KR19990021879A - 옥시부티닌을 포함하는 약제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 옥시부티닌을 포함하는 새로운 약제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 옥시부티닌을 포함하는 치료적 조성물에 관한 것이며, 부가적으로 옥시부티닌을 필요로 하는 환자에게 옥시부티닌을 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

옥시부티닌을 포함하는 약제형

많은 사람들이 요실금을 가지고 있다. 요실금은 특히 노년층에 많고, 요실금은 비입원환자의 대략 50 % 정도를 차지하며, 여성의 비뇨기계 질환으로 잘 알려져 있다. 이는 거의 대부분의 여성에게 나타나며, 요실금을 경험한 사람에게는 큰 사회적 문제이다.

요실금은 방광 및 괄약근으로 구성되는 요로의 해부 생리적인 면에서 기인한다. 해부학적으로는, 방광은 배뇨근이라고 하는 방광 근육 조직과 방광 삼각으로 구성된다. 괄약근은 방광경과 근위 요도를 포함한다. 배뇨근은 부교감신경계를 통해 골반 신경으로부터 자극되고, 방광경 및 근위 요도는 교감신경계로부터 자극된다.

방광의 주작용은 뇨의 저장과 만출이다. 방광은 낮은 압력으로 뇨 부피의 증가를 조절하는 역할을 한다. 정상적으로, 방광은 방광이 차는 동안 닫혀 있고, 방광경 및 요도압이 방광내압을 초과하는 한 배뇨 자제를 유지한다. 수의적 배뇨는 방광 내압이 방광경 및 요도압을 초과할 때 일어나며, 불수의적인 배뇨는 방광 내압이 방광경 및 요도압을 초과할 때 일어난다.

긴급 요실금이라고도 하는 불수의적인 요실금은 불안정한 방광 또는 배뇨근 불안정으로 인한 급뇨, 빈뇨 및 야뇨증의 증상을 수반하는 다량의 뇨 실조를 유발한다. 환자는 자세의 변화 또는 청각적 자극에도 뇨 실조를 일으킬 수 있다. 소량의 뇨 실조는 과도일출(過度溢出) 요실금과 관련되어 다량의 잔여 뇨에 의한 방광 과팽창으로 인하여 나타난다.

요실금의 치료는 콜린성 수용체의 원위 지점인 평활근에 직접적으로 작용하는 옥시부티닌과 같은 평활근 이완제를 투여하는 것으로 구성된다. 약리학적 치료에서의 상용량은 옥시부티닌을 1일 2 내지 4 회 반복 투여된다. 이것은 복용 순응성이 낮고 비경제적이라는 단점이 있다. 또한, 옥시부티닌은 광에 의해 부작용을 나타나고, 대기 중에서 의도하는 치료 효과를 나타내기 위한 약제 형태로 만들기에 부적합하므로 대기로부터 보호되어야 한다.

상기 진술한 관점에서, 요실금 치료의 임상적 요구가 있는 환자에 있어서 속도 제어 용량인 다양한 약제 옥시부티닌을 송달할 수 있는 약제형의 존재는 의료계 및 약제학적 조제 분야의 당업자들에게는 평가를 받을 것이다. 유효 치료 효과를 나타내는 동안 옥시부티닌이 단위 시간 당 연속적으로 일정한 용량으로 속도 제어 방출할 수 있는 경구 약제형 및 치료 방법의 존재가 절박하게 요구되고 있었다. 또한 광으로부터 보호됨으로서 환자에게 완전한 양의 옥시부티닌이 투여되고 위장관 내의 환경 변화에 영향을 받으며 옥시부티닌을 송달할 수 있는 약제형이 필요했다. 부가적으로, 의도된 효과를 내기 위한 옥시부티닌의 치료량을 송달하고 약물에 동반될 수 있는 부작용을 감소시키기 위한 약제형이 필요하다. 이와 같은 새롭고 독특한 약제형 및 방법으로 옥시부티닌이 속도 제어 용량으로 복용되는 것이 가능해지면, 약제형 및 그에 병용되는 방법이 향상되고 의료계에 큰 공헌이 되어 조제 분야의 당업자들에게 평가를 받게될 것이다.

본 발명은 옥시부티닌을 포함하는 새로운 약제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 옥시부티닌을 포함하는 치료적 조성물에 관한 것이며, 부가적으로 옥시부티닌을 필요로 하는 환자에게 옥시부티닌을 투여하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 상기 관점에서, 본 발명의 일차적인 목적은 옥시부티닌을 속도 제어 용량으로 송달되도록 하는 약제형 및 공지 기술의 단점과 부족한 부분을 극복한 약제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 요실금 환자의 비외과적 치료용의 속도 제어 용량으로 옥시부티닌을 경구적으로 투여하기 위한 약제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 요실금의 약리학적 치료용 옥시부티닌을 포함하는 약리학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 요실금의 발생 빈도를 감소시키기 위하여 사람에게 투여 가능한 옥시부티닌, 그의 라세미체, 그의 R-에난티오머 및 그의 S-에난티오머를 포함하는 약리학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 옥시부티닌 치료가 필요한 환자에게 옥시부티닌 치료 활성을 제어 유지할 수 있는 새로운 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 바람직한 옥시부티닌 효과를 내기 위하여 생물학적 수용체에 옥시부티닌을 투여할 수 있는 삼투압 장치로 제조된 새로운 약제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 약제형 내에 옥시부티닌 및 치료적으로 사용할 수 있는 옥시부티닌염을 유지하는 삼투성 약제형로 제조되는 약제형을 제공하고, 옥시부티닌이 약제형로부터 송달될 때까지 광으로부터 보호함으로서, 사용시 위장관 환경의 바람직하지 못한 영향을 사실상 감소 및/또는 제거하고, 또한 옥시부티닌의 제어 투여를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 나타날 수 있는 바람직하지 못한 부작용은 감소하면서, 그 치료 효과를 위하여 제어 속도로 옥시부티닌을 투여할 수 있는 약제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 광-저항 반투과성 중합성 벽에 의하여 광으로부터 보호하는 초기의 결정성 옥시부티닌 염을 포함하고, 속도 제어 용량으로 투여될 수 있는 약제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 유용한 에스테르 염의 제어 투여를 위하여 결합하여 작용하는 2 차 조성물을 생성하는 2 차 효과로 층의 배열과 접촉하는 1차 조성물에 있어서 α-시클로헥실-α-히드록시-벤젠아세트산 4-(디에틸아미노)-2-부티닐 에스테르 염의 경구 투여를 적용시킨 약제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 복용법의 개시 및 종료를 위한 조정을 요구하는 방법인 약물 송달 약제형로부터 분배될 수 있는 옥시부티닌을 포함하는 조성물을 포함하는 완전한 약제학적 옥시부티닌 복용법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 요실금 치료가 필요한 항온 동물에게 단위 시간 당 속도-제어량을 송달 장치로부터 옥시부티닌을 경구 투여 함으로서 요실금을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적, 특성 및 장점은 다음 상세한 명세서 및 동반되는 청구항에서 더욱 명백히 나타날 것이다.

이러한 관점에서, 본 발명은 옥시부티닌 1 ng 내지 450 mg(나노그람 내지 밀리그람), 또는 아세테이트, 바이타르타르산염, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 락테이트, 말산염, 말레산염, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트 및 타르타르산염으로 구성되는 군으로부터 선택된 치료적으로 사용 가능한 옥시부티닌 염을 포함하는 치료적 조성물을 제공한다. 옥시부티닌은 라세미체, R-에난티오머 또는 S-에난티오머로 존재한다. 치료적 조성물은 분자량 200,000 의 폴리에틸렌 옥시드 또는 분자량 300,000 의 폴리에틸렌 옥시드로 구성되는 군으로부터 선택된 폴리 알킬렌 옥시드 40 mg 내지 250 mg , 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시프로필부틸셀룰로오스, 및 히드록시프로필펜틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택된 9,000 내지 150,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스 1 mg 내지 25 mg , 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 포타슘 산 포스페이트, 타르타르산, 시트르산, 라피노스, 마그네슘 술페이트, 마그네슘 클로라이드, 요소, 이노시톨, 슈크로오스, 글루코오스 및 솔비톨로 구성되는 삼투적으로 유효한 화합물로부터 선택된 삼투성 용질 1 mg 내지 40 mg , 및 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 올레이트, 칼슘 팔미테이트, 소듐 수베레이트, 포타슘 라우레이트, 지방산 염, 지환산, 방향족산염, 스테아르산, 올레산, 팔미트산, 및 지방산, 지환산 또는 방향족산의 염과 지방산, 지환산 또는 방향족산의 혼합물과 같은 윤활제 0.01 mg 내지 5 mg을 포함한다.

본 발명은 방광 수용능력을 증가시키고, 배뇨근이 제어되지 않는 수축의 빈도 및 그에 수반되는 뇨의의 지연을 감소시키는 조성물로서 투여되는 옥시부티닌을 포함하는 치료적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 치료층을 지지함으로서 이중층 기질을 형성하는 히드로겔 층과 함께 층 배열되는 치료적 층으로서의 치료적 조성물을 제공한다. 히드로겔 층은 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드로 구성되는 군으로부터 선택되는 분자량 3,000,000 내지 8,000,000 의 폴리알킬렌 옥시드 40 내지 250 mg, 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 또는 포타슘 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 분자량 10,000 내지 6,000,000 의 알칼리 카르복시메틸셀룰로오스 40 내지 250 mg, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 포타슘 산 포스페이트, 타르타르산, 시트르산, 라피노스, 마그네슘 술페이트, 염화 마그네슘, 요소, 이노시톨, 슈크로오스, 글루코오스 및 솔비톨로 구성되는 군으로부터 선택된 오스마젠트(osmagent ) 1 내지 50 mg, 산화 제 2 철 0 내지 5 mg, 분자량 7,500 내지 175,000 의 히드록시알킬셀룰로오스 0.1 내지 30 mg, 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시프로필에틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 분자량 9,000 내지 225,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스 0.1 내지 30 mg, 아스코르브산, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 부틸레이티드히드록시퀴논, 부틸히드록시아니솔, 히드록시코마린, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 세팜(cephalm), 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 라우릴 갈레이트, 프로필히드록시벤조에이트, 트리히드록시부틸로페논, 디메틸페놀, 디-t-부틸페놀, 비타민 E, 레시틴 및 에탄올아민으로 구성되는 군으로부터 선택된 항산화제 0.00 내지 1.5 mg, 및 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 올레이트, 칼슘 팔미테이트, 소듐 수브레이트, 포타슘 라우레이트, 지방산 염, 지환산의 염, 방향족산 염, 스테아르산, 올레산, 팔미트산, 지방산, 지환산 및 방향족산의 혼합물, 및 지방산, 지환산, 또는 방향족산으로 구성되는 군으로부터 선택된 윤활제 0.2 내지 7 mg 을 포함한다.

본 발명은 또한 옥시부티닌을 포함하는 치료적 조성물의 송달을 위한 송달 장치를 제공한다. 송달 장치는 내부 분획으로 둘러싸인 벽을 포함한다. 벽은 유동체는 통과하고 옥시부티닌의 통과는 저지하는 반투과성이다. 벽은 비독성이고 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트 및 셀룰로오스 트리아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 중합체를 포함한다. 벽은 셀룰로오스 벽-형성 중합체 75 내지 100 중량 % 을 포함하고, 폴리에틸렌 글리콜 0.01 내지 10 중량 % 또는 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택된 셀룰로오스의 1 내지 25 중량 % 를 포함할 수 있다. 벽 12 를 포함하는 모든 성분의 총 질량 퍼센트는 100 중량 % 이다. 내부 분획은 층 위치에서 치료적 옥시부티닌 조성물을 확대 히드로겔 조성물과 함께 포함한다. 분획에서의 확대 히드로겔 조성물은 그 크기가 증가되어 분획에서 공간을 차지한다. 치료적 층 및 확대 층은 환자에게 옥시부티닌의 제어방출용 송달 장치를 작동 하는 동안 함께 작용한다. 송달 장치는 벽 에서 송달 장치의 외부와 내부 분획을 연결하는 통로를 포함한다. 송달 장치는 24 시간 동안 장치로부터 환자에게 옥시부티닌을 0 차 속도로 연속적으로 제공한다.

표현 통로는, 약제형 10 의 분획 15 로부터 치료제 18의 방출을 계측하기에 적당한 수단 및 방법을 포함한다. 출구 13 는 하나 이상의 통로(passageway), 오리피스(orifice), 보어(bore), 구경(aperture), 포어(pore), 다공성 요소(porous element), 유공 섬유(hollow fiber), 모세관(capillary tube), 다공성 중층(porus overlay), 및 옥시부티닌의 삼투성 제어 방출을 제공하는 다공성 요소로 구성된다. 표현 통로는 사용된 유동성 환경에서 벽으로부터 침식하고 여과되어 하나 이상의 계측된 통로를 생성하는 물질을 포함한다. 통로를 형성하기에 적절한 표현형 물질, 또는 통로의 다양성은 벽에서 여과성 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산 중합체, 아교질의 섬유, 폴리(비닐알콜), 여과성 폴리사카라이드, 염 및 옥시드 등을 포함한다. 포어 통로, 또는 하나 이상의 포어 통로는 벽으로부터 솔비톨과 같은 여과성 화합물을 여과함으로서 형성될 수 있다. 제어 방출하는 통로는 송달 장치로부터 옥시부티닌을 계속 방출하기 위하여 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등의 필요한 크기로 한다. 송달 장치는 벽의 단일 표면 또는 하나 이상의 표면에서 공간적으로 분리된 하나 이상의 통로를 만들 수 있다. 통로 및 통로를 형성하는 장치는 U.S.Pat.Nos. 3,845,770 ; 3,916,899 ; 4,063,064 ; 4,088,864 및 4,816,263 에 기재되어 있다. 여과로 형성되는 통로는 U.S.Pat.Nos. 4,200,098 및 4,285,987 에 기재되어 있다.

송달 장치의 벽은 에어 서스펜션 과정(air suspension )을 사용한 기술로 형성될 수 있다. 이 과정은 벽에 분획을 형성하는 옥시부티닌이 도포될 때 까지 공기 흐름 및 벽-형성 조성물에서 압축층을 부유 및 텀블링하는 것으로 구성된다. 에어 서스펜션 과정은 벽을 독립적으로 형성하기에 적합하다. 에어 서스펜션 과정은 U.S.Pat.No. 2,799,241 ; J.Am.Pharm.Assoc.,Vol.48,pages 451 내지 459,1959 ; 및 ibid.Vol.49,pages 82 내지 84,1960 에 기재되어 있다. 벽은 아세톤-물 공매를 질량비 90 : 10 과 중합체 고체 2.5 내지 7 중량 % 를 사용하여 Wurster(상품명)에어 서스펜션 코우터에서 벽-형성 조성물과 함께 형성된다. 메틸렌 디클로라이드 메탄올 공매를 부피비 87 : 13 으로 사용한 Aeromatic (상품명)에어 서스펜션 코우터 또한 벽에 도포하는데 사용될 수 있다. 팬 코우팅과 같은 다른 벽 형성 기술은 송달 장치를 제공하는 데 사용된다. 팬 코우팅 시스템에서, 벽 형성 조성물은 회전 팬에서 텀블링(tumbling )에 의해 수반되는 이중층 분획에 조성물을 연속적으로 분무함으로서 침착된다. 공매의 부피가 더 커지면 중합체 고체의 농도를 감소시켜 더 얇은 벽이 생산된다. 최종적으로, 분획을 코팅한 벽은 레이져 또는 기계적으로 구멍을 뚫어 강제 통풍 또는 습도 오븐에서 3 일 내지 1 주일 동안 용매가 없도록 건조한다. 일반적으로, 이러한 기술로 형성되는 벽은 2 내지 20 mils(0.051 내지 0.51 mm)의 두께, 바람직하게는 2 내지 6 mils(0.051 내지 0.15 mm)의 두께를 갖는다.

본 발명의 송달 장치는 표준 제조 기술에 의해 제조된다. 예컨데, 하나의 제조에 있어서, 출구 수단에 마주한 제 1 층을 포함하는 다른 성분들 및 유익한 옥시부티닌은 혼합하여 고체 층으로 압축될 수 있다. 옥시부티닌 및 다른 성분들은 용매와 함께 혼합되고 볼-밀링(ball-miling), 칼렌더링(calendering), 교반 또는 롤밀링(rollmilling)과 같은 통상적인 방법에 의해 형성되는 고체 또는 반고체로 미리 선택된 모양으로 압축할 수 있다. 층은 장치 내에서 면적의 내부 분획에 상응하는 분획을 가지고, 또한 배열에 접촉하는 제 2 층에 상응하는 분획을 갖는다. 다음으로, 옥시부티닌 히드로겔 젤을 옥시부티닌 층과 접촉하여 놓는다. 옥시부티닌 층 및 히드로겔 층의 레이어링(layering)은 통상적인 압축-레이어링 기술(press-layering technique) 로 만들어 질 수 있다. 최종적으로, 멤버(member)를 형성하는 이중층 분획은 바깥 벽에 둘러싸여 코팅되어 있다. 통로는 벽을 레이져로 구멍을 뚫어 미리 선택된 표면에 통로를 형성하는 레이져 장치에 의해 자동적으로 최적으로 적응된 송달 장치와 함께 옥시부티닌 층과 맞닿아 있다.

다른 제조에서, 송달 장치는 습윤 과립화 기술로 제조된다. 습윤 과립화 기술에서, 제 1 층을 포함하는 성분들 및 옥시부티닌은 과립화 유동체으로 이소프로필 알콜-메틸렌 디클로라이드 80/20 v/v 과 같은 유기 또는 무기 용매를 사용하여 혼합될 수 있다. 물 또는 변성 알콜 100 % 와 같은 다른 과립화 유동체도 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 제 1 층을 형성하는 성분은 각각 40 메쉬(mesh) 스크린을 통과할 수 있고 믹서에서 완전히 혼합될 수 있다. 다음으로, 제 1 층을 포함하는 다른 성분들은 상기 언급된 공매와 같이 과립화 유동체의 부분으로 용해된다. 그런 후에, 나중에 만들어진 습윤 블렌드(blend)를 혼합기에서 계속적인 혼합과 함께 옥시부티닌 블렌드에 가한다. 과립화 유동체는 습윤 매스가 오븐 트레이(oven tray)로 20 메쉬로 통과되는 습윤 블렌드가 생성될 때까지 첨가된다. 블렌드는 25 내지 40 ℃ 에서 18 내지 24 시간 동안 건조된다. 건조 과립은 16 메쉬 스크린으로 스크린된다. 다음으로, 윤활제는 60 메쉬 스크린을 통과되고 건조 스크린된 과립 블렌드에 첨가된다. 과립화는 밀링 단지(milling jars)에 넣어서 2 내지 10 분 동안 혼합된다. 제 1 층 및 제 2 층 조성물은 예컨데 Manesty(상품명) 층 프레스와 같이 층 정제로 압축된다.

옥시부티닌 및 히드로겔 조성물을 제공하는데 사용될 수 있는 다른 제조 방법은 플루이드 베드 과립기(fluid bed granulator)에서 분말화 성분을 혼합하는 것을 포함한다. 분말화 성분이 과립기 내에서 건조 혼합된 후에는, 과립화 유동체, 예컨데 물 속의 폴리(비닐피롤리돈)을 각 분말에 분무한다. 코팅된 분말을 과립기 내에서 건조한다. 이것은 과립화 유동체을 분무하는 동안 그 안에 존재하는 모든 성분을 코팅-응집하게 하는 과정이다. 과립이 건조된 뒤에, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 상기 혼합물에 혼합한다. 과립은 상기 언급한 바와 같이 압축한다. 구체예에서, 플루이드 베드 과립화 과정이 히드로겔 층을 제조하는 데 사용될 때, 제조 동안에 제거되어야 한다. 따라서, 항산화제가 바람직하다면, 히드로겔 제형에 항산화제를 첨가하는 것이 필요하고, 이러한 첨가는 플루이드 베드 과립화 공정이 상기 기술대로 되는 동안 이루어진다.

본 발명의 장치는 다른 구체예에서 형성된 성분 및 통로에 이웃하는 분획 공간의 내부 크기에 상응하는 크기를 갖는 고형 층에 조성물을 압착한 조성물과 옥시부티닌을 혼합함으로서 이루어진다. 다른 구체예에서, 옥시부티닌 및 성분을 형성하는 다른 1차 조성물 및 용매는 볼밀링, 칼렌더링, 교반 또는 롤밀링과 같은 통상적인 방법으로 고형, 또는 반고형으로 혼합되고 모양을 형성하는 미리 선택된 층으로 압축된다.

상기에 나타나는 제조에 있어서, 오스모폴리머 히드로겔 및 선택적인 오스마젠트를 포함하는 조성물의 층을 포함하는 제조는 약물 옥시부티닌을 포함하는 층 및 반투과성 벽으로 둘러싸인 층을 포함하는 두 층과 접촉하여 놓여 있다. 1 차 약물 옥시부티닌 조성물 및 2 차 오스모폴리머 히드로겔 및 선택적인 오스마젠트 조성물의 레이어링은 통상적인 2 층 정제 압출 기술을 이용하여 이루어질 수 있다. 벽은 압축된 형태를 벽 형성 물질에 몰딩, 분무 또는 침액함으로서 도포될 수 있다. 벽을 도포하는데 사용될 수 있는 현재 바람직한 다른 기술은 에어 서스펜션 코팅법이다. 이 과정은 벽 형성 조성물이 층을 둘러쌀 때까지 공기의 흐름 속에서 두 층을 부유 및 텀블링하는 것으로 구성된다. 제조 과정은 Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp 62-70(1969) ; 및 Mack Publishing Co., Easton, PA. 사의 Pharmaceutical Science, by Remington, 14th Ed., pp 1626-1979(1970)에 기재되어 있다. 송달 장치는 U.S.Pat.Nos. 4,327,725, 4,612,008 ; 4,783,337 ; 4,863,456 ; 및 4,902,514 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

벽, 라미네이트 및 라미나에(laminae)의 제조에 적합한 전형적인 용매는 물질 및 최종 라미네이트 벽의 최종 벽에 나쁜 형향을 미치지 않는 비활성 무기 또는 유기 용매를 포함한다. 용매는 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 용매, 지환족, 방향족, 헤테로 사이클릭 용매 및 그 혼합물로 구성된 군으부터 선택된 것을 광범위하게 포함한다. 전형적인 용매는 아세톤, 디아세톤 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 카본 클로로포름, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디글림, 아세톤과 물, 아세톤과 메탄올, 아세톤과 에틸 알콜, 메틸렌 디클로라이드와 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드와 메탄올과 같은 수성 및 비수성 혼합물을 포함한다.

다음의 실시예들은 본 발명의 단지 예시에 불과하고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.

실시예 1

본 발명에 따라 제공되는 치료적 옥시부티닌 조성물을 다음과 같이 제조한다 : 우선, 옥시부티닌 히드로클로라이드 103 g 을 무수 에탄올 1200 밀리미터에 용해한다. 각각, 분자량 200,000 의 폴리에틸렌 옥시드 2,280 g, 분자량 9,200 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 150 g 및 소듐 클로라이드 450 g 을 통상적인 혼합기에서 10 분 간 건조 혼합하여 균질한 블렌드를 얻는다. 다음으로, 옥시부티닌 에탄올 용액을 천천히 가하고, 모든 용액이 세 가지 성분의 건조 블렌드에 가해질 때 까지 혼합물을 계속 혼합하고, 계속하여 8 내지 10 분 동안 혼합한다. 혼합된 습윤 조성물을 16 메쉬 스크린에 동과시키고 72 ℉(22.2°)의 상온에서 하루 밤 동안 건조한다. 그리고나서, 건조 과립을 20 메쉬 스크린에 통과시키고 마그네슘 스테아레이트 18 g 을 가하여 모든 성분을 다시 5 분 간 혼합한다. 생성된 과립은 치료적 옥시부티닌 조성물을 형성할 수 있다. 치료적 조성물은 옥시부티닌 히드로클로라이드 3.4 wt%, 분자량 200,000 의 프로필렌 옥시드 76 wt%, 분자량 9,200 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 wt%, 소듐 클로라이드 15 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.6 wt% 을 포함한다. 치료적 조성물은 그 의도한 치료용 조성물로 투여될 수 있다.

실시예 2

본 발명에 따른 오스모폴리머, 히드로겔 조성물을 다음과 같이 제조한다 : 우선 분자량 7,500,000, 600 g 의 소듐 클로라이드를 포함하는 약제학적으로 사용 가능한 폴리에틸렌 옥시드 1274 g 및 산화 제 2 철 20 g 을 각각 40 메쉬 스크린에 통과시킨다. 그리고나서, 모든 스크린된 성분을 분자량 11,200 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 g 과 함께 혼합한다. 다음으로, 변성 무수 알콜 300 ml 를 블렌드에 천천히 가하고 5 분간 연속하여 혼합한다. 그리고나서, 부틸화된 히드록시톨루엔 1.6 g 을 가하여 마그네슘 스테아레이트 5 g 을 가하고 5 분간 연속하여 혼합하여 균질화된 블렌드를 얻는다. 새로이 얻은 과립을 20 메쉬 스크린에 통과시키고 22.2 ℃ 에서 20 시간 동안 건조 한다. 최종 조성물은 폴리에틸렌 옥시드 63.67 wt%, 소듐 클로라이드 30 wt%, 산화 제 2 철 1 wt%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 mg, 부틸화 히드록시톨루엔 0.08 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 mg 을 포함한다.

실시예 3

본 발명에 따른 오스모폴리머, 히드로겔 조성물을 다음과 같이 제조한다 : 우선, 분자량 5,250,000, 600 g 의 소듐 클로라이드를 포함하는 약제학적으로 사용 가능한 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 1274 g 과 산화 제 2 철 20 g 을 각각 40 메쉬 스크린에 통과시킨다. 그리고나서, 모든 스크린된 성분을 분자량 11,200 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 100 g, 분자량 30,000 의 히드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합하여 균질화된 블렌드를 얻는다. 다음에, 변성 무수 알콜 300 ml 를 블렌드에 천천히 가하고 5 분간 계속하여 혼합한다. 그런 후에, 부틸화 히드록시톨루엔 1.6 g 을 가하여 마스네슘 스테아레이트 5 g 을 가하고 5 분간 혼합하여 균질화된 블렌드를 얻는다. 새로 얻은 과립을 20 메쉬 스크린에 통과시키고 22.2 ℃ 에서 20 시간 동안 건조한다. 최종 조성물은 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 58.67 wt%, 소듐 클로라이드 30 wt%, 산화 제 2 철 1 wt%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 mg, 히드록시프로필셀룰로오스 5 mg, 부틸화 히드록시톨루엔 0.08 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 mg 을 포함한다.

실시예 4

치료적 옥시부티닌 조성물 및 오스모폴리머 히드로겔 조성물을 다음과 같은 이중층으로 만든다 : 우선, 옥시부티닌 조성물 147 mg 을 펀치 다이 세트(punch die set)에 가하고, 다져 넣은 다음, 히드로겔 조성물 98 mg 을 가하여 이중층을 0.1 톤(1000 kg) 으로 가압하여 11/32 인치(0.873 cm) 직경으로 하여, 밀접한 이중층 정제에 맞닿게 한다.

실시예 5

다음과 같은 장치를 통하여 이중층 정제를 제조한다 : 우선, 아세톤과 물의 중량비 90 : 10 을 포함하는 공매에서 성분을 용해함으로서 아세틸 함량 39.8 % 인 95 wt% 셀룰로오스 아세테이트 및 분자량 3350 인 5 wt% 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 반투과성 벽-형성 조성물을 제조하여 4 % 고형 용액으로 만든다. 벽-형성 조성물이 이중 핵에 분무 및 둘러싸여 반투과성 벽 26.4 mg 이 만들어진다.

다음으로, 반투과성 벽의 이중층 정제를 반투과성 벽을 통해 레이저로 구멍을 뚫어 송달 장치의 외부와 옥시부티닌 층과의 접촉이 20 mils(0.51 mm) 이 되도록 한다. 잔류 용매는 50 ℃ 및 50 % 상대습도에서 48 시간 동안 건조함으로서 제거한다. 다음으로 송달 장치를 50 ℃ 에서 1 시간 동안 건조하여 과량의 습도를 제거한다. 이 제법으로 제공되는 송달 장치는 치료적 옥시부티닌 조성물 내에 옥시부티닌 히드로클로라이드 3.4 wt%, 분자량 200,000 의 폴리에틸렌 옥시드 76 wt%, 분자량 9,200 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 wt%, 마그네슘 스테아레이트 0.6 wt%, 및 소듐 클로라이드 15 wt% 를 제공한다. 오스모폴리머, 히드로겔 푸쉬(hydrogel push) 조성물은 분자량 7,500,000 의 폴리에틸렌 옥시드 63.67 wt%, 소듐 클로라이드 30 wt%, 산화 제 2 철 1 wt%, 분자량 9,200 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5 wt%, 부틸화 히드록시톨루엔 0.08 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt% 를 포함한다. 반투과성 막은 아세틸 함량 39.8 % 인 셀룰로오스 아세테이트 95 wt% 및 분자량 3350 인 폴리에틸렌 글리콜 5 wt% 를 포함한다. 송달 장치는 20 mils(0.50 mm)의 출구 통로를 포함하고 23.8 시간 동안 0.260 mg/hr 의 평균 방출 속도를 갖는다. 반투과성 벽은 송달 장치에서 옥시부티닌의 광분해를 방지한다.

실시예 6

상기에서 얻어지는 약제형은 옥시부티닌 히드로클로라이드 6.67 wt%, 분자량 200,000 의 폴리에틸렌 옥시드 87.83 wt%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.00 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.50 wt% 으로 구성되는 약물 층을 포함하고 ; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 58.75 wt%, 소듐 클로라이드 30 wt%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.00 wt%, 산화 제 2 철 1.00 wt%, 히드록시프로필셀룰로오스 5.00 wt% 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt% 을 포함하는 푸쉬층과 접촉되어 있고 ; 여기에서 이중 코어는 셀룰로오스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 반투과성 벽으로 둘러싸여 있고 ; 30 시간에 걸쳐 제어 속도로 옥시부티닌 방출용 벽을 통과하는 출구로 구성된다.

실시예 7

특허 청구 범위 제 6 항에 따르는 약제형에서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 분자량 9,200 내지 11,200 으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이고 ; 폴리에틸렌 옥시드가 분자량 300,000 을 가지며 ; 소듐 카르복시메틸셀룰로오스가 분자량 700,000 또는 800,000 또는 900,000 또는 1,000,000 으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이고 ; 히드록시프로필셀룰로오스가 분자량 25,000 또는 30,000 또는 40,000 으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이며 ; 약제형은 옥시부티닌의 약제학적으로 사용 가능한 염의 5 내지 250 mg 을 포함한다.

본 발명은 옥시부티닌 치료가 필요한 항온 동물에 제어 속도로 경구 투여하는 옥시부티닌 이동 방법을 제공하는 송달 장치의 용도를 추가로 포함하며, 그 용도는 다음과 같은 단계를 포함한다 : (A) 다음을 포함하는 약제형을 표현하는 항온 동물 송달 장치를 수용한다 : (1) 유동체의 통과를 가능하게 하고 옥시부티닌의 통과는 저지하는 반투과성 중합성 조성물을 포함하고, 분획으로 둘러싸인 벽 ; (2) 옥시부티닌을 포함하는 분획에서의 옥시부티닌 층 ; (3) 송달 장치로부터 옥시부티닌 조성물을 밀어내는 크기의 확장용 유동체의 흡수를 위한 삼투성 기능을 포함하는 분획에서의 히드로겔 푸쉬 층 ; (4) 옥시부티닌을 방출하는 벽에서 하나 이상의 통로 ; (B) 푸쉬 층을 확장시키는 반투과성 벽을 통과하는 삼투압 및 반투과성 벽의 투과성에 의해 결정되는 유동체 흡수 속도에서 반투과성 벽을 통과하는 유동체의 흡수 ; 및 (C) 출구 통로를 통해 송달 장치로부터 치료적 활성 옥시부티닌을 24 시간 동안 항온 동물에게 송달한다. 옥시부티닌은 진경제로 본 발명의 방법을 적용할 수 있다. 옥시부티닌은 배뇨근의 비억제성 수축의 빈도를 줄이고 뇨의를 지연시킬 수 있는 방광 수용능력을 증가시키기 위하여 비억제성 신경성 요실금 및 반사 신경성 방광을 가진 환자에게 투여된다. 약제형은 신경성 방광인 환자에 있어서 급뇨, 긴급 요실금, 빈뇨, 야뇨증 및 요실금과 같은 뇨의와 관련된 증상의 완화를 나타낸다.

본 발명의 약제형는, 상기에서 볼 수 있듯이, 경구 투여를 통해서 약물을 복용할 수 있고, 다른 방법으로는, 약제형은 설하 및 구강 경로를 통해서 투여에 알맞은 크기 및 모양으로 만들 수 있다. 설하 및 구강 경로는 빠른 치료법으로 사용될 수 있고 즉각적인 치료가 필요할 때 소량으로 사용될 수 있다. 후자의 경로는 약물의 간장 대사의 초회통과를 받지 않을 수 있다.

요약하면, 본 발명은 실제적인 유용성을 갖으나 불확실한 투여 방법에 기여한 바가 있으며, 단위 시간 당 계산된 방출 속도로 용량으로 약물을 투여할 수 있다고 평가될 것이다. 본 발명이 그에 따른 유효한 구체화에 대해 기술하고 언급하는 동안, 이 분야의 당업자들은 다양한 변화, 변경, 치환 및 삭제가 본 발명의 정신과 분리되어 이루어질 수 없다는 것을 알게될 것이다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구 범위 안에서 그와 동등한 것들을 포함한다.

Claims (7)

1. 옥시부티닌 1 ng 내지 450 mg, 분자량 200,000 내지 300,000 의 폴리알킬렌 옥시드 40 mg 내지 250 mg, 분자량 9,000 내지 150,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스 1 mg 내지 25 mg, 및 윤활제 0.01 mg 내지 5 mg 을 포함하는 치료적 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 옥시부티닌이 아세테이트, 바이타르타르산염, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 락테이트, 말산염, 말레산염, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트 및 타르타르산염으로 구성되는 군으로부터 선택된 치료적으로 사용 가능한 염인 치료적 조성물.
3. 옥시부티닌 1 ng 내지 450 mg, 분자량 200,000 내지 300,000 의 폴리알킬렌 옥시드 40 mg 내지 450 mg, 분자량 9,000 내지 150,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스 1 mg 내지 25 mg 및 윤활제 0.01 mg 내지 5 mg 을 포함하는 치료적 층을 포함하고, 분자량 3,000,000 내지 8,000,000 의 폴리알킬렌 옥시드 40 mg 내지 250 mg, 오스마젠트(osmagent) 10 mg 내지 50 mg, 분자량 9,000 내지 225,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스 0.1 mg 내지 20 mg, 항산화제 0.0 ng 내지 1.5 mg 및 윤활제 0.2 mg 내지 7 mg 을 포함하는 히드로겔 층과 접촉되어 있는 이중층 정제.
4. 옥시부티닌 1 ng 내지 450 mg, 분자량 200,000 의 폴리알킬렌 옥시드 40 mg 내지 250 mg, 분자량 9,000 내지 150,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스 1 mg 내지 25 mg, 및 윤활제 0.01 mg 내지 5 mg 을 포함하는 치료적 층을 포함하고, 상기 층이 분자량 10,000 내지 6,000,000 의 알칼리 카르복시메틸셀룰로오스 40 내지 250 mg, 오스마젠트 10 mg 내지 50 mg, 분자량 9,000 내지 225,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스 0.1 mg 내지 20 mg, 분자량 7,500 내지 175,000 의 히드록시알킬셀룰로오스 0.1 mg 내지 30 mg, 항산화제 0.0 ng 내지 1.5 mg 및 윤활제 0.2 mg 내지 7 mg 을 포함하는 푸쉬(push) 층과 접촉되어 있는 이중층 정제.
5. 옥시부티닌이 요구되는 환자에 대한 옥시부티닌 투여용 송달 장치로서, 하기의 것들을 포함하는 송달 장치 : 옥시부티닌 1 ng 내지 450 mg, 분자량 200,000 내지 300,000 의 폴리알킬렌옥시드 40 mg 내지 250 mg, 분자량 9,000 내지 250,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스 1 mg 내지 25 mg, 및 오스마젠트 1 mg 내지 50 mg 을 포함하는 층, 및 오스모폴리머 40 mg 내지 250 mg 및 오스마젠트 10 mg 내지 50 mg 을 포함하는 접촉 층 ; 상기 층을 둘러 싸고 있는 층으로서, 유동체는 통과하고, 옥시부티닌은 통과하지 않는 반투과성 벽, 및 시간에 따라 제어 속도로 환자에게 옥시부티닌을 반투과성 벽을 통해 투여할 수 있게 하는 출구.
6. 옥시부티닌이 요구되는 환자에 대한 옥시부티닌 투여용 송달 장치로서, 하기의 것들을 포함하는 송달 장치 : 옥시부티닌 1 ng 내지 450 mg, 분자량 200,000 내지 300,000 의 폴리알킬렌옥시드 40 mg 내지 250 mg, 분자량 9,000 내지 250,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스 1 mg 내지 25 mg, 및 오스마젠트 1 mg 내지 50 mg 을 포함하는 약물층, 및 분자량 10,000 내지 6,000,000 의 카르복시메틸셀룰로오스 40 mg 내지 250 mg 및 오스마젠트 10 mg 내지 50 mg 을 포함하는 접촉 대체층 ; 상기 층을 둘러싸고 있는 층으로서 유동체는 통과하고, 옥시부티닌은 통과하지 않는 반투과성 벽, 및 시간에 따라 제어 속도로 환자에게 옥시부티닌을 반투과성 벽을 통해 투여할 수 있게 하는 출구.
7. 옥시부티닌이 요구되는 환자에 대한 옥시부티닌 투여용 송달 장치로서, 하기의 것들을 포함하는 송달 장치 : 옥시부티닌 1 ng 내지 450 mg, 분자량 200,000 내지 300,000 의 폴리알킬렌옥시드 40 mg 내지 250 mg, 분자량 9,000 내지 250,000 의 히드록시프로필알킬셀룰로오스 1 mg 내지 25 mg, 및 오스마젠트 1 mg 내지 50 mg 을 포함하는 약물층, 및 분자량 3,000,000 내지 8,000,000 의 폴리알킬렌옥시드 40 mg 내지 250 mg 및 오스마젠트 10 mg 내지 50 mg 을 포함하는 접촉 대체층 ; 상기 층을 둘러싸고 있는 층으로서, 유동체는 통과하고, 옥시부티닌은 통과하지 않는 반투과성 벽, 및 시간에 따라 제어 속도로 환자에게 옥시부티닌을 반투과성 벽을 통해 투여할 수 있게 하는 출구.