KR20100087260A - 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 수분산액을 이용한 습식 조립 타정법 - Google Patents

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 수분산액을 이용한 습식 조립 타정법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비교적 적은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 첨가량에 있어서도 높은 정제 경도를 갖고, 또한 붕괴성이 우수한 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 히드록시프로폭시기 치환도가 5 내지 16 질량％인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 정제 형성용 조성물에 분무하면서 조립을 행하는 조립 공정과, 얻어진 조립물을 타정하여 정제를 얻는 타정 공정을 적어도 포함하여 이루어지는 정제의 제조 방법을 제공한다.

Description

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 수분산액을 이용한 습식 조립 타정법{WET GRANULATION TABLETING METHOD USING AQUEOUS DISPERSION OF LOW-SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE}
본 발명은 의약품 또는 식품 분야 등에 있어서 제제를 제조할 때에 붕괴성 또는 결합성을 부여하기 위해서 첨가하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 정제의 제조 방법에 관한 것이며, 특히 습식 조립(造粒) 타정법에 관한 것이다.
의약품 또는 식품 분야 등의 고형 제제에 있어서, 주약만으로 제작된 제제로는 약물을 투여하더라도 충분한 붕괴성이 얻어지지 않아 약효가 충분히 발휘되지 않는 경우나 결합성이 떨어지기 때문에 정제나 과립제로 했을 때에 그 형상을 유지할 수 없는 등의 문제가 있다. 이러한 경우에, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스의 칼슘염, 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸스타치 등의 붕괴제를 첨가함으로써 붕괴성을 개선할 수 있다. 또한, 결합성을 개량하기 위해서는 결정 셀룰로오스를 첨가하거나, 수용성의 결합제를 첨가함으로써 개선할 수 있다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 상기한 붕괴성과 결합성을 겸비한 고유한 첨가제로서 알려져 있다. 또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 비이온성이기 때문에, 이온성의 약물 등과의 반응에 의한 변질이 발생되기 어렵다는 등의 이점을 갖는다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 의약품의 첨가제로서 사용할 수 있는 것은 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2에 기재되어 있다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 제조 방법에 대해서는 특허 문헌 3에 기재되어 있는 바와 같이 알칼리셀룰로오스와 프로필렌옥시드를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
의약품 또는 식품 분야 등에 있어서의 제형으로서는 정제, 캡슐제, 과립제 등을 들 수 있는데, 간편성, 복용성 측면에서 정제가 가장 범용되고 있다.
정제의 제조 방법으로서는, 약물과 그 밖의 결합제, 붕괴제, 증량제, 활택제 등을 건식 혼합 후, 타정하는 건식 직접 타정법이나 약물과 그 밖의 결합제, 붕괴제, 증량제 등을 물이나 수용성 결합제 용액을 이용하여 조립한 후, 건조하여 얻어진 분체와 활택제를 혼합한 후, 타정하는 습식 조립 타정법 등을 들 수 있다.
습식 조립 타정법에 있어서는, 통상 약물과 그 밖의 결합제, 붕괴제, 증량제 등의 분체를 유동층 또는 고속 교반 조립기 등에 투입하고, 물이나 에탄올 등을 이용하여 조립을 행하는 방법이 일반적이다. 그러나, 소정의 정제 경도를 갖는 정제가 얻어지지 않는 경우나 캡핑, 라미네이팅, 스틱킹 등의 타정 장해가 발생하는 경우, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 결합제의 수용액을 분무 또는 첨가하여 조립을 행함으로써 높은 정제 경도를 얻을 수 있는 것이 알려져 있다. 그러나, 얻어진 정제는 수용성 결합제를 사용하기 때문에 붕괴성이 저하되는 문제가 있었다.
또한, 최근 들어, 고령자나 소아 등 연하(嚥下) 능력이 낮은 환자가 물 없이 간단히 복용할 수 있는 구강내 속붕괴정의 개발이 요망되고 있다. 이러한 제제 기술에 관한 공지 문헌으로서는 이하의 것을 들 수 있다.
특허 문헌 4에는, 약물을 가습 상태로 성형하고, 그 후 건조하는 방법이 개시되고, 기재로서는 당, 당알코올, 수용성 고분자가 예시되어 있다. 특허 문헌 5에는, 약효 성분과 당류를 포함하는 구강내 속붕괴정의 제조 방법이 개시되어 있다. 이들 기술은 매우 번잡하고, 특수한 설비를 필요로 하며, 얻어진 정제는 정제의 강도가 낮아 수송 시에 마멸 손상이나 균열이 발생되기 쉽다는 등의 문제가 있었다.
저치환도 셀룰로오스에테르를 이용한 구강내 속붕괴정에 관한 공지 문헌으로서는 이하의 것을 들 수 있다.
특허 문헌 6에는 미(微)결정 셀룰로오스와 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 어느 비율로 함유하는 구강내 속붕괴정에 대해서 개시되어 있다. 이 특허는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 미결정 셀룰로오스의 혼합물에 관한 것인데, 첨가제의 첨가량을 많이 필요로 하고 붕괴성도 충분히 만족스러운 것은 아니었다.
특허 문헌 7에는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭실기 치환량이 7.0 내지 9.9 질량％인 것이 이 용도로 사용되는 것으로 기재되어 있다. 마찬가지로, 특허 문헌 8에는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭실기 치환량이 5.0 내지 7.0 질량％인 것이 이 용도로 사용되는 것으로 기재되어 있다. 히드록시프로폭실기 치환량이 낮아짐에 따라서, 원료의 펄프 유래의 섬유상 형태가 강해져 구강 내에서 붕괴된 경우, 종이를 삼킨 경우와 같은 불쾌한 식감이 강해졌다.
특허 문헌 9에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 당알코올로 이루어지는 구강내 속붕괴정에 대해서 기재가 있는데, 이 방법에서는 높은 정제 경도를 갖는 정제가 얻어지지 않았다.
특허 문헌 10에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 당 또는 당알코올을 함침시킨 후 건조하여 얻어진 건식 직타용 기재에 대해서 기재가 있지만, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 이용하여 조립한 것이 아니다.
특허 문헌 11에 메타규산알루민산염으로 코팅한 당류에 대해서 기재가 있지만, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 이용하여 조립한 것이 아니다.
특허 문헌 12에 델타형의 만니톨에 물에 용해 또는 팽윤하는 결합제로서 α화 전분 등이 예로 들어져 있지만, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 대한 기재는 없다.
일본 특허 공고 (소)48-38858호 공보 일본 특허 공고 (소)57-53100호 공보 일본 특허 제3408398호 일본 특허 공개 (평)9-48726호 공보 일본 특허 공개 (평)5-271054호 공보 일본 특허 공개 (평)9-71532호 공보 일본 특허 공개 (평)11-43429호 공보 일본 특허 공개 제2000-103731호 공보 일본 특허 공개 제2001-328948호 공보 일본 특허 공개 제2002-104956호 공보 일본 특허 공개 제2002-308760호 공보 일본 특허 공개 제2006-282551호 공보
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로서, 습식 조립 타정법에 있어서 비교적 적은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 첨가량에 있어서도 높은 정제 경도를 갖고, 또한 붕괴성이 우수한 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 검토한 결과, 습식 조립 타정에 있어서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 이용하여 얻어진 조립물을 타정함으로써 높은 정제 경도를 갖고, 또한 붕괴성이 우수한 정제를 얻을 수 있는 것을 지견하여, 본 발명을 이루기에 이른 것이다.
본 발명은 습식 조립 타정에 있어서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 이용하여 얻어진 조립물을 타정함으로써, 높은 정제 경도를 갖고, 또한 붕괴성이 우수한 정제의 제조 방법을 제공한다.
즉, 본 발명은 히드록시프로폭시기 치환도가 5 내지 16 질량％인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 정제 형성용 조성물에 분무하면서 조립을 행하는 조립 공정과, 얻어진 조립물을 타정하여 정제를 얻는 타정 공정을 적어도 포함하여 이루어지는 정제의 제조 방법을 제공한다.
습식 조립 타정에 있어서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 분무하면서 표면 개질된 조립물을 타정함으로써, 높은 정제 경도를 갖고, 또한 붕괴성이 우수한 정제를 얻을 수 있을 수 있다. 본 발명에 의해, 구강 내에서도 우수한 붕괴성과 정제 제조시, 수송시에 필요충분한 강도를 갖기 때문에, 의약품, 식품 분야 등에 있어서의 다양한 약물의 경구 투여의 경우, 우수한 복용성을 갖는 정제를 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 1의 전자현미경 사진을 나타낸다.
도 2는 비교예 1의 전자현미경 사진을 나타낸다.
본 발명에서 사용할 수 있는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 수불용성의 중합체로서 물을 흡수하여 팽윤하는 특성을 갖는다. 기본 골격은 셀룰로오스이고, 거기에 소량의 히드록시프로폭시기가 도입되어 있다. 그 히드록시프로폭시기 치환도로서는 일본 약전 공정서에 기재되어 있는 바와 같이 5 내지 16 질량％이고, 본 발명에 있어서도 이 범위가 바람직하다. 히드록시프로폭시기 치환도가 5 질량％ 미만이면 물 흡수 후의 팽윤성이 낮아 목적으로 하는 붕괴성을 나타내지 않을 우려가 있다. 또한, 결합성도 저하될 우려가 있다. 16 질량％을 초과하면 팽윤성은 높아지고, 결합성도 향상되지만, 수용성이 강해져 목적으로 하는 붕괴성을 나타내지 않아, 성형된 정제의 붕괴 시간이 길어질 우려가 있다. 히드록시프로폭시기의 치환도의 측정 방법은 일본 약전에 기초한다.
본 발명에 사용할 수 있는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 평균 입경은, 바람직하게는 5 내지 100 μm 정도이고, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 μm 정도이다. 5 μm 이하에서는 흡수 팽윤성이 저하되어, 붕괴성이 저하될 우려가 있다. 또한, 100 μm 이상에서는 비표면적의 저하에 의해 결합성이 저하될 우려가 있다. 또한, 평균 입경은 부피 입경이고, 레이저 회절법을 이용한 분체 입경 측정 방법에 의한다. 예를 들면, 헬로스 앤드 로도스(HELOS ＆ RODOS; 일본 레이저사 제조)를 이용하여 측정할 수 있다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 제제 중 함유량은, 바람직하게는 1 내지 20 질량％, 보다 바람직하게는 2 내지 10 질량％이다. 1 질량％ 이하에서는 목적으로 하는 정제 경도 및 붕괴성을 갖는 정제를 얻을 수 없을 우려가 있다. 또한, 20 질량％ 이상에서는 성형성, 붕괴성에 현저한 향상을 볼 수 없고, 정제 직경이 커질 우려가 있다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액의 농도는 바람직하게는 1 내지 15 질량％, 보다 바람직하게는 5 내지 10 질량％이다. 1 질량％ 이하에서는 소정의 첨가량까지 분무할 때까지 장시간을 요하여, 생산성이 저하될 우려가 있다. 또한, 15 질량％ 이상에서는 분산액의 점도가 너무 높아져서, 송액할 수 없게 될 우려가 있다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액의 제조 방법은 매우 간편하여 소정량의 물에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 넣거나, 그 반대로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 물을 투입할 수도 있다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 수불용성이기 때문에, 분산을 빠르게 완료하여, 수분간 통상의 교반기로 혼합하기만 하면 된다. 수용성의 히드록시프로필셀룰로오스에서는 수중에 그대로 투입하면 덩어리형으로 겔화하는데, 본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 용이하게 분산액을 제조할 수 있다. 조립 시의 송액 중에는 침강 방지를 위해 천천히 교반하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 습식 조립에는 분무와 건조를 동시에 행할 수 있고, 균일한 피복층을 형성하기 쉬운 유동층 조립 장치가 바람직하다. 교반 조립 장치에서는 건조 장치가 없기 때문에, 소정의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 수분산액을 첨가하는 경우, 과도한 수량에 의해 조립물이 덩어리상이 될 우려가 있다.
정제 형성용 조성물은 바람직하게는 약물, 당 또는 당알코올의 분체를 적어도 포함한다.
유동층 조립에서는, 정제 형성용 조성물, 예를 들면 약물, 당 또는 당알코올 등의 분체를 투입하고, 통상 행해지는 방법에 의해 조립이 가능하고, 결합액으로서 수용성 결합제의 수용액을 이용하는 대신에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 분무하면 되고, 특수한 장치를 필요로 하지 않는다.
조립물의 평균 입경은 조립 조건에 따라 다르지만, 100 내지 500 μm가 바람직하다. 100 μm 이하에서는 유동성이 낮아, 타정기에의 부착이 발생될 우려가 있다. 500 μm 이상에서는 절구에의 충전성이 저하되어, 정제 중량 변동이 커질 우려가 있다. 조립물의 평균 입경은 일본 약전의 일반 시험법에 기재된 체분리법에 의해 측정할 수 있다.
얻어진 조립물은 분무와 건조를 동시에 행할 수 있는 유동층 조립 장치를 이용하여 건조를 행한 경우에는 더 건조할 필요는 없지만, 건조를 행하지 않은 경우나 건조를 행할 수 없는 조립 장치를 사용한 경우에는, 공지된 방법, 예를 들면 유동층 건조기, 선반 건조기 등을 이용하여 예를 들면 40 내지 80℃에서 건조할 수 있다.
얻어진 조립물에 활택제를 혼합하고, 통상의 로터리식 연속 타정기에 의해 타정할 수 있다. 정제의 크기는 자유롭게 선택할 수 있는데, 정제 직경으로서는 6 내지 12 mm 정도, 정제 중량으로서는 일정당 70 내지 700 mg이 바람직하다. 정제 직경이 6 mm보다 작은 경우 취급이 어렵고, 12 mm 이상에서는 복용하기 어려울 우려가 있다.
타정 시의 타정압은 10 내지 100 mPa가 바람직하다. 10 mPa 이하에서는 목적으로 하는 정제 경도가 얻어지지 않을 우려가 있고, 100 mPa 이상에서는 캡핑 등의 타정 장해가 발생할 우려가 있다.
본 발명에 이용되는 약물로서는, 특별히 한정되지 않으며, 중추신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질 및 화학 요법제, 대사계 약물, 비타민계 약물 등을 들 수 있다.
중추신경계 약물로서는, 디아제팜, 이데베논, 아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 피록시캄, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 로라제밤, 니트라제팜, 페니토인, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 케토프로펜 등을 들 수 있다.
순환기계 약물로서는, 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 프로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로놀락톤, 메토프롤롤, 핀도롤, 캡토프릴, 질산이소소르비드 등을 들 수 있다.
호흡기계 약물로서는, 암렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰, 구아이페네신 등을 들 수 있다.
소화기계 약물로서는, 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 판크레아틴, 비사코딜, 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.
항생 물질 및 화학 요법제로서는, 세팔렉신, 세파클로르, 세프라딘, 아목시실린, 피반피실린, 바캄피실린, 디클록사실린, 에리트로마이신, 에리트로마이신스테아레이트, 린코마이신, 톡시사이클린, 트리메토프림/술파메톡사졸 등을 들 수 있다.
대사계 약물로서는, 세라펩타아제, 염화리소자임, 아데노신트리포스페이트, 글리벤클라미드, 염화칼륨 등을 들 수 있다.
비타민계 약물로서는, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 C 등을 들 수 있다.
부형제로서는, 붕괴성이 우수한 에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 젖당, 자당 등의 당 또는 당알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 그 함유량은 전체 제제 중 10 내지 95 질량％가 바람직하고, 보다 바람직하게는 20 내지 80 질량％이다.
또한, 본 발명의 정제를 제조하는데 있어서, 고형 제제에 일반적으로 사용되는 첨가제를 통상의 첨가량으로 사용할 수도 있다. 이러한 첨가제로서는 붕괴제, 결합제, 증량제, 활택제, 교미 성분(矯味成分), 향료 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 감자 전분, 부분 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨, 카르멜로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 크로스포비돈 등이 예시된다. 결합제로서는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 예시된다.
증량제로서는 에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 젖당, 자당인산칼슘, 황산칼슘 등이 예시된다.
교미 성분으로서는 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.
향료제로서는 멘톨, 박하유, 바닐린 등을 들 수 있다.
활택제로서는 스테아르산마그네슘, 자당지방산에스테르 등을 들 수 있다.
본 발명에 따르면, 수불용성의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 피조립물 표면에 분무 피복하여, 표면 개질적인 것을 행함으로써, 비교적 적은 첨가량으로 타정 장해를 억제하여 높은 정제 경도와 속붕괴성의 양립이 가능해진다. 높은 정제 경도와 속붕괴성의 양립이 가능해지는 이유로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 피조립물에 분무 피복함으로써 조립물 표면이 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 피복되고, 압축 성형 시에는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스끼리의 접촉점의 증가에 의해 보다 강고한 수소 결합을 형성하여 결합성이 향상된다고 생각된다. 또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 빠르게 흡수 팽윤하는 특성을 갖기 때문에, 상기 방법으로 성형된 압축 성형물은 빠르게 붕괴하기 때문이라고 생각된다.
[실시예]
이하, 실시예 및 비교예를 기술하여 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 하기의 실시예에 제한되는 것이 아니다.
실시예 1
D-만니톨 285 g을 유동층 조립 장치에 투입하고, 흡기 온도: 60℃, 배기 온도: 27 내지 30℃, 유동 에어량: 50 m3/hr, 분무 속도: 12 g/분, 분무 에어압: 150 kPa에서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로폭시기 치환도: 14 질량％, 평균 입경: 35 μm)의 7 질량％ 농도의 수분산액 214 g을 분무하여 조립을 행하였다. 조립물의 전자현미경 사진을 도 1에 도시하였다.
얻어진 과립에 활택제로서 스테아르산마그네슘을 첨가 혼합한 후, 하기의 조건으로 타정을 실시하였다.
조성
D-만니톨 95 질량부
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 5 질량부
(히드록시프로폭시기 치환도: 14 질량％)
스테아르산마그네슘 1 질량부
타정기 로터리 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조)
정제 사이즈 직경: 8 mm, 곡면 반경: 10 mm, 정제 질량: 200 mg
타정압 본압: 0.5 t, 0.75 t, 1.0 t, 예압: 0.3 t
타정 속도 20 rpm
얻어진 정제의 평가 결과(정제 경도, 일본 약전 마멸 손상도 시험에 있어서의 마멸 손상도, 일본 약전 붕괴 시험에 있어서의 붕괴 시간(시험액: 물))를 표 1에 나타내었다. 정제 경도는 정제의 직경 방향으로 일정 속도로 하중을 걸고, 정제가 파단했을 때의 최대 파단 강도에 의해 측정할 수 있다. 하중 속도에 의해 정제 경도가 변화하는 경우가 있기 때문에, 1 mm/초의 속도로 측정을 행하였다.
실시예 2
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로폭시기 치환도: 11 질량％, 평균 입경: 33 μm)를 이용한 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 실시예 1과 동일하게 평가한 결과를 표 1에 나타내었다.
비교예 1
실시예 1과 동일한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용하고, 수분산액이 아닌 물을 이용하여 조립을 행하였다.
D-만니톨 285 g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로폭시기 치환도: 14 질량％, 평균 입경: 35 μm) 15 g을 유동층 조립 장치에 투입하고, 흡기 온도: 60℃, 배기 온도: 27 내지 30℃, 유동 에어량: 50 m3/hr, 분무 속도: 12 g/분, 분무 에어압: 150 kPa에서 정제수 200 g을 분무하여 조립을 행하였다. 조립물의 전자현미경 사진을 도 2에 도시하였다.
얻어진 과립에 활택제로서 스테아르산마그네슘을 첨가 혼합한 후, 하기의 조건으로 타정을 실시하였다.
조성
D-만니톨 95 질량부
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 5 질량부
(히드록시프로폭시기 치환도: 14 질량％)
스테아르산마그네슘 1 질량부
타정기 로터리 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조)
정제 사이즈 직경: 8 mm, 곡면 반경: 10 mm, 정제 질량: 200 mg
타정압 본압: 0.5 t, 0.75 t, 1.0 t, 예압: 0.3 t
타정 속도 20 rpm
얻어진 정제를 실시예 1과 동일하게 평가한 결과를 표 1에 나타내었다.
비교예 2
실시예 2와 동일한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용하고, 수분산액이 아니라 물을 이용하여 조립을 행하였다. 즉, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로폭시기 치환도: 11 질량％, 평균 입경: 33 μm)를 이용한 이외에는 비교예 1과 동일하게 하여 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 실시예 1과 동일하게 평가한 결과를 표 1에 나타내었다.
비교예 3
실시예 1의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 7 질량％ 농도의 수분산액 214 g 대신에, 히드록시프로필셀룰로오스 HPC-L(히드록시프로폭시기 치환도: 62 질량％)의 7 질량％ 농도의 수용액 214 g을 사용한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 실시예 1과 동일하게 평가한 결과를 표 1에 나타내었다.
비교예 4
실시예 1의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 7 질량％ 농도의 수분산액 214 g 대신에, 미결정 셀룰로오스 CeolusPH-101의 7 질량％ 농도의 수분산액 214 g을 이용한 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 실시예 1과 동일하게 평가한 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pat00001
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 수분산액을 이용하여 조립을 행한 실시예 1, 2에서는 정제 경도가 높고, 마멸 손상성이 낮고, 우수한 붕괴성을 나타내었다. 비교예 1, 2에서는 실시예와 비교하여 정제 경도가 낮고, 마멸 손상성이 높았다.
이 이유로서는 도 1의 전자현미경 사진에 보이는 바와 같이 수분산액을 이용한 실시예 1에서는 D-만니톨의 결정 표면을 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 피복함로써 압축 성형 시에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스끼리의 접촉점의 증가에 의해 강고한 수소 결합을 형성하여 결합성이 향상된 것이라고 생각된다. 또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 빠르게 흡수 팽윤하는 특성을 갖기 때문에, 정제는 빠르게 붕괴한 것이라고 생각된다. 한편, 도 2의 전자현미경 사진에서 볼 수 있는 바와 같이 수분산액을 이용하지 않는 경우, D-만니톨의 결정 표면이 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 피복되지 않고, 성형성이 저하한 것이라고 생각된다.
비교예 3은 실시예와 비교하여 높은 정제 경도를 나타내었지만, 붕괴 시간이 긴 정제가 되었다. 이것은 히드록시프로폭시기 치환도가 높은 것에 의해, 결합성은 향상되었지만, 히드록시프로필셀룰로오스가 수용성이고, 붕괴 시에 히드록시프로필셀룰로오스의 수화겔층을 형성하여, 정제 내에의 도수성(導水性)이 저하되었기 때문에, 붕괴 시간이 연장된 것이라고 생각된다.
비교예 4에서는 미결정 셀룰로오스의 수분산을 이용하여 조립을 행했지만, 실시예와 비교하여 정제 경도가 낮고, 마멸 손상성도 높고, 붕괴 시간도 긴 정제였다.
실시예 3
아세토아미노펜 120 g, 200 메쉬 젖당 150 g을 유동층 조립 장치에 투입하고, 흡기 온도: 60℃, 배기 온도: 27 내지 28℃, 유동 에어량: 50 m3/hr, 분무 속도: 15 g/분, 분무 에어압: 150 kPa에서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로폭시기 치환도: 14 질량％, 평균 입경: 35 μm)의 7 질량％ 농도의 수분산액 428 g을 분무하여 조립을 행하였다.
얻어진 과립에 활택제로서 스테아르산마그네슘을 첨가 혼합한 후, 하기의 조건으로 타정을 실시하였다.
조성
아세토아미노펜 40 질량부
젖당 50 질량부
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 10 질량부
(히드록시프로폭시기 치환도: 14 질량％)
스테아르산마그네슘 0.5 질량부
타정기 로터리 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조)
정제 사이즈 직경: 8 mm, 곡면 반경: 10 mm, 정제 질량: 200 mg
타정압 본압: 0.5 t, 0.75 t, 1.0 t, 1.25 t 예압: 0.3 t
타정 속도 20 rpm
얻어진 정제의 평가 결과(정제 경도, 일본 약전 마멸 손상도 시험에 있어서의 마멸 손상도, 일본 약전 붕괴 시험에 있어서의 붕괴 시간(시험액: 물), 및 마멸 손상도 시험 후의 캡핑 발생률)를 표 2에 나타내었다. 정제 경도는 실시예 1과 동일하게 하여 측정하였다. 캡핑은 분체를 압축하여, 정제를 배출할 때 또는 배출 후에, 정제가 모자형으로 박리하는 현상으로서, 일본 약전 기재의 마멸 손상도 시험법 실시 후에 캡핑이 발생하고 있는 정제수를 측정하고, 캡핑 발생률을 이하의 식으로 산출하였다.
캡핑 발생률=(캡핑 발생 정수/시험 정제수)×100
비교예 5
실시예 3의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 7 질량％ 농도의 수분산액428 g 대신에, 미결정 셀룰로오스 CeolusPH-101의 7 질량％ 농도의 수분산액 428 g을 사용한 것 이외에는, 실시예 3과 동일하게 하여 정제를 얻었다.
얻어진 정제를 실시예 3과 마찬가지로 평가한 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure pat00002
실시예 3에서는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용함으로써, 정제 경도가 높고, 마멸 손상도가 낮고, 붕괴 시간이 짧고, 캡핑 등의 타정 장해가 없는 정제가 얻어졌다. 한편, 비교예 5에 있어서는 정제 경도가 낮고, 마멸 손상성이 높고, 붕괴 시간이 길고, 높은 타정압의 경우 캡핑이 발생하였다.

Claims (3)

  1. 히드록시프로폭시기 치환도가 5 내지 16 질량％인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 수분산액을 정제 형성용 조성물에 분무하면서 조립(造粒)을 행하는 조립 공정과, 얻어진 조립물을 타정하여 정제를 얻는 타정 공정을 적어도 포함하여 이루어지는 정제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조립 공정이 유동층 조립 장치를 이용하여 행해지는 정제의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 정제 형성용 조성물이 약물, 당 또는 당알코올의 분체를 적어도 포함하는 정제의 제조 방법.
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