JPH07223956A - 塩酸ニカルジピンの徐放剤用製剤およびこれを利用した徐放化製剤 - Google Patents

塩酸ニカルジピンの徐放剤用製剤およびこれを利用した徐放化製剤

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JPH07223956A
JPH07223956A JP3516494A JP3516494A JPH07223956A JP H07223956 A JPH07223956 A JP H07223956A JP 3516494 A JP3516494 A JP 3516494A JP 3516494 A JP3516494 A JP 3516494A JP H07223956 A JPH07223956 A JP H07223956A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 塩酸ニカルジピン結晶をD−マンニトール及
びセルロース誘導体やポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルアセタールジエチルアミノアセテート等の高分子基剤
で処理することにより得られる塩酸ニカルジピンの徐放
剤用製剤およびこれを利用した徐放化製剤。 【効果】 本発明によれば、結晶状態のまま腸管におけ
る塩酸ニカルジピンの溶解速度を向上させることができ
るので、優れた徐放剤用製剤を得ることができる。 そ
して、この徐放剤用製剤を更にアクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル共重合体等の高分子基剤で処理した徐
放性製剤は、胃における塩酸ニカルジピンの溶解量と腸
管における溶解量とを調整することができるので、長時
間にわたって安定に塩酸ニカルジピンを溶解させること
ができ、特に優れた徐放性製剤とすることができる。ま
た、本発明の徐放剤用製剤は安定な結晶状態の塩酸ニカ
ルジピンを用いているので、長期保存においても安定性
の高いものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、塩酸ニカルジピンの徐
放剤用製剤に関し、更に詳細には、脳血管障害、高血
圧、狭心症等の治療薬として有用な塩酸ニカルジピンの
徐放剤用製剤およびこれを利用した徐放化製剤に関す
る。
【0002】
【従来の技術】塩酸ニカルジピンは、脳血管障害、高血
圧、狭心症等の治療薬として有用な医薬である。近年、
薬剤の投与回数の削減が可能であり、副作用を減少させ
ることができる等治療上大きな利点があるため、医薬の
徐放化が求められており、塩酸ニカルジピンもその例外
ではない。
【0003】一般に徐放化薬剤は、製剤が消化管内を通
過する際に、薬剤を徐々に放出させるタイプのものが多
いが、塩酸ニカルジピンは、高pHでの溶解性が低く、
溶出速度が遅いためこの方法の適用は困難とされてい
た。すなわち、通常の手段により徐放化を行うと、高p
Hである腸管部で塩酸ニカルジピンが溶解せず、結局吸
収されなかった。
【0004】このような事情から、現在提供されている
塩酸ニカルジピンの徐放化製剤は、薬物結晶を一旦非晶
質化させ、高pHである腸管部での溶解速度を向上させ
た徐放剤用製剤を得た後、これを徐放化することにより
製造されていた。
【0005】上記の方法によって、一応塩酸ニカルジピ
ンの徐放化製剤が得られてはいるが、この方法は、薬物
結晶を非晶質化するという製造工程が増えるため、煩雑
であるとともに、収率が低下するという欠点がある。ま
た、塩酸ニカルジピンを非晶質化させた後でも、保存条
件等によってはこれが不安定な非晶質状態から安定な結
晶状態に変化する可能性があり、経時的な安定性まで保
証されているわけではない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】従って、安定な塩酸ニ
カルジピンの結晶を利用し、簡単な方法で腸管部での溶
解速度を向上させる方法の提供およびこれを利用した徐
放化製剤の開発が求められていた。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記実情に
鑑み、塩酸ニカルジピン結晶の高pHでの溶解性につい
て検討を行った結果、塩酸ニカルジピン結晶をD−マン
ニトールと共に高分子基剤で処理することにより、塩酸
ニカルジピンが結晶状態を保ったままで、高pHである
腸管部での溶解速度が向上することを見出し、本発明を
完成した。
【0008】すなわち、本発明は塩酸ニカルジピン結晶
をD−マンニトール及び高分子基剤で処理することによ
り得られる塩酸ニカルジピンの徐放剤用製剤を提供する
ものである。
【0009】本発明の塩酸ニカルジピンの徐放剤用製剤
は、塩酸ニカルジピンをD−マンニトール及び高分子基
剤と共に適当な溶媒に溶解させ、噴霧、乾燥することに
より調製される。 また、塩酸ニカルジピン、D−マン
ニトール及び高分子基剤を適当な溶媒に溶解させ、吸着
担体に吸着、乾燥することによっても調製することが可
能である。
【0010】本発明において利用される高分子基剤とし
ては、医薬用製剤に使用可能な種々のもの、例えば、エ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチ
ルエチルセルロール、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノ
アクリルメタアクリレートコポリマー−E、アミノアク
リルメタアクリレートコポリマー−RS、メタアクリル
酸コポリマー−L、メタアクリル酸コポリマー−LD、
メタアクリル酸コポリマー−S、アクリル酸エチル・メ
タアクリル酸メチル共重合体等を利用することができ
る。 これら高分子基剤は、1種又は2種以上を併用す
ることができる。
【0011】また、吸着担体としては、通常医薬用に用
いられる添加剤、例えば精製白糖、精製白糖球状顆粒、
結晶セルロース、結晶セルロース(粒)等を用いること
ができる。
【0012】本発明において、塩酸ニカルジピン結晶と
組み合わされ配合されるD−マンニトールの量は、塩酸
ニカルジピンに対し、0.1〜1000重量倍、好まし
くは0.2〜10重量倍である。 また、高分子基剤の配
合量は、塩酸ニカルジピンに対し0.1〜1000重量
倍、好ましくは0.5〜10重量倍である。
【0013】上記のようにして得られる徐放剤用製剤
は、更に他の高分子基剤(第2高分子基剤)で処理する
ことにより、徐放化製剤を得ることができる。 この第
2高分子基剤は全成分の0.1〜70%程度配合するこ
とが可能である。
【0014】このように第1高分子基剤と第2高分子基
剤で処理することにより、より優れた作用を有する徐放
性製剤を提供することが可能となり、塩酸ニカルジピン
が平均して溶解される徐放性製剤を得ることが可能とな
る。
【0015】以上の如くして調製される本発明の塩酸ニ
カルジピンの徐放性製剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カ
プセル剤等の形態とすることができ、その製造法は、通
常の製剤の製法をそのまま適用でき、何等制限されな
い。
【0016】これらの形態の製剤とするにあたっては、
通常医薬の製剤化に用いられる種々の添加剤を、本発明
効果を損なわない範囲において配合することができる。
例えば、結晶セルロース、乳糖、でんぷん、マンニッ
ト、クエン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、カルボキシメチルセルロース、クロスカル
メロースナトリウム・A型、ステアリン酸マグネシウ
ム、マクロゴール、酸化チタン、タール色素、ポリソル
ベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポ
リオキシル40等を配合することができる。
【0017】
【発明の効果】本発明によれば、結晶状態のまま腸管に
おける塩酸ニカルジピンの溶解速度を向上させることが
できるので、優れた徐放剤用製剤を得ることができる。
そして、この徐放剤用製剤を更にアクリル酸エチル・
メタアクリル酸メチル共重合体等の高分子基剤で処理し
た徐放性製剤は、胃における塩酸ニカルジピンの溶解量
と腸管における溶解量とを調整することができるので、
長時間にわたって安定に塩酸ニカルジピンを溶解させる
ことができ、特に優れた徐放性製剤とすることができ
る。また、本発明の徐放剤用製剤は安定な結晶状態の塩
酸ニカルジピンを用いているので、長期保存においても
安定性の高いものである。
【0018】
【実施例】次に、実施例および試験例を挙げて本発明を
更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等になん
ら制約されるものではない。
【0019】実 施 例 1 粉 末 剤 :以下の処方、製法により塩酸ニカルジピン
の徐放剤用製剤(粉末剤)を製造した。 < 処 方 > 塩酸ニカルジピン 20g D−マンニトール 7g メタアクリル酸コポリマー−L 10g ──────────────────────── 合 計 37g
【0020】< 製 法 >上記各成分を混合後、メタノ
ールで溶解し、これをエバポレーターで乾燥後粉砕して
粉末剤を得た。 この粉末剤について熱分析測定を行な
い、塩酸ニカルジピンが結晶で存在していることを確認
した
【0021】実 施 例 2 以下の処方、製法により塩酸ニカルジピンの徐放性カプ
セル剤を製造した。 < 処 方 > 塩酸ニカルジピン 15mg D−マンニトール 5.5mg メタアクリル酸コポリマー−L 7.5mg ポリソルベート80 5mg 結晶セルロース(粒) 40mg アクリル酸エチル・メタアクリル酸 メチル共重合体乳濁液 10mg メタアクリル酸コポリマー−LD 30mg クエン酸トリエチル 2mg タルク 9mg ───────────────────────── 合 計 96mg
【0022】< 製 法 >塩酸ニカルジピン、D−マン
ニトール、メタアクリル酸コポリマー−Lおよびポリソ
ルベート80を80%メタノールに溶解した。 この溶
解液にタルクを添加し、結晶セルロース(粒)に噴霧被
覆した。 その粒にアクリル酸エチル・メタアクリル酸
メチル共重合体乳濁液、メタアクリル酸コポリマー−L
Dにクエン酸トリエチル及びタルクを混合した溶液を噴
霧被覆して徐放粒を製造した。 この徐放粒を4号カプ
セルに充填し、カプセル剤を得た。
【0023】試 験 例 1 溶 出 試 験 (1):実施例1で得た製剤について、パ
ドル法によりその溶出性を試験した。すなわち、塩酸ニ
カルジピンに換算して10mgとなるような量の製剤を
とり、これを日本薬局方規定のパドル法(100rp
m、pH7.2緩衝液 900ml)により、塩酸ニカル
ジピンの溶出量を経時的に測定した。 なお、対照とし
ては、塩酸ニカルジピン原末(結晶)を用いた。 この
結果を図1に示す。
【0024】この結果から、塩酸ニカルジピン原末(結
晶)は8時間経過後においても20〜30%程度しか溶
解しないのに対し、本発明の製剤は1時間後にはほぼ1
00%溶解し、本発明製剤の高pHにおける優れた溶解
性が明らかになった。
【0025】試 験 例 2 溶 出 試 験 (2):実施例2で得られたカプセル剤に
ついて試験例1と同様に溶出試験を行った。この結果を
図2に示す。この結果から明らかなように、実施例2の
製剤では、塩酸ニカルジピンの溶出速度を一定に保つこ
とができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 実施例1の製剤と塩酸ニカルジピン原末(結
晶)の溶出性を示す図面。
【図2】 実施例2の製剤の溶出性を示す図面。 以 上
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成6年10月27日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項2
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0010
【補正方法】変更
【補正内容】
【0010】本発明において利用される高分子基剤とし
ては、医薬用製剤に使用可能な種々のもの、例えば、エ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチ
ルエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノ
アクリルメタアクリレートコポリマー−E、アミノアク
リルメタアクリレートコポリマー−RS、メタアクリル
酸コポリマー−L、メタアクリル酸コポリマー−LD、
メタアクリル酸コポリマー−S、アクリル酸エチル・メ
タアクリル酸メチル共重合体等を利用することができ
る。 これら高分子基剤は、1種又は2種以上を併用す
ることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 47/10 C 47/32 C 47/38 C

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 塩酸ニカルジピン結晶をD−マンニトー
    ル及び高分子基剤で処理することにより得られる塩酸ニ
    カルジピンの徐放剤用製剤。
  2. 【請求項2】 高分子基剤がエチルセルロース、ヒドロ
    キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
    ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
    サクシネート、カルボキシメチルエチルセルロール、メ
    チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
    ム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエ
    チルアミノアセテート、アミノアクリルメタアクリレー
    トコポリマー−E、アミノアクリルメタアクリレートコ
    ポリマー−RS、メタアクリル酸コポリマー−L、メタ
    アクリル酸コポリマー−LD、メタアクリル酸コポリマ
    ー−Sおよびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル
    共重合体から選ばれたものである請求項1記載の塩酸ニ
    カルジピンの徐放剤用製剤。
  3. 【請求項3】 請求項1記載の塩酸ニカルジピンの徐放
    剤用製剤を、更に他の高分子基剤で処理することにより
    得られる塩酸ニカルジピンの徐放化製剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032953A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Granules contenant un agent chimique instable en milieu acide, en concentration elevee
JP2012501305A (ja) * 2008-09-01 2012-01-19 イオタ・ナノソリューションズ・リミテッド 医薬組成物に関連する改善

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JPS62221626A (ja) * 1986-03-20 1987-09-29 Tokyo Tanabe Co Ltd 1,4−ジヒドロピリジン化合物の製剤用組成物
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