CN104225608B - 源自胖大海的天然膨胀性基质在渗透泵制剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物制剂领域,具体涉及一种源自胖大海的天然膨胀性基质作为渗透活性物质或膨胀性推动剂在渗透泵制剂中的用途。胖大海的中层种皮浸水成海绵状的膨胀性基质,具有较强的吸水性,吸水膨胀程度高,膨胀后形成的溶液具有适宜的黏度。将源自胖大海的天然膨胀性基质用于单层渗透泵片,具有渗透活性作用,促进药物释放;将源自胖大海的天然膨胀性基质用于双层渗透泵片,具有推动剂的作用,推进药物释放。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体而言,本发明涉及一种源自胖大海的天然膨胀性基质作为渗透活性物质或膨胀性推动剂在渗透泵制剂中的用途。
背景技术
渗透泵控释片作为缓控释制剂的典型代表之一,是以渗透压作为释药能源,以零级释放动力学为特征的一种制剂。渗透泵制剂在体内释药的最大特点,除均匀恒定外,其释药速率不受介质环境pH值、胃肠道蠕动、胃排空时间等因素的影响。与其它缓控释制剂相比,在减少服药次数的同时,能更有效的降低血药浓度波动程度,且更易于达到体内外相关,是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。渗透泵片根据其结构大致分为单室渗透泵、推-拉渗透泵、结肠靶向释药渗透泵、液态渗透泵、微孔膜渗透泵等。单室渗透泵是最简单的渗透泵,它由外层和内层两部分组成:外层是具有释药小孔的半透膜,内层是由辅料和主药组成的片芯,药物通过半透膜上的释药小孔不断地释放出来,达到了控释的作用。水溶性药物一般多制成单室渗透泵即可,这和渗透泵的释药原理有关。难溶性药物则较复杂,通常采取推-拉型渗透泵技术,将药物与高分子混合为含药层,其吸水后以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔,达到恒速释药的目的。
推动剂在渗透泵制剂中具有重要作用,常用的为合成亲水性高分子材料,其吸水后交联结构逐渐打开使得体系膨胀、产生压力并推动含药层混悬液经小孔释出。此类材料常用的有聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、卡波姆、羧甲纤维素钠、聚维酮等。其中聚氧乙烯因其自身具有良好的流动性、可压性、粒度及其分布等,而被认为是制备渗透泵片的优良辅料。通过选择适宜的高分子膨胀材料种类和用量,控制其吸水速率和吸水后的膨胀应力,能够调节释药速率达到预定值,且在一定时间内保持均匀稳定。相对分子量分布较广(10~800万)的不同型号的聚氧乙烯,是目前用作片芯渗透活性物质的主要高分子材料。近来,壳聚糖-聚丙烯酸共聚物因具有较高的膨胀力和膨胀率,分别用于微孔型和推拉式渗透泵。从自然界存在的、具有理想吸水膨胀性能的天然基质中,寻找合适的片芯渗透活性物质,对于渗透泵制剂的产业发展具有重要意义。
胖大海(Boat-fruited sterculia seed)又名通大海、安南子、大发等,为梧桐科苹婆属灯籽萍婆的成熟种子,胖大海外层种皮极薄,质脆,易脱落。中层种皮较厚,黑褐色,质松易碎,遇水膨胀成海绵状。断面可见散在的树脂状小点。内层种皮可与中层种皮剥离,稍革质,内有2片肥厚胚乳,广卵形;子叶2枚,菲薄,紧贴于胚乳内侧,与胚乳等大。胖大海种皮含半乳糖约15.06%,戊糖(主要是阿拉伯糖)24.7%,还含有活性成分胖大海素(苹婆素sterculin)及Ca、Mg、Zn、Fe等微量元素。胚乳含西黄蓍胶粘素(bassorin)约59.04%,绿色挥发油和收敛性物质分别为1.06%和1.6%左右;种仁主含脂肪类物质约2.98%,可见胖大海的功能性成分主要为多糖类物质。目前,我国胖大海销量基本与产出国产量持平,在2010年的销量更是达到1000吨,且绝大部分都是销向工厂,如药厂用于生产含片、喉宝,茶厂用于生产凉茶、凉粉等,而这些工厂利用到的成分都是胖大海水溶性物质,海绵状胶体(胖大海膨胀性基质)则都是以下脚料的形式被弃除。
2010版中国药典在胖大海性状中描述“中层种皮较厚,黑褐色,质松易碎,遇水膨胀成海绵状”。本草纲目拾遗载:“胖大海出安南大洞山,产至阴之地,其性纯阴,故能治六经之火,土人名曰安南子,又名大洞果,形似干青果,皮色黑黄,起皱纹,以水泡之,层层胀大如浮藻然”。胖大海具清热、润肺、利咽、解毒的功能,主治干咳无痰、喉痛、音哑、目赤、牙痛、痔疮瘘管等。临床常用于抑菌、抑病毒、缓泻、镇痛、抗炎、免疫等药理作用。截至2013年1月,从中国专利数据库和美国专利数据库进行检索,尚未发现将胖大海膨胀性基质作为渗透泵制剂的渗透活性物质或膨胀性推动剂应用的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种源自胖大海的天然膨胀性基质作为渗透活性物质或膨胀性推动剂在渗透泵制剂中的应用。本发明利用胖大海具有较强的吸水膨胀特性和适宜的黏性,提取出胖大海的中层种皮部分,即胖大海浸水成海绵状的膨胀性基质,同时利用单层和双层渗透泵的原理,制备了以胖大海膨胀性基质作为渗透活性物质的单层渗透泵片以及以胖大海膨胀性基质作为膨胀性推动剂的双层渗透泵片,验证了胖大海膨胀性基质作为渗透泵的渗透活性物质或膨胀性推动剂具有可行性。
本发明提供了一种渗透泵推动剂,其特征在于:所述渗透泵推动剂为源自胖大海的天然膨胀性基质。
所述源自胖大海的天然膨胀性基质为胖大海的中层种皮部分,其含有能发挥膨胀作用的成分,可以是胖大海中层种皮粉末、胖大海中层种皮分离物,优选胖大海中层种皮分离物。
所述胖大海天然膨胀性基质的主要成分包含多糖类物质、胖大海胶和西黄蓍胶粘素等,所述多糖类物质的主要单糖组成为:木糖、阿拉伯糖、半乳糖和鼠李糖等。
所述胖大海天然膨胀性基质,其理化性质特征在于其遇水迅速吸水膨胀,吸水量较大;膨胀程度较高,膨胀持续时间较长;吸水膨胀充分后的溶液具有一定的黏度。胖大海天然膨胀性基质的吸水能力为自身重量的10-100倍,胖大海天然膨胀性基质的0.5wt%水溶液的黏度为1-5mPa·s。
胖大海膨胀性基质可以通过如下方法制备:
将胖大海直接剥离刮去外皮,削下中层种皮部分,研磨成细粉;
或者,将胖大海整体研磨成粉后,浸泡于水中筛选出具有膨胀性的基质,干燥研磨成细粉;
或者,将胖大海浸于水中,至胖大海呈膨胀状态,除皮、去核,分离出中层种皮部分,干燥研磨成细粉;
干燥处理方法包括直接干燥或加少量乙醇洗涤后干燥。
所述源自胖大海的天然膨胀性基质在渗透泵制剂中的用途,其特征在于:既可用于单层渗透泵制剂,又可用于双层渗透泵制剂。
所述源自胖大海的天然膨胀性基质在单层渗透泵制剂中的应用,其特征在于:单层渗透泵片是由内至外由含胖大海天然膨胀性基质的片芯和半透性包衣膜组成。基于片芯总重,胖大海天然膨胀性基质的用量为1-60wt%,优选1-40wt%,片芯其余组分为主药和药学上可接受的辅料。
所述源自胖大海的天然膨胀性基质在双层渗透泵制剂中的应用,其特征在于:双层渗透泵片由内至外由含药层片芯、含胖大海天然膨胀性基质的助推层片芯和半透性包衣膜组成。所述助推层片芯包含胖大海天然膨胀性基质和药学上可接受的辅料,且基于助推层片芯总重,胖大海天然膨胀性基质的用量为1-60wt%,优选1-40wt%,助推层片芯其余组分为药学上可接受的辅料。所述含药层片芯包含主药和药学上可接受的辅料。
所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、粘合剂、润滑剂、遮光剂、着色剂和渗透压促进剂中的一种或多种,其中,所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和共聚维酮中的一种或多种,优选选自乳糖和共聚维酮中的一种或两种;所述粘合剂选自淀粉浆、聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶和聚乙二醇(分子量2600-3800)中的一种或多种;所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和聚乙二醇类中的一种或多种;所述遮光剂选自二氧化钛、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种;所述着色剂选自红氧化铁、黄氧化铁中的一种或两种。
所述半透性包衣膜增重优选为总片芯重量的3-9wt%,其中,当所述渗透泵制剂为单层渗透泵制剂时,所述总片芯重量指所述含胖大海天然膨胀性基质的片芯的重量;当所述渗透泵制剂为双层渗透泵制剂时,所述总片芯重量指所述含药层片芯与含胖大海天然膨胀性基质的助推层片芯的总重量。
用于制备所述半透性薄膜的包衣液包括0.1-10wt%半透膜包衣材料、0.1-10wt%致孔剂和余量的包衣液溶剂,其中,所述半透膜包衣材料的作用是让水进到控释片内部,其为选自醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或多种;所述致孔剂的主要作用是调节半透膜的通透性,其为选自聚乙二醇、聚维酮、尿素和羟丙甲纤维素中的一种或多种。所述包衣溶剂选自丙酮、乙醇和水中的一种或多种。所述的半透性薄膜的包衣液中还可以进一步加入药学上可接受的增塑剂,增塑剂选自邻苯二甲酸酯类,例如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等。基于所述半透性薄膜的包衣液的总重,所述增塑剂的含量为0-5wt%。
以胖大海天然膨胀性基质为渗透泵制剂的渗透活性物质、膨胀性推动剂,具有独特的优势:来源丰富,获取方便;相比于聚氧乙烯等合成高分子材料,省去了复杂的工序,并具有一定的生物可降解性。本发明同时为将胖大海膨胀性基质(生产提取中往往以下脚料形式被弃除)充分回收作为辅料应用提供参考。
附图说明
图1为根据实施例三的胖大海膨胀性基质(SMS)、聚氧乙烯(WSR-N10与WSR-303)全辅料压制片的时间-吸水量曲线;
图2为根据实施例五的处方制备的胖大海膨胀性基质-利巴韦林单层渗透泵控释片的时间-体外累积释放曲线;
图3为根据实施例六的处方制备的胖大海膨胀性基质-利巴韦林双层渗透泵控释片的时间-体外累积释放曲线;
图4为根据实施例七的处方制备的胖大海膨胀性基质-格列吡嗪双层渗透泵控释片的时间-体外累积释放曲线;
图5为根据实施例八的胖大海膨胀性基质的多糖成分气相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,但不是对本发明的任何限制。
实施例一:
胖大海膨胀性基质的制备:
方法一:将胖大海温浸(80℃)于水中3~5min,至胖大海呈膨胀状态。除去外皮与核,分离出中层种皮部分(胖大海膨胀性基质)。将胖大海海绵状基质平铺于瓷质方盘中并置于干燥箱中,设置80℃干燥,24h后取出研磨成细粉。
方法二:将胖大海直接剥离刮去外皮,削下中层种皮部分,研磨成细粉。
方法三:将胖大海温浸(80℃)于水中3~5min,至胖大海呈膨胀状态。除去外皮与核,分离出中层种皮部分,乙醇洗涤后取出置于干燥箱中,烘干研磨成细粉。
实施例二:
胖大海膨胀性基质的静态膨胀性:
取胖大海膨胀性基质(实施例一方法一所制)、聚氧乙烯(WSR-N10与WSR-303)全辅料压制片,置于培养皿中心位置,固定像机高度、焦距与放大倍数,保证所有压制片从尺度上可比,设定亮度、对比度,获得最好的成像清晰度;加入蒸馏水,使液面与全辅料压制片的上表面基本持平,于不同时间拍照,应用image-pro plus 6.0软件计算压制片吸水的面积,以表征膨胀情况。参考聚氧乙烯(WSR-N10与WSR-303)全辅料压制片的膨胀行为,胖大海膨胀性基质具有较强的膨胀性,膨胀程度较高、膨胀速度较快(100、300与600s时全辅料压制片面积分别为初始值的8.0、15.0、20.1倍),表明其可能用作渗透泵制剂的推动剂。
实施例三:
胖大海膨胀性基质的吸水特征:
分别将胖大海膨胀性基质(SMS)(实施例一方法一所制)、聚氧乙烯(WSR-N10与WSR-303)全辅料压制片置于鼓风干燥箱内,40℃干燥至恒重,精密称重。将干燥的全辅料压制片置于盛有饱和硝酸钾溶液的密封干燥器中,25℃存放,于规定时间点迅速取出,精密称重,计算吸水量。时间-吸水量曲线结果见图1。与聚氧乙烯(WSR-N10与WSR-303)的吸水特性相比,胖大海膨胀性基质具有较强的吸水性,吸水量较大。
实施例四:
胖大海膨胀性基质的黏度:
分别配制0.50wt%胖大海膨胀性基质(实施例一方法一所制)、1.00wt%聚氧乙烯WSR-N10、0.01wt%聚氧乙烯WSR-303的水溶液,搅拌均匀,静置12h,使其充分溶胀、溶解。选取18号转子,转速为100r·min-1,温度为25℃,用DV-ⅢULTRA型流变仪(美国BROOKFIELD公司)测定各溶液的黏度,分别为2.67±0.03、5.48±0.09、3.66±0.03mPa·s。相比于WSR-N10和WSR-303的黏度,胖大海膨胀性基质溶胀后黏度较低,此性质决定了其在单层渗透泵中可能具有一定的应用价值,吸水膨胀的同时带动药物释放。
实施例五:
片芯处方:按1000片计
半透膜包衣液组成:
醋酸纤维素 15g
PEG4000 3g
丙酮 2000mL
制备步骤:
1)按处方称取已过100目筛的利巴韦林、胖大海膨胀性基质(实施例一方法一所制)与乳糖混合均匀;
2)然后加入硬脂酸镁混匀、压片;
3)包衣,醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液,至片芯增重5%;
4)打孔,采用激光或者机械打孔方式在包衣片的一侧打一直径为0.8mm小孔。
体外释放度测定:
智能溶出仪(ZRS-8G,天津海益达科技有限公司),按照2010版《中国药典》释放度测定法第一法桨法,以蒸馏水900mL为溶出介质,100rpm。依法操作,分别在0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0h各取溶液5mL,0.45μm微孔滤膜滤过,取续滤液备用,并即时在操作容器中补充同体积空白介质溶液;分别精密量取续滤液适量,稀释6倍,按照紫外分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅩA),在220nm处测定紫外吸收值,计算平均累积释放度。
所制备的控释片的体外释放度曲线见图2,可见以胖大海膨胀性基质作为渗透泵的渗透活性物质,利巴韦林的释放特征呈零级释放特征,12h内药物累积释放接近完全。
实施例六:
片芯处方:按1000片计
含药层:
利巴韦林 100g
乳糖 48.5g
硬脂酸镁 1.5g
助推层:
半透膜包衣液组成:
醋酸纤维素 14g
PEG4000 2g
丙酮 2000mL
制备步骤:
1)按处方称取已过100目筛的利巴韦林、乳糖、硬脂酸镁混合均匀,作为含药层粉末;
2)按处方称取已过100目筛的胖大海膨胀性基质(实施例一方法一所制)、氯化钠、硬脂酸镁,混合均匀,作为助推层粉末;
3)先用基本成型压力轻压含药层粉末,再加入助推层粉末压制成片;
4)包衣,醋酸纤维素-PEG 4000的丙酮溶液,至片芯增重6%;
5)打孔,采用激光或者机械打孔方式在包衣片的含药层一侧打一直径为0.8mm小孔。
体外释放度测定同实施例五。
所制备的控释片的体外释放曲线见图3,可见以胖大海膨胀性基质作为渗透泵的推进剂,能基本实现利巴韦林的缓控释释放特征,12h内药物累积释放接近完全。
实施例七:
片芯处方:按1000片计
含药层:
格列吡嗪 5g
共聚维酮 95g
助推层:
胖大海膨胀性基质 24g
乳糖 55.2g
硬脂酸镁 0.8g
半透膜包衣液组成:
醋酸纤维素 12g
PEG4000 2g
丙酮 2000mL
制备步骤:
1)按处方称取已过100目筛的格列吡嗪、共聚维酮混合均匀,作为含药层粉末;
2)按处方称取已过100目筛的胖大海膨胀性基质(实施例一方法一所制)、乳糖、硬脂酸镁,混合均匀,作为助推层粉末;
3)先用基本成型压力轻压含药层粉末,再加入助推层粉末压制成片;
4)包衣,醋酸纤维素-PEG4000的丙酮溶液,至片芯增重6%;
5)打孔,采用激光或者机械打孔方式在包衣片的含药层一侧打一直径为0.8mm小孔。
体外释放度测定:
智能溶出仪(ZRS-8G,天津海益达科技有限公司),按照2010版《中国药典》释放度测定法第三法,以pH 7.4磷酸盐缓冲液200mL为溶出介质,100rpm。分别在0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0h取溶液5mL,用0.45μm微孔滤膜滤过,并即时在操作容器中补充同温同体积空白介质溶液;续滤液按照紫外分光光度法(中国药典2010版二部附录ⅩA),在275nm的波长处分别测定吸收度,计算平均累积释放度。
所制备的控释片的体外释放度曲线见图4,可见以胖大海膨胀性基质作为渗透泵的推进剂,能基本实现格列吡嗪的缓控释释放特征,12h内药物累积释放接近完全。
实施例八:
以实施例一中方法一制备的胖大海膨胀性基质为样品,三氟乙酸完全酸水解,硼氢化钠还原,乙酸酐乙酰化,氯仿萃取后,进行气相分析,标准品和样品的气相色谱图见图5,可见样品中含有的主要单糖组成为:76.3%鼠李糖、15.1%阿拉伯糖、2.8%木糖、5.8%半乳糖。
Claims (7)
1.一种源自胖大海的天然膨胀性基质在渗透泵制剂中作为渗透活性物质或膨胀性推动剂的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其中,所述源自胖大海的天然膨胀性基质为胖大海的中层种皮部分。
3.根据权利要求1所述的用途,其中,所述源自胖大海的天然膨胀性基质包含多糖类物质。
4.根据权利要求1所述的用途,其中,所述源自胖大海的天然膨胀性基质包含胖大海胶和西黄蓍胶粘素。
5.根据权利要求1所述的用途,其中,所述源自胖大海的天然膨胀性基质的0.5wt%水溶液的黏度为1-5mPa·s。
6.根据权利要求1所述的用途,其中,所述源自胖大海的天然膨胀性基质是通过如下方法制备的:
将胖大海直接剥离刮去外皮,削下中层种皮部分,研磨成细粉;
或者,将胖大海整体研磨成粉后,浸泡于水中筛选出具有膨胀性的基质,干燥研磨成细粉;
或者,将胖大海浸于水中,至胖大海呈膨胀状态,除皮、去核,分离出中层种皮部分,干燥研磨成细粉。
7.根据权利要求1所述的用途,其中,所述渗透泵制剂为单层渗透泵制剂或双层渗透泵制剂。
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