JP2008528629A - 高流動性膜を有する経口浸透薬用量形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、経口浸透薬用量形態の半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約23重量%〜約50重量%の流動促進剤および約0.01重量%〜約5重量%の酸化防止剤を含んでなる経口浸透薬用量形態および方法に関する。そのような組成物は棚上での貯蔵中の改良された機械的および輸送安定性を有する高流動性膜を提供する。
経口薬用量形態の1つのタイプは経口浸透薬用量形態である。浸透薬用量形態は、一般的に、流体の自由拡散を可能にするが薬品のものは可能にしない半透膜により少なくとも一部が形成された区画内に流体を浸み込ます駆動力を発生するために浸透圧を利用する。浸透システムに関する利点は、それらの操作がpH−依存性でありそして、それ故、薬用量形態が胃腸管に留まって有意に異なるpH値を有する種々の微生物環境に遭遇しても長期間にわたり浸透的に決められた速度であり続けることである。そのような薬用量形態の概観は非特許文献1に見られる。浸透薬用量は各々が引用することにより本発明の内容となる下記の米国特許にも詳細に記載されている:特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11、および特許文献12。上記の文献およびそこに引用される他の文献はここで完全に再現される場合には引用することによりそして全ての目的のために本発明の内容となる。
一面で、本発明は薬品層を含んでなる芯、芯を取り囲む半透膜、および半透膜を通る少なくとも1個の出口を含んでなる経口浸透薬用量形態であって、半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約23重量%〜約50重量%の流動促進剤および約0.01重量%〜約5重量%の酸化防止剤を含んでなる経口浸透薬用量形態に関する。
図1は室温において貯蔵された経口浸透薬用量形態の2年間安定性のプロットを示す。
定義
「酸化防止剤」は、酸化的分解を抑制する剤を意味する。本発明の実施において有用な酸化防止剤の例はここの別の場所に表示されている。
発明者は、高水準の流動促進剤を有する経口浸透薬用量形態に伴う安定性問題に関する理由は膜に半透過性を与える重合体の分解であることを予期せぬことに発見した。安定性問題を誘発せずに流動促進剤が半透膜内に比較的低水準で導入されてきたため、この結果は驚異的である。発明者は、経口浸透薬用量形態が含んでなる半透膜に対する促進量の酸化防止剤の添加によりこれらの安定性/貯蔵寿命問題を処理できることもさらに発見した。この問題の解決法は、それが実行し易いため有利である。
経口浸透薬用量形態
種々の経口浸透薬用量形態が本発明の実施において有用であるとしてここに開示される。広範囲の経口浸透薬用量形態が当該技術で既知であるため、この列挙およびここでの記述が包括的であることは意味しない。ある種の態様では、本発明は少なくとも約23重量%の量で当該技術で既知であるがここには明白に開示されていないものを包含する流動促進剤を含んでなる半透膜を含んでなる経口浸透薬用量形態に適用可能であることが意味される。
ポリ(エチレンオキシド)、およびポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース)であり、ここでアルカリはナトリウム、カリウム、またはリチウムである。例えば結合剤、潤滑剤、酸化防止剤、および着色剤の如き追加の賦形剤も押し出し層の中に包含しうる。使用中に、流体が半透膜を越えて吸収されるにつれて、1種もしくは複数の浸透重合体が膨潤しそして薬品層に押して薬品を薬用量形態から1種もしくは複数の出口を通って放出する。
本発明の浸透装置は外部の生物学的流体の通過に透過性であり且つ薬品調剤の通過に実質的に不透過性である半透膜を含んでなる。膜を形成するために使用される選択的透過性組成物は本質的に非−腐食性でありそしてそれらは浸透システムの機能寿命中に生物学的流体内に不溶性である。半透膜は、宿主、薬品調剤、浸透重合体、浸透剤などに悪影響を与えない組成物を含んでなる。上記のように、ある種の環境では、半透膜を通る高い流体流動性は(例えば、開始時間を短縮するために)望ましい。高流動速度調節膜は、水不溶性重合体膜内の高割合の水溶性流動促進剤よりなる膜配合物を含んでなるものである。そのような環境では、増加する水準の流動促進剤が半透膜に導入される。
アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透過性重合体形成基などの如き基で部分的にまたは完全に置換されうる。半透過性組成物は典型的にはセルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルローストリアセテート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート類、モノ−、ジ−、およびトリ−アルケニレート類、モノ−、ジ−、およびトリ−アロイレート類などよりなる群から選択される員を包含する。例示重合体は、例えば、1.8〜2.3のD.S.および32〜39.9%のアセチル含有量を有するセルロースアセテート;1〜2のD.S.および21〜35%のアセチル含有量を有するセルロースジアセテート;2〜3のD.S.および34〜44.8%のアセチル含有量を有するセルローストリアセテート、などを包含しうる。より具体的なセルロース系重合体は、1.8のD.S.および38.5%のプロピオニル含有量を有するセルロースプロピオネート;1.5〜7のアセチル含有量および39〜42%のアセチル含有量を有するセルロースアセテートプロピオネート;2.5〜3%のアセチル含有量、39.2〜45%の平均プロピオニル含有量、および2.8〜5.4%のヒドロキシル含有量を有するセルロースアセテートプロピオネート;1.8のD.S.、13〜15%のアセチル含有量、および34〜39%のブチリル含有量を有するセルロースアセテートブチレート;2〜29%のアセチル含有量、17〜53%のブチリル含有量、および0.5〜4.7%のヒドロキシル含有量を有するセルロースアセテートブチレート;2.6〜3のD.S.を有するセルローストリアシレート類、例えばセルロースバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート、セルロースジカルピレートなど;2.2〜2.6のD.S.を有するセルロースジエステル類、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレートなど;混合セルロースエステル類、例えばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプトネートなどを包含する。半透過性重合体は米国特許第4,077,407号明細書で既知でありそしてそれらはニューヨークのInterscience Publishers,Inc.,により発行されたEncyclopedia of Polymer Science and Technology,Vol.3,pages 325 to 354,1964に記載された工程により合成することができる。半透膜を形成するための別の半透過性重合体は、例えば、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート;セルロースアセテートエチルカルバメート;セルロースアセテートメチルカルバメート;セルロースジメチルアミノアセテート;半透過性ポリアミド;半透過性ポリウレタン類;半透過性スルホン化ポリスチレン類;米国特許第3,173,876号明細書、第3,276,586号明細書、第3,541,005号明細書、第3,541,006号明細書、および第3,546,142号明細書に開示されているようなポリアニオンおよびポリカチオンの共沈殿により形成される架橋結合された選択的半透過性重合体;米国特許第3,133,132明細書に開示されているような半透過性重合体;半透過性ポリスチレン誘導体;半透過性ポリ(ナトリウムスチレンスルホネート);半透過性ポリ(ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド);半透膜を越える1気圧の静水または浸透圧差として表示される10exp−5〜10exp−2(cmミル/気圧時間)の流体透過性を示す半透過性重合体を含んでなりうる。重合体は当該技術で米国特許第3,845,770号明細書、第3,916,899号明細書、および第4,160,020号明細書、並びにオハイオ州、クリーブランドのCRC Pressにより発行されたHandbook of Common Polymers,by Scott,J.R.,and Roff,W.J.,1971で既知である。
ある態様では、半透膜内の流動促進剤の量は半透膜の合計乾燥重量を基準として少なくとも約23重量%、好ましくは約23重量%〜約50重量%、より好ましくは約25重量%〜約45重量%、そしてさらにより好ましくは約30重量%〜約40重量%である。
以上で論じたように、高められた水準の流動促進剤は高められた流動性水準を与えるが、棚上での貯蔵中の経口浸透薬用量形態の安定性に負の影響も与える。これらの安定性問題は以下の実施例に例示される。実施例におけるデータは、高められた水準の酸化防止剤を半透膜内に導入することによりそのような安定性問題を処理できることを示している。高められた濃度の酸化防止剤の包含が、以下の実施例に示されているように、貯蔵中の半透膜重合体分子量の改良された安定性を与える。膜の機械的性質を安定するためには半透膜重合体分子量が安定でなければならない。
経口浸透薬用量形態における使用のための標準的な芯を以下の通りにして製造した。最初に、5,640グラムの塩化カリウム粉末を45メッシュふるいの中に通しそして23時間にわたり強制空気中で50℃において乾燥した。1モル当たり約44,000〜54,000グラムの範囲内の分子量を有する300gのポリビニルピロリドン(K2932)を1200グラムの無水エチルアルコール処方SDA3Aの中に溶解させた。SDAアルコールは、5容量部のメタノールと配合された100容量部のエタノールを含んでなる特別に変性させたアルコールをさす。乾燥塩化カリウム粉末をホバート混合ボールの中に充填した。PVPのエタノール溶液を粉末に混合しながらゆっくり加えた。混合が約30分間にわたり続いた。生じた湿潤物体を20−メッシュふるいの中に通しそして生じた針状物を煙フードの中で室温において一晩にわたり乾燥した。乾燥針状物を次に20−メッシュふるいの中に通して5,097グラムを生成した。生じた顆粒をツイン・シェル・ミキサーに移した。25.6グラムのステアリン酸マグネシウムを顆粒上で80メッシュふるいの中に通しそしてミキサーの中で2分間にわたり配合した。最終的な顆粒は94.5重量%の塩化カリウム、5重量%のポリビニルピロリドン、0.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含んでなっていた。
6種の膜調剤(試料タイプA−F)を実施例1に従い製造されたマスターバッチからの6つの別個のサブロットの浸透芯の上にコーティングした。6つのバッチを14インチパンが装着されたハイ−コーターの中で噴霧コーティングした。各バッチに関してパンに約170グラムの塩化カリウム芯および約830グラムのラクトース錠剤を充填した。ラクトース錠剤はコーティング工程中のパン内での適切な撹拌作用を確実にするために錠剤床に追加バルクを与えた。半透膜−形成用組成物を表1に示された成分を用いて、成分をアセトン中に溶解させて5.0重量%固体分溶液を製造することにより、製造した。この溶液製造中の温かい水浴内への溶液の導入が成分の溶解を促進させた。膜−形成用組成物を芯の上にコーティングして各サブロット用の半透膜を与えた。コーティングされた錠剤を次に一晩にわたり強制空気炉の中で40℃において乾燥した。
LutrolF68=a=約80であり、b=約27であり、そして平均分子量=1モル当たり7,680−9,510グラムであるエチレンオキシド:プロピレンオキシド:エチレンオキシドのa:b:a三元ブロック共重合体
LutrolF127=a=約101であり、b=約56であり、そして平均分子量=1モル当たり9,840−14,600グラムであるエチレンオキシド:プロピレンオキシド:エチレンオキシドのa:b:a三元ブロック共重合体
BHT=ブチル化されたヒドロキシトルエン
(註:重量百分率として表示される酸化防止剤含有量は乾燥膜の合計重量を基準として計算されるが、百万部当たりの部数として表示される酸化防止剤含有量はLutrolの重量を基準として計算される。)
実施例2からのサブロットA−Fを各瓶に含まれた5つのシステムを有する20ccのスクリュー−キャップガラス瓶内に包装した。各サブロットの瓶を次に4群に分けた。生じた群を次に4種の貯蔵温度に、瓶の各サブロットの部分が4℃、周囲室温、40℃、および50℃で貯蔵されるように置いた。
ムの対比溶液を用いる伝導率分析により、塩化カリウムの放出速度、dm/dt、を測定した。0桁速度部分中の平均放出速度、dm/dt、を累積放出の>20%および<70%の間の平均速度として測定した。平均放出速度を次に特定の膜調剤に関してそして特定の貯蔵温度に関して貯蔵時間の関数としてプロットした。各プロットのデータを連結する線はデータの線状回帰を表わす。各プロットを2本の水平点線で構成することもでき、それらの線はそれぞれ0貯蔵時の平均放出速度プラス5%およびマイナス5%を表わす。
4℃、室温、40℃、または50℃において1年間にわたり貯蔵された実施例3からのシステムからの残存膜殻を放出速度試験から回収し、レーザーで半分の殻に切断し、そして脱イオン水の中に室温において5日間にわたり撹拌しながら浸してLutrol流動促進剤を除去した。浸す前に、膜は70部の酢酸セルロースおよび30部のLutrolF68または70部の酢酸セルロースおよび30部のLutrolF127に相当していた
。膜を標準的な100ppmの先行技術の酸化防止剤またはそれより高い酸化物濃度の600ppmの本発明の酸化防止剤のいずれかと調合した。生じた浸された殻を次に一晩にわたり強制空気炉の中で40℃において乾燥した。次に、半分の殻を52%相対湿度において一定重量となるまで湿らせた。最後に、膜を次に脱イオン水の中で引っ張り試験前の4−24時間にわたり再水和した。
BHTは70℃の比較的低い融点を有しそして高温において昇華する。酸化防止剤が膜内で保持されそしてそれが充分な量で存在する場合でさえ長期間にわたり拡散除去されず有利な酸化防止剤効果を与えることが重要である。高温において貯蔵された膜内のBHTの保持が従って試験された。
分子量は良好な機械的性質を与えるために必要であるため、膜の膜−形成性重合体が分子量を維持することが重要である。分子量における減少は、それらが脆くなりうるためにもはや機能しない膜を生じうる。実施例3における放出試験から回収されたセルロース膜
殻の試料を水中に浸して水溶性成分を水−不溶性酢酸セルロースから分離し、そして以上の実施例4に記載されている通りにして乾燥した。生じた乾燥酢酸セルロース膜殻を次にテトラヒドロフランの中に溶解させた。生じた溶液をゲル透過クロマトグラフの中に通して重合体の分子量を測定した。30%の促進剤と調合されそして2年間にわたり4℃、室温、40℃、および50℃において貯蔵された各調剤の2つの膜試料を同定した。
膜透過性、K、は式1:
△Π=浸透圧、気圧、であり、
A=膜面積、cm2、であり、
S=薬品溶解度、mg/ml、であり、
dm/dt=薬用量形態からの薬品の平均放出速度、mgの塩化カリウム/時間、である]
から計算された。
単位服用量のイブプロフェン(ibuprofen)を含有する液体浸透システムを製造する。薬品は遊離酸として存在しており、そしてカリウム塩は液体鋼油中に溶解されており且つ軟質ゼラチンカプセル内に含有されている。軟質ゼラチンカプセルをアクリル酸エチルメタクリル酸メチル70:30共重合体よりなる柔軟性不透過性膜でコーティングする。浸透押し出し機構を次に柔軟性不透過性膜の上にコーティングする。浸透エンジンは25部の塩化ナトリウムと配合された1モル当たり700,000グラムの分子量を有する75部のナトリウムカルボキシメチルセルロースよりなる。最後に、50部の酢酸セルロース、50部のLutrolF127および600ppmの酸化防止剤であるアスコルビン酸を含んでなる高流動性膜を浸透エンジン上にコーティングする。この高流動性膜組成物は重量基準で50部の酢酸セルロース、49.97部のLutrolF127、および0.03部のアスコルビン酸に相当する。コーティング層を通るがゼラチンカプセル壁は通らないように分配口を穿孔する。生じたシステムはイブプロフェンの単位服用量を4時間の期間にわたり分配しそして棚貯蔵時に安定である。
250mg服用量の鎮痛性トラマドール(tramadol)HClを含有するプッシュプル浸透システムを製造する。92部のトラマドールHCl、5部のヒドロキシプロピルセルロース、2部のポリビニルピロリドン、および1部のステアリン酸マグネシウムの薬品顆粒を造粒溶媒としてエタノールを用いる標準的湿潤造粒工程により製造する。55部のポリオキシエチレン700万分子量、14部のヒドロキシプロピルセルロース80,000分子量、29部の塩化ナトリウム、1.5部の酸化第二鉄、および0.5部のステアリン酸マグネシウムよりなる押し出し顆粒組成物を標準的湿潤造粒工程により製造する。二層錠剤を13/32インチ丸型錠剤器具を用いて272mgの薬品層重量および137mgの押し出し層重量で加圧する。二層錠剤を、75部の酢酸セルロース298−10、25部のLutrolF68、および700ppmのブチル化されたヒドロキシルトルエンを含んでなる4−ミル厚さ膜でコーティングする。重量基準で、この膜の組成は75部の酢酸セルロース、24.9825部のLutrol、および.0175部のBHTに相当する。15−ミル直径の分配口を薬品層側で膜を越えて穿孔する。生じた分配システムは薬品服用量を毎時約50mgで約5時間の期間にわたり分配する。分配システムは棚上に長期間にわたり貯蔵された時に安定である。
Claims (22)
- 薬品層を含んでなる芯、
芯を取り囲む半透膜、および
半透膜を通る少なくとも1個の出口
を含んでなる経口浸透薬用量形態であって、半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として、約23重量%〜約50重量%の流動促進剤および約0.01重量%〜約5重量%の酸化防止剤を含んでなる経口浸透薬用量形態。 - 経口浸透薬用量形態が機素浸透ポンプ薬用量形態(elementary osmotic pump dosage form)を含んでなる請求項1の経口浸透薬用量形態。
- 半透膜内に出口から遠い箇所に配置された押し出し層をさらに含んでなる請求項1の経口浸透薬用量形態。
- 薬品層が液体薬品調剤を含んでなる、請求項1の経口浸透薬用量形態。
- 酸化防止剤がブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなり、他の酸化防止剤がフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス(メチレン3−(3’,5’−ジ−t−ブチル−4’−ヒドロキシフェニル)プロピオネート)メタン、亜燐酸トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)、2,4−ビス(n−オクチルチオ)−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−tert−ブチルアニリノ)−1,3,5−トリアジン、N’,N’−ヘキサメチレンビス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド)、ホスホン酸o,o−ジ−n−オクタデシル−3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジル、3−(3’,5’−ジ−tert−ブチル−4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ)ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、1,3,5−トリメチル−2,4,6−トリス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジル)ベンゼン、2,6−ジ−tert−ブチル−4−n−ブチルフェノール、4,4’−メチレンビス(2,6−ジ−tert−ブチルフェノール)、2,6−ジ−tert−ブチル−α−ジメチルアミノ−p−クレゾール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−エチルフェノール、または上記の組み合わせを包含する請求項1の経口浸透薬用量形態。
- 半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約0.01重量%〜約3重量%の酸化防止剤を含んでなる請求項1の経口浸透薬用量形態。
- 半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として、約0.01重量%〜約1重量%の酸化防止剤を含んでなる請求項6の経口浸透薬用量形態。
- 半透膜の合計乾燥重量を基準として、約23重量%〜約50重量%の流動促進剤および
約0.01重量%〜約5重量%の酸化防止剤を含んでなる半透膜を準備し、
薬品層を含んでなる芯の上に半透膜をコーティングし、そして
半透膜を通る少なくとも1個の出口を形成する
ことを含んでなる経口浸透薬用量形態の製造方法。 - 経口浸透薬用量形態が機素浸透ポンプ薬用量形態を含んでなる請求項8の方法。
- 芯が押し出し層をさらに含んでなる請求項8の方法。
- 薬品層が半透膜内に出口から遠い箇所に配置された液体薬品調剤を含んでなる請求項8の方法。
- 酸化防止剤がブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなり、他の酸化防止剤がフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス(メチレン3−(3’,5’−ジ−t−ブチル−4’−ヒドロキシフェニル)プロピオネート)メタン、亜燐酸トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)、2,4−ビス(n−オクチルチオ)−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−tert−ブチルアニリノ)−1,3,5−トリアジン、N’,N’−ヘキサメチレンビス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド)、ホスホン酸o,o−ジ−n−オクタデシル−3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジル、3−(3’,5’−ジ−tert−ブチル−4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ)ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、1,3,5−トリメチル−2,4,6−トリス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジル)ベンゼン、2,6−ジ−tert−ブチル−4−n−ブチルフェノール、4,4’メチレンビス(2,6−ジ−tert−ブチルフェノール)、2,6−ジ−tert−ブチル−α−ジメチルアミノ−p−クレゾール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−エチルフェノール、または上記の組み合わせを包含する請求項8の方法。
- 半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約0.01重量%〜約3重量%の酸化防止剤を含んでなる請求項8の方法。
- 半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約0.01重量%〜約1重量%の酸化防止剤を含んでなる請求項13の方法。
- 請求項8の方法に従い製造される経口浸透薬用量形態。
- 半透膜の合計乾燥重量を基準として、約23重量%〜約50重量%の流動促進剤および約0.01重量%〜約5重量%の酸化防止剤を含んでなる半透膜を含んでなる経口浸透薬用量形態を準備し、そして
経口浸透薬用量形態を患者に投与する
ことを含んでなる方法。 - 経口浸透薬用量形態が機素浸透ポンプ薬用量形態を含んでなる請求項16の方法。
- 半透膜内に配置された押し出し層をさらに含んでなる請求項16の方法。
- 経口浸透薬用量形態が液体薬品調剤を含んでなる請求項16の方法。
- 酸化防止剤がブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなり、他の酸化防止剤がフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス(メチレン3−(3’,5’−ジ−t−ブチル−4’ヒドロキシフェニル)プロピオネート)メタン、亜燐酸トリス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)、2,4−ビス(n−オクチルチオ)−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−tert−ブチルアニリノ)−1,3,5−トリアジン、N’,N’−ヘキサメチレンビス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド)、ホスホン酸o,o−ジ−n−オクタデシル−3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジル、3−(3’,5’−ジ−tert−ブチル−4’−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ)ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、1,3,5−トリメチル−2,4,6−トリス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジル)ベンゼン、2,6−ジ−tert−ブチル−4−n−ブチルフェノール、4,4’−メチレンビス(2,6−ジ−tert−ブチルフェノール)、2,6−ジ−tert−ブチル−α−ジメチルアミノ−p−クレゾール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−エチルフェノール、または上記の組み合わせを包含する請求項16の方法。
- 半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約0.01重量%〜約3重量%の酸化防止剤を含んでなる請求項16の方法。
- 半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約0.01重量%〜約1重量%の酸化防止剤を含んでなる請求項21の方法。
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JP2013510135A (ja) | 送達担体 |
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