 22, 2 C.
La composition finale est constituée de 63,67 % en poids d'oxyde de polyéthylène, de 30 % en poids de chlorure de sodium, de 1 % en poids d'oxyde ferrique, de 5 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, de 0,08 % en poids d'hydroxytoluène butylé et de 0,25 % en poids de stéarate de magnésium.
EXEMPLE 3
La composition d'hydrogel à osmopolymère prévue par l'invention est préparée de la manière suivante : on tamise d'abord séparément à travers un tamis à 40 mailles 1.274 g d'une carboxyméthylcellulose sodique pharmaceutiquement acceptable présentant un poids moléculaire de 5.250. 000,600 g de chlorure de sodium et 20 g d'oxyde ferrique. Ensuite, tous les ingrédients tamisés sont mélangés avec 100 g d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire de 11.200 et 100 g d'hydroxypropylcellulose d'un poids moléculaire de 30.000 pour produire un mélange homogène. Ensuite, on ajoute lentement 300 ml d'alcool anhydre dénaturé au mélange tout en continuant à mélanger pendant 5 minutes.
Ensuite, on ajoute 1,6 g d'hydroxytoluène butylé, puis on continue à mélanger avec 5 g de stéarate de magnésium, en mélangeant en supplément pendant 5 minutes, ce
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qui donne un mélange homogène. Le produit de granulation fraîchement préparé est passé à travers un tamis à 20 mailles et on le laisse sécher pendant 20 heures à 22, 2 C. La composition finale est constituée de 58,67 % en poids de carboxyméthylcellulose sodique, de 30 % en poids de chlorure de sodium, de 1 % en poids d'oxyde ferrique, de 5 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, de 5 % en poids d'hydroxypropylcellulose, de 0,08 % en poids d'hydroxytoluène butylé et de 0,25 % en poids de stéarate de magnésium.
EXEMPLE 4
La composition thérapeutique d'oxybutynine et la composition d'hydrogel osmopolymère sont amenées à former un comprimé à deux couches de la manière suivante : tout d'abord, on ajoute 147 mg de la composition d'oxybutynine à un jeu de poinçon et matrice et ils y sont tassés, puis on ajoute 98 mg de la composition d'hydrogel et les deux couches sont comprimées sous une différence de pression de 1,0 tonne (1000 kg) en un comprimé à deux couches à contact intime ayant un diamètre de 0,873 cm (11/32 pouces).
EXEMPLE 5
Le comprimé à deux couches est fabriqué en un dispositif de délivrance de la ma vivante : tout d'abord on prépare une composition de formation de paroi semi-perméable qui comprend 95 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39,8 % et 5 % en poids de polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire de 3.350, en dissolvant les ingrédients dans un cosolvant comprenant de l'acétone et de l'eau dans un rapport de 90/10, poids/poids, de façon à réaliser une solution à 4 % de matières solides. La composition de formation de paroi est pulvérisée sur le noyau à deux couches et autour de ce dernier pour former une paroi semi-perméable de 26,4 mg.
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Ensuite, le comprimé à deux couches à paroi semi-perméable est perforé au laser à travers la paroi semi-perméable pour former un trou de 0,51 mm (20 mils) pour permettre un contact entre la couche d'oxybutynine et l'extérieur du dispositif de délivrance. Le solvant résiduel est éliminé par séchage pendant 48 heures à 500C et un taux d'humidité relatif de 50 %. Ensuite, les dispositifs de délivrance sont séchés pendant encore une heure à 50OC, pour éliminer l'humidité excessive.
Le dispositif de délivrance formé par ce mode de fabrication prévoit 3,4 % en poids de chlorhydrate d'oxybutynine, 76 % en poids d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200.000, 5 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire de 9.200, 0,6 % en poids de stéarate de magnésium et 15 % en poids de chlorure de sodium dans la composition thérapeutique d'oxybutynine. La composition de poussée d'hydrogel osmopolymère comprend 63,67 % en poids d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 7.500. 000,30 % en poids de chlorure de sodium, 1 % en poids d'oxyde ferrique, 5 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose d'un poids moléculaire de 9.200, 0,08 % en poids d'hydroxytoluène butylé et 0,25 % en poids de stéarate de magnésium.
La paroi semi-perméable comprend 95 % en poids d'acétate de cellulose comportant une teneur en acétyle de 39,8 %, et 5 % en poids de polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire de 3.350. Le dispositif de délivrance comprend un passage de sortie de 0,50 mm (20 mils) et il présente une vitesse de libération moyenne de 0,260 mg/heure pendant 23,8 heures. La paroi semiperméable procure une protection sensible vis-à-vis d'une photodégradation (à la lumière) de l'oxybutynine dans le dispositif de délivrance.
EXEMPLE 6
Une forme de dosage est préparée conformément à ce qui précède et elle comprend une couche de médica-
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ment constituée de 6,67 % en poids de chlorhydrate d'oxybutynine, de 87,83 % en poids d'oxyde de polyéthylène d'un poids moléculaire de 200.000, de 5,00 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose et de 0,50 % en poids de stéarate de magnésium, cette couche étant en contact stratifié avec une couche de poussée comprenant 58,75 % en poids de carboxyméthylcellulose sodique, 30 % en poids de chlorure de sodium, 5,00 % en poids d'hydroxypropylméthylcellulose, 1,00 % en poids d'oxyde ferrique, 5,00 % en poids d'hydroxypropylcellulose et 0,25 % en poids de stéarate de magnésium,
ce noyau à deux couches étant entouré d'une paroi semi-perméable comprenant de l'acétate de cellulose et du polyéthylèneglycol et présentant un orifice de sortie à travers la paroi pour délivrer l'oxybutynine à une vitesse contrôlée pendant 30 heures.
EXEMPLE 7
Dans cette forme de dosage, l'hydroxypropylméthylcellulose est un élément choisi parmi le groupe présentant un poids moléculaire de 9.200 à 11.200, l'oxyde de polyéthylène a un poids moléculaire de 300.000, la carboxyméthylcellulose sodique est un élément choisi parmi le groupe comprenant un poids moléculaire d 700.000 ou 300. 000 ou 900 v ou 1. 090. Q00, l'hydroxypropylcellulose est un élément choisi parmi le groupe présentant un poids moléculaire de 25.000 ou 30.000 ou 40.000, et la forme de dosage comprend 5 mg à 250 mg d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'oxybutynine.
Description de l'utilisation de la forme de dosage à mettre en oeuvre suivant l'invention.
L'invention concerne en supplément l'utilisation du dispositif de délivrance pour la mise en oeuvre en vue de délivrer de l'oxybutynine à une vitesse contrôlée, après administration par voie orale à un animal à sang chaud dans le besoin d'une thérapie
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d'oxybutynine, cette utilisation comprenant les étapes de : A) une admission dans l'animal à sang chaud d'un dispositif de délivrance exprimant une forme de dosage comprenant :
(1) une paroi entourant un compartiment, la paroi comprenant une composition polymère semi-perméable, perméable au passage d'un fluide et sensiblement imperméable au passage d'oxybutynine, (2) une couche d'oxybutynine dans le compartiment comprenant de l'oxybutynine, (3) une couche de poussée d'hydrogel dans le compartiment, comprenant une formulation osmotique pour imbiber et absorber le fluide en vue d'augmenter de dimension et de pousser la composition d'oxybutynine hors du dispositif de délivrance, (4) au moins un passage dans la paroi pour libérer l'oxybutynine, (B) une imbibition de la paroi semi-perméable par du fluide à une vitesse d'imbibition par du fluide déterminée par la perméabilité de la paroi semi-perméable et par la pression osmotique à travers la paroi semi-perméable, ce qui a pour effet une expansion de la couche de poussée, et (C)
une délivrance de l'oxybutynine thérapeutiquement active à partir du dispositif de délivrance par le passage de sortie à un animal à sang chaud pendant une période de temps prolongée allant jusqu'à 24 heures.
L'oxybutynine est administrée par le procédé suivant l'invention pour une thérapie antispasmodique. L'oxybutynine est administrée aux patients ayant une vessie neurogénique non inhibée et neurogénique réflexe pour augmenter la capacité vésicale, ce qui diminue la fréquence de contractions non inhibées du muscle détrusor et retarde le désir de miction. La forme de dosage est indiquée pour le soulagement de symptômes associés à la miction, comme un besoin pressant, une poussée d'incontinence, la fréquence, les besoins nocturnes et une incontinence chez des patients à vessie neurogénique.
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La forme de dosage suivant l'invention, ainsi qu'on. l'a vu dans la description ci-dessus, peut être utilisée dans un procédé d'administration d'un médicament par la voie orale, et, suivant un autre procédé, la forme de dosage peut être dimensionnée et façonnée pour administrer un médicament par les voies sublinguale et buccale. Les voies sublinguale et buccale peuvent être utilisées pour une thérapie plus rapide et elles peuvent être utilisées lorsqu'une dose plus petite de médicament est nécessaire pour une thérapie immédiate. Ces dernières voies peuvent être utilisées comme un contournement du premier passage du métabolisme hépatique du médicament.
En bref, on peut noter que la présente invention contribue à la technique par une forme de dosage non évidente qui possède une utilité pratique, en permettant l'administration d'un médicament à une vitesse de libération de dose mesurée par unité de temps. Bien que l'invention ait été décrite en détail en faisant référence à des formes de réalisation particulières de celle-ci, il doit être entendu pour tout homme de métier que différents changements, modifications ou substitutions et omissions peuvent être faits !- sortir du cadre de l'invention. Il est par cb e- quent entendu que l'invention porte sur ces équivalents compris dans le cadre des revendications qui suivent.