CN103520317B

CN103520317B - 一种用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片及其制备方法

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Publication number: CN103520317B
Application number: CN201310495330.8A
Authority: CN
Inventors: 霍清; 杨晓芳
Original assignee: College of Biochemical Engineering of Beijing Union University
Current assignee: Xuzhou Yajule Environmental Protection Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2013-10-21
Filing date: 2013-10-21
Publication date: 2015-05-20
Anticipated expiration: 2033-10-21
Also published as: CN103520317A

Abstract

一种用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片，由以下重量份数的成分制成：葛根、山楂提取物5～70份；缓释骨架材料15～30份；粘合剂10～60份；润湿剂10～60份；填充剂3～30份；润滑剂5～30份。其制备方法为：(1)将原料分别粉碎过60～120目筛；(2)按照处方分别称取葛根提取物、山楂提取物、缓释骨架材料和填充剂，加入研钵内混合均匀；(3)取少量粘合剂，加入润湿剂，制备成粘稠液体，然后与研钵内的混合物混合，制软材，用14～16目筛采用湿法制粒；(4)于箱式干燥器中干燥，干燥温度为50～80℃；(5)过10～20目筛整粒，加入润滑剂混合均匀，压片。本发明采用亲水凝胶缓释骨架材料，并采用湿法制粒压片生产工艺，药物在8小时内缓慢释放，12小时释放完全，显著增加了患者的依从性。

Description

一种用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是一种多发病、常见病，也是导致人类死亡和致残的主要疾病之一，已引起世界医药界和卫生行政部门的高度重视。相对于治疗心血管疾病化学药物的不良反应大的弊端，中药及复方制剂因其药物的多组分性，常常对心血管疾病从抗氧化、改善微循环、扩张冠脉、增加血流量等多方面同时发挥作用。

心血宁滴丸和片剂含有葛根提取物和山楂提取物，其药理作用是扩张冠状动脉血管，增加冠状动脉及脑动脉血流量，降低血脂，增强心肌收缩能力及降低血压等。具有活血化瘀、通络止痛等功效，用于心血瘀阻、瘀阻脑络引起的胸痹、眩晕，以及冠心病、高血压、心绞痛高血脂症等见上述症候者。也可用于冠状动脉硬化心脏病、心绞痛、高血脂及高血压引起的颈项强痛等症。经临床观察心血宁片对冠心病总有效率为90.32％，对降低血压总有效率81.81％，降低血脂总有效率71.21％。故对治疗冠心病、高血压、高血脂疗效较好。

人们对于心血宁制剂做了大量研究。吕竹芬、申楼等人对心血宁滴丸制备工艺进行研究，以葛根、山楂提取物与基质PEG6000的处方配比、冷凝液的温度、滴丸滴制过程的滴速为考察因素，采用正交设计对心血宁滴丸的制备工艺进行优选(中药材，2005，28(12)：1113-1115)。专利文献CN1440781A公开了一种治疗心脑血管疾病的中成药心血宁。该专利文献中成药心血宁药物成分的组方为：采用中药材葛根和山楂制成；中成药心血宁为葛根和山楂的提取物，是按重量比(4～10)∶(5～1)的比例进行混合制剂。专利文献CN1363294A公开了一种纳米心血宁制剂药物及其制备方法。它是以纳米葛根提取物、纳米山楂提取物为原料，按比例配制，制成新的药物制剂，其颗粒细度达1200-1500目，粒径为0.1-200nm，其中绝大部分粒径小于100nm，并具有新的物性。采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流技术喷雾干燥等步骤制成。专利文献CN1857466A公开了一种治疗心血管疾病的中药注射剂及其制备方法。它以葛根和山楂为主要成份，通过分别对葛根和山楂进行提取，制得葛根提取物和山楂提取物后，再加入适当的辅料，通过注射剂常规工艺即可制得注射用心血宁粉针或注射用心血宁冻干粉针或心血宁输液或心血宁水针。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片，采用缓释骨架材料可使药物缓慢均匀地在12小时内完全释放，以达到释放速度调控，减少每天服药次数，提高病人对药物的依从性的效果。

本发明的另一目的在于提供一种所述心血宁缓释片的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片，由以下重量份数的成分制成：葛根、山楂提取物5～70份；缓释骨架材料15～30份；粘合剂10～60份；润湿剂10～60份；填充剂3～30份；润滑剂5～30份。

其中，所述葛根、山楂提取物中葛根提取物与山楂提取物的重量比为1∶1。

所述缓释骨架材料为粘度值为4000～100000cps的羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或海藻酸钠。

所述粘合剂为羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、乙基纤维素、羟丙纤维素、羟甲基纤维素、明胶中的一种或几种的混合物。

所述润湿剂为无水乙醇，其加入量根据软材硬度调节，大约为葛根山楂提取化合物∶润湿剂＝1∶1(g∶ml)。

所述填充剂为淀粉、蔗糖、预胶化淀粉或微晶纤维素。

所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。

一种上述用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将原料分别粉碎过60～120目筛；

(2)按照处方剂量分别称取葛根提取物、山楂提取物、缓释骨架材料和填充剂，加入研钵内混合均匀；

(3)取少量粘合剂，加入润湿剂，制备成粘稠液体，然后与研钵内的混合物混合，制软材，用14～16目筛采用湿法制粒；

(4)于箱式干燥器中干燥，干燥温度为50～80℃；

(5)过10～20目筛整粒，加入润滑剂混合均匀，压片。

本发明的优点在于：

本发明的心血宁缓释片采用亲水凝胶缓释骨架材料，并采用湿法制粒压片生产工艺，药物在8小时内缓慢释放，12小时释放完全，与相应的心血宁普通制剂相比(中国药典2010版收录心血宁片、心血宁胶囊)，给药频率减少一半，显著增加了患者的依从性。本发明的心血宁缓释片的制剂质量如片重差异、硬度、脆度、稳定性等检测均符合药典规定。

本发明心血宁缓释片的制备方法工艺简单，无需特殊生产设备，成本低廉，有利于产品的批次放大和工业化生产。

具体实施方式

以下实施例中所使用的T-214型电子天平购自北京赛多利斯仪器系统有限公司；DH-202型恒温干燥箱购自天津市中环试验电炉有限公司；Q/HDHHL002-2003型单冲压片机购自上海天凡药机制造厂。葛根提取物和山楂提取物购于陕西森弗高科实业有限公司。

实施例1

将葛根提取物和山楂提取物分别在研钵中研磨粉碎，取葛根提取物和山楂提取物细粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(15000cps)、PEG(6000)、乙基纤维素、硬脂酸镁、淀粉分别过80目筛；准确称取葛根提取物和山楂提取物细粉各0.5g、淀粉0.15g、羧甲基纤维素钠0.3g、羟丙基甲基纤维素(15000cps)0.4g、乙基纤维素0.17g在研钵中混合30min；称取PEG(6000)0.23g溶于1mL无水乙醇中，倒入研钵内的混合细粉中，制软材，捏能成型，压即松散，用乙醇调整软材，制湿颗粒，将湿法制粒制得的物料过12目筛粉碎整粒；送入箱式干燥器中干燥，温度控制在60℃，干燥24小时，整粒；加入硬脂酸镁润滑剂0.2g，混合2分钟；以直径Φ5mm冲模直接压片，在压片过程中对片重、硬度和脆碎度进行跟踪测量以保证片剂要求的相应指标在可控范围内。

将羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(K15M)(15000cps)、PEG(6000)、乙基纤维素四个变量按表1中的四因素三水平设计L9(3)4正交表，L9(3)4试验结果如表2所示。

表1四因素三水平的因素水平表

表2L9(3)4试验结果记录与计算(g)

释放度以药品中葛根素含量为考察对象。对1h、2h、3h、4h释放度的K值，极差R数值分析，可以得出影响心血宁缓释片释放度的各辅料的用量，确定最佳配方为：羧甲基纤维素钠0.3g，羟丙基甲基纤维素0.4g，PEG(6000)0.23g，乙基纤维素0.2g。

实施例2

一种心血宁缓释片，包括以下组分(按1000片计)：

制备心血宁缓释片的方法，包括以下步骤：

将葛根提取物、山楂提取物分别在研钵中研磨粉碎，取葛根和山楂提取物细粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素(15000cps)、PEG(6000)、乙基纤维素、硬脂酸镁、淀粉分别过80目筛；准确称取葛根提取物、山楂提取物各35.5g、羧甲基纤维素钠20g、羟丙基甲基纤维素(15000cps)27g、淀粉6g，混合30min；称取PEG(6000)15.41g、乙基纤维素13.40g，溶于50mL无水乙醇中，作为粘合剂倒入研钵内的混合细粉中，制软材，捏能成型，压即松散，用乙醇调整软材，制湿颗粒，将湿法制粒制得的物料过12目筛粉碎整粒；送入箱式干燥器中干燥，温度控制在60℃，干燥24小时，整粒；加入硬脂酸镁润滑剂10g，混合2分钟；以直径Φ5mm冲模直接压片，在压片过程中对片重、硬度和脆碎度进行跟踪测量以保证片剂要求的相应指标在可控范围内。

(1)释放度考察

按上述心血宁缓释片的处方制备三批心血宁缓释片，并分别进行释放度的测量。测得的试验数据如下表3，结果表明：这三批心血宁缓释片的释放曲线趋于一致，释放效果都能达到标准，样品质量稳定，重复性好。

表3三批心血宁缓释片的释放度

药典心血宁片标准：

【用法与用量】口服，一次4片，一日3次，或遵医嘱。

【规格】每素片重0.2g

药典心血宁胶囊标准：

【用法与用量】口服，一次2片，一日3次，或遵医嘱。

【规格】每粒装0.4g

每片含葛根素计，不得少于13.5mg，

本处方心血宁缓释片：

【用法与用量】口服，一次2片，一日2次，或遵医嘱。

【规格】每素片重0.15g

(2)重量差异和硬度检测：

将20片心血宁缓释片精密称定总重量求出平均值后，分别精密称定每片的重量，然后与平均片重比较，得出片重差异范围，如表4所示。

表4重量差异表

药典规定：平均片重在0.30g以下时，重量差异限度为±7.5％，所以本实验的片剂重量差异范围是0.1388～0.1613。其中只有一片重量为0.1623g不在范围内，其它19片都在此范围内，又因为超出的片重未超出重量差异限度1倍，所以重量差异符合药典规定。

将20片心血宁缓释片分别置于片剂硬度测定仪的弹簧内，夹紧，加压至片破碎，记录硬度显示的数据和平均值如表5所示，经检测20片的硬度值均符合片剂规定。

表5硬度值表

(3)脆碎度检查

取心血宁缓释片44片吹去粉末后精密称重得6.5981g，置脆碎度测定仪转动100次以后，取出，用吹风机除去片剂表面粉末后，精密称重为6.5437g。减失重量没有超过1％，且未检出断裂、龟裂及粉末的片。

(4)稳定性检测

①光照实验的检测：

将缓释片置于平皿中，在照度为2000LX～4000LX的条件下放置10天，分别于第1、3、5、10天取样，检测样品释放度，结果见表6。

表6光照实验结果

结果表明：在2000～4000LX光照强度条件下，样品质量基本无变化，未见降解产物产生，各项指标均符合规定。

②高温实验检测：

将缓释片置于平皿中，于40℃、60℃、80℃条件下，放置10天，分别于第1、3、5、10天时取样。检测样品的释放度，结果如表7、8所示。

表7高温(40℃)实验结果

表8高温(60℃)实验结果

结果表明：在40℃条件下，样品质量没有太大变化，未见降解产物，各项指标均符合规定；而在60℃条件下，释放度略有加快，未见降解产物，各项指标仍符合规定。在80℃条件下，片剂的表面颜色明显变深。所以本产品不宜保存在高温环境下。

③空气实验检测：

将缓释片置于平皿中，在室温空气中放置10天，分别于第1、3、5、10天取样。检测样品的释放度，结果如表9所示。

表9室温空气下心血宁缓释片的释放度

结果表明：释放度有较小的变化，但是仍然符合规定，且未见降解产物，所以本品应密封保存。

Claims

1.一种用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片，其特征在于，由以下重量份数的成分制成：葛根、山楂提取物5～70份；缓释骨架材料15～30份；粘合剂10～60份；润湿剂10～60份；填充剂3～30份；润滑剂5～30份；其中葛根、山楂提取物中葛根提取物与山楂提取物的重量比为1:1；粘合剂为羧甲基纤维素钠、聚乙二醇和乙基纤维素的混合物；润湿剂为无水乙醇；葛根、山楂提取物与润湿剂之间的配比为1:1(g:ml)；

其制备方法包括以下步骤：

(1)将原料分别粉碎过60～120目筛；

(3)取粘合剂，加入润湿剂，制备成粘稠液体，然后与研钵内的混合物混合，制软材，用14～16目筛采用湿法制粒；

(4)于箱式干燥器中干燥，干燥温度为50～80℃；

(5)过10～20目筛整粒，加入润滑剂混合均匀，压片。

2.根据权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片，其特征在于，所述缓释骨架材料为粘度值为4000～100000cps的羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或海藻酸钠。

3.根据权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片，其特征在于，所述填充剂为淀粉、蔗糖、预胶化淀粉或微晶纤维素。

4.根据权利要求1所述的用于治疗心血管疾病的心血宁缓释片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种的混合物。