KR20180003542A - 아파티닙과 그 염의 다형체 및 퀴나졸린일 유도체 제조 방법 - Google Patents

아파티닙과 그 염의 다형체 및 퀴나졸린일 유도체 제조 방법 Download PDF

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KR20180003542A
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쿠라 라스나카르 레디
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Abstract

본 발명은 퀴나졸린일 유도체 다형체, 방법 및 그 조성물(I)에 관한 것이다

Description

아파티닙과 그 염의 다형체 및 퀴나졸린일 유도체 제조 방법{POLYMORPHS OF AFATINIB AND ITS SALTS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF QUINAZOLINYL DERIVATIVES}
본 발명은 아파티닙(Afatinib) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 다형성 형태(polymorphic form), 그 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물인 아파티닙(BIBW 2992로 코드화됨), 2-부텐아미드, N-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3S)-테트라하이드로-3-푸라닐]옥시]-6-퀴나졸린일]-4-(디메틸아미노),(2E)는 베링거 인겔하임 회사에 의해 GILOTRIF® 상표명 하에 디말레에이트 염으로 시판되고 있다. Gilotrif®는 표피성장인자 수용체 (EGFR)와 인간표피 수용체 2(HER2) 티로신 키나제 양쪽의 경구 투여 비가역성 억제제이다. 아파티닙은 비소세포폐암(non-small cell lun cancer, NSCLC), 유방암, 두경부암 및 그 밖의 다양한 암을 포함하는 여러 가지 고형 종양의 치료를 위해 개발 중에 있다.
Figure pct00001
US RE 43,431(US'431)은 아파티닙 및 그 생리학적으로 허용 가능한 염을 개시하고 있다. US' 431은 다음과 같이 아파티닙의 제조를 개시하고 있다.
Figure pct00002
다형성(polymorphism)은 결정 격자(crystal Lattice) 내에서 분자의 상이한 배열(arrangement) 및/또는 입체 형태(conformation)를 갖는 두 개 이상의 결정상(crystalline phases)으로 존재하는 물질의 능력으로 정의된다. 그래서, 엄밀한 의미에서, 다형체(polymorphs)는 분자가 상이한 배열 및/또는 상이한 입체 형태를 가지고 있는 동일한 순수 물질의 상이한 결정 구조(crystalline structures)를 말한다. 상이한 다형체는 녹는점, 용해도, X선 회절 패턴 등과 같은 물성에 있어서 차이가 있을 수도 있다. 이러한 차이는 화합물이 용해되자마자 사라지더라도, 그 차이는 취급성, 용해 속도 및 안정성 등의 고체 형태의 약학적으로 관련된 특성에 현저하게 영향을 미칠 수 있다.
이러한 특성은 다형체의 처리과정(processing), 보관 수명(shelf life) 및 상업적 승인(commercial acceptance)에 상당히 영향을 미칠 수 있다. 따라서 모든 다형성 형태를 포함하는 약물의 모든 고체 형태를 조사하여, 각각의 다형성 형태의 안정성, 용해 및 유동 특성을 결정하는 것이 중요하다. 한 화합물의 다형성 형태는 실험실에서 X선 회절(XRD), 시차주사열량계(DSC) 및 적외선 분광법(IR) 등의 분석 방법에 의해 구별할 수 있다.
US 8,426,586 B2(US'586)는 2-쎄타(theta) 4.91, 6.42, 7.47, 8.13, 10.37, 17.19, 19.43, 19.91, 21.33, 22.94 및 25.56에서 피크로 특징지워지는 아파티닙 디말레에이트(Afatinib dimaleate)의 결정질 형태(crystalline form)를 개시하고 있는데, 이 결정질 형태는 용매로서 에탄올을 사용하여 제조되었다.
WO 2013/052157 Al은 형태 C, 형태 D, 형태 E로 명명된 아파티닙 디말레에이트의 결정질 형태를 개시하고 있는데, 형태 C는 테트라하이드로푸란으로부터 제조되었고; 형태 D는 에탄올로부터 제조되었으며; 형태 E는 특정 습도 조건 하에 형태 A를 흡습성에 대한 처리/노광으로 제조되었다. 또한, WO 2013/052157 A1은 형태 A로서 US'586의 결정질 형태를 참조하였다.
US 2014/0051713 Al은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D로 명명된 아파티닙 유리 염기(free base)의 결정질 형태를 개시하고 있는데, 형태 A는 에틸아세테이트로부터 제조되었고; 형태 B는 부틸아세테이트 및 메틸사이클로헥산으로부터 제조되었고; 형태 C는 메틸사이클로헥산 및 n-부틸아세테이트로부터 제조되었으며; 형태 D는 n-부틸아세테이트 및 메틸사이클로헥산으로부터 제조되었다. 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 이외에도, US 2014/0051713 A1 또한 아파티닙 디말레에이트 형태 B 및 그의 제조 방법을 개시하고 있다.
WO 2015/007206 Al은 상이한 아파티닙의 염, 이의 다형체, 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 N을 개시하고 있는데, 이들은 니트로메탄을 사용하여 제조되었다.
2015.1.7.자에 공개된 IP.Com IPCOM000240150D는 2-쎄타 4.1, 5.0, 7.0, 8.1, 13.9, 17.5, 18.4, 20.5, 21.7 및 26.2도±/-0.2도에서 특징적인 피크를 갖는 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태를 개시하고 있는데, 이는 2-Me-THF/2-프로판올을 사용하여 제조되었다. 또한, 이 저널(journal)은 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 I 및 형태 II를 개시하고 있는데, 형태 I은 에탄올과 물을 사용하여 제조되었고; 형태 II는 에탄올을 사용하여 제조되었다.
상기의 관점에서, 용매 매질(solvent medium) 및 결정화 방식(mode of crystallization)이 안정된 다형성 형태를 얻는데 있어서 매우 중요한 역할을 하고 있음을 알 수 있다.
아파티닙 및 그 디말레에이트 염은 상이한 다형성 형태들로 존재할 수 있는데, 이들은 안정성, 물성, 스펙트럼 데이터뿐만 아니라 그 제조 과정의 관점에서 서로 상이할 수도 있다. 그러나, 안정하고 재현성 있고 다른 다형성 형태가 없으며 약학적 조성물에 적합한 신규 결정질 형태의 필요성은 여전히 존재하고 있다.
이러한 관점에서, 본 발명자들은 안정하고, 재현성 있고, 다른 다형성 형태가 없으며 약학적 조성물에 적합한, 아파티닙 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 아파티닙 유리 염기의 다형성 형태, 아파티닙 디말레에이트를 제조하는 데 산업적으로 적합한 공정을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 아파티닙 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 공정 중에 형성되는 주요 불순물이 아파티닙 디말레에이트의 호주 공공 평가 보고서(Australian public assessment report (TGA))에서 언급된 바와 같은 화학식 II의 아파티닙 N-옥사이드 및 화학식 III의 및 가수분해 고리화 불순물(hydrolytic cyclisation impurity)이라는 것을 알았으며 이들이 공기 산화/습도 민감도에 기인하여 형성된 것이라는 사실에 주목하였다.
Figure pct00003
Figure pct00004
또한, 본 발명자들은 상기 언급된 불순물을 제어하는 공정을 발견하여 산업적으로 허용 가능한 수율의 고순도이고 안정된 아파티닙 및 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 아파티닙의 결정질 형태를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 아파티닙 디말레에이트의 결정질 형태를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 아파티닙의 결정질 형태의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 아파티닙 디말레에이트의 결정질 형태의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 아파티닙 디말레에이트의 비정질 형태(amorphous form), 아파티닙 디말레에이트의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 산업적으로 허용 가능한 수율, 순도를 산출하고, 경제적이고 상업적으로 실시 가능한 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 불순물의 허용 한계를 갖는 아파티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
발명의 요약
본 발명은 5.0, 20.2, 25.6, 28.1±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는, 분말 X선 회절에 의해 특징지워지는 형태 H1로 명명된 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 HI의 제조 방법에 관한 것이다:
a. 아파티닙 염기를 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent) 또는 그 혼합물 중에서 처리하는 단계;
b. 말레산 용액을 첨가하는 단계;
c. 4시간 동안 유지하는 단계; 및
d. 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H1을 분리(isolating)하는 단계.
본 발명은 5.0, 5.4, 20.1, 25.8±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는, 분말 X선 회절에 의해 특징지워지는 H2 형태로 명명된 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H2의 제조 방법을 제공한다:
a. 아파티닙 염기를 극성 비양자성 용매 또는 그 혼합물 중에서 처리하는 단계;
b. 말레산 용액을 첨가하는 단계;
c. 9시간 유지하는 단계; 및
d. 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H2를 분리하는 단계
본 발명은 5.3, 18.1, 24.7±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는, 분말 X선 회절에 의해 특징지워지는 형태 H3으로 명명된 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3의 제조 방법을 제공한다:
a. 아파티닙 염기를, 극성 비양자성 용매, 알코올류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매의 혼합물 중에서 처리하는 단계;
b. 반응물 덩어리(reaction mass)를 냉각하는 단계;
c. 말레산 용액을 첨가하는 단계;
d. 용매를 선택적으로(optionally) 첨가하는 단계;
e. 1∼2시간 동안 유지하는 단계; 및
f. 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3을 분리하는 단계.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 비정질 아파티닙 디말레에이트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서는 이하의 단계를 포함하는 비정질 아파티닙 디말레에이트의 제조 방법을 제공한다:
a. 아파티닙 염기를 극성 비양자성 용매 또는 그 혼합물 중에서 처리하는 단계;
b. 반응물 덩어리를 냉각하는 단계;
c. 말레산 용액을 첨가하는 단계;
d. 2시간 동안 유지하는 단계; 및
e. 비정질 아파티닙의 디말레에이트를 분리하는 단계.
본 발명은 5.3, 6.2, 12.3, 18.4±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는, 분말 X선 회절에 의해 특징지워지는 H4 형태로 명명된 아파티닙 유리 염기 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서는 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H4의 제조 방법을 제공한다:
a. 아파티닙 염기를 비극성 용매 중에서 처리하는 단계;
b. 선택적으로 교반하는 단계; 및
c. 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H4를 분리하는 단계.
본 발명은 6.1, 18.8, 23.6±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는, 분말 X선 회절에 의해 특징지워지는 H5 형태로 명명된 아파티닙 유리 염기 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서는 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H5의 제조 방법을 제공한다:
a. 아파티닙 염기를, 극성 비양자성 용매, 에테르류로부터 선택되는 용매의 혼합물 중에서 처리하는 단계;
b. 1시간 동안 선택적으로 유지하는 단계; 및
c. 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H5를 분리하는 단계.
본 발명의 또 다른 실시형태에서는 아파티닙 또는 그 디말레에이트 염의 결정질 형태 또는 비결정질 형태를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서는 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 디말레에이트의 제조 방법을 제공한다:
a. 아파티닙 염기를 용매로 처리하는 단계;
b. 말레산 용액을 첨가하는 단계; 및
b. 아파티닙의 디말레에이트를 분리하는 단계;
여기서, 용매는 산화방지제(anti-oxidant)로 처리된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서는 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 유리 염기 결정질 형태의 제조 방법을 제공한다:
a. 아파티닙 염기를 유기 용매 또는 그 혼합물로 처리하는 단계;
b. 물을 선택적으로 첨가하는 단계; 및
c. 아파티닙 유리 염기 결정질 형태를 분리하는 단계;
여기서, 유기 용매는 산화방지제로 처리된다.
도 1은 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H1의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H2의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3의 DSC를 나타낸 것이다.
도 5는 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3의 IR을 나타낸 것이다.
도 6은 아파티닙 디말레에이트 비정질 형태의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 7은 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H4의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 8은 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H5의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
X선 분말 회절 스펙트럼은 구리-방사선(a copper-a radiation)을 갖는 브루커 액스 D8 어드밴스(bruker axs D8 advance) X-선 분말 회절분석기로 측정하였다. 적절한 시료를 시료 홀더(sample holder)에 부드럽게 투입하여 0.02씩 늘려 0.2초/스텝(Sec/Step)의 스캔 속도(svan speed)로 2도에서 50도까지 2θ로 스캔하였다. 시료를 시료 홀더에 간단히 배치하였다. 그 시료를 전압 40KV, 전류 35mA의 조건에서 30rpm으로 회전시켰다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 5.0, 20.2, 25.6, 28.1±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는 형태 H1로 명명된 신규 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태에 관한 것으로, 5.5, 11.4, 13.1, 22.4±0.2도에서 피크를 갖는 것을 더 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 아파티닙 염기를 극성 비양자성 용매 또는 그 혼합물 중에서 처리하는 단계, 여기서 극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되고; 극성 비양자성 용매로부터 선택된 적절한 용매에 말레산을 용해시켜 제조된 말레산 용액을 첨가하는 단계, 여기서 극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되고; 4시간 동안 반응을 유지하는 단계; 및 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H1을 분리하는 단계를 포함하는, 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H1의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 5.0, 5.4, 20.1, 25.8±0.2도에서 2θ의 특징적인 피크를 갖는 대략 특징적인 피크를 갖는 형태 H2로 명명된 신규 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태에 관한 것으로, 10.0, 11.5, 19.6, 28.2±0.2도에서 피크를 갖는 것을 더 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 아파티닙 염기를 극성 비양자성 용매 또는 그 혼합물 중에서 처리하는 단계, 여기서 극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되고; 극성 비양자성 용매로부터 선택된 적절한 용매에 말레산을 용해시켜 제조된 말레산 용액을 첨가하는 단계, 여기서 극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되고; 9시간 동안 반응을 유지하는 단계; 및 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H2를 분리하는 단계를 포함하는, 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H2의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 약 5.3, 13.7, 18.1, 23.2, 24.7±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는 대략 특징적인 피크를 갖는 형태 H3으로 명명된 신규 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 아파티닙 염기를, 극성 비양자성 용매, 알코올류로 이루어지는 군으로부터 선택된 용매의 혼합물 중에서 처리하는 단계, 여기서 알코올류는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 펜탄올, 이소부탄올, 터셔리부탄올, 사이클로프로판올, 사이클로부탄올, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방족 알코올류, 페놀, 벤질알코올 또는 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방향족 알코올류로부터 선택되고, 극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되고; 반응물 덩어리를 -25°∼-50℃로 냉각하는 단계; 극성 비양자성 용매로부터 선택된 적절한 용매에 말레산을 용해시켜 제조된 말레산 용액을 첨가하는 단계, 여기서 극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되고; 용매를 선택적으로 첨가하는 단계, 여기서 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 비양자성 용매로부터 선택되고; 1∼2시간 동안 반응을 유지하는 단계; 및 그 후에 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3을 분리하는 단계를 포함하는, 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3은 5±3℃ 및 25±2℃/RH(상대 습도) 60±5%에서 안정하며 하기의 안정성 데이터(stability data)를 갖는다:
Figure pct00005
본 발명의 또 다른 양태에서는, 아파티닙 디말레에이트의 비정질 형태를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 아파티닙 염기를 극성 비양자성 용매 또는 그 혼합물 중에서 처리하는 단계, 여기서 극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되고; 반응물 덩어리를 0∼-10℃로 냉각하는 단계; 극성 비양자성 용매로부터 선택된 적절한 용매에 말레산을 용해시켜 제조된 말레산 용액을 첨가하는 단계, 여기서 극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되고; 2시간 동안 유지하는 단계; 및 아파티닙 디말레에이트의 비정질 형태를 분리하는 단계를 포함하는, 비정질 아파티닙 디말레에이트의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 비정질 아파티닙 디말레에이트의 분리는 용매를 제거하여 실시되며, 여기서 제거는 증류, 분무 건조, 동결 건조, 터보 건조에 의해 실시된다.
본 발명은 또한 5.3, 6.2, 12.3, 18.4±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 형태 H4로 명명된 아파티닙 유리 염기 결정질 형태에 관한 것으로, 21.2, 24.2, 24.7, 25.8, 26.2±0.2도에서 피크를 갖는 것을 더 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 아파티닙 염기를 비극성 용매 중에서 처리하는 단계, 여기서 비극성 용매는 탄화수소류, 에테르류로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 선택적으로 교반하는 단계; 및 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H4를 분리하는 단계를 포함하는, 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H4의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 6.1, 18.8, 23.6±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 형태 H5로 명명된 아파티닙 유리 염기 결정질 형태에 관한 것으로, 10.9±0.2도에서 피크를 갖는 것을 더 특징으로 한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 아파티닙 염기를, 극성 비양자성 용매, 에테르류로부터 선택된 용매의 혼합물 중에서 처리하는 단계, 여기서 극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H5를 분리하는 단계를 포함하는, 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H5의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 아파티닙 유리 염기는 종래 기술에서 공지된 하기의 공정에 의해 제조되었다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 아파티닙 염기는 고체, 오일 또는 고무질 덩어리(gummy mass)이어도 된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 아파티닙 디말레에이트의 결정질 형태 H1과 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 선택적으로 그 밖의 치료 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H1은 바람직하게는 정제(tablets), 캡슐제(capsules), 현탁액(suspensions), 분산액(dispersions), 주사제(injectables) 또는 그 밖의 약학적 형태로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 아파티닙 디말레에이트의 결정질 형태 H2와 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 선택적으로 그 밖의 치료 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H2는 바람직하게는 정제, 캡슐제, 현탁액, 분산액, 주사제 또는 그 밖의 약학적 형태로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 아파티닙 디말레에이트의 결정질 형태 H3과 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 선택적으로 그 밖의 치료 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 아파티닙의 디말레에이트 결정질 형태 H3은 바람직하게는 정제, 캡슐제, 현탁액, 분산액, 주사제 또는 그 밖의 약학적 형태로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 비정질 아파티닙 디말레에이트와 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 선택적으로 그 밖의 치료 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 아파티닙 디말레에이트 비정질 형태는 바람직하게는 정제, 캡슐제, 현탁액, 분산액, 주사제 또는 그 밖의 약학적 형태로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H4와 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 선택적으로 그 밖의 치료 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 아파티닙 결정질 형태 H4는 바람직하게는 정제, 캡슐제, 현탁액, 분산액, 주사제 또는 그 밖의 약학적 형태로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H5와 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및 선택적으로 그 밖의 치료 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 아파티닙 결정질 형태 H5는 바람직하게는 정제, 캡슐제, 현탁액, 분산액, 주사제 또는 그 밖의 약학적 형태로 제형화 될 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 아파티닙 염기를 용매로 처리하는 단계, 여기서 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 비양자성 용매, 탄화수소류, 에테르류, 알코올류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비극성 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 극성 비양자성 용매로부터 선택된 적절한 용매에 말레산을 용해시켜 제조된 말레산 용액을 첨가하는 단계, 여기서 극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비극성 용매는 탄화수소류, 에테르류, 알코올류로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 아파티닙 디말레에이트를 분리하는 단계를 포함하고, 여기서 용매는 산화방지제로 처리되며, 산화방지제는 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔로부터 선택되는, 아파티닙 디말레에이트의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 아파티닙 염기를 유기 용매로 처리하는 단계, 여기서 유기 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 비양자성 용매, 탄화수소류, 에테르류, 알코올류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비극성 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 물을 선택적으로 첨가하는 단계; 아파티닙 유리 염기 결정질 형태를 분리하는 단계를 포함하고, 여기서 유기 용매는 산화방지제로 처리되며, 산화방지제는 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔로부터 선택되는, 아파티닙 유리 염기 결정질 형태의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 산화방지제는 0.1∼5% w/w wrt 아파티닙의 양으로 사용된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 명명된 화학식 II 및 화학식 III의 불순물을 갖는 아파티닙 디말레에이트의 제조 방법에서는 개별적으로는 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만, 더욱 바람직하게는 "검출되지 않음"으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 아파티닙 디말레에이트의 제조 방법에서는 ICH 한계 내에서 잔류 용매를 가지며 하기의 본 발명은 상업적 및 산업적으로 적합한 아파티닙 디말레에이트를 산출한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명 전반에 걸쳐 사용되는 케톤류는 아세톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸프로필케톤, 사이클로부탄온, 사이클로펜탄온, 사이클로헥산온 또는 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방족 케톤이고; 본 발명 전반에 걸쳐 사용되는 에스테르류는 지방족 에스테르류 또는 방향족 에스테르류이고, 여기서 지방족 에스테르류는 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert-부틸메틸아세테이트, 에틸포메이트 또는 그 혼합물로부터 선택되고; 본 발명 전반에 걸쳐 사용되는 니트릴류는 C2-C8 니트릴과 같은 지방족 니트릴류로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 본 발명 전반에 걸쳐 사용되는 알코올류는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 펜탄올, 이소부탄올, 터셔리부탄올, 사이클로프로판올, 사이클로부탄올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올 또는 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방족 알코올류이고, 본 발명 전반에 걸쳐 사용되는 방향족 알코올류는 페놀, 벤질알코올 또는 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 본 발명 전반에 걸쳐 사용되는 에테르류는 디에틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란 또는 그 혼합물로부터 선택되는 대칭형 또는 비대칭형의 에테르류 또는 고리형의 에테르류로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 할로겐화 탄화수소류는 메틸렌디클로라이드, 에틸렌디클로라이드, 클로로폼, 사염화탄소 또는 그 혼합물로부터 선택되고; C1 -7 알칸으로부터 알칸을 포함하는 지방족 탄화수소류, 톨루엔, 자일렌 또는 그 혼합물로부터 선택되는 방향족 탄화수소류 및 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 그 혼합물, C1 -7 알칸으로부터 선택되는 사이클로알칸으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 탄화수소류는 헥산, 헵탄 또는 그 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 용매의 혼합물은 2종 이상의 용매를 나타내는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 분리는 공지의 통상적인 방법에 의해 실시된다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 아파티닙 유리 염기는 종래 기술에서 공지된 하기의 공정에 의해 제조되었다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태를, 깨끗한 폴리에틸렌 백(bag) 내에 포장(packing)하여 실(thread)로 체결하고, 흑색의 폴리에틸렌 백 내부에 1차 포장(primary packing)으로 선택적으로 배치한 후 밀봉하되, 3중으로 라미네이트(laminate)된 백 내부에 상기 폴리에틸렌 백을 더 배치하여 진공상태 질소 분위기 하에서 밀봉하고 나서 폐쇄된 고밀도의 폴리에틸렌(FDPE) 용기 내에 배치하였다. 산소부스터(oxygen busters)는 흑색의 폴리에틸렌 백 및 3중으로 라미네이트된 백 내부에 사용될 수 있다.
이하의 섹션(section)에서, 실시형태들에 관해서는 본 발명의 공정을 예시하는 실시예들에 의해 설명하였다. 그러나, 이 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 이 실시예들의 변형은 당해 분야의 통상의 기술자에게는 자명할 것이다.
실시예
아파티닙의 제조
참조예
30% 염산(53.17몰) 5.6리터를 물 4.4리터에 첨가하였다. 이어서, 95% (디메틸아미노)-아세트알데히드-디에틸-아세탈(26.59몰) 4.28kg을 30℃에서 20분 내에 적하하였다. 이 용액을 35℃에서 8시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시켜 아르곤 하에 저장하였다. 이 용액을 용액 B이라고 한다.
수산화칼륨 4.55kg(68.06몰)을 물 23.5리터에 용해하여 -5℃로 냉각시켰다. 이 용액을 용액 C이라고 한다.
디에틸((4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-7-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-6-퀴나졸린-6-일카바모일)-메틸)-포스포네이트 5.88kg(10.63몰)과 염화리튬(10.63몰) 0.45kg을 테트라하이드로푸란 23.5리터에 넣고 -7℃로 냉각시켰다. 차가운 용액 C를 10분 내에 첨가하였다. 이어서, 용액 B를 -7℃에서 1시간 내에 첨가하였다. -5℃에서 추가시간 동안 교반하고, 30℃로 가열하여, 물 15리터와 혼합하였다. 3℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 흡입 여과하고, 물로 세정하여 건조시켰다. 수율: 미정제 생성물(crude product) 5.21kg, 100%, 함수량(含水量): 6.7%
미정제 생성물의 결정화는 부틸아세테이트/메틸사이클로헥산으로 실시된다.
수율: 78% 순도 HPLC 99.4FI%, 함수량 5.4%.
아파티닙 디말레에이트 결정질 형태의 제조
(E)-4,5-디메틸아미노-부트-2-에노산-(4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린-6-일)-아마이드 6.0kg(12.35몰)을 에탄올 84리터에 넣고 70℃로 가열하여 에탄올 36리터에 말레산 2.94kg(25.31몰)의 용액과 함께 혼합하였다. 결정화를 실시한 후에, 먼저 혼합물을 20℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 에탄올 19리터로 세정하여 40℃에서 진공 건조시켰다.
수율: 8.11kg(91.5%)
녹는점: 178℃
실시예 1
아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H1 의 제조
아파티닙 유리 염기(3.0gm)를 20∼25℃에서 메틸이소부틸케톤(7.5ml)에 투입하고, 15분 동안 교반하였다. 말레산(150gm)을 메틸이소부틸케톤(7.5ml)에 용해시켜 상기 반응물 덩어리에 첨가하였다. 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 메틸이소부틸케톤으로 세정하고 건조시켜 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H1을 수득하였다.
수율: 3.9gm
실시예 2
아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H2 의 제조
아파티닙 유리 염기(3.0gm)를 20∼25℃에서 메틸이소부틸케톤(7.5ml)에 투입하고, 15분 동안 교반하였다. 말레산(150gm)을 메틸이소부틸케톤(30.0ml)에 용해시켜 상기 반응물 덩어리에 첨가하였다. 9시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 메틸이소부틸케톤으로 세정하고 건조시켜 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H2를 수득하였다.
수율: 3.9gm
실시예 3
아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3 의 제조
아파티닙 유리 염기(2.0gm)를 메틸렌디클로라이드(5.0ml) 및 메탄올(5.0ml)에 투입하고 -25℃로 냉각시켰다. 말레산(1.0gm)을 에틸아세테이트(45.0ml)에 용해시켜 -25℃에서 상기 반응물 덩어리에 첨가하였다. -25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 에틸아세테이트로 세정하고 건조시켜 아파티닙 디말레에이트 형태 H3을 수득하였다.
수율: 2.6gm
크로마토그래피 순도(HPLC에 의함): 99.8%
실시예 4
아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3 의 제조
아파티닙 유리 염기(300gm)를 메틸렌디클로라이드(600ml) 및 메탄올(600ml)에 투입하고 -35℃로 냉각시켰다. 말레산(150gm)을 에틸아세테이트(6600ml)에 용해시켜 -35℃에서 상기 반응물 덩어리에 첨가하였다. -35℃∼-45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 에틸아세테이트로 세정하고 건조시켜 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태를 수득하였다.
수율: 380gm
크로마토그래피 순도(HPLC에 의함): 99.8%
실시예 5
비정질 아파티닙 디말레에이트의 제조
아파티닙 유리 염기(2.0gm)를 20∼25℃에서 메틸이소부틸케톤(5.0ml)에 투입하고 -10℃로 냉각시켰다. 말레산(1.0gm)을 메틸이소부틸케톤(40.0ml)에 용해시켜 -10℃에서 상기 반응물 덩어리에 첨가하였다. -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 메틸이소부틸케톤으로 세정하고 건조시켜 비정질 아파티닙 디말레에이트를 수득하였다.
수율: 2.6gm
실시예 6
아파티닙 유리 염기 형태 H4 의 제조
아파티닙 유리 염기(20.0gm)를 헥산(150ml)에 투입하고 30분간 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 사이클로헥산으로 세정하고 건조시켜 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H4를 수득하였다.
수율: 17.5gm
실시예 7
아파티닙 유리 염기 형태 H5 의 제조
아파티닙 유리 염기(17.5gm)를 20∼25℃에서 아세톤(70.0ml) 및 디이소프로필에테르(175ml)에 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 디이소프로필에테르로 세정하고 건조시켜 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H5를 수득하였다.
수율: 12.0gm
실시예 8
아파티닙 유리 염기의 제조
아파티닙 유리 염기를 부틸화 하이드록시톨루엔이 첨가된 디이소프로필 에테르(150ml)에서 슬러리상으로 만들고 건조시켜 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 75gm을 수득하였다.
HPLC에 의한 아파티닙 N-옥사이드: 0.11%
실시예 9
아파티닙 유리 염기의 제조
아파티닙 유리 염기(100gm)를 실온에서, 부틸화 하이드록시톨루엔(2.5gm)이 첨가된 테트라하이드로푸란(500ml)에 투입하였다. 35∼40℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 첨가된 부틸화 하이드록시톨루엔(2.75gm)을 디이소프로필에테르(550ml)에 60분 동안 서서히 용해시키고, 교반하여 실온으로 냉각시켰다. 이렇게 얻어진 고체를 여과하고, 부틸화 하이드록시톨루엔(2.75gm)이 첨가된 디이소프로필에테르(100ml)로 세정하고 건조시켜 아파티닙 유리 염기 결정질 형태를 수득하였다.
HPLC에 의한 아파티닙 N-옥사이드: 0.07%.
실시예 10
아파티닙 유리 염기의 제조
아파티닙 유리 염기(100gm)를 실온에서, 부틸화 하이드록시톨루엔(5gm)이 첨가된 디메틸폼아미드(1000ml)에 투입하고 15분 동안 교반하였다. 물(750ml)을 60분 동안 서서히 첨가하고 45분∼1시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻어진 고체를 부틸화 하이드록시톨루엔(0.2gm), 물(37.5ml)이 첨가된 디메틸폼아미드(50ml)로 세정하고 건조시켜 결정질 아파티닙 유리 염기를 수득하였다.
HPLC에 의한 아파티닙 N-옥사이드: 0.08%.

Claims (21)

  1. 이하의 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태(Afatinib dimaleate crystalline Form):
    5.0, 20.2, 25.6, 28.1±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는, 분말 X선 회절로 특징지워지는 형태 H1,
    5.0, 5.4, 20.1, 25.8±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는, 분말 X선 회절로 특징지워지는 형태 H2,
    5.3, 18.1, 24.7±0.2도에 °2θ의 특징적인 피크를 갖는, 분말 X선 회절로 특징지워지는 형태 H3.
  2. 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H1의 제조 방법:
    a. 아파티닙 염기(Afatinib base)를 극성 비양자성 용매 또는 그 혼합물 중에서 처리하는 단계;
    b. 말레산 용액을 첨가하는 단계;
    c. 4시간 동안 유지하는 단계; 및
    d. 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 HI를 분리하는 단계.
  3. 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H2의 제조 방법:
    a. 극성 비양자성 용매 또는 그 혼합물 중에서 아파티닙 염기(Afatinib base)를 처리하는 단계;
    b. 말레산 용액을 첨가하는 단계;
    c. 9시간 동안 유지하는 단계; 및
    d. 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H2를 분리하는 단계.
  4. 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3의 제조 방법:
    a. 아파티닙 염기를, 극성 비양자성 용매, 알코올류로 이루어지는 군으로부터 선택된 용매의 혼합물 중에서 처리하는 단계;
    b. 반응물 덩어리(reaction mass)를 냉각시키는 단계;
    c. 말레산 용액을 첨가하는 단계;
    d. 용매를 선택적으로(optionally) 첨가하는 단계;
    e. 1∼2시간 동안 유지하는 단계; 및
    f. 아파티닙 디말레에이트 결정질 형태 H3을 분리하는 단계.
  5. 비정질(amorphous) 아파티닙 디말레에이트.
  6. 이하의 단계를 포함하는 비정질 아파티닙 디말레에이트의 제조 방법:
    a. 아파티닙 염기를 극성 비양자성 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 처리하는 단계;
    b. 반응물 덩어리를 냉각시키는 단계;
    c. 말레산 용액을 첨가하는 단계;
    d. 2시간 동안 유지하는 단계; 및
    e. 비정질 아파티닙 디말레에이트를 분리하는 단계.
  7. 이하의 아파티닙 유리 염기(free base) 결정질 형태:
    5.3, 6.2, 12.3, 18.4±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는, 분말 X- 선 회절로 특징지워지는 형태 H4,
    6.1, 18.8, 23.6±0.2도에서 °2θ의 특징적인 피크를 갖는, 분말 X선 회절로 특징지워지는 형태 H5.
  8. 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H4의 제조 방법:
    a. 아파티닙 염기를 비극성 용매 중에서 처리하는 단계;
    b. 선택적으로 교반하는 단계; 및
    c. 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H4를 분리하는 단계.
  9. 이하의 단계를 포함하는 아파티닙 유리 염기 결정질 형태 H5의 제조 방법:
    a. 아파티닙 염기를 극성 비양자성 용매, 에테르류로부터 선택된 용매의 혼합물 중에서 처리하는 단계;
    b. 1시간 동안 선택적으로 유지하는 단계; 및
    c. 아파타닙 유리 염기 결정질 형태 H5를 분리하는 단계.
  10. 청구항 2, 3, 4, 6 및 9에 있어서,
    극성 비양자성 용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류를 포함하는 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  11. 청구항 10에 있어서,
    케톤류는 아세톤, 디에틸케톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤과 메틸프로필케톤, 사이클로부탄온, 사이클로펜탄온, 사이클로헥산온으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 에스테르류는 지방족 에스테르류, 방향족 에스테르류로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 지방족 에스테르류는 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, tert-부틸메틸아세테이트, 에틸포메이트로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 니트릴류는 C2-C8 니트릴과 같은 지방족 니트릴류로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 할로겐화 탄화수소류는 메틸렌디클로라이드, 에틸렌디클로라이드, 클로로폼, 사염화탄소 및/또는 그 혼합물로부터 선택되는 제조 방법.
  12. 청구항 4에 있어서,
    알코올류는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 펜탄올, 이소부탄올, 터셔리부탄올, 사이클로프로판올, 사이클로부탄올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방족 알코올류이고, 방향족 알코올류는 페놀, 벤질알코올 및/ 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  13. 청구항 8에 있어서,
    비극성 용매는 탄화수소류, 에테르류 및/또는 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  14. 청구항 13에 있어서,
    에테르류는 디에틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 대칭형 또는 비대칭형의 에테르류, 고리형의 에테르류로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 탄화수소류는 C1 -7 알칸으로부터 알칸을 포함하는 지방족 탄화수소류; 톨루엔, 자일렌으로부터 선택되는 방향족 탄화수소류; 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 헥산, 헵탄 및/또는 그 혼합물로부터 선택되는 C1 -7 알칸으로부터 선택되는 사이클로알칸; 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  15. 아파티닙 또는 그 디말레에이트 염의 결정질 형태 또는 비정절 형태를 포함하는 약학적 조성물.
  16. a. 아파티닙 염기를 용매로 처리하는 단계;
    b. 말레산 용액을 첨가하는 단계; 및
    b. 아파티닙 디말레에이트를 분리하는 단계를 포함하고,
    용매는 산화방지제로 처리되는, 아파티닙 디말레에이트의 제조 방법.
  17. 청구항 16에 있어서,
    용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 비양자성 용매; 탄화수소류, 에테르류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비극성 용매; 알코올류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  18. a. 아파티닙 염기를 유기 용매 또는 그 혼합물 중에서 처리하는 단계;
    b. 물을 선택적으로 첨가하는 단계;
    c. 아파티닙 유리 염기 결정질 형태를 분리하는 단계를 포함하고,
    유기 용매는 산화방지제로 처리되는, 아파티닙 유리 염기 결정질 형태의 제조 방법.
  19. 청구항 16에 있어서,
    용매는 케톤류, 에스테르류, 니트릴류, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸폼아미드, 할로겐화 탄화수소류로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 비양자성 용매; 탄화수소류, 에테르류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비극성 용매; 알코올류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  20. 청구항 16 및 18에 있어서,
    산화방지제는 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제조 방법.
  21. 청구항 16 및 18에 있어서,
    산화방지제는 0.1∼5% w/w wrt 아파티닙의 양으로 사용되는 제조 방법.
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