JPH06501027A - 味をマスキングされた薬物及びそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 味をマスキングされた薬物及びそれらの製法技術分野 本発明は、特に固体薬物を味マスキング重合体フィルムコーティング中に包むこ とによる味のマスキングに関する。

背景技術 経口投与にデザインされた治療用処方は、しばしば不愉快な味を有する活性成分 を含む１例えば、多くの医薬は１口の中に入れられたとき、苦い又は酸っばい感 覚を生じさせる。

種々の技術が、医薬品生成物の不愉快な味を打ち消すために知られている。恐ら く、最も古いアプローチは、不快感をあたえる成分の味を負かすために、処方中 に調味剤を含ませることである。固体及び液体の両方の薬物は、このやり方で味 をマスキングできる。

固体薬物の場合、味のマスキングは、味をブロックする層により薬物をコーティ ングすることにより通常行われる。これは、薬物の摂取及び飲込みの間の合間に 喜ばしい味をもたらすように溶解する砂糖のコーティングと同じように簡単な成 るものである。さらに最近では、製薬産業は、フィルム形成重合体から生ずるコ ーティングにその注意を集中してきており、かなりの努力が払われ、固体投与形 態の味のマスキングについてこのアプローチに従って努力することが続けられて いる。

重合体状の味をマスキングするフィルムにおける新しい発展は、Ｊｕｌｉａｎら の米国特許第４８５１２２６号に開示されている。これらのフィルムは１重合体 の有機溶媒溶液から薬剤例えばアセチル−ｐ−アミノフェノール（アセトアミノ フェン又はＡＰＡＰ）に適用されるセルロースエステル及びポリビニルと口ｉ【 トン（ＰＶＰＩのブレンドから形成される。水溶性であるＰＶＰの目的は、セル ロースエステルの疎水性を和らげ、それによ＋７薬物の薬剤放出速度をコントロ ールすることにある。ｖｆ＃Ｆによれば、フィルムコーティングは、薬物が比較 釣竿（又は徐放のモードで放出されるようにデザインできる。急速な放出が望ま しいときには、フィルムコーティング中のＰＶＰの割合は、約１２−２０重量％ である。

しかじ、もし単独で使用されるならば、セルロースエステルコーティングは、５ −２０重量％の特定のコーティングレベルで活性成分の適切なパイオアベイラビ イティーをもたらさないことが、見出されている。これは、特許の図１から全く 明らかであり、それは、１７．５重量％のコーティングレベルでシミュレートさ れた胃液中のＡＰＡＰの溶解速度をグラフの形で示し、コーティングブレンド中 のＰＶＰの％は、０−２５重景％に変化した０分るように、フィルムコーティン グ中のＰｖＰの０％で、薬剤の放出は、４０分後に僅か４０％に達するに過ぎな かった。

Ｊｕｌｉａｎらの特許のコーティングによる主な閉囲は、それらがフィルム形成 樹脂の有機溶媒溶液からｉ眉されることである。これらの溶媒は、有毒及び／又 は可燃性であり噌ちであり、それにより要員及び操作者に有害となる。又、有機 溶媒は、汚染↑勿であり、環境上の規制に合致するために高価なしかも複雑な溶 媒回収システムの設置を要する。その上、痕跡量の残留溶媒は、処理された薬物 に残り、使用してｍ康を脅かす危険性を生じさせる。

発明の開示 本発明によれば、固体薬物は、活性成分の急速な放出を維持しつつ、エステルの ラテックス分散物から適用されるセルロースエステルから主としてなるフィルム の包みにより有効に味をマスクできる。これらの味をマスクした薬物を提供する ことは１本発明の主な和声及び目的を構成する。他の利点及び目的は、以下の記 述から明らかになるだろう。

前記の和声及び目的は、セルロースエステルフィルムの包みのもととして　セル ロースエステルの水性の可塑化された分散物の乾燥した残留物から形成された極 薄のコーティングを使用することにより、実現される。驚かされることには。

約０．４％より遥かに下のコーティングレベルでアスピリンのｖＥ剤の味のマス キングが、又コーティングされていないコントロールに似た溶解プロフィールを 示しつつ、実現された。

図１は１本発明に従って作られた極薄のセルロースエステルフィルムにより被覆 されたアスピリン錠剤（アセチルサルチル酸−ＡＳＡ）及びコーティングされて いないコアのコントロールに間する溶解％対時間のグラフである。

図４では、記号は、以下の意味を有する。＋：コーティングされていないコア。

○はＣＡラテックス、５分、本はＣＡラテックス、１０分である。

図２は１本発明の極薄のセルロースエステルフィルムによりコーティングされた ＡＳＡ錠剤、Ｊｕｌｉａｎらの米国特許第４８５１２２６号のセルロースエステ ル／ＰＶＰブレンドにより同様にコーティングされたＡＳＡｒＥＭ、及びコーテ ィングされていないコアコントロールに間する溶解％対時間のグラフである。

図２において、記号は、以下の意味を有する。＋はコーティングされていないコ ア、○はＣＡ／ＰＶＰラテックス、５分１本はＣＡ／ＰＶＰラテック人　１０分 である。

本発明の実施に使用される水性の可塑化されたセルロースエステル分散物は、周 知の化学品である。セルロースエステルラテックスとして普通呼ばれているもの は、それは、重合体を適当な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水性相に分散し 、ホモゲナイズし、そして溶媒を蒸発することにより製造される。得られたラテ ックスに、適切な可塑剤を加える。

セルロースエステルラテックス系は、徐放性薬剤生成物のフィルムコーティング 材料として従来研究されてきた。しかしながら、知られている限り、セルロース エステルラテックス分散物が、ここに記載したような極薄のコーティング技術を 使用する味マスキングへの応用を有することは、製薬業界でなんら認められてい ないし、又は認識されていないことである。

セルロースエステルラテックス及びコントロールされた薬剤伝達膜の形成におけ るその使用の簡単な記述については、Ｂｉｎｄｓｃｈａｅｄｌｅｒら、Ｐｒ。

ｃｅｅｄ、Ｉｎｔｅｒａ、Ｓｙｍｐ、Ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｒｅ１．Ｂｉｏａｃｔ。

Ｍａｔｅｒ　１２　（＋９８５）を参照すること。

本発明の極薄のコーティングを生成するのに適当なセルロースエステルラテック スの例は、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及び酢酸フタール酸セルロース から作られたラテックスである。セルロースエステル重合体は、工業用化学品セ ルロース水性分散物のための適当な可塑剤の例は、トリアセチン、ジアセチン及 びくえん酸トリエチルを含む。

ここに理解されるように、薬物は１例えば、薬剤例えばアスピリン（ＡＳＡ）、 アセトアミノフェン及びイブプロフェンの加圧コーティングＲ粒の錠剤を含む顆 粒１錠剤でありうる。

本発明の極薄の味マスキングフィルムは、好ましい可塑剤がトリアセチンである 水性の酢酸セルロース分散物により固体の薬物の基剤をコーティングすることに より好都合に製造される。トリアセチンは、分散物に加えられ、そして混合物は 、十分に混合される。一般に、可塑剤の量は５重量で、分散物の固体含量の約５ ０−約１５０％、好ましくは約８０−１２０％、最適には約１００％に及ぶ。

約２８−３２重量％の固体含量を有する酢酸セルロース水性分散物は、ＣＡ３９ Ｂ−１０ラテックス分散物の名前でＦＭＣ−Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可 能である。

本発明の極薄の味マスキングセルロースフィルムは２周知のやり方でしかも標準 の製薬コーティング装置により固体薬物に適用される。コーティングは、パン又 は流動床中に噴霧することにより通常行われる。

水性セルロースエステルコーティング処方物プラス可塑剤の固体含量は、約ｌ〇 −約３０重量％の付近、好ましくは］　５−２０重量％である。最終の乾燥した コーティングでは、フィルムコーティングに存在する可塑剤の量は、約３０−約 ６０重量％に及ぶ。

既に指摘したように、標準の製薬錠剤例えばアスピリンの有効な味マスキングは 、全固体投与形の重量に基づいて約０．４重量％のコーティングレベルで本発明 の極薄のセルロースエステルフィルムコーティングにより実現できる。固体投与 形例えば顆粒の他のタイプは、やや多いコーティングレベＪしを要求する。今ま で決められてきた限りでは、全体のコーティングレベルは、有効な味マスキング のために約０．３−約１．０重量％に及ぶだろう。

基剤に適用されるコーティングの量は、コーティング分散物の固体含量及び接触 時間のような周知のやり方でコントロールできる。

実施例 以下の実施例即ちやり方及びテストデータの表は、本発明をさらに詳しく説明す る。この明細書及び請求の範囲を通して、全ての部及び％しよ、他に指示されな い限り１重量による。

本　コーティング処方物中の１５％固体濃度本本　ＣＡ３９８−１０、ＦＭＣＣ ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ本本本　ＫｏｌｉｄｏｎＲ３０，ＢＡＳＦ２二元Ｌ２二元 性 ２グ蚤住に 以下の条件は１両方のパッチについて一定に保たれた。

コーティング装置　ＡｃｃｅｌａＣｏｔａ　２４インチパンパッチサイズ　１０ ｋｇＡＳＡコア 入口温度設定　１７０−１７５°　Ｆ ポンプタイプ　ぜん動 ノズルサイズ　１．　０ｍｍ 噴霧圧力　２５１）　Ｓ　ｉ 噴霧速度　１６ｍ１／分／ガン バッチ　１　（コーティング溶液成分１：ｃＡラテックスによりコーティングさ れたＡｓＡ３２５ｍｇ） 実際の入口温度じＣ１６３−６７ 排出温度（’Ｃ）　３７−４３ 床温度じＣ）　３４−４２ パツチ　２（コーティング溶液成分２：　ＰＶＰを有するＣＡラテックスにより コーティングされたＡｓＡ３２５ｍｇ） 実際の入口温度（”Ｃ）　６２−６６ 排出）２度（’Ｃ）　３８−４１ 床温度（’Ｃ）　３６−４２ コーテイングされていないアスピリン（ＡＳＡ）コア及びコーティングされたＡ ＳＡ錠剤の物理的性質のデータは１表１に示される。５分間のコーテイング後。

ＰＶＰを含まないＣＡラテックスによりコーティングされたＡＳＡｖＥ剤は、Ｐ ｖＰを含むＣＡラテックスによりコーティングされたＡＳＡｉｉ剤に間する０、 ３８％の重量増加に比べて０．４１％の重量増加を示している。検出可能なフィ ルムは、ｐｖｐを含まないコーティングされたＡＳＡ錠剤について５分で測定で きなかったが、０．０１ｍｍのフィルム（厚さ）がＰｖＰを含むコーティングさ れたＡＳＡｌｉ剤について測定された。コーティングされた錠剤が、１１か５分 間のコーテイング後味をみたとき、アスピリンの酸の味のマスキングは、フィル ム中にＰｖＰを含むＡＳＡ錠剤に比べて、フィルム中にＰＶＰを含まないＡＳＡ 錠剤について明らかに良好であった。

Ｊｕｌｉａｎらは、米国特許１ｉ４８５１２２６号において、水溶性重合体であ るＰｖＰは、溶媒系から適用される酢酸セルロースによりコーティングされた顆 粒／ｖＥ剤からの薬剤アセトアミノフェンの放出をもたらすのに要求されること を述べている。溶解分析は１本発明のコーティングされた錠剤について行われて 、ｐｖｐ’が、水性ラテックス分散物から適用される酢酸セルロースによりコー ティングされた錠剤からのアスピリンの放出を助けるのに要求されるかどうかを 確かめた。溶解のテストは、５００ｍ１の０．０５Ｍ酢酸塩緩衝液、ｐＨ４，５ により５０ｒｐｍでＵＳＰ　Ａｐｐｒａｔｕｓ　（Ｂａｓｋｅｔ）を使用して行 われた。

サンプルをベックマンＤＵ−７ＵＶ／Ｖｆｓ分光光度計で分析した。溶解分析の 結果は１表ＩＩ及び図！及び２に示される。

図について、極薄のＣＡラテックスによりコーティングされたＡＳＡｔｉ剤の溶 解プロフィールは、コントロールＡＳＡコアと本質的に同じであり、そして図２ に描かれたようなＡＳＡ放出は、Ｊｕｌ　ｆａｎらへの米国特許第４８５１２２ ６号のＣＡラテックス／ＰＶＰブレンドによりコーティングされる錠剤に関する よりも早かった。その上、ｐｖｐを含まないＣＡラテックスによりコーティング されたＡＳＡ錠剤が、大体同じコーティングレベルでＣＡラテックス／ＰＶＰブ レンドによりコーティングされた錠剤に比べて優れた味マスキングを示すことが 分った。

明らかに、Ｊｕｌｉａｎらにより述べられているように、水溶性をもたらすため にＰｖＰを使用することに利着はない、それは、以下の理由による。

ｌ、さらに有効な味マスキングが、ｐｖｐを含むＣＡラテックスに比べて、Ｐｖ Ｐを含まないＣＡラテックスを使用して、低いコーティングレベルで実現される 。

２、溶解分析（ＡＳＡ放出）は、ＣＡラテックス／ＰＶＰブレンドによるよりも ＣＡラテックスのみをコーティングしたアスピリン錠剤についてさらに早かった 。

表Ｉ Ｗ… −”−”　）ｒ　ｘ 肱」　＝ 厚さく、ｍｍ、Ｎ＝ｌＯ）　４．２７　平均重量（ｍｇ）　−３６８，０溶解時 間（秒、未コーティ　標４９ｊｉ差（ｙｎｇ）　−４，１ング錠剤に間しＵＳＰ ＸＸＩ　Ｉ）　−５０重量変動の係数（％）−１，１２最大重量（ｆｆ１ｇ）　 −３７８ 最小重量（ｍｇ）　−３５７ ＋＋＋＋＋　−Ｊ−Φ とユゴニ」−（コーティング溶液成分１：ｃＡラテックスによりコーティングさ れたＡＳＡ３２’５ｍｇ） バユ丑−１（コーティング溶液成分２　：　ＰＶＰを有するＣＡラテックスによ りコーティングされたＡＳＡ３２５ｍｇ） コーティングされたアスピリン錠剤の溶解プロフィール味マスキングのテスト 溶液中の平均％アスピリン±Ｓ、　Ｄ。

−一′−一＋′　〜− ｍ−＋＋、　＜− 平均％放出 平均％放出

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．味をマスキングする剤が、薬物からの活性成分の放出を干渉することなく味 をマスキングするバリヤーとして働くのに十分な厚さで薬物を包むセルロースエ ステルフィルムである味をマスキングされた固体薬物において、該フィルムが、 水性の可塑化されたセルロースエステルの乾燥した残留物でありしかもフィルム をコーティングした薬物の１．０重量％以下を構成することを特徴とする固体薬 物。
2. ２．フィルムの外皮が、薬物の０．３重量％以下を構成することを特徴とする請 求項１の薬物。
3. ３．可塑剤が３３−６０重量％の量でフィルム中に存在することを特徴とする請 求項１の薬物。
4. ４．可塑剤がトリアセチンであることを特徴とする請求項１の薬物。
5. ５．水性の酢酸セルロース分散物の乾燥したコーティングを特徴とし、該フィル ムが３３−６０重量％のトリアセチン可塑剤を含む酢酸セルロースフィルム中に 包まれた味をマスキングした不愉快な固体薬物。
6. ６．可塑剤の量が５０重量％であることを特徴とする請求項５の組成物。
7. ７．不愉快な味のする薬物が、アスビリン、アセトアミノフェン及びイブブロフ ェンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項５の組成物。
8. ８．薬物が、顆粒、錠剤又は圧縮コーティングされた顆粒の形であることを特徴 とする請求項７の組成物。