NO328465B1 - Krystallinsk monohydrat, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav til fremstilling av et medikament - Google Patents
Krystallinsk monohydrat, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav til fremstilling av et medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO328465B1 NO328465B1 NO20031694A NO20031694A NO328465B1 NO 328465 B1 NO328465 B1 NO 328465B1 NO 20031694 A NO20031694 A NO 20031694A NO 20031694 A NO20031694 A NO 20031694A NO 328465 B1 NO328465 B1 NO 328465B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- bromide monohydrate
- crystalline
- activated carbon
- water
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title description 4
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 23
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører et krystallinsk monohydrat av (1a,2p,4p,5a,7P)-7-[(hydroksydi-2-tienylacetyl)oksy]-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-bromid, fremgangsmåte til fremstilling derav, samt anvendelse derav for fremstilling av et legemiddel, særlig for fremstilling av et legemiddel med anticholinerg virkning.
Bakgrund for oppfinnelsen
Forbindelsen (1a,2p,4p,5a,7P)-7-[(hydroksydi-2-tienylacetyl)oksy]-9,9-dimetyl-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0<2,4>]nonan-bromid, er kjent fra den Europeiske
Patentsøknad EP 418 716 A1 og viser den følgende kjemiske struktur:
Forbindelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og er kjent under navnet tiotropiumbromid (BA679). Tiotropiumbromid er et meget virksomt anticholinergikum og kan derfor vise en terapeutiske nytte ved terapi av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom).
Applikasjonen av tiotropiumbromid skjer fortrinnsvis ved inhalasjon. Herunder kan egnete Inhalsjonspulver som fylles i egnete kapsler (inhaletter) og appliseres ved hjelp av tilsvarender pulverinhalatorer komme til anvendelse. Alternativt kan dertil en inhalativ anvendelse også skje ved applikasjon av egnete inhalasjonsaerosoler. Til disse hører også pulverformige inhalasjonsaerosoler, som eksempelvis innholder HFA134a, HFA227 eller blanding derav som drivgass.
Den riktige fremstilling av de foran nevnte, for inhalasjonsadministrering av et legemiddel anvendelige sammensetninger bygger på forskjellige parametere, som er forbundet med beskaffenheten av selve legemiddelet. Uten begrensning til dette er eksempler på disse parametere virkningsstabiliteten til utgangsmaterialet under forskjellige omgivelsesbetingelser, stabiliteten under fremstillingen av den farmasøytiske formulering samt stabiliteten i sluttsammensetningen av legemiddelet. Det anvendte legemiddel for fremstillingen av den foran nevnte legemiddelsammensetningen bør være så rent som mulig og det må være stabilit ved langtidslagring under forskjellige omgivelsesbetingelser. Dette er tvingende nødvendig for å forhindre at legemiddelsammensetningen finner anvendelse, i hvilke det ved siden av det faktiske virkestoff eksempelvis foreligger nedbrytningsprodukter av dette. I et slikt tilfelle kunne et i kapsler foreliggende innhold av virkestoff være lavere enn spesifisert.
Absorpsjonen av fuktighet reduserer innholdet av legemiddel på grunn av vektøkningen som er forårsaket av vannopptaket. For opptak av fuktighet må legemidler tilbøylig beskyttes under lagring mot fuktighet, eksempelvis ved tilsetning av egnete tørkemidler eller ved lagring av legemiddelet i et miljø som beskytter mot fuktighet. Dertil kan opptaket av fuktighet redusere innholdet av legemiddel under fremstillingen, når legemiddelet utsettes for omgivelsene uten noen beskyttelse mot fuktighet.
En jevn fordeling av legemiddelet i formuleringen er en kritisk faktor, særlig når en lav dosering av legemiddelet er nødvendig. For å sikre jevn fordeling kan man redusere partikkelstørrelsen av virkestoffet til en egnet verdi, eksempelvis ved oppmaling. Et videre aspekt som er av betydning ved virkestoffer for inhalativ applikasjon ved hjelp av et pulver, er betinget av det forhold at bare partikler med en bestemt partikkelstørrelse kommer inn i lungene ved inhalsjonen. Partikkelstørrelsen til disse lungeninntrengende partikler (inhalerbar andel) ligger i submikronområdet. For å oppnå virkestoffer med tilsvarende partikkelstørrelse, er også et oppmalingstrinn (såkalt mikronisering) nødvendig.
Da det som følge av oppmalingen (henholdsvis mikroniseringen) til tross for de harde betingelser som kreves ved prosessgjennomføringen, så vidt mulig må unngås en nedbrytning av legemiddelvirkestoffet, er det en ubetinget nødvendighet med en høy stabilitet av virkestoffet under maleprosessen. Bare en tilstrekkelig stor stabilitet av virkestoffet ved maleprosessen tillater fremstilling av en homogen legemiddelformulering som alltid på reproduserbar måte inneholder den fastlagte mengden av virkestoff.
Et videre problem som kan opptre ved maleprosessen for fremstilling av den ønskede legemiddelformulering er den energitilførsel som følger av denne prosessen og belastningen på krystalloverflatene. Dette kan under visse forhold føre til polymorfe forandringer, til en omvandling til amorf tilstand eller til en endring av krystallgitteret. Da alltid den samme krystallinske morfologi av virkestoffet må foreligge for den farmasøytiske kvaliteten til en legemiddelformulering, må det også stilles økede krav på denne bakgrunn til det krystallinske virkestoffets stabilitet og egenskaper.
Stabiliteten til et virkestoff er videre viktig i legemiddelsammensetninger for å fastlegge gyldighetsvarigheten til legemiddelspesialiteten; denne varighet er den hvorunder legemidlet kan administreres uten noen som helst risiko. En høy stabilitet av et legemiddel i de forut nevnte legemiddelsammensetninger under de forskjellige lagringsbetingelser er derfor både for pasientene og for produsenten en ytterligere fordel.
Ved siden av de forut angitte krav, må det generelt tas hensyn til at enhver endring av et legemiddels faststoff tilstand som kan forbedre dets fysikalske og kjemiske stabilitet i forhold til mindre stabile former av det samme legemiddel, gir en vesentlig fordel.
Oppgaven for oppfinnelsen består derfor i å tilveiebringe en stabil krystallform av forbindelsen Tiotropiumbromid, som tilfredsstiller de forut nevnte høye krav som må rettes til et legemiddelvirkestoff.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det ble nå funnet at tiotropiumbromid avhengig av de valgte betingelser som kan anvendes ved rensingen av det etter den tekniske fremstilling oppnådde råprodukt, oppstår i forskjellige krystallinske modifikasjoner.
Det ble funnet at disse forskjellige modifikasjoner i stor grad kan oppnås målrettet gjennom valg av løsningsmiddel som anvendes for krystallisasjonen samt ved valget av prosessbetingelsene i krystallisasjonsprosessen.
Det ble overraskende funnet at monohydratet av tiotropiumbromid som oppnås gjennom valget av spesifikke reaksjonsbetingelser i krystallinsk form, tilfredsstiller de innledningsvis høye krav og dermed løser den oppgave som ligger til grunn for den foreliggende oppfinnelse. Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse et krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat.
Et videre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremstillingsmetode for krystallinske hydrater av tiotropiumbromid. Denne framstillingsprosess er karakterisert ved at tiotropiumbromid, som for eksempel kan fremstilles etter produksjonsforskriften i EP 418 716 A1, opptas i vann, den oppnådde blanding oppvarmes og deretter krystalliserer hydratene av tiotropiumbromid under langsom avkjøling. Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre krystallinske hydrater av tiotropiumbromid som kan oppnås ved den forut nevnte fremgangsmåte.
Et aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører en fremstillingsmetode for krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat, som beskrives i detalj i det følgende. For fremstilling av det krystallinske monohydrat ifølge den foreliggende oppfinnelse, er det nødvendig å oppta tiotropiumbromid, som for eksempel er fremstilt ifølge fremstillingsmetoden som er beskrevet i EP 418 716 A1 i vann, å oppvarme, gjennomføre en rensing med aktivt karbon, og etter separasjon av aktivt karbon, å krystallisere under langsom avkjøling av tiotropiumbromid-monohydrat.
Foretrukket ifølge oppfinnelsen går man frem som beskrevet i det følgende. I et passende dimensjonert reaksjonskar blandes løsningsmidlet med tiotropiumbromid, som for eksempel er fremstilt etter fremstillingsmetoden i EP 417 716 A1. Pr. mol anvendt tiodropiumbromid anvendes 0,4 til 1,5 kg, foretrukket 0,6 til 1 kg, spesielt foretrukket ca. 0,8 kg vann som løsningsmiddel. Den oppnådde blanding oppvarmes under røring, fortrinnsvis til mer enn 50°C, særlig foretrukket til mer enn 60°C. Den maksimale temperatur som kan anvendes bestemmes av kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel vann. Fortrinnsvis oppvarmes blandingen i et område på 80-90°C, Til denne løsningen settes aktivt karbon, tørt eller fuktet med vann. Fortrinnsvis anvendes pr. mol tiotropiumbromid 10 til 50 g, særlig foretrukket 15 til 35 g, mest foretrukket ca. 25 g aktivt karbon. Eventuelt oppslemmes det aktive karbon før innføringen i den tiotropiumbromid-holdige løsning i vann. Pr. mol anvendt tiotropiumbromid anvendes for oppslemmingen av det aktive karbon 70 til 200 g, fortrinnsvis 100 til 160 g, særlig foretrukket ca. 135 g vann. Blir det aktive karbon oppslemmet i vann før innføring i den tiotropiumbromid-holdige løsning, anbefales det å ettervaske med den samme mengde vann.
Ved konstant temperatur røres det etter avsluttet tilsetning av aktivt karbon mellom 5 og 60 minutter, fortrinnsvis mellom 10 og 30 minutter, særlig foretrukket ca. 15 minutter videre, og den oppnådde blanding filtreres for å fjerne det aktive karbon. Filteret ettervaskes så med vann. For dette anvendes pr. mol anvendt tiotropiumbromid 140 til 400 g, fortrinnsvis 200 til 320 g, særlig foretrukket ca. 270 g vann.
Filtratet avkjøles deretter langsomt, fortrinnsvis til en temperatur på 20 til 25 °C. Avkjølingen utføres fortrinnsvis med en avkjølingshastighet på 1 til 10°C pr. 10 til 30 minutter, fortrinnsvis på 2 til 8°C pr. 10 til 30 minutter, særlig foretrukket på 3 til 5°C pr. 10 til 15 minutter, mest foretrukket fra 3 til 5°C pr. ca. 20 minutter. Eventuelt kan avkjølingen til 20 til 25°C følges av en ytterligere avkjøling til under 20°C, særlig foretrukket til 10 til 15°C.
Etter ferdig avkjøling, etter-røres mellom 20 minutter og 3 timer, fortrinnsvis mellom 40 minutter og 2 timer, særlig foretrukket ca. 1 time for å fullføre krystallisasjonen. De dannete krystaller isoleres deretter ved filtrering eller avsuging av løsningsmidlet. Skulle det være nødvendig å underkaste de oppnådde krystaller et ytterligere vaske-trinn, anbefales det å anvende vann eller aceton som vaskeløsningsmiddel. Pr. mol anvendt tiotropiumbromid kan det for vasking av de oppnådde tiotropiumbromid-monohydrat-krystaller anvendes 0,1 til 1,0 I, foretrukket 0,2 til 0,5 I, særlig foretrukket ca. 0,3 I løsningsmiddel. Eventuelt kan vasketrinnet utføres flere ganger. Det oppnådde produkt tørkes i vakuum eller ved hjelp av oppvarmet, sirkulerende luft, til et vanninnhold på 2,5 til 4,0% blir oppnådd.
Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat, som kan oppnås ifølge den forut beskrevne fremstillingsmetode.
Det ifølge den forut beskrevne fremstillingsmetode oppnåelige tiotropiumbromid-monohydrat ble undersøkt ved hjelp av DSC (Differential Scanning Calorimetry). DSC-diagrammet viser to karakteristiske signaler. Det første relativt brede ento-terme signal mellom 50 til 120°C er vannavspaltningen i tiotropiumbromid-monohydrat til den vannfrie form. Det andre relativt skarpe endoterme maksimum ved 230 ± 5°C må tilordnes smeltingen av substansen (Fig. 1). Disse data ble oppnådd ved hjelp av en Mettler DSC 821 og behandlet med Mettler SoftwareVPaket STAR. Dataene ble oppnådd ved en oppvarmingshastighet på 10 k/min.
Da substansen smelter under spaltning, (= inkongruent smelteprosess), avhenger det observerte smeltepunkt sterkt av oppvarmingshastigheten. Ved lavere oppvarmingshastigheter observeres smelte/spaltningsprosessen ved tydelig lavere temperaturer, så som for eksempel med en oppvarmingshastighet på 3K/min ved 220 ± 5°C. Det kan dessuten forekomme at smeltetoppen foreligger oppspaltet. Oppspaltningen opptrer desto sterkere jo mindre oppvarmingshastigheten i DSC-eksperimentet er.
Følgelig sikter den foreliggende oppfinnelse på krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat, som tilsvarende Figur 1 er karakterisert ved et endotermt maksimum ved 230°C (±5°C) ved en oppvarmingshastighet på 10K/min.
Tiotropiumbromid-monohydrat ifølge foreliggende oppfinnelse ble karakterisert ved IR-spektkroskopi. Dataene ble tatt opp ved hjelp av et Nicolet FTIR spektrometer og behandlet med Nicolet Software pakken OMNIC, versjon 3.1. Målingen ble utført med 2,5 jimol tiotropiumbromid-monohydrat i 300 mg KBr. Det oppnådde IR-spektrum er gjengitt på Fig. 2. Tabell 1 sammenfatter de viktigste båndene i IR-spektret.
Følgelig omfatter den foreliggende oppfinnelse krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat som er karakterisert ved et IR-spektrum tilsvarende Figur 2 som blant annet har bånd ved bølgetallene 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 og 720 cm"<1>.
Tiotropiumbromid-monohydrat ifølge oppfinnelsen ble karakterisert ved hjelp av røntgenstrukturanalyse. Røntgenbøyningsintensitet-målingene ble utført på et AFC7R-4-Sirkeldifraktometer (Rigaku) under anvendelse av monokromatisk kobber Ka-stråling. Strukturløsningen og finbehandlingen av krystallstrukturen ble utført ved hjelp av direkte metoder (Program SHEELXS86) og FMLQ-raffinering (Program TeXsan). Eksperimentelle detaljer om krystallstruktur, strukturløsning og - raffingering er sammenfattet i Tabell2.
Den utførte røntgenstrukturanalyse viste at krystallinsk Toptropiumbromid-hydrat har en enkel monoklin celle med følgende dimensjoner: a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, p = 102.691 °, V = 2096.96 Å<3>. Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse krystallinsk Tiotropiumbromid-monohydrat, hvilket er karakterisert ved den forut beskrevne elementærcelle.
Med røntgenstrukturanalysen ovenfor ble de i Tabell 3 beskrevne atomkoordinater bestemt:
Et videre aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører på grunn av den farmasøytiske virkning av hydratet ifølge oppfinnelsen anvendelsen av tiotropiumbromid-monohydrat som legemiddel.
For fremstilling av et inhalativt appliserbart legemiddel, spesielt et inhalasjonsmiddel, som inneholder det gjennom den foreliggende oppfinnelse beskrevne krystallinske tiotropiumbromid-monohydrat, kan man gå frem etter den fra teknikkens stand kjente metode. I denne sammenheng vises for eksempel til beskrivelsen i DE-A-1792207. Følgelig er et videre aspekt ved foreliggende oppfinnelse et inhalasjonspulver karakterisert ved et innhold av tiotropiumbromid-monohydrat.
På grunn av den antikolinerge virkning av tiotropiumbromid-monohydrat, vedrører et ytterligerer aspekt av den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av tiotropiumbromid-monohydrat for fremstilling av et legemiddelpreparat for behandling av sykdommer hvori anvendelsen av et antikolinergikum kan gjøre nytte. Foretrukket er den tilsvarende anvendelse for fremstilling av et legemiddel for behandling av astma eller
COPD.
Det etterfølgende syntese-eksempel tjener til illustrasjon av en fremgangsmåte utført som et eksempel for krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat.
Svntese- eksempel
1 et egnet reaksjonskar innføres i 25,7 kg vann, 15,0 kg tiotropiumbromid. Blandingen oppvarmes til 80 til 90°C og røres så lenge ved konstant temperatur at en klar løsning dannes. Aktivt karbon (0,8 kg) fuktet med vann, oppslemmes i 4 kg vann, denne blandingen innføres i den tiotropiumbromid-holdige løsning og ettervaskes med 4,3 kg vann. Den således oppnådde blanding røres minst 15 minutter ved 80 til 90°C og filtreres så gjennom et oppvarmet filter i et apparat oppvarmet til 70°C, kappetemperatur. Filteret ettervaskes med 8,6 kg vann. Apparatinnholdet avkjøles ved 3 til 5°C pr. 20 minutter til en temperatur på 20 til 25°C. Ved kaldtvannskjøling kjøles apparatet videre til 10 til 15°C og krystallisasjonen avsluttes med minst 1 times røring til. Krystallisatet isoleres gjennom en Nutsch-tørker. Den isolerte krystallmassen vaskes med 9 I kaldt vann (10 til 15°C), og kald aceton (10 til 15°C). De oppnådde krystaller tørkes ved 25°C i 2 timer i nitrogenstrøm. Utbytte: 13,4 kg tiotropiumbromid-monohydrat (86% av teoretisk).
Claims (9)
1) Krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat.
2) Krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat ifølge krav 1,karakterisert ved et ved termisk analyse ved hjelp av DSC forekommende endotermt maksimum ved 230 ± 5°C ved en oppvarmingshastighet på 10K/min.
3) Krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved et IR-spektrum som bl. a. har bånd ved bølgetallene 3570, 3410, 3105,1730, 1260, 1035 og 720 cm1.
4) Krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat ifølge et av kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved en enkel monoklin celle med følgende dimensjoner: a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, p = 102.691°, V = 2096.96 Å<3>.
5) Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat ifølge et av kravene 1, 2, 3 eller 4, karakterisert ved at a) tiotropiumbromid blir opptatt i vann, b) den oppnådde blanding blir oppvarmet, c) aktivt karbon blir tilsatt og d) etter atskillelse av det aktiverte karbon blir tiotropiumbromid-monohydrat krystallisert under langsom avkjøling av den vandige løsning.
6) Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at a) per mol anvendt tiotropiumbromid anvendes 0,4 til 1,5 kg vann, b) den oppnådde blanding blir oppvarmet til mer enn 50°C, c) per mol anvendt tiotropiumbromid anvendes 10 til 50 g aktivt karbon, og etter avsluttet tilsetning av aktivt karbon røres det videre mellom 5 til 60 minutter, d) den oppnådde blanding blir filtrert, det oppnådde filtrat avkjølt ved en avkjølingshastighet på 1 til 10°C per 10 til 30 minutter til en temperatur på 20-25°C, og tiotropiumbromid-monohydratet krystalliserer derunder.
7) Legemiddel karakterisert ved ved et innhold av krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat ifølge et av kravene 1 til 4.
8) Legemiddel ifølge krav 6, karakterisert ved at det dreier seg om et inhalasjonspulver.
9) Anvendelse av krystallinsk tiotropiumbromid-monohydrat ifølge et av kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel for behandling av astma eller COPD.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050621 | 2000-10-12 | ||
| PCT/EP2001/011225 WO2002030928A1 (de) | 2000-10-12 | 2001-09-28 | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031694D0 NO20031694D0 (no) | 2003-04-11 |
| NO20031694L NO20031694L (no) | 2003-04-11 |
| NO328465B1 true NO328465B1 (no) | 2010-02-22 |
Family
ID=7659568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031694A NO328465B1 (no) | 2000-10-12 | 2003-04-11 | Krystallinsk monohydrat, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav til fremstilling av et medikament |
Country Status (47)
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL159238A0 (en) * | 2001-06-22 | 2004-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug |
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| RS20060293A (en) * | 2003-11-03 | 2008-08-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same |
| CN100509809C (zh) * | 2003-11-03 | 2009-07-08 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 具有抗胆碱能作用的新颖无水晶体 |
| SI2067779T1 (sl) | 2003-11-03 | 2013-08-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropijeve soli, postopek za njihovo pripravo in formulacije zdravil, ki jih vsebujejo |
| US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| PL2422786T3 (pl) | 2004-04-22 | 2015-02-27 | Boehringer Ingelheim Int | Nowe kombinacje środków leczniczych do leczenia chorób dróg oddechowych |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE602004020337D1 (de) | 2004-08-11 | 2009-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anticholinergika enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten der ableitenden Harnwege |
| US20060079544A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| EP1827541B1 (de) * | 2004-10-21 | 2013-05-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Blister für inhalatoren |
| CA2600636A1 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
| NZ563448A (en) | 2005-04-28 | 2011-01-28 | Boehringer Ingelheim Int | Benzofuranone derivatives for treating inflammatory diseases |
| RU2007144531A (ru) * | 2005-05-02 | 2009-06-10 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Новые кристаллические формы тиотропийбромида |
| DK1881980T3 (da) | 2005-05-02 | 2012-10-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nye krystalline former af tiotropiumbromid |
| WO2006134021A2 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| NZ566399A (en) * | 2005-08-06 | 2011-07-29 | Boehringer Ingelheim Int | Use of tiotropium salts in the treatment of severe persistant asthma |
| ES2530991T3 (es) | 2005-08-15 | 2015-03-09 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la obtención de betamiméticos |
| US20070086957A1 (en) | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Thierry Bouyssou | Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| TW200734333A (en) * | 2005-12-19 | 2007-09-16 | Sicor Inc | Pure and stable tiotropium bromide |
| EP2123650B1 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-04 | Sicor, Inc. | Novel form of tiotropium bromide and process for preparation thereof |
| KR20080083060A (ko) * | 2006-01-04 | 2008-09-12 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 중등 지속성 천식의 치료에서 티오트로퓸 염의 용도 |
| EP1847543A1 (de) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| PL1874781T3 (pl) | 2006-04-19 | 2009-12-31 | Boehringer Ingelheim Int | Dihydrotienopirymidyny do leczenia chorób zapalnych |
| US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| DE502007006951D1 (de) | 2006-08-07 | 2011-05-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| PE20080610A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| EP1925295A1 (de) | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| DK2215092T3 (da) | 2007-10-19 | 2012-05-07 | Boehringer Ingelheim Int | Substitueret piperidino-dihydrothienopyrimidin |
| EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20100272811A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-10-28 | Alkermes,Inc. | Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof |
| CA2747677C (en) | 2008-12-19 | 2017-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd |
| EP2201934A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability |
| WO2010101538A2 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Bilgic Mahmut | New crystal forms |
| WO2011015883A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
| NZ597920A (en) | 2009-08-07 | 2014-05-30 | Generics Uk Ltd | Anhydrate of tiotropium bromide |
| MY160471A (en) | 2009-12-17 | 2017-03-15 | Centrexion Therapeutics Corp | New ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| US20130143905A1 (en) | 2009-12-17 | 2013-06-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel antagonists for ccr2 and uses thereof |
| NZ600857A (en) | 2010-01-29 | 2014-06-27 | Boehringer Ingelheim Int | Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors |
| EP2569298B1 (en) | 2010-05-12 | 2015-11-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| JP5646736B2 (ja) | 2010-05-12 | 2014-12-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用 |
| US8841313B2 (en) | 2010-05-17 | 2014-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists and uses thereof |
| EP2576542B1 (en) | 2010-05-25 | 2015-04-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases |
| EP2576538B1 (en) | 2010-06-01 | 2015-10-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New CCR2 antagonists |
| WO2012101013A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| TR201102068A2 (tr) * | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| EP2721025B1 (en) | 2011-06-16 | 2015-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New selective ccr2 antagonists |
| EP2731941B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-05-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel and selective ccr2 antagonists |
| CA2843022C (en) | 2011-07-26 | 2019-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinolines and their use as medicaments |
| US20130059866A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma |
| CZ304368B6 (cs) | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| SI2914593T1 (sl) | 2012-11-05 | 2017-05-31 | Zentiva, K.S. | Stabilizacija tiotropijevih solvatov |
| EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| PT3119772T (pt) | 2014-03-19 | 2019-09-05 | Boehringer Ingelheim Int | Inibidores de syk heteroarilo |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| RU2567539C1 (ru) * | 2015-02-04 | 2015-11-10 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ |
| WO2017138896A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
| EP3430011A4 (en) * | 2016-11-04 | 2019-08-14 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. STI | NOVEL ACTIVE SUBSTANCE |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| AU6048694A (en) * | 1992-12-09 | 1994-07-04 | Paul D. Jager | Stabilized medicinal aerosol solution formulations |
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| NZ509489A (en) * | 1998-08-04 | 2002-10-25 | Jago Res A | Medicinal aerosol formulations comprising cromoglycic acid and/or nedocromil |
-
2001
- 2001-09-28 NZ NZ525733A patent/NZ525733A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 DE DE50103666T patent/DE50103666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 CZ CZ20031025A patent/CZ301841B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 KR KR1020037005083A patent/KR100823860B1/ko active IP Right Grant
- 2001-09-28 TR TR2004/02579T patent/TR200402579T4/xx unknown
- 2001-09-28 MX MXPA03003221A patent/MXPA03003221A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 UA UA2003054185A patent/UA74215C2/uk unknown
- 2001-09-28 AU AU2002214996A patent/AU2002214996B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 ES ES01983510T patent/ES2228965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011225 patent/WO2002030928A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 SK SK436-2003A patent/SK287009B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AU AU1499602A patent/AU1499602A/xx active Pending
- 2001-09-28 EA EA200300457A patent/EA004381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 SI SI200130219T patent/SI1326862T1/xx unknown
- 2001-09-28 OA OA1200300107A patent/OA12403A/fr unknown
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002775A patent/AP1572A/en active Active
- 2001-09-28 BR BR0114584-3A patent/BR0114584A/pt active Pending
- 2001-09-28 CA CA002425539A patent/CA2425539C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 PL PL366041A patent/PL207870B1/pl unknown
- 2001-09-28 AT AT01983510T patent/ATE276253T1/de active
- 2001-09-28 ME MEP-2008-400A patent/ME00243B/me unknown
- 2001-09-28 CN CNB018171435A patent/CN1221549C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 HU HU0301022A patent/HU226830B1/hu unknown
- 2001-09-28 EE EEP200300171A patent/EE04567B1/xx unknown
- 2001-09-28 JP JP2002534314A patent/JP3764422B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EP EP04016877A patent/EP1468998A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 ME MEP-400/08A patent/MEP40008A/xx unknown
- 2001-09-28 DK DK01983510T patent/DK1326862T3/da active
- 2001-09-28 PT PT01983510T patent/PT1326862E/pt unknown
- 2001-09-28 RS YU27303A patent/RS50218B/sr unknown
- 2001-09-28 IL IL15533501A patent/IL155335A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 EP EP01983510A patent/EP1326862B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 CN CNB2005100977370A patent/CN100519558C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 GE GE5214A patent/GEP20063905B/en unknown
- 2001-09-28 DZ DZ013478A patent/DZ3478A1/fr active
- 2001-10-02 SA SA01220412A patent/SA01220412B1/ar unknown
- 2001-10-09 EG EG20011058A patent/EG24142A/xx active
- 2001-10-09 TW TW090124963A patent/TW589313B/zh active
- 2001-10-10 PE PE2001001000A patent/PE20020422A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-10 UY UY26962A patent/UY26962A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-10 MY MYPI20014705A patent/MY126931A/en unknown
- 2001-10-12 AR ARP010104782A patent/AR034389A1/es active Pending
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6938A patent/CR6938A/es unknown
- 2003-03-28 BG BG107687A patent/BG66161B1/bg active Active
- 2003-03-31 ZA ZA200302500A patent/ZA200302500B/en unknown
- 2003-04-07 EC EC2003004540A patent/ECSP034540A/es unknown
- 2003-04-08 MA MA27102A patent/MA25842A1/fr unknown
- 2003-04-09 IS IS6772A patent/IS2339B/is unknown
- 2003-04-10 IL IL155335A patent/IL155335A/en unknown
- 2003-04-10 HR HR20030276A patent/HRP20030276B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 NO NO20031694A patent/NO328465B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103583A patent/HK1060567A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-07 HK HK06106478.2A patent/HK1086557A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-19 AR ARP080104109A patent/AR068527A2/es unknown
-
2013
- 2013-07-11 UY UY34901A patent/UY34901A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328465B1 (no) | Krystallinsk monohydrat, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse derav til fremstilling av et medikament | |
| US6777423B2 (en) | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions | |
| NO20190824A1 (no) | Krystallisk mikronisat av tiotropiumbromid | |
| CA2450961C (en) | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition | |
| US20040002510A1 (en) | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament | |
| KR20130119844A (ko) | 글리코피로늄 클로라이드의 결정형 | |
| HRP20040890A2 (en) | Hfa-suspension formulation of an anhydrate | |
| WO2009135577A1 (en) | Crystal form of 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(1r)-2- (4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2(1h)- quinolinone monohydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |