JP2002516856A - 低酸素分圧状態下における内因性酸化窒素の合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物及び、任意に、１つ又はそれより多くの血管作用剤を投与することによって、低酸素哺乳動物組織における酸化窒素又は内皮性弛緩因子（ＥＤＲＦ）の合成を促進する方法を提供する。本発明はまた、酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物及び、任意に、１つ又はそれより多くの血管作用剤を投与することによって、患者の血管及び非血管平滑筋の弛緩を促進しそして性機能不全を治療する方法も提供する。本発明はまた、低酸素状態から生じる臨床状態、例えば、肺疾患、心血管疾患、循環器低酸素症、特定器官の低酸素症、限局性低酸素症、浮腫、中枢神経系疾患、記憶喪失又は動脈疾患を治療する方法も提供する。本発明はまた、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物及び、任意に、１つ又はそれより多くの血管作用剤を投与することによって、酸化窒素経路欠損に関連した臨床状態を治療する方法も提供する。本発明はまた、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物及び、任意に、１つ又はそれより多くの血管作用剤を含んでいる医薬組成物も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、１９９８年６月１日に出願した米国仮出願番号６０／０８７，５５
６に基づく優先権を主張している。

【０００２】 （発明の分野） 本発明は、内因性酸化窒素又は内皮性弛緩因子の合成を誘導する新規な方法、
及び低酸素状態下で酸化窒素の値を維持する方法を記載する。本発明の１つの局
面は血管拡張を誘導する新規な方法に関する。本発明はまた、少なくとも１つの
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物、例えばＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン及び
、任意に、１つ又はそれより多くの血管作用剤を投与することによって男性及び
女性の性機能不全を治療又は予防する方法も提供する。本発明はまた、低酸素状
態、例えば、肺疾患、心血管疾患、循環器低酸素症、特定器官の低酸素症、限局
性低酸素症、浮腫、中枢神経系疾患、記憶喪失又は動脈疾患から生じる臨床状態
の治療方法も提供する。本発明はまた、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニ
ジン化合物及び、任意に、１つ又はそれより多くの血管作用剤を投与することに
よって酸化窒素経路の欠損に関連した臨床状態を治療する方法も提供する。本発
明はまた、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物及び、任意に、１
つ又はそれより多くの血管作用剤を含んでいる新規な組成物も提供する。本発明
のＮ−ヒドロキシグアニジン化合物は酸化窒素シンターゼの基質である。

【０００３】 （発明の背景） 酸化窒素は血小板粘着及び凝集の阻害並びに血管及び非血管平滑筋の弛緩を含
む多数の生物学的作用を有する小さな二原子分子である。酸化窒素はまた、抗炎
症、抗菌及び抗ウイルス特性を有していることも報告されている（Moncada他に
よる総説、Pharmacol. Rev.、４３：１０９〜１４２（１９９１年）参照）。気
体状態では、酸化窒素は中性のレドックス状態（ＮＯ）で脂肪親和性分子として
存在する。酸化窒素は種々の生理学的条件下で多数のレドックス状態で存在する
ことができるので、複雑な分子である。これはまた、形式的には荷電形態、即ち
ニトロソニウム（ＮＯ^＋）又はニトロキシル（ＮＯ⁻）で、もしくは中性種、即
ち酸化窒素（ＮＯ・）としても存在する。生物学的組織では、酸化窒素は、１秒
未満と見積もられる非常に短い半減期を有している。

【０００４】 哺乳動物における酸化窒素の影響力の強い作用の１つは血管及び非血管組織を
弛緩することであり、そしてそのため、酸化窒素か又は酸化窒素を送達する付加
物（adduct）のどちらかが血管拡張剤として有用である。哺乳動物の体内では内
因性酸化窒素は、酸化窒素シンターゼが酸化窒素とシトルリンを合成するために
Ｌ−アルギニン及び分子酸素を使用する酵素反応によって産生される。酸化窒素
の作用の１つは、３’，５’−サイクリックグアノシンモノホスフェート（ｃＧ
ＭＰ）の形成を触媒する細胞酵素、グアニル酸シクラーゼの可溶性形態の活性化
であると考えられる。ｃＧＭＰは他の細胞標的に作用して血管平滑筋の弛緩に介
在し、そして血管拡張の治療効果を提供するものと考えられる。酸化窒素のもう
１つの作用はＮａ^（＋）−Ｋ^（＋）−ＡＴＰアーゼの調節であると考えられる。

【０００５】 酸化窒素シンターゼによるＬ−アルギニンからの酸化窒素の合成は２段階で生
起し、そしてこれらの各段階にはＮＡＤＰＨが必要である。第１の段階では、Ｌ
−アルギニン分子のグアニジン官能基に酸素を組み入れることによって、中間体
Ｎ−ヒドロキシグアニジン産生物、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが合成さ
れる。第２の段階では、第２の酸素がＮ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンに組み
入れられてＬ−シトルリンと酸化窒素が形成される。（Fukuto他、Methods in N
itric Oxide Research、Feelisch他編集、John Wiley & Sons, Ltd.、１４７〜
１６０頁（１９９６年）中）。しかしながら、低酸素分圧の環境下では、酸化窒
素の合成は非常に低下する。（Furchgott他、Nature、２８８（５７８９）：３
７３〜３７６（１９８０年）；Johns他、Circ. Res.、６５（６）：１５０８〜
１５１５（１９８９年））。

【０００６】 幾つかの臨床状態、例えば性機能不全（Kim他、J. Clin. Invest. ９１（２）
：４３７〜４４２（１９９３年））、肺疾患（呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎
／気腫及び慢性閉塞性肺疾患を含む）（Howes他、Thorax、５１（５）：５１６
〜５１９（１９９６年）；Fagan他、Biochem. Biophys. Res. Commun.、２５４
（１）：１００〜１０３（１９９９年））、循環器低酸素症（心不全、発作及び
ショックを含む）、特定器官の低酸素症（この場合には、限局性循環器低酸素症
を生じさせる特定器官への循環減少は器官動脈閉塞によるか又は血管収縮、例え
ば、レイノーズ（Reynauds）症候群の結果として生じる可能性がある）（Agusti
他、Eur. Respir. J.、１０（９）：１９６２〜１９６６（１９９７年）、限局
性低酸素症（これは静脈閉塞やその結果として生じるうっ血及び動脈血流減少か
ら生じる可能性がある）、浮腫（酸素が細胞に到達する前に拡散する距離を増大
させる浮腫も限局性低酸素症の原因となる可能性がある）、中枢神経系疾患、記
憶喪失及び動脈疾患（Weitzberg他、Acta. Physiol. Scand.、１４３（４）：４
５１〜４５２（１９９１年））は低酸素分圧と関係がある。

【０００７】 子供又は成人の呼吸窮迫症候群は脈管系で重篤な結果、例えば肺高血圧症を有
している。陰茎血管の動脈不全からこの組織の低酸素性虚血が導かれ、これによ
って酸化窒素の合成が制限され、そしてそれ故勃起能力が制限される。 酸素要求増大によって低酸素分圧になる可能性もある。例えば、単位時間当た
りの容量流が対応して増加しないで或る組織の酸素消費が上昇する場合には、静
脈血の酸素分圧（Ｐａ_０２）が低下する可能性がある。これはまた、ヘモグロビ
ンが定性的にそして定量的に正常であるときにも起こる可能性がある。このよう
な状況の例には、心拍出量が正常に上昇することができない発熱及び甲状腺中毒
症が含まれ、そしてまた酸素消費の代謝速度が高い症例も含まれる。

【０００８】 低酸素状態下の組織で酸化窒素の産生を高めて血管拡張をもたらす生化学的及
び細胞的事象の連鎖を活性化することが望ましいであろう。本発明はこれらの重
要な目的並びに他の目的に向けられている。

【０００９】 （発明の要約） 酸化窒素シンターゼの基質である１つ又はそれより多くのＮ−ヒドロキシグア
ニジン化合物、例えばＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンを低酸素分圧（低酸素症
）状態下の組織に投与すると酸化窒素が合成され、そしてこれはｃＧＭＰの形成
並びに血管及び非血管平滑筋の弛緩の促進においてアルギニンより有効であるこ
とが見いだされた。

【００１０】 本発明の１つの実施態様は、低酸素状態の哺乳動物の血管及び非血管細胞にお
いて酸化窒素の合成を促進する方法を提供し、そしてこの方法は上記哺乳動物に
治療的に有効な量の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物、例えば
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン及び、任意に、少なくとも１つの血管作用剤を
投与することを含んでいる。

【００１１】 本発明のもう１つの実施態様は、低酸素状態の哺乳動物組織の血管及び非血管
平滑筋の弛緩を促進する方法を提供し、そしてこの方法は上記患者に治療的に有
効な量の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物、例えばＮ−ヒドロ
キシ−Ｌ−アルギニン及び、任意に、少なくとも１つの血管作用剤を投与するこ
とを含んでいる。

【００１２】 本発明のもう１つの実施態様は、男性及び女性を含む患者の性機能不全を治療
する方法を提供し、そしてこの方法は上記患者に治療的に有効な量の少なくとも
１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物、例えばＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニ
ン及び、任意に、少なくとも１つの血管作用剤を投与することを含んでいる。一
般的に、上記の性機能不全は低酸素状態に起因する。好ましくは、上記の性機能
不全は低酸素性虚血、ニューロパシー又は動脈疾患に起因する。

【００１３】 本発明のもう１つの実施態様は、低酸素哺乳動物細胞（低酸素状態）において
酸化窒素又は内皮性弛緩因子（ＥＤＲＦ）の合成を促進する方法を提供し、そし
てこの方法は上記患者に治療的に有効な量の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグ
アニジン化合物、例えばＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン及び、任意に、少なく
とも１つの血管作用剤を投与することを含んでいる。

【００１４】 本発明のもう１つの実施態様は、低酸素分圧に関連した臨床状態、例えば肺疾
患、循環器低酸素症、特定器官の低酸素症、限局性低酸素症、浮腫、中枢神経系
疾患、記憶喪失又は動脈疾患を治療する方法を提供し、そしてこの方法は上記治
療を必要としている患者に治療的に有効な量の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシ
グアニジン化合物、例えばＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン及び、任意に、少な
くとも１つの血管作用剤を投与することを含んでいる。

【００１５】 本発明のもう１つの実施態様は、酸化窒素経路の欠損を有している哺乳動物に
おいて酸化窒素又は内皮性弛緩因子の合成を促進する方法を提供し、そしてこの
方法は上記患者に治療的に有効な量の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジ
ン化合物、例えばＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン及び、任意に、少なくとも１
つの血管作用剤を投与することを含んでいる。

【００１６】 本発明のもう１つの実施態様は、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン
化合物、例えばＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン及び製薬的に許容可能な担体並
びに、任意に、少なくとも１つの血管作用剤を含有する医薬組成物を提供する。
これらの組成物はまた、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体及び／又は他
の活性化合物を含むこともできる。 本発明のこれらの局面や他の局面を本明細書で更に詳細に説明する。

【００１７】 （発明の詳細な説明） 本発明の開示全体で使用するとき、以下の用語は、他に指示されない限り、以
下の意味を有すると理解すべきである。 「Ｎ−ヒドロキシグアニジン」とは、酸化窒素シンターゼの基質である任意の
Ｎ−ヒドロキシル化グアニジン化合物を言う。 「Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン」とはＮ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン
を言う。 「患者」とは動物、好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒトを言う。 「経尿道」又は「尿道内」とは、薬剤が尿道壁に接触しそして尿道壁を通過し
て血流内に入るように薬剤を尿道に送達することを言う。 「経皮」とは、薬剤を皮膚から移送しそして血流内に送達することを言う。 「経粘膜」とは、薬剤を粘膜組織から移送しそして血流内に送達することを言
う。

【００１８】 「浸透増強」又は「透過増強」とは、薬剤が皮膚又は粘膜組織を透過する速度
が高められるような、或る選択した薬理学的作用剤に対する皮膚又は粘膜組織の
透過性の増大を言う。 「担体」又は「媒体」とは、薬剤を投与するのに適している担体物質を言い、
そして例えば、非毒性であり且つ他の構成成分又は組成物と有害な態様で相互作
用しない任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤等のような当該技術分
野で知られている任意の物質が含まれる。 「酸化窒素付加物」又は「ＮＯ付加物」とは、下記一酸化窒素種の生物学的活
性が意図された作用部位で発現するように、生理学的条件下で一酸化窒素の３つ
のレドックス体（ＮＯ^＋、ＮＯ⁻、ＮＯ・）のいずれかを供与し、放出し及び／
又は直接若しくは間接的に伝達することができる化合物や官能基を言う。

【００１９】 酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン
化合物の治療的に有効な量を投与することによって、低酸素状態（即ち、低酸素
症状態）の組織で酸化窒素（ＮＯ）の合成又は内皮性弛緩因子（ＥＤＲＦ）を促
進できることが今や見いだされた。上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物は製薬
的に許容可能な担体中単独でか又は他の活性化合物と組み合わせて投与すること
ができる。Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物には、例えば、Ｎ−アリール−Ｎ’
−ヒドロキシグアニジン（例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロ
キシグアニジンのような）；ニトロソ化及び／又はニトロシル化Ｎ−アリール−
Ｎ’−ヒドロキシグアニジン；Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン；及びＮ−ヒド
ロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体が含まれる。

【００２０】 Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体には、例えば、Ｎ^ω−ヒドロキシ−
ホモ−Ｌ−アルギニン；Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸エステル
（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
及びベンゾイルエステルを含むが、これらに限定されない）；Ｎ−ヒドロキシ−
Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体（例えば、Ｎ−α−メチル−Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−
Ｌ−アルギニン、Ｎ−α−ベンゾイル−Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、Ｎ
−α−ベンゾイル−Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンエチルエステルのような
メチル、エチル及びベンゾイル誘導体を含むが、これらに限定されない）；Ｎ^Ｇ −ヒドロキシ−アグマチン；Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸；Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化及び／又はニトロシル化誘導体（例えばニト
ロソ化及び／又はニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化及
び／又はニトロシル化Ｎ^ω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化及び／又はニトロシル化カルボン酸エステル、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化及び／又はニトロシル化Ｎ−α誘
導体、ニトロソ化及び／又はニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−アグマチン並びに
ニトロソ化及び／又はニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸のよう
な）が含まれる。好ましいＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体には、例え
ばＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化及び／又はニトロシル化誘導体
、更に好ましくはニトロソ化及び／又はニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アル
ギニンが含まれる。安定なＮ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸化窒素付加物は
ヘッカー（Hecker）他、Proc. Natl. Acad. Sci.、９２：４６７１〜４６７５（
１９９５年）によって特徴付けられており、そして薬理学的に活性であることが
示されている。

【００２１】 本明細書に記載されそして例示されているように、ウサギ海綿体組織でｃＧＭ
Ｐを測定して決定するとき、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの投与は基線及び
アセチルコリン（ＡＣｈ）刺激性の酸化窒素（ＮＯ）産生を増加させることが観
察された。低酸素状態下でのＮＯの産生及び付随する海綿体組織の弛緩の増大に
おいて、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンがＬ−アルギニンより有効であること
も観察された。低酸素状態下での海綿体組織の弛緩を促進するのにＮ−ヒドロキ
シ−Ｌ−アルギニンが有効であることは、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが低
酸素状態下での低い酸素分圧による血管収縮か又は内因性酸化窒素値の増加を必
要とすることに関連した臨床状態を治療するのに有用であることを証明している
。

【００２２】 低酸素症は末梢組織への酸素供給が低下している状態である。少なくとも３つ
のクラスの低酸素症が存在しており、そしてこれらは根本原因に基づいて識別す
ることができる。動脈低酸素症及び貧血性低酸素症は、酸素容量及び血流速度が
正常なとき又は更には高いときにさえ、動脈血中の正常な酸素分圧（Ｐ_Ｏ２）よ
り低い酸素分圧によって特徴付けられる。動脈低酸素症は、声門の痙攣又は浮腫
から肺浮腫までに及ぶ気道閉塞（呼吸窮迫症候群）をもたらす肺刺激物への暴露
から生じる。呼吸を抑圧するオピオイド麻酔剤や他の薬剤も動脈低酸素症を生じ
させる。貧血性低酸素症は機能的ヘモグロビン濃度の低下、赤血球数の減少、化
学的に誘導されたヘモグロビンの改変から生じる。うっ血性（運動機能減退性）
低酸素症は、心不全や非矯正血管拡張と同様に血流速度の低下によって特徴付け
られる。

【００２３】 ピーパー（Pieper）他、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２８３（２）：６８４〜
６９１（１９９７年）はＬ−アルギニンをインビトロで投与すると、糖尿病性内
皮による酸化窒素産生の潜在的な細胞内欠損を克服できることを示した。本発明
では、予期されなかったことに、糖尿病ラットから単離した大動脈リングの弛緩
では、非糖尿病ラットと比較したとき、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの投与
がＬ−アルギニンより有効であることが見いだされそして観察された。Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｌ−アルギニンが糖尿病種から単離した組織を弛緩させる有効性がより
大きいことは、Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が酸化窒素経路欠損に関連した
臨床状態を治療するのに有用であることを証明している。

【００２４】 酸化窒素シンターゼの基質であるＮ−ヒドロキシグアニジン化合物は、本態性
高血圧、肺性高血圧、肺疾患（呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎／気腫及び慢性
閉塞性肺疾患を含む）、循環器低酸素症（心不全、発作及びショックを含む）、
特定器官の低酸素症（この場合には、限局性循環器低酸素症を生じさせる特定器
官への循環減少は器官動脈閉塞によるか又は血管収縮、例えばレイノーズ症候群
の結果として生じる可能性がある）、限局性低酸素症（これは静脈閉塞やその結
果生じるうっ血及び動脈血流減少から生じる可能性がある）、浮腫（酸素が細胞
に到達する前に拡散する距離を増大させる浮腫も限局性低酸素症の原因となる可
能性がある）、動脈疾患、中枢神経系疾患、記憶喪失及び性機能不全（陰茎の低
酸素性虚血及び女性の性機能不全を含む）を治療するのに有用性を有している。
加えて、Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物は、予防及び治療のために現在ニトロ
血管拡張剤が臨床的に使用されているものと同じような疾患の予防及び治療のた
めに使用することができる。このようなニトロ血管拡張剤には、グリセリルトリ
ニトレート（ニトログリセリンとしても知られている）及びエリスリチルテトラ
ニトレートが含まれるが、これらに限定されず、そして上記のような疾患には、
例えば、心筋虚血、うっ血性心不全及び狭心症のような心血管疾患が含まれる。

【００２５】 本明細書で使用するとき、「性機能不全」には患者の任意の性機能不全が含ま
れる。患者は男性又は女性であることができる。患者とは動物、好ましくは哺乳
動物、更に好ましくはヒトを言う。性機能不全には、例えば、性的欲望疾患、性
的覚醒疾患、オルガスム疾患及び性的疼痛疾患を含めることができる。女性の性
機能不全とは、例えば、性的欲望疾患、性的覚醒機能不全、オルガスム機能不全
、性的疼痛疾患、性交疼痛及び膣痙を含む女性の任意の性機能不全を言う。女性
は閉経期前又は閉経期であることができる。男性の機能不全とは、例えば、男性
の勃起機能不全及びインポテンツを含む男性の任意の性機能不全を言う。好まし
い実施態様では、「性機能不全」とは低酸素状態に起因する性機能不全を言い、
そしてこれらには低酸素性虚血、ニューロパシー及び動脈疾患に起因する性機能
不全が含まれるが、これらに限定されない。

【００２６】 Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物は、製薬的に許容可能なその塩を含めて、任
意の製薬的に許容可能な担体と共に投与することができる。担体は、他の処方成
分と適合性でありそしてその受容者に有害でないという意味で製薬的に許容可能
でなければならない。投与は舌下、経口、直腸、膣、鼻腔内、眼内、局所、経皮
、非経口、動脈内、静脈内、口腔内又は吸入によることができる。投与経路は、
治療を受けている患者の状態を考慮する医者の自由裁量である。Ｎ−ヒドロキシ
グアニジン化合物の処方製剤は好都合には単位投与量形態で提供され、そして製
薬技術分野で知られている任意の方法で調製することができる。

【００２７】 酸化窒素シンターゼの基質であるＮ−ヒドロキシグアニジン化合物は、他の化
合物、例えば血管作用剤と一緒に投与することができる。血管作用剤は、血管及
び非血管平滑筋を弛緩できる任意の治療剤である。適当な血管作用剤には長期及
び短期作用性のα−アドレナリン作動性ブロッカー（例えば、フェノキシベンズ
アミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントールアミン、トラゾ
リン、プラゾシン、トリマゾシン、ヨヒンビン、モキシシライトのような）；カ
ルシウム−ブロッカー（例えば、ニフェジピン、ベラパルミル、ジルチアゼム、
ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピンのような）；β−ブロッカ
ー（例えば、ブチキサミン、ジクロロイソプロテレノール、プロパノロール、ア
ルプレノロール、ブノロール、ナドロール、オクスプレノロール、パーブトロー
ル、ピノドロール、ソタロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、
アセブトロール、ベバントロール、パフェノロール、トラモドールのような）；
ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、パパベリン、ザプリナスト、シル
デナフィルのような）；アデノシン、麦角アルカロイド（例えば、エルゴタミン
、エルゴタミン類似体のような、そしてこれらには、例えば、アセテルガミン、
ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレル
ギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルジン、レルゴ
トリル、リゼルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴ
リン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドが含まれる）
；バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド（例えば、ペプチドヒスチジン
イソロイシン、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスＰ、カルシトニン
遺伝子関連ペプチド、ニューロキニンＡ、ブラディキニン、ニューロキニンＢの
ような）；ドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、
テストステロン、コカイン、ストリキニーネのような）；オピオイドアンタゴニ
スト（例えば、ナルトレキソンのような）；プロスタグランジン（例えば、アル
プロスタジル、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２、ミソプロス
トール、エンプロスチル、アルバプロスチル、ウノプロストン、トリモプロスチ
ル、カルボプロスト、リマプロスト、ゲメプロスト、ランタノプロスト、オルノ
プロスチル、ベラプロスト、スルポストロン、リオプロスチルのような）；エン
ドセリンアンタゴニスト（例えば、ボセンタン、スルホンアミドエンドセリンア
ンタゴニスト、ＢＱ−１２３、ＳＱ ２８６０８のような）；カリウムチャンネ
ルアクチベーター（例えば、ニコランジル、ピナシダル、クロマカリムのような
）及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。Ｎ−ヒドロキシ−
Ｌ−アルギニンとα−アドレナリン作動性アンタゴニスト、ホスホジエステラー
ゼインヒビター、プロスタグランジン、ドーパミンアゴニスト、カリウムチャン
ネルアクチベーター又はエンドセリンアンタゴニストとの組合せ物が好ましい。

【００２８】 インビボで投与するとき、本発明の化合物及び／又は組成物は製薬的に許容可
能な担体と組み合わせて、そして本明細書に記載されている投与量で投与するこ
とができる。本発明の組成物は、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化
合物と少なくとも１つの血管作用剤の混合物として投与するとき、治療目標とさ
れる特定の疾病状態に対して有効であることが知られている１つ又はそれより多
くの追加的な化合物と組み合わせて使用することもできる。Ｎ−ヒドロキシグア
ニジン化合物は血管作用剤（単数又は複数）及び／又は他の更なる化合物（単数
又は複数）の投与と同時に、これらの投与に続いて、又はこれらの投与前に投与
することができる。

【００２９】 本発明の化合物及び／又は組成物は、経口的に、口腔内に、非経口的に、吸入
スプレーによって、局所適用によって、海綿体組織への注射によって、経尿道薬
剤送達によって、経皮的に、直腸的に又は膣的による送達を含むがこれらに限定
されない任意の利用可能で且つ有効な送達系によって、所望に応じて、慣用の非
毒性の製薬的に許容可能な担体、アジュバント及び媒体を含有する投与量単位処
方製剤で投与することができる。非経口投与には皮下注射、静脈内、筋肉内、胸
骨内注射又は注入技術が含まれる。当該技術分野の熟練者に知られている経皮薬
剤投与は、薬剤を患者の全身循環に経皮的に移送することによる薬剤の送達を包
含する。局所投与は、経皮パッチ又はイオン導入装置を包含することもできる。
他の構成成分を上記経皮パッチに組み入れることもできる。例えば、組成物及び
／又は経皮パッチは、例えばヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プ
ロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含む１つ又はそれより多
くの保存剤又は静菌剤と一緒に処方することができる。

【００３０】 経口投与用の固体投与形態にはカプセル、錠剤、発泡剤、チューワブル錠剤、
ピル、散剤、顆粒及びゲルを含めることができる。このような固体投与形態では
、本発明の活性化合物は、スクロース、ラクトース又は澱粉のような少なくとも
１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような投与形態はまた、通常
の実践におけるように、不活性希釈剤以外の追加的な物質、例えば、ステアリン
酸マグネシウムのような滑沢剤を含んでいることもできる。カプセル、錠剤、発
泡剤及びピルの場合には、上記投与形態は緩衝化剤を含んでいることもできる。
軟ゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物及び／又は組成物と植物油の混合物
を含有するように調製することができる。硬ゼラチンカプセルは、ラクトース、
サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ
、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体のような固形の粉末状担体と組
み合わせた上記活性化合物及び／又は組成物の顆粒を含有することができる。錠
剤やピルは腸溶被覆物を使用して調製することができる。

【００３１】 経口投与用の液体投与形態には、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤
、例えば水を含有する製薬的に許容可能なエマルジョン、液剤、懸濁液、シロッ
プ及びエリキシルを含めることができる。このような組成物は、湿潤化剤、乳化
剤及び懸濁化剤並びに甘味剤、フレーバー剤及び香料のようなアジュバントを含
んでいることもできる。

【００３２】 本発明の化合物及び／又は組成物の局所投与用の投与形態にはクリーム、スプ
レー、ローション、ゲル、軟膏、コンドーム用被覆物等を含めることができる。
クリーム又はゲルの投与は、アプリケーターの使用或いは有針又は無針シリンジ
もしくは陰茎又は膣挿入物若しくはデバイスを使用する経尿道薬剤送達を伴うこ
とができ、そしてこれは当該技術分野の技術水準の範囲内である。典型的には、
滑沢剤及び／又は脱感作用の局所麻酔剤を上記処方中に含めるか又は必要に応じ
て使用するために提供することもできる。滑沢剤には、例えば、Ｋ−Ｙゼリー（
Johnson & Johnsonから入手可能）又はリドカインゼリー、例えばキシロカイン
２％ゼリー（Astra Pharmaceutical Productsから入手可能）が含まれる。局所
麻酔剤には、例えば、ノボカイン、プロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン等
が含まれる。

【００３３】 本発明の化合物及び／又は組成物は典型的には、１つ又はそれより多くの選択
された担体又は賦形剤を含有する医薬組成物で投与されよう。適当な担体には、
例えば、水、シリコン、ワックス、石油ゼリー、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、リポソーム、蔗糖等が含まれる。本発明の組成物はまた、１
つ又はそれより多くの透過増強剤を含んでいることもでき、そしてこれらには例
えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１
０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、グリセラ
ルモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１
−Ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（Azoneの商標でNelson Re
search & Development Co.、カリフォルニア州アービンから入手可能）、アルコ
ール等が含まれる。

【００３４】 本発明の化合物及び／又は組成物の直腸又は膣投与用坐剤は、これら坐剤が直
腸又は膣内で融解しそして薬剤を放出するように、室温では固体であるが直腸又
は膣の温度では液体であるカカオ脂やポリエチレングリコールのような適当な非
刺激性賦形剤と上記薬剤を混合することによって調製することができる。

【００３５】 注射用製剤、例えば、無菌の水性又は油性注射用懸濁液は適当な分散剤、湿潤
化剤及び／又は懸濁化剤を使用して既知の技術に従って処方化することができる
。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌
の注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であることもで
きる。使用できる許容可能な媒体及び溶媒には、例えば、水、リンゲル溶液及び
等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。無菌の固定油も溶媒又は懸濁用媒体として
慣用的に使用される。

【００３６】 本発明の化合物及び／又は組成物は中性又は酸性塩形態で処方化することがで
きる。このような製薬的に許容可能な塩には、例えば、遊離アミノ基により形成
される塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、フマール酸、グルタミン酸、乳酸、リン
ゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、グルコン酸、グリコール酸等から誘導されるような塩、及び遊離カルボキ
シル基により形成される塩、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カ
ルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチル
アミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等から誘導されるような塩が含まれ
る。Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの好ましい製薬的に許容可能な塩は塩酸塩
、グルタミン酸塩、酪酸塩、グリコール酸塩、トリフルオロ酢酸塩及び酢酸塩で
あり、そして最も好ましい塩は酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩である。

【００３７】 「治療的に有効な量」とは、意図された目的を達成するのに有効なＮ−ヒドロ
キシグアニジン化合物又は血管作用剤の量を言う。個々の患者の必要量は変動す
る可能性があるが、Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物及び血管作用剤の有効量に
ついての最適範囲の決定は当該技術分野の技倆の範囲内である。一般的には、上
記化合物及び／又は組成物の有効量を提供するのに必要であり且つ当該技術分野
の通常の技倆を有する者が適合させ得る投与量は、受容者の年齢、健康、体調、
性別、体重、機能不全の程度、治療回数並びに機能不全の性質及び範囲に依存し
て変動するであろう。

【００３８】 特定の機能不全又は状態の治療に有効な所定の血管作用剤の量は、機能不全又
は状態の性質に依存し、そしてグッドマン（Goodman）及びギルマン（Gilman）
、The Pharmacological Basis of Therapeutics（第９版、１９９５年）；The P
hysician’s Desk Reference（第４９版）；Medical Economics（１９９５年）
；Drug Facts and Comparisons（１９９３年）；並びにThe Merck Index（第１
２版）、メルク・アンド・コ．インク．（Merck & Co., Inc.）（１９９６年）
（これらの各々の開示は全体を参照して本明細書に組み入れる）、を参照するこ
とを含めて標準的な臨床技術によって決定することができる。処方製剤中で使用
すべき正確な投与量は、また投与経路及び機能不全又は疾患の重篤度にも依存し
、そして医者によってそして患者の環境によって決定されるべきである。

【００３９】 患者に投与されるＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの通常の投与量は、約０．
２５ｇ／日〜約１０ｇ／日、好ましくは約２ｇ／日〜約４ｇ／日、更に好ましく
は約３ｇ／日である。この投与量は、任意に、性行為又は性交の少なくとも１時
間前に経口的に投与することができる。有効投与量は、インビトロ又は動物モデ
ル試験系に由来する投与量−応答曲線から外挿することができ、そして例えば、
the Physician’s Desk Reference（第４９版）中で、他の商業的に入手可能な
化合物について記載されているものと同じ範囲内又はそれより少ないものである
。

【００４０】 本発明の化合物及び／又は組成物を使用して或る状態を治療するための投薬方
式は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事及び医学的状態、機能不全の重篤
度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学的及び毒性
学的プロフィールのような薬理学的考慮事項、薬剤送達系を使用するかどうか、
並びに上記化合物が薬剤組合せ物の一部として投与されるのかどうかを含む多様
なファクターに従って選択される。それ故、実際に使用される投薬方式は広範に
変動させることができるので、上記で述べた好ましい投薬方式から逸脱すること
ができる。

【００４１】 男性の性機能不全を治療するために本発明のＮ−ヒドロキシグアニジン化合物
及び／又は組成物を投与する特に好ましい方法は、経口、口腔内、経皮適用、海
綿体への注射、経尿道投与、吸入又は坐剤の使用によるものである。女性の性機
能不全に対する好ましい投与方法は、経口、口腔内、局所適用、経皮適用、吸入
又は坐剤の使用によるものである。

【００４２】 本発明はまた、本明細書に記載した１つ又はそれより多くのＮ−ヒドロキシグ
アニジン化合物及び、任意に、１つ又はそれより多くの血管作用剤を含んでいる
本発明の製薬化合物及び／又は組成物のうちの１つ又はそれより多くの成分を充
填した、１つ又はそれより多くの容器を含んでいる製薬キットも提供する。この
ようなキットはまた、例えば、他の化合物及び／又は組成物（例えば、透過増強
剤、滑沢剤）、これら化合物及び／又は組成物を投与するためのデバイス（単数
または複数）、並びに医薬品または生物学的製品の製造、使用又は販売を規制す
る政府当局によって規定されている様式の文書による指示書も含んでいることが
でき、そして上記指示書はヒトに投与するための製造、使用又は販売に関する当
局による承認を反映していることもできる。

【００４３】 （実施例） 以下の実施例は説明を目的とするものであって、本明細書の範囲又は特許請求
の範囲の制限を意図するものではない。 ＮＯの合成を促進するＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシグア
ニジン化合物の１種、の有用性は、ウサギ海綿体組織（陰茎の勃起組織）及びラ
ット大動脈リングで証明された。正常な動脈酸素分圧は概ね７５〜１００ｍｍＨ
ｇと測定され、そして正常な静脈酸素分圧は概ね３０〜４０ｍｍＨｇと測定され
る。組織培養での実験的に等価の酸素濃度は、動脈酸素分圧を模擬するには概ね
１４０ｍｍＨｇに相当する２０％の酸素（本明細書では、「酸素正常」と言う）
であり、そして静脈性酸素分圧を模擬するには概ね３５ｍｍＨｇに相当する５％
の酸素（本明細書では、「低酸素」と言う）である。より低い酸素濃度も指示さ
れているようにして使用した。試験用組織の調製は、本明細書に記載されている
ようにして実施した。

【００４４】 実施例１： 海綿体組織の調製 ウサギは静脈内ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）の過剰投与量で安楽死
させ、そして直ちに瀉血した。次いで陰茎全体を取り出し、そして周囲の白膜か
ら海綿体組織を切除して切片（３×３×７ｍｍ）に切断した。海綿体組織は使用
時までＭ−４００溶液（１００ｍｌ当たりの組成：マンニトール、４．１９ｇ；
ＫＨ_２ＰＯ_４、０．２０５ｇ；Ｋ_２ＨＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏ、０．９７ｇ；ＫＣｌ、
０．１１２ｇ；ＮａＨＣＯ_３、０．０８４ｇ）中で４〜６℃に維持した。海綿体
組織は典型的には、摘出後２時間から１６時間の間に使用した。

【００４５】 上記したようにして調製した海綿体組織は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン
が低酸素分圧の状態下でさえ酸化窒素の合成を促進するのに有用であることを証
明するために以下の試験に付した。

【００４６】 実施例２： 海綿体組織によるｃＧＭＰの基線及びアセチルコリン刺激性産生 海綿体組織中のサイクリックＧＭＰの測定は以下のようにして実施した。海綿
体組織片を、生理学的塩溶液を含有する１０ｍｌの器官チェンバに浸漬し、３７
℃に維持し、そして５％ＣＯ_２／９５％空気、ｐＨ７．４で曝気した。各切片は
増分的に伸張させて、１μＭフェニレフリン（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−α−［
（メチルアミノ）メチル］−ベンゼンメタノール塩酸塩）に対する最大収縮応答
で決定されるような、最適の等長性張力とした。次いで、上記の生理学的塩溶液
を２０％酸素又は０％酸素のどちらかを吹き込んだものと取り替え、そしてその
後上記組織に０．５μＭフェニレフリン、３０μＭザプリナスト（Zaprinast）
及び１００μＭのＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｃＡＭＰ
特異的ホスホジエステラーゼ）を与え、そして１５分間インキュベートした；こ
の後に、各組織を種々の濃度の試験薬剤（若しくは対照薬剤）又は媒体（上記薬
剤を送達する緩衝液）と共にインキュベートした。組織は更に５分間インキュベ
ートし、その後直ちに液体窒素中で冷凍し、そしてサイクリックヌクレオチドア
ッセイ用に抽出するまで−８０℃で貯蔵した。組織は６％トリクロロ酢酸中での
ホモジネーション、それに続くエーテル（Ｈ_２Ｏ−飽和）抽出によって抽出しそ
して凍結乾燥した。ｃＧＭＰ値は、ケイマン・ケミカル・コ．（Cayman Chemica
l Co.）（ミズーリー州アンアーバー）から得られるキットを使用してエリザ法
（ＥＬＩＳＡ）で測定した。

【００４７】 海綿体組織中のタンパク質濃度は、標準品としてウシ血清アルブミンを用いる
バイオラド・プロテイン・アッセイ・キット（Bio-Rad Protein Assay Kit）微
量滴定プレートアッセイ方法（Bio-Rad、カリフォルニア州ハーキュリーズ）を
使用して測定した。

【００４８】 酸素正常状態下の海綿体組織による基線値ｃＧＭＰ産生は、媒体、Ｌ−アルギ
ニン及びＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下で測定した。測定されたｃＧ
ＭＰ濃度（ピコモル）は、各組織試料間の有効な比較を提供するために、タンパ
ク質（ミリグラム）に基づいて標準化した。図１に示されているように、酸素正
常状態下では、海綿体組織は薬剤又は他の刺激剤を添加しなくてもｃＧＭＰを産
生することができる（対照）。３００μＭのＬ−アルギニン又は３０μＭのＮ−
ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの添加は、ｃＧＭＰ産生をほぼ同程度に刺激した。
しかしながら、３００μＭのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの添加はより高い
濃度のｃＧＭＰ産生を刺激するのに有効であり、そしてｃＧＭＰ産生量の増加は
統計的に有意であることが証明された。

【００４９】 アセチルコリンで刺激した海綿体組織によるｃＧＭＰ産生値は、Ｌ−アルギニ
ン及びＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下、酸素正常及び低酸素（この実
験では、０％酸素）状態下で試験した。測定されたｃＧＭＰ濃度（ピコモル）は
、各組織試料間の有効な比較を提供するためにタンパク質（ミリグラム）に基づ
いて標準化した。図２Ａ及び２Ｂに示されているように、ｃＧＭＰ産生は低酸素
分圧、この事例では０％酸素の過酷な低酸素状態下で大幅に低下した。図１に示
されている結果と同様に、図２Ａ及び２Ｂに示されている結果は、酸素正常状態
（２０％酸素）及び低酸素状態で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの添加は、
基線値と比較してｃＧＭＰ濃度の統計的に有意な増加を生じさせることを示して
いる。同じ酸素正常及び低酸素状態下で、Ｌ−アルギニンの投与は基線値と比較
してｃＧＭＰ濃度を統計的に増加させるのに有効ではなかった。かくして、Ｎ−
ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの投与は低酸素分圧、この事例では０％酸素の過酷
な低酸素状態下でさえ酸化窒素の合成を促進するのに有用であることが証明され
た。

【００５０】 実施例３： 弛緩試験用の海綿体組織の調製 海綿体組織は実施例１に記載されているようにして調製した。種々の状態にお
ける組織の弛緩を測定する実験では、海綿体組織を１０ｍｌの器官チェンバに懸
垂し、そして３７℃に維持して５％ＣＯ_２／９５％空気で曝気したｐＨ７．４の
生理学的塩溶液中に入れた。各海綿体組織片は増分的に伸張させて、１μＭフェ
ニレフリンに対する最大収縮応答で決定されるような最適の等長性張力とした。
新たな生理学的溶液で数回交換した後、上記媒体に５％ＣＯ_２、指示された量の
酸素（０％から２０％の間）を含有し、そして残りのパーセントはＮ_２の気体混
合物を３０分間吹き込んだ。次いで、海綿体組織を最大下（submaximal）濃度の
フェニレフリンで収縮させ、そしてこの収縮を定常状態に到達させた。筋肉張力
が定常状態に到達したとき、この組織を種々の濃度の試験化合物に暴露し、そし
て弛緩応答を記録した。弛緩応答は、実験終了時に超最大（supramaximal）パパ
ベリンを添加して誘導した総弛緩（総緊張力喪失）のパーセントとして表した。
図３〜６のデータは平均±標準平均誤差として表されている。

【００５１】 実施例４： Ｐ４５０の阻害は海綿体組織のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン誘
導性弛緩を阻害しない この実施例の組織は、酸素正常状態（２０％酸素）下で実施例３に従って調製
した。ミコナゾール（Ｐ４５０のインヒビター）の存在下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ
−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩パーセントを測定して、酸化
窒素弛緩がＰ４５０経路を介して生起するかどうかを決定した。図３から分かる
ように、上昇する濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下で海綿組織体
にミコナゾールを添加しても、これら組織の弛緩には有意な影響を与えない。し
かしながら、Ｌ−ＮＮＡ（Ｎ^Ｇ−ニトロ−Ｌ−アルギニン、酸化窒素シンターゼ
のインヒビター）を添加すると、上記組織を弛緩するＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アル
ギニンの有効性が低下する。それ故、海綿体組織の酸化窒素弛緩は、Ｐ４５０経
路を介して進行しない。

【００５２】 実施例５： 酸化窒素シンターゼの阻害は海綿体組織のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−ア
ルギニン誘導性弛緩を阻害する この実施例の組織は、酸素正常状態（２０％酸素）下で実施例３に従って調製
した。酸化窒素シンターゼの作用によってＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが酸
化窒素及びシトルリンに変換されることを証明するために、海綿体組織弛緩の２
つの異なるインヒビター、Ｌ−ＮＮＡ（Ｎ^Ｇ−ニトロ−Ｌ−アルギニン、酸化窒
素シンターゼのインヒビター）及びＯＤＱ（１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾ
ロ［４，３，ａ］キノキサリン−１−オン、可溶性グアニル酸シクラーゼのイン
ヒビター）の存在下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導される海
綿体組織の弛緩パーセントを測定した。図４Ａから分かるように、Ｌ−ＮＮＡ又
はＯＤＱのどちらかを添加すると、上昇する濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
ニンの存在下でさえ海綿組織体の弛緩測定値が有意に低下した。それ故、Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｌ−アルギニンからの酸化窒素合成は、酸化窒素シンターゼによって
触媒される。

【００５３】 誘導された弛緩の特異性を決定するために、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン
の代わりに種々の濃度のヒドロキシルアミンを使用して同じ実験を繰り返した。
図４Ｂに見られるように、ＯＤＱの添加は、上昇する濃度のヒドロキシルアミン
の存在下で海綿体組織の弛緩を有意に低下させ、一方Ｌ−ＮＮＡは効果を有して
いなかった。それ故、ヒドロキシルアミンはグアニル酸シクラーゼ介在性経路に
よって組織の弛緩を誘導し、そして酸化窒素シンターゼはこの過程には関係して
いない。

【００５４】 実施例６： 酸素正常及び低酸素状態下の海綿体の弛緩 この実施例の組織は、本明細書で示されているような酸素正常状態（２０％酸
素）又は低酸素状態（５％酸素）下で実施例３に従って調製した。海綿体組織は
、酸素正常又は低酸素状態下のどちらかでアセチルコリンを投与することによっ
て刺激して弛緩させた。この組織は部分的に回復させた後、種々の濃度のＬ−ア
ルギニン又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのどちらかを投与する（図５Ａ及
び５Ｂで「薬剤」と記した矢印）ことによって、再度刺激して弛緩させた。アセ
チルコリンは、酸化窒素シンターゼ経路で内因性酸化窒素産生を刺激することに
よって、血管組織の弛緩を刺激する神経節前神経伝達物質である。それ故、Ｌ−
アルギニン及びＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの細胞内貯蔵は、アセチルコリ
ンで組織を刺激した後に激減する。図５Ａ及び５Ｂに示されているように、５０
μＭ又はそれより高いＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン濃度は、酸素正常及び低
酸素状態下の両方で海綿組織体の弛緩を誘導するのに十分であり、そしてＮ−ヒ
ドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度が上昇すると益々有効であった。対照的に、１
ｍＭほどの高いＬ−アルギニン濃度は、海綿体組織の弛緩を誘導するのに有効で
はなかった。これらの結果は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンは低酸素状態下
でさえ細胞内に取り込まれ、そしてその後酸化窒素に変換されて組織の弛緩を誘
導できるが、Ｌ−アルギニンはそうではないことを証明している。

【００５５】 実施例７： 種々の酸素濃度下の海綿体組織のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン
による弛緩 海綿体組織試料は次の酸素濃度：０％、１％、２％、５％及び２０％下で実施
例３に記載したようにして調製した。０％、１％、２％及び５％の酸素濃度では
、上記組織への１ｍＭのＬ−アルギニン投与は組織弛緩に対する測定可能な効果
を有していなかった（データは示していない）。全ての酸素濃度における上記組
織への１ｍＭのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン投与は、この組織の有意な弛緩
を生じさせた（図６）。かくして、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンは低酸素状
態下でｃＧＭＰ合成を誘導するのに有効であり（実施例２）、そして海綿体組織
試料の測定可能な弛緩を誘導するのに有効であることが示された。

【００５６】 実施例８： ラット大動脈断片の調製 糖尿病はストレプトゾトシンの単回注射（６０ｍｇ／ｋｇ；腹腔内）をラット
に投与して誘導した。糖尿病ラットは合計８週間治療しないまま維持した。非糖
尿病ラットはストレプトゾトシン処置を受けなかったラットであった。

【００５７】 ラットはジエチルエーテルで麻酔し、そして瀉血した。次いで、胸大動脈を取
り出し、そして内腔表面に触れないように注意しながら、上記組織を周囲の外膜
周辺脂肪及び連結組織から切除した。この組織は、各々約３〜４ｍｍの長さの８
個の断片に切断した。ラット大動脈断片は、使用時までクレブス（Krebs）・重
炭酸塩緩衝液（１ミリモル当たりの組成：ＮａＣｌ、１２０；ＫＣｌ、５．６；
ＭｇＣｌ_２、１．２；ＮａＨ_２ＰＯ_４、１．２；デキストロース、１０；ＮａＨ
ＣＯ_３、２５；ＣａＣｌ_２、２．５；ｐＨ７．４）中４〜６℃で維持した。大動
脈断片は典型的には摘出後２時間から１６時間の間に使用した。

【００５８】 種々の状態における上記組織の弛緩を測定する実験では、上記のラット大動脈
断片を１０ｍｌの器官チェンバに懸垂し、そして３７℃に維持して５％ＣＯ_２／
９５％空気で曝気したｐＨ７．４の生理学的塩溶液中に入れた。各大動脈脈組織
片は１．５ｇの静止張力に付した。新たな生理学的溶液で数回交換した後、この
媒体に、５％ＣＯ_２、指示された量の酸素（０％から２０％の間）を含有しそし
て残りのパーセントはＮ_２の気体混合物を、３０分間吹き込んだ。次いで、上記
大動脈断片を最大下濃度のノルエピネフリンで収縮させ、そしてこの収縮を定常
状態に到達させた。筋肉張力が定常状態に到達したとき、この組織を種々の濃度
の試験化合物に暴露し、そして弛緩応答を記録した。弛緩応答は、実験終了時に
超最大パパベリンを添加して誘導した総弛緩（総緊張力喪失）のパーセントとし
て表した。図７〜１２では、データは平均±標準平均誤差として表されている。

【００５９】 本明細書で記載したようにして調製した大動脈断片は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−
アルギニンが低酸素分圧の状態下であっても、酸化窒素の合成を促進するのに有
用であることを証明するために以下の試験に付した。

【００６０】 実施例９： 非糖尿病及び糖尿病大動脈断片のＬ−アルギニン及びＮ−ヒドロキ
シ−Ｌ−アルギニン誘導性弛緩 この実施例の組織は酸素正常状態（９５％酸素）下で実施例８に従って調製し
た。Ｌ−アルギニン及びＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導された非
糖尿病及び糖尿病ラットの大動脈断片の収縮パーセントを測定した。図７Ａ及び
７Ｂは、非糖尿病及び糖尿病ラットの両方の弛緩誘導において、Ｎ−ヒドロキシ
−Ｌ−アルギニンの方がより有効であったことを示している。図８は、非糖尿病
及び糖尿病ラットから得た大動脈断片の、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン誘導
性弛緩応答の直接比較である。１μＭのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンでは、
観察された結果は有意に異なっていたので、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンは
糖尿病ラットから得た大動脈断片の弛緩誘導で一層有効であったことを示してい
る。

【００６１】 実施例１０： 酸化窒素シンターゼの阻害は非糖尿病及び糖尿病ラットから単離
した大動脈断片のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン誘導性弛緩を阻害する この実施例の組織は酸素正常状態（２０％酸素）下で実施例８に従って調製し
た。Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが酸化窒素シンターゼの作用によって酸化
窒素とシトルリンに変換されることを証明するために、酸化窒素シンターゼイン
ヒビター、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ^Ｇ−ニトロ−Ｌ−アルギニン、１０μＭ）の存在下
で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導されるラット大動脈断片の収
縮パーセントを測定した。図９Ａ及び９Ｂから分かるように、Ｌ−ＮＡＭＥの添
加は、上昇する濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下であっても、そ
れぞれ非糖尿病及び糖尿病ラットから得た大動脈断片の弛緩測定値を有意に減少
させた。それ故、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンからの酸化窒素合成は、酸化
窒素シンターゼによって触媒される。

【００６２】 実施例１１： 非糖尿病及び糖尿病ラットから単離した大動脈断片のアセチルコ
リン誘導性弛緩 この実施例の組織は酸素正常状態（９５％酸素）下で実施例８に従って調製し
た。糖尿病ラットから単離したリングの弛緩誘導でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
ニンの方が一層有効であることを証明するために、１０μＭのＬ−アルギニン又
は１０μＭのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのどちらかの存在下で、上昇する
濃度のＡＣｈによって誘導されるラット大動脈断片の収縮パーセントを測定した
。図１０Ａから分かるように、１０ｎＭ〜１０μＭのＡＣｈ存在下ではＬ−アル
ギニンもまたＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンも、非糖尿病ラットから単離した
大動脈断片の弛緩にどんな変化も生じさせなかった。対照的に、Ｎ−ヒドロキシ
−Ｌ−アルギニンは、１０ｎＭ〜１０μＭのＡＣｈ存在下で、糖尿病ラットから
単離したラット大動脈断片の弛緩を増大させた（図１０Ｂ）。同じ条件下で、Ｌ
−アルギニンは弛緩を減少させた。これらの結果は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アル
ギニンがより効率的に細胞内に取り込まれ、そしてその後酸化窒素に変換されて
糖尿病ラットから単離した組織の弛緩を誘導できることを証明している。

【００６３】 実施例１２： 酸素正常及び低酸素状態下での大動脈断片の弛緩 この実施例の組織は、本明細書で示されているような２つの酸素正常状態（９
５％及び２０％酸素）又は低酸素状態（５％酸素）下で、実施例８に従って調製
した。非糖尿病ラットの大動脈断片は、酸素正常又は低酸素状態下のどちらかで
アセチルコリンを投与することによって刺激して弛緩させた。この組織は部分的
に回復させた後、種々の濃度のＬ−アルギニン又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
ニンのどちらかを投与する（図１１Ａ、１１Ｂ及び１１Ｃで「薬剤」と記した矢
印）ことによって、再度刺激して弛緩させた。アセチルコリンは、酸化窒素シン
ターゼ経路で内因性酸化窒素産生を刺激することによって、血管組織の弛緩を刺
激する神経節前神経伝達物質である。それ故、Ｌ−アルギニン及びＮ−ヒドロキ
シ−Ｌ−アルギニンの細胞内貯蔵は、アセチルコリンで組織を刺激した後に激減
する。図１１Ａ、１１Ｂ及び１１Ｃに示されているように、酸素正常及び低酸素
状態下の両方で大動脈断片の弛緩を誘導するには、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
ニンの１０μＭ又はそれより高い濃度で十分であり、そしてＮ−ヒドロキシ−Ｌ
−アルギニンの濃度が上昇すると益々有効であった。対照的に、１ｍＭ程の高い
Ｌ−アルギニン濃度は、大動脈断片の弛緩誘導に有効ではなかった。これらの結
果は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンは低酸素状態下でさえ細胞内に取り込ま
れそしてその後酸化窒素に変換されて組織の弛緩を誘導でき、そしてＬ−アルギ
ニンはそうではないことを証明している。

【００６４】 実施例１３： 麻酔した自動潅流ラットの血管作用応答 麻酔ラットの左後肢に、蠕動性ポンプを使用して、頸動脈から得られる血液を
３．３ｍｌ／分／ｋｇの定常速度で大腿動脈から潅流した。自動潅流した非糖尿
病又は糖尿病ラットの左後肢に対する、Ｌ−アルギニン又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ
−アルギニンの濃度を高めたボーラス注入によって誘導される血管作用応答は、
ノルエピネフリン定常注入（２μｇ／分／ｋｇ）で前もって上昇させた潅流圧力
の変化を測定して決定した。図１２Ａは、非糖尿病又は糖尿病ラットのどちらか
への０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇのＬ−アルギニン投与から生じる潅流圧
力を示している。全てのＬ−アルギニン濃度で、上記の圧力変化は、糖尿病ラッ
トと比較したとき、非糖尿病ラットではより大きかった。図１２Ｂは、Ｎ−ヒド
ロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を高めながら非糖尿病及び糖尿病ラットに投与し
たとき、潅流圧力に差異がなかったことを示している。

【００６５】 本明細書で引用又は記載されている各特許、特許出願及び刊行物の開示は、全
体を参照して本明細書に組み入れる。

【００６６】 本発明は詳細に記載したが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱するこ
となく本発明に多数の改変や修飾を行い得ることを認めるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、タンパク質１ミリグラム当たりのサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の
ピコモルとして表されるウサギ海綿体組織におけるｃＧＭＰ値の測定である。調
製した組織は（ａ）媒体対照（黒色棒）、総計１０個の試料を試験した（ｎ＝１
０）；（ｂ）３００μＭのＬ−アルギニン（線影付き棒）、総計１９個の試料を
試験した（ｎ＝１９）；（ｃ）３０μＭのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（白
色棒）、総計２０個の試料を試験した（ｎ＝２０）；及び（ｄ）３００μＭのＮ
−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（点描棒）、総計１０個の試料を試験した、と共
にインキュベートした。

【図２A】 図２Ａは、０％Ｏ_２の存在下で３０μＭのアセチルコリン（ＡＣｈ）で刺激し
たウサギ海綿組織のｃＧＭＰ値（タンパク質１ミリグラム当たりのｃＧＭＰとし
て表される）に与えるＬ−アルギニン及びＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの効
果を比較している。組織を０％Ｏ_２の存在下生理学的塩溶液中でインキュベート
し、そして３０μＭのＡＣｈ、もしくはＡＣｈの存在下３００μＭのＬ−アルギ
ニン又は３００μＭのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのいずれかで処理した。
１０個の組織試料のｃＧＭＰ値は試験した各条件について測定した（ｎ＝１０）
。＊Ｐ＜０．０５（ＡＣｈ単独に対して）、一方向ＡＮＯＶＡ分析、続いてスチ
ューデント・ニューマン・ケウルス（Student-Newmann-Keuls）の事後試験を使
用して。

【図２B】 図２Ｂは、２０％Ｏ_２の存在下で３０μＭのアセチルコリン（ＡＣｈ）で刺激
したウサギ海綿組織のｃＧＭＰ値に与えるＬ−アルギニン及びＮ−ヒドロキシ−
Ｌ−アルギニンの効果を示している。組織を生理学的塩溶液中でインキュベート
して２０％Ｏ_２を吹き込み、そして３０μＭのＡＣｈ、もしくは３０μＭ ＡＣ
ｈの存在下３００μＭのＬ−アルギニン又は３００μＭのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−
アルギニンのいずれかで処理した。＊Ｐ＜０．０５（ＡＣｈ単独に対して）、一
方向ＡＮＯＶＡ分析、続いてスチューデント・ニューマン・ケウルスの事後試験
を使用して。

【図３】 図３は、ミコナゾール投与によるＰ４５０代謝の阻害が、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ
−アルギニン誘導性の単離ウサギ海綿組織弛緩を阻害しないことを示している。
組織を生理学的塩溶液中でインキュベートして２０％Ｏ_２を吹き込み、そして媒
体単独（対照、白丸）、総計６個の試料を試験した（ｎ＝６）；０．１ｍＭのミ
コナゾール（黒丸）、総計３個の試料を試験した（ｎ＝３）；又は０．１ｍＭの
ミコナゾールに０．１ｍＭのＮ^Ｇ−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ、酸化
窒素シンターゼのインヒビター）を加えて（黒三角）、総計３個の試料を試験し
た（ｎ＝３）、の存在下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を高めながら
処理した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン］はＮ−ヒド
ロキシ−Ｌ−アルギニンの、１μＭ（−６での）から１０００μＭ（−３での）
までの目盛り間で、１０倍の上昇に相当する。データは、０．１ｍＭパパベリン
で誘導される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤差として表されてい
る。＊Ｐ＜０．０１、ＡＶＯＮＡ分析による。

【図４A】 図４Ａは、２つの異なる体組織弛緩インヒビター、Ｌ−ＮＮＡ（Ｎ^Ｇ−ニトロ
−Ｌ−アルギニン、酸化窒素シンターゼのインヒビター）及びＯＤＱ（１Ｈ−［
１，２，４］−オキサジアゾロ［４，３，ａ］キノキサリン−１−オン、可溶性
グアニル酸シクラーゼのインヒビター）が酸素正常状態下で海綿体組織のＮ−ヒ
ドロキシ−Ｌ−アルギニン誘導性弛緩を阻害するのに有効であることを示してい
る。組織を生理学的塩溶液中でインキュベートして２０％Ｏ_２を吹き込み、そし
て媒体単独（対照、白丸）、０．１ｍＭのＬ−ＮＮＡ（黒丸）又は０．０２ｍＭ
のＯＤＱ（黒三角）の存在下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を高めな
がら処理した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン］はＮ−
ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの、１μＭ（−６での）から１０００μＭ（−３で
の）までの目盛り間で、１０倍の上昇に相当する。示された各条件について４個
の組織試料の弛緩を測定した（ｎ＝４）。データは、０．１ｍＭパパベリンで誘
導される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤差として表されている。
＊Ｐ＜０．０１、ＡＶＯＮＡ分析による。

【図４B】 図４Ｂは、酸素正常状態下で海綿体組織のヒドロキシルアミン誘導性弛緩に与
える２つの異なる体組織弛緩インヒビター、Ｌ−ＮＮＡ（酸化窒素シンターゼの
インヒビター）及び１Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾロ［４，３，ａ］キノ
キサリン−１−オン（ＯＤＱ、可溶性グアニル酸シクラーゼのインヒビター）の
効果を示している。ＯＤＱだけが、酸素正常状態下で海綿体組織のヒドロキシル
アミン誘導性弛緩を阻害する。組織を生理学的塩溶液中でインキュベートして２
０％Ｏ_２を吹き込み、そして媒体単独（対照、白丸）、総計４個の試料を試験し
た（ｎ＝４）；０．１ｍＭのＬ−ＮＮＡ（黒丸）、総計４個の試料を試験した（
ｎ＝４）；又は０．０２ｍＭのＯＤＱ（黒三角）、総計３個の試料を試験した（
ｎ＝３）、の存在下でヒドロキシルアミンの濃度を高めながら処理した。ｘ軸で
は、ｌｏｇＭ［ヒドロキシルアミン］はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの、１
ｎＭ（−９での）から１０００μＭ（−３での）までの目盛り間で、１０倍の上
昇に相当する。データは、０．１ｍＭパパベリンで誘導される総弛緩に対するパ
ーセントの平均±標準平均誤差として表されている。＊Ｐ＜０．０１、ＡＶＯＮ
Ａ分析による。

【図５A】 図５Ａは、酸素正常状態下での海綿体組織弛緩の誘導に関してＮ−ヒドロキシ
−Ｌ−アルギニンがＬ−アルギニンより強力であることを示している。組織を生
理学的塩溶液中でインキュベートし、そして２０％Ｏ_２を吹き込んだ。０．３μ
Ｍアセチルコリンを投与することによって各試料を刺激して弛緩させ、そしてこ
の組織を回復させた後に、種々の濃度のＬ−アルギニン（白丸）、総計４個の試
料を試験した（ｎ＝４）；又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（黒丸）、総計
７個の試料を試験した（ｎ＝７）、のどちらかを投与し、そしてこの組織の弛緩
を再度測定した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［薬剤］はＬ−アルギニンか又はＮ−ヒド
ロキシ−Ｌ−アルギニンのどちらかの、１μＭ（−６での）から１０００μＭ（
−３での）までの目盛り間で、１０倍の上昇に相当する。データは、０．１ｍＭ
パパベリンで誘導される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤差として
表されている。＊＊Ｐ＜０．０１、ＡＶＯＮＡ分析による。

【図５B】 図５Ｂは、低酸素状態下で海綿体組織弛緩を誘導するには、Ｎ−ヒドロキシ−
Ｌ−アルギニンがＬ−アルギニンより強力であることを示している。組織を生理
学的塩溶液中でインキュベートし、そして５％Ｏ_２を吹き込んだ。０．３μＭア
セチルコリンを投与することによって各試料を刺激して弛緩させ、そしてこの組
織を回復させた後に、種々の濃度のＬ−アルギニン（白丸）か又はＮ−ヒドロキ
シ−Ｌ−アルギニン（黒丸）のどちらかを投与し、そしてこの組織の弛緩を再度
測定した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［薬剤］はＬ−アルギニンか又はＮ−ヒドロキシ
−Ｌ−アルギニンのどちらかの、１μＭ（−６での）から１０００μＭ（−３で
の）までの目盛り間で、１０倍の上昇に相当する。示された各条件について２個
の組織試料の弛緩を測定した（ｎ＝２）。データは、０．１ｍＭパパベリンで誘
導される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤差として表されている。
＊Ｐ＜０．０５％、ＡＶＯＮＡ分析による。

【図６】 図６は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが種々の酸素濃度で海綿体組織の弛
緩を誘導するのに有効であることを示している。組織を生理学的塩溶液中でイン
キュベートし、そして示された濃度のＯ_２を吹き込んだ。０％酸素、白色棒、試
験した総試料＝２。１％酸素、線影付き棒、試験した総試料＝３。２％酸素、陰
影付き棒、試験した総試料＝４。５％酸素、密線影付き棒、試験した総試料＝４
。２０％酸素、黒色棒、試験した総試料＝２。＊Ｐ＜０．０５（２０％酸素と比
較して）、一方向ＡＶＯＮＡ分析、続いてスチューデント・ニューマン・ケウル
スの事後試験による。

【図７A】 図７Ａは、酸素正常状態下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが非糖尿病ラ
ットから得た大動脈断片の弛緩を誘導するのにＬ−アルギニンより強力であるこ
とを示している。組織を生理学的塩溶液中でインキュベートして９５％Ｏ_２を吹
き込み、そして媒体単独（白丸）、総計２個の試料を試験した（ｎ＝２）；Ｌ−
アルギニン（黒丸）、総計５個の試料を試験した（ｎ＝５）；又はＮ−ヒドロキ
シ−Ｌ−アルギニン（黒三角）、総計１１個の試料を試験した（ｎ＝１１）、で
処理した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［薬剤］はＬ−アルギニンか又はＮ−ヒドロキシ
−Ｌ−アルギニンのどちらかの、１００ｎＭ（−７での）から１００μＭ（−４
での）までの目盛り間で、１０倍の上昇に相当する。データは、１０ｎＭノルエ
ピネフリンで誘導される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤差として
表されている。＊Ｐ＜０．０１（Ｌ−アルギニンと比較して）、ＡＶＯＮＡ分析
による。

【図７B】 図７Ｂは、酸素正常状態下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが糖尿病ラッ
トから得た大動脈断片の弛緩を誘導するのにＬ−アルギニンより強力であること
を示している。組織を生理学的塩溶液中でインキュベートして９５％Ｏ_２を吹き
込み、そして媒体単独（白丸）、総計６個の試料を試験した（ｎ＝６）；又はＬ
−アルギニン（黒丸）、総計７個の試料を試験した（ｎ＝７）；又はＮ−ヒドロ
キシ−Ｌ−アルギニン（黒三角）、総計８個の試料を試験した（ｎ＝８）、で処
理した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［薬剤］はＬ−アルギニンか又はＮ−ヒドロキシ−
Ｌ−アルギニンのどちらかの、１００ｎＭ（−７での）から１００μＭ（−４で
の）までの目盛り間で、１０倍の上昇に相当する。データは、１０ｎＭノルエピ
ネフリンで誘導される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤差として表
されている。↑Ｐ＜０．０５（媒体と比較して）及び＊Ｐ＜０．０１（Ｌ−アル
ギニンと比較して）、ＡＶＯＮＡ分析による。

【図８】 図８は、酸素正常状態下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが非糖尿病ラッ
トから得た大動脈断片より糖尿病ラットから得た大動脈断片の弛緩の誘導におい
て一層有効であることを示している。組織を生理学的塩溶液中でインキュベート
して９５％Ｏ_２を吹き込み、そしてＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を高
めながら処理した。より低い濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（１μＭ）
で、糖尿病ラットから得た組織（黒丸、試験した総試料ｎ＝８）は非糖尿病ラッ
ト（白丸、試験した総試料ｎ＝１１）から得た組織より大きな弛緩を示した。ｘ
軸では、ｌｏｇＭ［Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン］はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−
アルギニンの、１００ｎＭ（−７での）から１００μＭ（−４での）までの目盛
り間で、１０倍の上昇に相当する。データは、１０ｎＭノルエピネフリンで誘導
される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤差として表されている。＊
Ｐ＜０．０５、一方向ＡＶＯＮＡ分析、続いてスチューデント・ニューマン・ケ
ウルスの事後試験による。

【図９A】 図９Ａは、酸素正常状態下で、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ^Ｇ−ニトロ−Ｌ−アルギニン
メチルエステル、酸化窒素シンターゼのインヒビター）が非糖尿病ラットから単
離した大動脈リングのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン誘導性弛緩を阻害するの
に有効であることを示している。組織を生理学的塩溶液中でインキュベートして
９５％Ｏ_２を吹き込み、そして媒体単独（対照、白丸、試験した総試料ｎ＝１１
）又は１０μＭのＬ−ＮＮＡ（黒丸、試験した総試料、ｎ＝３）の存在下で、Ｎ
−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を高めながら試験した。ｘ軸では、ｌｏｇ
Ｍ［Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン］はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの、
１００ｎＭ（−７での）から１００μＭ（−４での）までの目盛り間で、１０倍
の上昇に相当する。データは、１０ｎＭノルエピネフリンで誘導される総弛緩に
対するパーセントの平均±標準平均誤差として表されている。＊Ｐ＜０．０１、
ＡＶＯＮＡ分析による。

【図９B】 図９Ｂは、酸素正常状態下で、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ^Ｇ−ニトロ−Ｌ−アルギニン
メチルエステル、酸化窒素シンターゼのインヒビター）が糖尿病ラットから単離
した大動脈リングのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン誘導性弛緩を阻害するのに
有効であることを示している。組織を生理学的塩溶液中でインキュベートして９
５％Ｏ_２を吹き込み、そして媒体単独（対照、白丸、試験した総試料ｎ＝８）又
は１０μＭのＬ−ＮＮＡ（黒丸、試験した総試料、ｎ＝８）の存在下で、Ｎ−ヒ
ドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を高めながら試験した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン］はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの、１０
０ｎＭ（−７での）から１００μＭ（−４での）までの目盛り間で、１０倍の上
昇に相当する。データは、１０ｎＭノルエピネフリンで誘導される総弛緩に対す
るパーセントの平均±標準平均誤差として表されている。♯Ｐ＜０．０１（対照
と比較して）、ＡＶＯＮＡ分析による。

【図１０A】 図１０Ａは、酸素正常状態下、上昇する濃度のＡＣｈの存在下で、Ｌ−アルギ
ニン及びＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが非糖尿病ラットから単離した大動脈
リングの弛緩に影響を与えないことを示している。組織を生理学的塩溶液中でイ
ンキュベートして２０％Ｏ_２を吹き込み、そしてＡＣｈの存在下で、媒体単独（
対照、白丸、試験した総試料ｎ＝６）；１０μＭのＬ−アルギニン（黒丸、試験
した総試料数ｎ＝３）；又は１０μＭのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（黒三
角、試験した総試料数ｎ＝３）で処理した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［ＡＣｈ］はア
セチルコリンの、１０ｎＭ（−８での）から１０μＭ（−５での）までの目盛り
間で、１０倍の上昇に相当する。データは、０．１ｍＭノルエピネフリンで誘導
される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤差として表されている。

【図１０B】 図１０Ｂは、酸素正常状態下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが、上昇す
る濃度のＡＣｈの存在下で、糖尿病ラットから単離した大動脈断片の弛緩を誘導
するのにＬ−アルギニンより有効であることを示している。組織を生理学的塩溶
液中でインキュベートして２０％Ｏ_２を吹き込み、そしてＡＣｈの存在下で、媒
体単独（対照、白丸、試験した総試料ｎ＝６）；又は１０μＭのＬ−アルギニン
（黒丸、試験した総試料数ｎ＝２）；又は１０μＭのＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アル
ギニン（黒三角、試験した総試料数ｎ＝６）で処理した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［
ＡＣｈ］はアセチルコリンの、１０ｎＭ（−８での）から１０μＭ（−５での）
までの目盛り間で、１０倍の上昇に相当する。データは、０．１ｍＭノルエピネ
フリンで誘導される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤差として表さ
れている。＊Ｐ＜０．０１（対照と比較して）、ＡＶＯＮＡ分析による。

【図１１A】 図１１Ａは、酸素正常状態下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが糖尿病ラ
ットから単離した大動脈リングの弛緩を誘導するのにＬ−アルギニンより強力で
あることを示している。組織を生理学的塩溶液中でインキュベートし、そして９
５％Ｏ_２を吹き込んだ。各試料は０．３μＭアセチルコリンを投与することによ
って刺激して弛緩させ、そしてこの組織を回復させた後に、種々の濃度のＬ−ア
ルギニン（白丸、試験した総試料数ｎ＝５）；又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
ニン（黒丸、１個の試料を試験ｎ＝１）のどちらかを投与し、そしてこの組織の
弛緩を再度測定した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［薬剤］はＬ−アルギニンか又はＮ−
ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのどちらかの、１００ｎＭ（−７での）から１００
０μＭ（−３での）までの目盛り間で、１０倍の上昇に相当する。データは、０
．１ｍＭパパベリンで誘導される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤
差として表されている。

【図１１B】 図１１Ｂは、酸素正常状態下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが糖尿病ラ
ットから単離した大動脈リングの弛緩を誘導するのにＬ−アルギニンより強力で
あることを示している。組織を生理学的塩溶液中でインキュベートし、そして２
０％Ｏ_２を吹き込んだ。各試料は０．３μＭアセチルコリンを投与することによ
って刺激して弛緩させ、そしてこの組織を回復させた後に、種々の濃度のＬ−ア
ルギニン（白丸、試験した総試料数ｎ＝５）；又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
ニン（黒丸、１個の試料を試験ｎ＝１）のどちらかを投与し、そしてこの組織の
弛緩を再度測定した。ｘ軸では、ｌｏｇＭ［薬剤］はＬ−アルギニンか又はＮ−
ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのどちらかの、１００ｎＭ（−７での）から１００
０μＭ（−３での）までの目盛り間で、１０倍の上昇に相当する。データは、０
．１ｍＭパパベリンで誘導される総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤
差として表されている。

【図１１C】 図１１Ｃは、低酸素状態下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが糖尿病ラッ
トから単離した大動脈リングの弛緩を誘導するのにＬ−アルギニンより強力であ
ることを示している。組織は生理学的塩溶液中０％Ｏ_２の存在下でインキュベー
トした。各試料は０．３μＭアセチルコリンを投与して刺激して弛緩させ、そし
てこの組織を回復させた後に、種々の濃度のＬ−アルギニン（白丸、試験した総
試料数ｎ＝５）；又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（黒丸、１個の試料を試
験ｎ＝１）のどちらかを投与し、そしてこの組織の弛緩を再度測定した。ｘ軸で
は、ｌｏｇＭ［薬剤］はＬ−アルギニンか又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン
のどちらかの、１００ｎＭ（−７での）から１０００μＭ（−３での）までの目
盛り間で、１０倍の上昇に相当する。データは、０．１ｍＭパパベリンで誘導さ
れる総弛緩に対するパーセントの平均±標準平均誤差として表されている。

【図１２A】 図１２Ａは、Ｌ−アルギニンが糖尿病ラットの潅流圧より非糖尿病ラットの潅
流圧を低下させることを示している。自動潅流した（３．３ｍｌ／分／ｋｇの一
定速度で）非糖尿病ラット（白丸、潅流した総ラット数ｎ＝３）又は糖尿病ラッ
ト（黒丸、潅流した総ラット数ｎ＝３）の左後肢に対する、Ｌ−アルギニンの濃
度を高めた（０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲）ボーラス注入の
血管作用応答を測定した。データは、２μｇ／分／ｋｇのノルエピネフリンを注
入した後に達した圧力に対するパ−セントの平均±標準平均誤差として表されて
いる。＊Ｐ＜０．０５（非糖尿病ラットと比較して）、ＡＶＯＮＡ分析による。

【図１２B】 図１２Ｂは、上昇する濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下で、非
糖尿病ラットと糖尿病ラットの潅流圧が非常に類似していたことを示している。
自動潅流した（３．３ｍｌ／分／ｋｇの一定速度で）非糖尿病ラット（白丸、潅
流した総ラット数ｎ＝２）及び糖尿病ラット（黒丸、潅流した総ラット数ｎ＝３
）の左後肢に対する、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を高めた（０．１
ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲）ボーラス注入の血管作用応答を測定
した。データは、２μｇ／分／ｋｇのノルエピネフリンを注入した後に達した以
前の圧力に対するパ−セントの平均±標準平均誤差として表されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (73)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 酸化窒素又は内皮性弛緩因子を必要としている患者に治療的
   に有効な量の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物を投与すること
   を特徴とする低酸素哺乳動物組織における酸化窒素又は内皮性弛緩因子の合成を
   促進する方法。
2. 【請求項２】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−アリール−Ｎ’
   −ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジ
   ン、ニトロシル化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキシ
   −Ｌ−アルギニン又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体である請求項１に
   記載の方法。
3. 【請求項３】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−Ｌ
   −アルギニンである請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がＮ^ω−ヒドロ
   キシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸エ
   ステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−
   アグマチン、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ
   −Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化
   Ｎ^ω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ^ω−ヒドロキシ−ホ
   モ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン酸
   エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル
   、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキシ
   −Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−
   アグマチン、ニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−ヒ
   ドロキシ−Ｌ−アルギニン酸又はニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニ
   ン酸である請求項２に記載の方法。
5. 【請求項５】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がニトロソ化Ｎ
   −ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又はニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニ
   ンである請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 上記ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又は上記ニ
   トロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンがＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン
   と酸化窒素の付加物である請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 上記の低酸素哺乳動物組織が肺疾患、心血管疾患、循環器低
   酸素症、特定器官の低酸素症、限局性低酸素症、浮腫、中枢神経系疾患、記憶喪
   失又は動脈疾患に起因する請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が経口的に、非経口的
   に、局所的に、膣的に、吸入によって又は経尿道適用によって投与される請求項
   １に記載の方法。
9. 【請求項９】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が酸化窒素シンターゼ
   の基質である請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 更に上記患者に治療的に有効な量の少なくとも１つの血管
    作用剤を投与することを特徴とする請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 上記血管作用剤がα−ブロッカー、カルシウム−ブロッカ
    ー、β−ブロッカー、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシン、麦角ア
    ルカロイド、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド、ドーパミンアゴニ
    スト、オピオイドアンタゴニスト、プロスタグランジン、エンドセリンアンタゴ
    ニスト、カリウムチャンネルアクチベーター又はこれらの混合物である請求項１
    ０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 血管及び非血管平滑筋の弛緩を必要としている患者に治療
    的に有効な量の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物を投与するこ
    とを特徴とする低酸素状態下における哺乳動物組織の血管及び非血管平滑筋の弛
    緩を促進する方法。
13. 【請求項１３】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−アリール−Ｎ
    ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニ
    ジン、ニトロシル化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニン又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体である請求項１
    ２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−
    Ｌ−アルギニンである請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がＮ^ω−ヒド
    ロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸
    エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ
    −アグマチン、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ
    化Ｎ^ω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ^ω−ヒドロキシ−
    ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン
    酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステ
    ル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ
    −アグマチン、ニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−
    ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸又はニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
    ニン酸である請求項１３に記載の方法。
16. 【請求項１６】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がニトロソ化
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又はニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
    ニンである請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 上記ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又は上記
    ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンがＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニ
    ンと酸化窒素の付加物である請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が経口的に、非経口
    的に、局所的に、膣的に、吸入によって又は経尿道適用によって投与される請求
    項１２に記載の方法。
19. 【請求項１９】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が酸化窒素シンター
    ゼの基質である請求項１２に記載の方法。
20. 【請求項２０】 更に上記患者に少なくとも１つの血管作用剤を投与するこ
    とを特徴とする請求項１２に記載の方法。
21. 【請求項２１】 上記血管作用剤がα−ブロッカー、カルシウム−ブロッカ
    ー、β−ブロッカー、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシン、麦角ア
    ルカロイド、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド、ドーパミンアゴニ
    スト、オピオイドアンタゴニスト、プロスタグランジン、エンドセリンアンタゴ
    ニスト、カリウムチャンネルアクチベーター又はこれらの混合物である請求項２
    ０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 性機能不全の治療を必要としている患者に治療的に有効な
    量の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物を投与することを特徴と
    する上記患者の性機能不全を治療する方法。
23. 【請求項２３】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−アリール−Ｎ
    ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニ
    ジン、ニトロシル化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニン又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体である請求項２
    ２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−
    Ｌ−アルギニンである請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がＮ^ω−ヒド
    ロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸
    エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ
    −アグマチン、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ
    化Ｎ^ω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ^ω−ヒドロキシ−
    ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン
    酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステ
    ル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ
    −アグマチン、ニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−
    ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸又はニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
    ニン酸である請求項２３に記載の方法。
26. 【請求項２６】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がニトロソ化
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又はニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
    ニンである請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 上記ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又は上記
    ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンがＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニ
    ンと酸化窒素の付加物である請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が酸化窒素シンター
    ゼの基質である請求項２２に記載の方法。
29. 【請求項２９】 上記の性機能不全が低酸素状態に起因する請求項２２に記
    載の方法。
30. 【請求項３０】 上記の性機能不全が低酸素性虚血に起因する請求項２２に
    記載の方法。
31. 【請求項３１】 上記の性機能不全がニューロパシーに起因する請求項２２
    に記載の方法。
32. 【請求項３２】 上記の性機能不全が動脈疾患に起因する請求項２２に記載
    の方法。
33. 【請求項３３】 上記患者が男性である請求項２２に記載の方法。
34. 【請求項３４】 上記患者が女性である請求項２２に記載の方法。
35. 【請求項３５】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が経口的に、非経口
    的に、局所的に、膣的に、吸入によって又は経尿道適用によって投与される請求
    項２２に記載の方法。
36. 【請求項３６】 更に上記患者に少なくとも１つの血管作用剤を投与するこ
    とを特徴とする請求項２２に記載の方法。
37. 【請求項３７】 上記血管作用剤がα−ブロッカー、カルシウム−ブロッカ
    ー、β−ブロッカー、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシン、麦角ア
    ルカロイド、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド、ドーパミンアゴニ
    スト、オピオイドアンタゴニスト、プロスタグランジン、エンドセリンアンタゴ
    ニスト、カリウムチャンネルアクチベーター又はこれらの混合物である請求項３
    ６に記載の方法。
38. 【請求項３８】 酸化窒素又は内皮性弛緩因子を必要としている患者に治療
    的に有効な量の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物を投与するこ
    とを特徴とする、酸化窒素経路の欠損を有している哺乳動物組織における酸化窒
    素又は内皮性弛緩因子の合成を促進する方法。
39. 【請求項３９】 上記酸化窒素経路の欠損が糖尿病に起因する請求項３８に
    記載の方法。
40. 【請求項４０】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−アリール−Ｎ
    ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニ
    ジン、ニトロシル化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニン又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体である請求項３
    ８に記載の方法。
41. 【請求項４１】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−
    Ｌ−アルギニンである請求項４０に記載の方法。
42. 【請求項４２】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がＮ^ω−ヒド
    ロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸
    エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ
    −アグマチン、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ
    化Ｎ^ω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ^ω−ヒドロキシ−
    ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン
    酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステ
    ル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ
    −アグマチン、ニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−
    ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸又はニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
    ニン酸である請求項４０に記載の方法。
43. 【請求項４３】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がニトロソ化
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又はニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
    ニンである請求項４２に記載の方法。
44. 【請求項４４】 上記ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又は上記
    ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンがＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニ
    ンと酸化窒素の付加物である請求項４３に記載の方法。
45. 【請求項４５】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が酸化窒素シンター
    ゼの基質である請求項３８に記載の方法。
46. 【請求項４６】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が経口的に、非経口
    的に、局所的に、膣的に、吸入によって又は経尿道適用によって投与される請求
    項３８に記載の方法。
47. 【請求項４７】 更に上記患者に少なくとも１つの血管作用剤を投与するこ
    とを特徴とする請求項３８に記載の方法。
48. 【請求項４８】 上記血管作用剤がα−ブロッカー、カルシウム−ブロッカ
    ー、β−ブロッカー、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシン、麦角ア
    ルカロイド、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド、ドーパミンアゴニ
    スト、オピオイドアンタゴニスト、プロスタグランジン、エンドセリンアンタゴ
    ニスト、カリウムチャンネルアクチベーター又はこれらの混合物である請求項４
    ７に記載の方法。
49. 【請求項４９】 少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物及び製
    薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
50. 【請求項５０】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−アリール−Ｎ
    ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニ
    ジン、ニトロシル化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニン又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体である請求項４
    ９に記載の医薬組成物。
51. 【請求項５１】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−
    Ｌ−アルギニンである請求項５０に記載の医薬組成物。
52. 【請求項５２】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がＮ^ω−ヒド
    ロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸
    エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ
    −アグマチン、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ
    化Ｎ^ω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ^ω−ヒドロキシ−
    ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン
    酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステ
    ル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ
    −アグマチン、ニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−
    ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸又はニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
    ニン酸である請求項５０に記載の医薬組成物。
53. 【請求項５３】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がニトロソ化
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又はニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
    ニンである請求項５２に記載の医薬組成物。
54. 【請求項５４】 上記ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又は上記
    ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンがＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニ
    ンと酸化窒素の付加物である請求項５３に記載の医薬組成物。
55. 【請求項５５】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が酸化窒素シンター
    ゼの基質である請求項４９に記載の医薬組成物。
56. 【請求項５６】 上記医薬組成物が経口的に、非経口的に、局所的に、膣的
    に、吸入によって又は経尿道適用によって投与できる形態である請求項４９に記
    載の医薬組成物。
57. 【請求項５７】 更に少なくとも１つの血管作用剤を含有する請求項４９に
    記載の医薬組成物。
58. 【請求項５８】 上記血管作用剤がα−ブロッカー、カルシウム−ブロッカ
    ー、β−ブロッカー、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシン、麦角ア
    ルカロイド、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド、ドーパミンアゴニ
    スト、オピオイドアンタゴニスト、プロスタグランジン、エンドセリンアンタゴ
    ニスト、カリウムチャンネルアクチベーター又はこれらの混合物である請求項５
    ７に記載の医薬組成物。
59. 【請求項５９】 上記血管作用剤がα−ブロッカーである請求項５８に記載
    の医薬組成物。
60. 【請求項６０】 上記血管作用剤がホスホジエステラーゼインヒビターであ
    る請求項５８に記載の医薬組成物。
61. 【請求項６１】 上記血管作用剤がドーパミンアゴニストである請求項５８
    に記載の医薬組成物。
62. 【請求項６２】 上記血管作用剤がプロスタグランジンである請求項５８に
    記載の医薬組成物。
63. 【請求項６３】 上記血管作用剤がエンドセリンアンタゴニストである請求
    項５８に記載の医薬組成物。
64. 【請求項６４】 上記血管作用剤がカリウムチャンネルアクチベーターであ
    る請求項５８に記載の医薬組成物。
65. 【請求項６５】 治療的に有効な量の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグア
    ニジン化合物を含有するキット。
66. 【請求項６６】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−アリール−Ｎ
    ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニ
    ジン、ニトロシル化Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニン又はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体である請求項６
    ５に記載のキット。
67. 【請求項６７】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−
    Ｌ−アルギニンである請求項６６に記載のキット。
68. 【請求項６８】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がＮ^ω−ヒド
    ロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸
    エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ
    −アグマチン、Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ
    化Ｎ^ω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ^ω−ヒドロキシ−
    ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン
    酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステ
    ル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキ
    シ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ
    −アグマチン、ニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化Ｎ^Ｇ−
    ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸又はニトロシル化Ｎ^Ｇ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
    ニン酸である請求項６６に記載のキット。
69. 【請求項６９】 上記Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体がニトロソ化
    Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又はニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギ
    ニンである請求項６８に記載のキット。
70. 【請求項７０】 上記ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン又は上記
    ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンがＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニ
    ンと酸化窒素の付加物である請求項６９に記載のキット。
71. 【請求項７１】 上記Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が酸化窒素シンター
    ゼの基質である請求項６５に記載のキット。
72. 【請求項７２】 更に少なくとも１つの血管作用剤を含有する請求項６５に
    記載のキット。
73. 【請求項７３】 上記血管作用剤がα−ブロッカー、カルシウム−ブロッカ
    ー、β−ブロッカー、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシン、麦角ア
    ルカロイド、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド、ドーパミンアゴニ
    スト、オピオイドアンタゴニスト、プロスタグランジン、エンドセリンアンタゴ
    ニスト、カリウムチャンネルアクチベーター又はこれらの混合物である請求項７
    ２に記載のキット。