JP2527713B2 - 薬物放出調節製剤 - Google Patents
薬物放出調節製剤Info
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- JP2527713B2 JP2527713B2 JP60197517A JP19751785A JP2527713B2 JP 2527713 B2 JP2527713 B2 JP 2527713B2 JP 60197517 A JP60197517 A JP 60197517A JP 19751785 A JP19751785 A JP 19751785A JP 2527713 B2 JP2527713 B2 JP 2527713B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的に活性な薬剤（１種または２種以
上）の二様相放出プロフイールを有する経口投与用放出
調節製剤に関する。
上）の二様相放出プロフイールを有する経口投与用放出
調節製剤に関する。
活性薬物（１種または２種以上）の二様相放出プロフ
イールを有する経口用製剤は既知である。
イールを有する経口用製剤は既知である。
１種または２種以上の薬理学的活性薬剤の二様相放出
プロフイールを示す通常の医薬製剤は活性物質がそこか
ら放出される錠剤芯および同一物質または異なる物質が
そこから放出される周囲被覆物を含んでいる。周囲被覆
物は慣用の被覆技法で施用される。芯からの放出は遅い
速度、中度の速度または急速度で生じさせることができ
る。
プロフイールを示す通常の医薬製剤は活性物質がそこか
ら放出される錠剤芯および同一物質または異なる物質が
そこから放出される周囲被覆物を含んでいる。周囲被覆
物は慣用の被覆技法で施用される。芯からの放出は遅い
速度、中度の速度または急速度で生じさせることができ
る。
この形式の経口製剤は、たとえば米国特許第3,538,21
4号に記載されている。この特許は医薬を含み、胃腸液
に可溶である錠剤芯およびこの芯上の被覆物よりなる医
薬製剤を記載している。この特許の被覆物は実質的に完
全のままで残る胃腸液に不溶性の重合体物質よりなるも
のである。この被覆物中には水易溶性物質の微細粒が無
作為に分布されている。さらにまた、この特許には、こ
の製剤が、特にもう一種の薬理学的活性物質を含有でき
る、もう一つの追加の被覆を具備できることが開示され
ている。
4号に記載されている。この特許は医薬を含み、胃腸液
に可溶である錠剤芯およびこの芯上の被覆物よりなる医
薬製剤を記載している。この特許の被覆物は実質的に完
全のままで残る胃腸液に不溶性の重合体物質よりなるも
のである。この被覆物中には水易溶性物質の微細粒が無
作為に分布されている。さらにまた、この特許には、こ
の製剤が、特にもう一種の薬理学的活性物質を含有でき
る、もう一つの追加の被覆を具備できることが開示され
ている。
二様相放出プロフイールを有することを特徴とするも
う一種の製剤がEP特許出願第13131号に記載されてい
る。この出願明細書および開示されている例から、この
種の製剤が高級脂肪族アルコールおよび水和されている
水溶性ヒドロキシアルキル セルロースを含む放出調節
マトリツクス中に配合されている活性成分を含むもので
あることは明白である。活性成分をゆつくりと放出する
このマトリツクス上に第２の活性成分が溶解または懸濁
されている標準的フイルム被覆溶液が適用されている。
う一種の製剤がEP特許出願第13131号に記載されてい
る。この出願明細書および開示されている例から、この
種の製剤が高級脂肪族アルコールおよび水和されている
水溶性ヒドロキシアルキル セルロースを含む放出調節
マトリツクス中に配合されている活性成分を含むもので
あることは明白である。活性成分をゆつくりと放出する
このマトリツクス上に第２の活性成分が溶解または懸濁
されている標準的フイルム被覆溶液が適用されている。
以下の説明および例から明白であるように、本発明は
異なる形式の製剤に関するものである。本発明による製
剤は芯中に含まれている活性成分のゆつくりした放出が
芯の周囲の特別のタイプの重合体の溶解速度制限性質に
より付与されるものであり、EP特許出願によるような芯
マトリツクスの速度制限性質によるものではない。
異なる形式の製剤に関するものである。本発明による製
剤は芯中に含まれている活性成分のゆつくりした放出が
芯の周囲の特別のタイプの重合体の溶解速度制限性質に
より付与されるものであり、EP特許出願によるような芯
マトリツクスの速度制限性質によるものではない。
従つて、本発明の目的は薬物（１種または２種以上）
の二様相（biphasic）放出を有する新規な錠剤製剤を提
供することにある。
の二様相（biphasic）放出を有する新規な錠剤製剤を提
供することにある。
本発明の第２の目的はこのような錠剤を一回だけの被
覆操作を用いて製造できる方法を提供することにある。
覆操作を用いて製造できる方法を提供することにある。
本発明の第３の目的は広く種々の二様相放出パターン
を得る単純で有用な方法を提供することにある。
を得る単純で有用な方法を提供することにある。
本発明の第４の目的は異なる薬物または薬物組合せに
ついて種々の放出パターンを付与できる医薬製剤を提供
することにある。
ついて種々の放出パターンを付与できる医薬製剤を提供
することにある。
本発明は薬物錠剤およびその上に適用されている被覆
物を含む薬物放出調節性被覆製剤に関し、本発明による
製剤では、被覆物が水および胃腸液に不溶性であるフイ
ルム形成性重合体およびこの重合体中に無作為に分布さ
れている水溶性細孔生成性物質から基本的に構成されて
いる。本発明による製剤は細孔生成性物質が薬理学的ま
たは治療的効果を生じるに充分な量の薬物活性物質より
部分的にまたは全体的に構成されていることを特徴とし
ている。
物を含む薬物放出調節性被覆製剤に関し、本発明による
製剤では、被覆物が水および胃腸液に不溶性であるフイ
ルム形成性重合体およびこの重合体中に無作為に分布さ
れている水溶性細孔生成性物質から基本的に構成されて
いる。本発明による製剤は細孔生成性物質が薬理学的ま
たは治療的効果を生じるに充分な量の薬物活性物質より
部分的にまたは全体的に構成されていることを特徴とし
ている。
本発明はまた、この放出調節製剤の製造方法を提供す
る。この方法は当該重合体を溶媒に溶解する工程、細孔
生成性物質の溶液または懸濁液を生成する工程、医薬製
剤を用意する工程、細孔生成性物質の懸濁液または溶液
と重合体の溶液と組合せて被覆用液を形成する工程、被
覆用液を溶液または懸濁液の形で錠剤に施用する工程お
よび錠剤上の被覆用液を乾燥させて重合体内に無作為に
分布されている水溶性細孔生成性物質を有する重合体被
覆錠剤を生成する工程を包含する。
る。この方法は当該重合体を溶媒に溶解する工程、細孔
生成性物質の溶液または懸濁液を生成する工程、医薬製
剤を用意する工程、細孔生成性物質の懸濁液または溶液
と重合体の溶液と組合せて被覆用液を形成する工程、被
覆用液を溶液または懸濁液の形で錠剤に施用する工程お
よび錠剤上の被覆用液を乾燥させて重合体内に無作為に
分布されている水溶性細孔生成性物質を有する重合体被
覆錠剤を生成する工程を包含する。
本発明による製剤は２種の原則的に異なる放出調節態
様を有する利点を有する。
様を有する利点を有する。
本発明の好適態様の一つは組合せて投与されるべき少
なくとも２種の異なる薬理学的活性物質または薬物活性
物質を含有する医薬製剤に関する。この態様による場合
に、芯中の薬物は、たとえば塩化カリウムであることが
でき、そして細孔生成性物質に含まれる薬物活性物質は
メトラゾン、クロパミド、エタクリン酸、ヒドロフルメ
チアジド、メチルクロチアジド、キネサゾン、トリクロ
ルメチアジド、クロルチアジド、クロルサリドン、シク
ロチアジド、フロセミド、ヒドロクロルチアジド、ポリ
チアシド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジ
ド、メフルシドおよびブメタニドのような即時放出性利
尿剤であることができる。
なくとも２種の異なる薬理学的活性物質または薬物活性
物質を含有する医薬製剤に関する。この態様による場合
に、芯中の薬物は、たとえば塩化カリウムであることが
でき、そして細孔生成性物質に含まれる薬物活性物質は
メトラゾン、クロパミド、エタクリン酸、ヒドロフルメ
チアジド、メチルクロチアジド、キネサゾン、トリクロ
ルメチアジド、クロルチアジド、クロルサリドン、シク
ロチアジド、フロセミド、ヒドロクロルチアジド、ポリ
チアシド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジ
ド、メフルシドおよびブメタニドのような即時放出性利
尿剤であることができる。
もう一つの例では、芯がテオフイリンまたはテオフイ
リン塩、たとえばエチレン ジアミン テオフイリネー
トまたはコリン テオフイリネートを含有し、そして細
孔生成性物質がサルグタモルまたはテルブタリンのよう
なベーター−２−刺戟剤を含有する。
リン塩、たとえばエチレン ジアミン テオフイリネー
トまたはコリン テオフイリネートを含有し、そして細
孔生成性物質がサルグタモルまたはテルブタリンのよう
なベーター−２−刺戟剤を含有する。
この点で、前記した米国特許 第3,538,214号が塩化カリウムとヒドロクロルチアジド
との組合せを開示しているが、この製剤ではヒドロクロ
ルチアジドが追加の上塗りに存在している（例II参照）
ことが指摘されるべきである。従つて、一個の同一錠剤
に２種の異なる活性物質を組合せて含有させる方法とし
て、前記米国特許から既知の方法は本発明による方法に
比較してさらに複雑であり、前記米国特許の記載は実際
に、本発明とはほど遠いものである。
との組合せを開示しているが、この製剤ではヒドロクロ
ルチアジドが追加の上塗りに存在している（例II参照）
ことが指摘されるべきである。従つて、一個の同一錠剤
に２種の異なる活性物質を組合せて含有させる方法とし
て、前記米国特許から既知の方法は本発明による方法に
比較してさらに複雑であり、前記米国特許の記載は実際
に、本発明とはほど遠いものである。
本発明のもう一つの態様では、細孔生成性物質が芯と
同一の薬物活性剤を含有している。このような製剤は初
期に有効血漿レベルまで上昇する急速な放出を示し、次
いで有効血漿レベルがこの製剤の放出調節作用により維
持される。このような製剤に適する薬物の例には、特に
鼻および瘻充血除去剤として使用されるフエニルプロパ
ノールアミン（PPA）がある。この薬物はまた食欲抑制
剤としても広く使用されている。一日の遅い時機に用い
られるとPPAにより生起されるCNS刺戟が夜の睡眠を妨げ
ることがある。PPAの理想的製剤は日中の、すなわち16
時間の間に、有効血漿濃度を生じさせ、他方夜の間は低
いまたは無視できる血漿濃度を与えるものである。
同一の薬物活性剤を含有している。このような製剤は初
期に有効血漿レベルまで上昇する急速な放出を示し、次
いで有効血漿レベルがこの製剤の放出調節作用により維
持される。このような製剤に適する薬物の例には、特に
鼻および瘻充血除去剤として使用されるフエニルプロパ
ノールアミン（PPA）がある。この薬物はまた食欲抑制
剤としても広く使用されている。一日の遅い時機に用い
られるとPPAにより生起されるCNS刺戟が夜の睡眠を妨げ
ることがある。PPAの理想的製剤は日中の、すなわち16
時間の間に、有効血漿濃度を生じさせ、他方夜の間は低
いまたは無視できる血漿濃度を与えるものである。
同一活性物質が芯中および被覆物の細孔生成性物質
（の一部分）として存在する場合のもう一つの重要な分
野はペニシリン類、セフアロスポリン類、ベンズジアゼ
ピン類、カルシウム拮抗剤（たとえばジルチアゼム）お
よび短時間作用性催眠剤である。
（の一部分）として存在する場合のもう一つの重要な分
野はペニシリン類、セフアロスポリン類、ベンズジアゼ
ピン類、カルシウム拮抗剤（たとえばジルチアゼム）お
よび短時間作用性催眠剤である。
錠剤芯からの活性物質の放出パターンは被覆重合体に
対する細孔生成性物質の比率、細孔生成性物質の組合
せ、および被覆物の厚さを変えることにより、種々の要
件に適合するように調整できる多くの場合に、芯中の活
性薬物の一定の、すなわちゼロ度の放出が得られるよう
な性質を被覆物に付与するように、これらのパラメータ
ーを選択すると好ましい。
対する細孔生成性物質の比率、細孔生成性物質の組合
せ、および被覆物の厚さを変えることにより、種々の要
件に適合するように調整できる多くの場合に、芯中の活
性薬物の一定の、すなわちゼロ度の放出が得られるよう
な性質を被覆物に付与するように、これらのパラメータ
ーを選択すると好ましい。
本発明による被覆用混合物に用いられるフイルム形成
性重合体物質は実質的に水不溶性であるが、有機溶剤、
たとえばケトンには可溶性の医薬的に許容されうるフイ
ルム形成性重合体である。このような物質の例には、セ
ルロース誘導体、アクリル系重合体およびその他の高分
子重合体、たとえばエチルセルロース、セルロース、ア
セテート、セルロース、プロピオネート、セルロース
ブチレート、セルロース、バレレート、セルロース ア
セテート プロピオネート、ポリ酢酸ビニル、ポリビニ
ルホルマル、ポリビニルブチラル、セスキフエニル シ
ロキサンのはしご状重合体、ポリメチルメタアクリレー
ト、ポリカーボネート、ポリエステル、クマロン−イン
デン重合体、ポリブタジエン、塩化ビニル−酢酸ビニル
共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体および塩化ビ
ニル−プロピレン−酢酸ビニル三元共重合体がある。
性重合体物質は実質的に水不溶性であるが、有機溶剤、
たとえばケトンには可溶性の医薬的に許容されうるフイ
ルム形成性重合体である。このような物質の例には、セ
ルロース誘導体、アクリル系重合体およびその他の高分
子重合体、たとえばエチルセルロース、セルロース、ア
セテート、セルロース、プロピオネート、セルロース
ブチレート、セルロース、バレレート、セルロース ア
セテート プロピオネート、ポリ酢酸ビニル、ポリビニ
ルホルマル、ポリビニルブチラル、セスキフエニル シ
ロキサンのはしご状重合体、ポリメチルメタアクリレー
ト、ポリカーボネート、ポリエステル、クマロン−イン
デン重合体、ポリブタジエン、塩化ビニル−酢酸ビニル
共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体および塩化ビ
ニル−プロピレン−酢酸ビニル三元共重合体がある。
適用される重合体系膜状物はまた可塑剤を含有でき
る。可塑剤の例としては、トリアセチン、アクリレート
化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、ア
セチルトリブチル シトレート、アセチルトリエチル
シトレート、グリセリン、ソルビトール、ジエチル オ
キサレート、ジエチル マレート、ジエチルフマレー
ト、ジエチル サクシネート、ジエチルマロネート、ジ
オクチルフタレート、ジブチル セバセテート、トリエ
チル シトレート、トリブチル シトレート、グリセロ
ール トリブチレート、ポリエチレングリコール、プロ
ピレン グリコールおよび前記化合物の混合物をあげる
ことができる。アセチル トリブチル シトレート、ポ
リエチレン グリコール、吹込ヒマシ油およびグリセリ
ル トリアセテートのような可塑剤が特に好適である。
る。可塑剤の例としては、トリアセチン、アクリレート
化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、ア
セチルトリブチル シトレート、アセチルトリエチル
シトレート、グリセリン、ソルビトール、ジエチル オ
キサレート、ジエチル マレート、ジエチルフマレー
ト、ジエチル サクシネート、ジエチルマロネート、ジ
オクチルフタレート、ジブチル セバセテート、トリエ
チル シトレート、トリブチル シトレート、グリセロ
ール トリブチレート、ポリエチレングリコール、プロ
ピレン グリコールおよび前記化合物の混合物をあげる
ことができる。アセチル トリブチル シトレート、ポ
リエチレン グリコール、吹込ヒマシ油およびグリセリ
ル トリアセテートのような可塑剤が特に好適である。
可塑剤の量は被覆用液の0.1〜４重量％で変えること
ができる。
ができる。
本発明による細孔生成性物質は所望の薬理学的作用を
生じるいづれかの物質であることができ、下記の要件を
満たす医薬的に許容されうるものである： Ａ） 懸濁液の形で被覆した場合に、 １） 水（胃腸液）に可溶性でなければならない； ２） 被覆操作に使用される有機溶剤、たとえばアセト
ン、メチル エチル ケトンに実質的に不溶性でなけれ
ばならない； ３） 0.5〜100μｍの粒子寸法を有するべきである。
生じるいづれかの物質であることができ、下記の要件を
満たす医薬的に許容されうるものである： Ａ） 懸濁液の形で被覆した場合に、 １） 水（胃腸液）に可溶性でなければならない； ２） 被覆操作に使用される有機溶剤、たとえばアセト
ン、メチル エチル ケトンに実質的に不溶性でなけれ
ばならない； ３） 0.5〜100μｍの粒子寸法を有するべきである。
Ｂ） 溶液の形で被覆する場合に、 １） 水（胃腸液）に可溶性でなければならない； ２） 被覆操作に使用される有機溶剤、たとえばアセト
ン、メチル エチル ケトンに実質的に可溶性でなけれ
ばならない； ３） 0.5〜100μｍの粒子寸法を有するべきである。
ン、メチル エチル ケトンに実質的に可溶性でなけれ
ばならない； ３） 0.5〜100μｍの粒子寸法を有するべきである。
但し、前記Ａ）およびＢ）において、細孔生成性物質
は（薬理学的に不活性の量の）炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、クエン酸マグネシウム、シユウ酸マグネシ
ウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、テトラエタ
ノールアミン、プロピオン酸、ソルビン酸、サリチル酸
およびセルロース アセテート フタレート、塩化カリ
ウムまたは塩化ナトリウムを含有しない。
は（薬理学的に不活性の量の）炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、クエン酸マグネシウム、シユウ酸マグネシ
ウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、テトラエタ
ノールアミン、プロピオン酸、ソルビン酸、サリチル酸
およびセルロース アセテート フタレート、塩化カリ
ウムまたは塩化ナトリウムを含有しない。
本発明に従い、広く種々の被覆材を使用できる。製造
方法により、および生体における場合に、被覆物がいく
つかの因子（異なるpHの影響、腸の異なる酵素運動性）
により作用されるという事実により、若干のフイルム形
成性重合体が他の重合体よりも適当であることは明白で
ある。従つて、酢酸ビニルと塩化ビニルとの共重合体が
良好な結果を与えることが見い出された。もう一つの特
に好適な重合体はポリ塩化ビニル80〜95重量％、ポリ酢
酸ビニル１〜19重量％およびポリビニルアルコール１〜
10重量％を含有する３元共重合体である。
方法により、および生体における場合に、被覆物がいく
つかの因子（異なるpHの影響、腸の異なる酵素運動性）
により作用されるという事実により、若干のフイルム形
成性重合体が他の重合体よりも適当であることは明白で
ある。従つて、酢酸ビニルと塩化ビニルとの共重合体が
良好な結果を与えることが見い出された。もう一つの特
に好適な重合体はポリ塩化ビニル80〜95重量％、ポリ酢
酸ビニル１〜19重量％およびポリビニルアルコール１〜
10重量％を含有する３元共重合体である。
薬物活性物質よりなる細孔生成性物質の量は初期に要
求される活性物質のレベルによつて変わる。芯中の薬物
の所望の遅い放出パターンを得るために、細孔生成性物
質が前記要件に適合し、使用量で薬理学的に実質的に不
活性であつて、医薬的に許容されうる水溶性物質を追加
量で含有していることが要求される場合が時にはある。
細孔生成性物質の全量対重合体の重量比は選ばれた重合
体および所望の放出パターンに依存して変わる。必要に
応じて細孔生成性物質に含有される追加の不活性物質
は、たとえばシヨ糖、ポリビニルピロリドンまたはポリ
エチレン グリコールよりなることができる。ポリ酢酸
ビニル共重合体またはポリ酢酸ビニル−ポリ塩化ビニル
−ポリビニル アルコール三元共重合体を使用する場合
に、三元共重合体に対する細孔生成性物質の比率は0.1
〜20、好ましくは１〜５、特に1.5〜３の間で変えると
適当である。
求される活性物質のレベルによつて変わる。芯中の薬物
の所望の遅い放出パターンを得るために、細孔生成性物
質が前記要件に適合し、使用量で薬理学的に実質的に不
活性であつて、医薬的に許容されうる水溶性物質を追加
量で含有していることが要求される場合が時にはある。
細孔生成性物質の全量対重合体の重量比は選ばれた重合
体および所望の放出パターンに依存して変わる。必要に
応じて細孔生成性物質に含有される追加の不活性物質
は、たとえばシヨ糖、ポリビニルピロリドンまたはポリ
エチレン グリコールよりなることができる。ポリ酢酸
ビニル共重合体またはポリ酢酸ビニル−ポリ塩化ビニル
−ポリビニル アルコール三元共重合体を使用する場合
に、三元共重合体に対する細孔生成性物質の比率は0.1
〜20、好ましくは１〜５、特に1.5〜３の間で変えると
適当である。
被覆用液は次の方法で製造する： PVC（ポリ塩化ビニル）80〜95％、PVAC（ポリ酢酸ビ
ニル）１〜19％およびPVOH（ポリビニルアルコール）１
〜10％（重量／重量％による）を含有する三元共重合体
であると好ましい重合体を溶剤、たとえばアセトン、塩
化メチレン、メチルエチルケトンまたはアセトンとエタ
ノール、アセトンと塩化メチレンとの混合物等に溶解す
る。
ニル）１〜19％およびPVOH（ポリビニルアルコール）１
〜10％（重量／重量％による）を含有する三元共重合体
であると好ましい重合体を溶剤、たとえばアセトン、塩
化メチレン、メチルエチルケトンまたはアセトンとエタ
ノール、アセトンと塩化メチレンとの混合物等に溶解す
る。
薬物活性物質および場合により追加の不活性物質を含
む細孔生成性粒子をボールミル中における乾式粉砕によ
り、またはガラスビーズ粉砕装置における湿式粉砕によ
り所望の粒子寸法、好ましくは0.5μｍ〜100μｍに粉砕
する。この粒子を前記にあげたような溶剤または溶剤混
合物中に分散し、重合体溶液と混合して被覆用液を形成
する。
む細孔生成性粒子をボールミル中における乾式粉砕によ
り、またはガラスビーズ粉砕装置における湿式粉砕によ
り所望の粒子寸法、好ましくは0.5μｍ〜100μｍに粉砕
する。この粒子を前記にあげたような溶剤または溶剤混
合物中に分散し、重合体溶液と混合して被覆用液を形成
する。
錠剤の寸法および面積に応じて、被覆物重量は錠剤一
個当り10〜170mgで変化でき、被覆物厚さは25〜300μ
ｍ、好ましくは50〜200μｍで変えることができる。
個当り10〜170mgで変化でき、被覆物厚さは25〜300μ
ｍ、好ましくは50〜200μｍで変えることができる。
本発明を下記の非制限的例によりさらに説明する。例
１〜３は芯および被覆物に同一活性薬物が存在する製剤
を示すものである。
１〜３は芯および被覆物に同一活性薬物が存在する製剤
を示すものである。
例１ フエニルプロパノールアミン75mg 錠剤： フエニルプロパノールアミン 50mg ポリエチレンオキシド6000 60mg シヨ糖Ｍ（篩分けしたもの） 72.6mg ポリビニルピロリドン 5mg ステアリン酸マグネシウム 2mg エタノール ステアリン酸マグネシウム以外の構成成分を混合し、
エタノールで湿らせ、次いで乾燥させる。乾燥後に、粉
末をステアリン酸マグネシウムと混合し、混合物を錠剤
に圧縮する。
エタノールで湿らせ、次いで乾燥させる。乾燥後に、粉
末をステアリン酸マグネシウムと混合し、混合物を錠剤
に圧縮する。
被覆用懸濁液 篩分けしたフエニルプロパノールアミンを重合体およ
び可塑剤のアセトン溶液に分散する。この懸濁液をコー
テイングパンで錠剤上に被覆する。この例で使用したフ
イルム形成性重合体は（PVC）Ｍ、（PVAC）Ｎ、（PVO
H）Ｏの三元共重合体（ここでPVCはポリ塩化ビニルであ
り、PVACはポリ酢酸ビニルであり、PVOHはポリビニルア
ルコールであり、Ｍ＝31、Ｎ＝１およびＯ＝２である）
よりなるものである。
び可塑剤のアセトン溶液に分散する。この懸濁液をコー
テイングパンで錠剤上に被覆する。この例で使用したフ
イルム形成性重合体は（PVC）Ｍ、（PVAC）Ｎ、（PVO
H）Ｏの三元共重合体（ここでPVCはポリ塩化ビニルであ
り、PVACはポリ酢酸ビニルであり、PVOHはポリビニルア
ルコールであり、Ｍ＝31、Ｎ＝１およびＯ＝２である）
よりなるものである。
被覆物中の重合体の量が異なつている３種の錠剤から
拡散されるフエニルプロパノールアミンを米国薬局方、
19版［マツク出版社（Mack Publishing Co.）、イース
トン ペンシルベニア］、1975年651頁（＝USP XX）に
記載されているパドル法（paddle method）を使用して
追跡する。
拡散されるフエニルプロパノールアミンを米国薬局方、
19版［マツク出版社（Mack Publishing Co.）、イース
トン ペンシルベニア］、1975年651頁（＝USP XX）に
記載されているパドル法（paddle method）を使用して
追跡する。
図面から見ることができるように、３種の全ての錠剤
は最初の１時間、急速な薬物放出を生じる。その後、長
時間にわたる遅い放出溶解を得ることができる。この遅
い放出速度は重合体の量を変化させることにより変える
ことができる。
は最初の１時間、急速な薬物放出を生じる。その後、長
時間にわたる遅い放出溶解を得ることができる。この遅
い放出速度は重合体の量を変化させることにより変える
ことができる。
例２ 錠剤： セフアクロラム 340mg アビセル（Avicel）PH 20mg 粉末状ショ糖Ｈ 143mg アエロシル（Aerosil） 13mg ステアリン酸含有 33mg タルク50％ 各成分を二重コーン ミキサーで混合し、次いで錠剤
に圧縮する。
に圧縮する。
被覆材 セフアクロラム（篩分けしたもの）60mg フイルム形成性重合体 14.3mg アセチルトリブチル シトレート 2.7mg 吹込ヒマシ油 2.2mg ポリビニル ピロリドン 1.9mg アセトン このフイルム形成性重合体は（PVC）Ｍ、（PVAC）
Ｎ、（PVOH）Ｏ三元共重合体（Ｍ＝100、Ｎ＝１および
Ｏ＝８）よりなるものである。
Ｎ、（PVOH）Ｏ三元共重合体（Ｍ＝100、Ｎ＝１および
Ｏ＝８）よりなるものである。
例３ ニトラゼパム 6mg 錠剤： ニトラゼパム 4mg 粉末状シヨ糖 120mg ポリエチレンオキシド6000 110mg ポリビニルピロリドン 5mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ステアリン酸マグネシウム以外の成分を混合し、エタ
ノールで湿らせる。乾燥させた後に、ステアリン酸マグ
ネシウムを加え、粉末を錠剤に圧縮する。
ノールで湿らせる。乾燥させた後に、ステアリン酸マグ
ネシウムを加え、粉末を錠剤に圧縮する。
被覆材 例１によるフイルム形成性重合体9.8mg アセチルトリブチル シトレート1.87mg 吹込ヒマシ油 1.40mg ニララゼパム（篩分けしたもの） 2mg 微細砕シヨ糖 23mg アセトン 530mg 例４ 次例は芯中と被覆物とに異なる薬物活性物質が存在し
ている製剤を例示するものである。
ている製剤を例示するものである。
錠剤芯は塩化カリウム1gを含有する。
被覆用懸濁液は次の組成を有する： 例１によるフイルム形成性重合体 180g 微細粉末状シヨ糖 409g （粒子寸法１〜10μｍ） アセチルトリブチル シトレート 40.9g 吹込ヒマシ油 31.2g ベンドロフルメチアジド 34.0g アセトン 全量を4400gにする量 被覆操作はコーテイングパンで行ない、被覆用液は蒸
気吹付け被覆装置により錠剤上に噴霧する。5000個の錠
剤を被覆し、平均膜重量は一錠当り60mgである。
気吹付け被覆装置により錠剤上に噴霧する。5000個の錠
剤を被覆し、平均膜重量は一錠当り60mgである。
例５ フイルム形成性物質として、三元共重合体の代りにニ
トロセルロースを使用する以外は例１に記載の方法に従
う。
トロセルロースを使用する以外は例１に記載の方法に従
う。
例６ フイルム形成性物質として三元共重合体の代りにセル
ロース アセテートを使用する以外は例１に記載の方法
に従う。
ロース アセテートを使用する以外は例１に記載の方法
に従う。
図面は例１に記載の３種の錠剤の溶解速度を示すグラフ
である。
である。
Claims (12)
- 【請求項１】薬物錠剤およびその上に適用されている被
覆物を含み、被覆物が水および胃腸液に不溶性であるフ
ィルム形成性重合体およびこの重合体中に無作為に分布
している水溶性細孔生成性物質より基本的に構成されて
いる二様相放出プロフィールを有する薬物放出調節製剤
であって、該フィルム形成性重合体がポリ塩化ビニル、
ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルアルコールよりなる三
元共重合体であり、該細孔生成性物質が薬物活性物質を
治療的有効量で含有し、ただし、該細孔生成性物質は炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸マグネシウ
ム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、テトラエタノ
ールアミン、プロピオン酸、ソルビン酸、サリチル酸、
セルロースアセテートフタレート、塩化カリウムおよび
塩化ナトリウムのいずれでもないことを特徴とする薬物
放出調節製剤。 - 【請求項２】細孔生成性物質が薬物芯の薬物とは異なる
薬物活性物質を含む特許請求の範囲第１項の製剤。 - 【請求項３】細孔生成性物質中の薬物活性物質が薬物芯
中に存在する薬物と同一物質である特許請求の範囲第１
項の製剤。 - 【請求項４】細孔生成性物質が水および胃腸液に可溶性
であって、使用量で治療的に本質的に不活性である物質
を予め選択された放出プロフィールを与えるに充分な量
でまた含有する特許請求の範囲第１項〜第３項のいづれ
か一項の製剤。 - 【請求項５】芯中の薬物が塩化カリウムであり、そして
細孔生成性物質に含有されている薬物活性物質が、即時
放出性利尿剤である特許請求の範囲第２項の製剤。 - 【請求項６】薬物活性物質がフェニルプロパノールアミ
ン、ペニシリン、セファロスポリン、ベンゾジアゼピ
ン、カルシウム拮抗剤および短時間作用性催眠剤を含む
群から選ばれる特許請求の範囲第３項の製剤。 - 【請求項７】薬物錠剤およびその上に適用されている被
覆物を含み、被覆物が水および胃腸液に不溶性であるフ
ィルム形成性重合体およびこの重合体に無作為に分布し
ている水溶性細孔生成性物質より基本的に構成されてい
る二様相放出プロフィールを有する薬物放出調節製剤で
あって、細孔生成性物質が薬物活性物質を治療的有効量
で含有する薬物放出調節製剤の製造方法であって、該重
合体がポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニ
ルアルコールよりなる三元共重合体であり、該細孔生成
性物質は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸
マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、テ
トラエタノールアミン、プロピオン酸、ソルビン酸、サ
リチル酸、セルロースアセテートフタレート、塩化カリ
ウムおよび塩化ナトリウムのいずれでもなく、重合体を
溶剤に溶解する工程；薬物活性物質および重合体の溶液
を含む細孔生成性物質の懸濁液または溶液を作り、被覆
用液を生成する工程；この被覆用液を溶液または懸濁液
の形で薬物錠剤に適用する工程；および錠剤上の被覆用
液を乾燥させて、被覆物内に無作為に分布されている水
溶性細孔生成性物質を有する重合体被覆錠剤を生成する
工程；を含む方法。 - 【請求項８】細孔生成性物質が薬物芯中の薬物とは異な
る薬物活性物資を含有する特許請求の範囲第７項の方
法。 - 【請求項９】細孔生成性物質が薬物芯に存在する薬物と
同一物質を含有する特許請求の範囲第７項の方法。 - 【請求項１０】細孔生成性物質が水および胃腸液に可溶
性であって、使用量で治療的に実質的に不活性である物
質を予め選択された放出プロフィールを得るに充分な量
でまた含有する特許請求の範囲第７項〜第11項のいづれ
か一項の方法。 - 【請求項１１】芯中の薬物が塩化カリウムであり、そし
て細孔生成性物質に含まれている薬物活性物質が即時放
出性利尿剤である特許請求の範囲第８項の方法。 - 【請求項１２】薬物活性物質がフェニルプロパノールア
ミン、ペニシリン、セファロスポリン、ベンゾジアゼピ
ン、カルシウム拮抗剤および短時間作用性催眠剤を含む
群から選ばれる特許請求の範囲第９項の方法。
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|---|---|
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