BRPI0818006B1 - compostos de piperidino-di-hidrotienopirimidinas substituídas, uso dos mesmos e formulações farmacêuticas - Google Patents

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Fiegen Dennis
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Dollinger Horst
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Derskewitz Ralf
Goeggel Rolf
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Abstract

compostos de piperidino-d1-hidrotienopirimidinas substituídas, uso dos mesmos e formulações farmacêuticas a presente invenção refere-se a novas piperidino-dihidrotienopirimidinas da fórmula (1 ), bem como aos sais farmacologicamente compatíveis dessas, em que x é so ou so2, preferivelmente, contudo, so e em que r1, r2, r3 e r4 pode ter os significados mencionados na reivindicação 1, bem como composições farmacêuticas que contêm esses compostos. essas novas piperidino-dihidrotienopirimidinas são adequadas para o tratamento de dores ou doenças das vias respiratórias ou gastrointestinais, doenças inflamatórias das articulações, da pele ou dos olhos, doenças do sistema nervoso periférico ou central ou malefícios consequentes do câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE PIPERIDINO-DI-HIDROTIENOPIRIMIDINAS SUBSTITUÍDAS, USO DOS MESMOS E FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS.
A presente invenção refere-se a novos sulfóxidos de piperidinodi-hidrotienopirimidina da fórmula 1, bem como aos sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes,
R3
em que X é SO ou SO2, preferivelmente, contudo, SO e em queR1, R2, R3 e R4 podem ter os significados mencionados na reivindicação 1, bem como composições farmacêuticas, que contêm esses compostos.
Esses novos sulfóxidos de piperidino-di-hidrotienopirimidina são adequados para o tratamento de dores ou doenças das vias respiratórias ou gastrointestinais, doenças inflamatórias das articulações, da pele ou dos oIhos, doenças do sistema nervoso periférico ou central ou malefícios consequentes do câncer.
ESTADO DA TÉCNICA
A US 3.318.881 e a BE 663693 publicam a preparação de piperazino-di-hidrotieno-[3,2-d]pirimidinas, que possuem propriedades cardiovasculares e sedativas. O WO 2006/111549 e a EP06112779.1 (EP 1847543) publicam cada sulfóxidos de di-hidrotienopirimidina, que são substituídos com piperazina ao invés de piperidina.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, pôde ser verificado, então, que além de sulfóxidos de piperazino-di-hidrotienopirimidina, os sulfóxidos de piperidinodi-hidrotienopirimidina da fórmula 1, nos quais R3 e R4 têm os significados definidos na reivindicação 1, especialmente aqueles, nos quais X representa
2/269
SO, também são particularmente adequados para o tratamento de doenças inflamatórias e são superiores em comparação com os sulfóxidos de piperidino-di-hidrotienopirimidina correspondentes do estado da técnica.
Os objetos da presente invenção são, portanto, compostos da fórmula 1
em que
X representa SO ou SO2,
R1 representa H, C-i_6-alquila,
R2 é H ou um radical selecionado do grupo que consiste em Ci.6alquila e C2_6-alquenila, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados de halogênio e Ci_3-fluoroalquila ou que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OR21, COOR21, CONR2 2R23, SR21, SO-R21, SO2-R21, C6. io-arila, -Het, hetarila, uma -C3.-io-cicloalquila mono- ou bicíclica, CH2NR2 2R2 3 e NR22R2 3, que, por sua vez, pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, OR21, oxo, CF3, CHF2, CH2F, C-i-6-alquila, Ci_6-alcanol, C6-io-arila, COOR21, CH2NR2 2R2 3 e NR2 2R2 3, em que het é um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monoou bicíclico, com três a onze membros, eventualmente anelado ou eventualmente ligado por meio de ponte, que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em N, S ou O e em que
3/269 hetarila é uma heterociclila mono- ou bicíclica, com cinco a dez membros, eventualmente anelada, que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em N, S ou O e em que cicloalquila pode ser saturada ou parcialmente saturada, em que R21 é H ou um radical selecionado do grupo que consiste em Ci_6-alquila, C^-alcanol, Ci_3-haloalquila, C3-io-cicloalquila mono- ou bicíclica, C6-io-aril-Ci.6-alquileno, hetaril-Ci.6-alquileno, het-C-i-6-alquileno, C3. io-cicloalquil-Ci-6-alquileno, uma C6-io-arila mono- ou bicíclica, heteroarila e um -Het, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, O-Ci.3-alquila, halogênio, Ci_6alquila e C6-io-arila, em que R22 e R23, independentes uns dos outros, são H ou um radical selecionado do grupo que consiste em Ci_6-alquila, C3.i0-cicloalquila mono- ou bicíclica, C6-io-aril-Ci-6-alquileno, hetaril-Ci_6-alquileno, C6.10-arila mono- ou bicíclica, het, hetarila, CO-NH2, CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, SO2(C-i-C2-alquila), CO-R21 e COOR21, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, C-i-6-alquila, C6-io-arila e COOR21, ou
R2 é uma C3.10-cicloalquila mono- ou policíclica, que pode ser eventualmente ligada por meio de ponte uma ou mais vezes por meio de grupos C^-alquila e que pode ser eventualmente substituída com um radical selecionado do grupo que consiste em Ci_6-alcanol ramificado ou não ramificado, Ci_3-fluoroalquila, Ci_3-alquileno-OR21, OR21, COOR21, -SO2NR22R23, Het, -NH-CO-O-(Ci_6-alquila), -NH-CO-(Ci^-alquila), -NH-CO-O(C6-io-arila), -NH-CO-(C6-io-arila), -NH-CO-O-hetarila, -NH-CO-hetarila, -NHCO-0-(C-|.3-alquileno)-(C6.io-arila), -NH-CO-ÍC^s-alquilenonCe-w-arila), NÍC-i-s-alquiO-COÁCi-e-alquila), -N(Ci.3-alquil)-CO-0-(C6-io-arila), -N(Ci_3alquil)-CO-(C6_io-arila), -N(Ci_3-alquil)-CO-O-hetarila, -N(Ci_3-alquil)-COhetarila, -N(Ci_3-alquil)-CO-0-(Ci.3-alquileno)-(C6-io-arila), -N(C-i_3-alquil)-CO
4/269 (Ci-3-alquileno)-(C6-io-arila), C6-io-arila, Ci.6-alquila, C6-w-aril-C-|.6-alquileno, hetaril-Ci-6-alquileno, C3.w-cicloalquila mono- ou bicíclica e NR22R23, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, oxo, halogênio, CF3, CHF2, CH2F, C^ealquila, Ce-w-arila e NR22R23 ou
R2 é uma C6-io-arila mono- ou policíclica, que pode ser eventualmente substituída por OH, SH ou halogênio ou por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OR21, COOR21, NR22R23, CH2NR22R23, C3_io-cicloalquila, Het, C^e-alquila, Ci_3-fluoroalquila, CF3, CHF2, CH2F, Ce-io-aril-Ci.6-alquileno, Het-Ci_6-alquileno, hetaril-Cve-alquileno, Ce-warila, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 e SO2-NR22R2 3, que, por sua vez, pode ser eventualmente substituído por um ou mais ou vários radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, CF3, CHF2, CH2F, oxo, halogênio, CF3, CHF2, CH2F, Ci.6-alquila, C6-w-arila e NR22R23 ou
R2 é um radical selecionado de um grupo que consiste em het e hetarila, o qual pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo halogênio, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou por um ou mais radicais selecionados do grupo OR21, C^s-alquileno-OR21, SR21,SOR21, SO2-R21, COOR21, COR21, Ci_6-alcanol, C3_w-cicloalquila mono- ou bicíclica, Ce-w-arila, Ci_6-alquila, C6-w-aril-Ci-6-alquileno, hetaril-Ci.6-alquileno, het, hetarila, Ci_3-alquileno-OR21 e NR22R23, que por sua vez pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, oxo, halogênio, CF3, CHF2, CH2F, Ci_6-alquila, C6-w-arila e NR2 2R2 3 ou em que
NR1R2 juntos representam um anel C4.7 heterocíclico, que pode estar eventualmente ligado por meio de ponte, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em Ν, O e S e que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo
5/269 que consiste em OH, OR21, Ci_3-alquileno-OR1, oxo, halogênio, C-|.6-alquila, Ce-io-arila, COOR21, CH2-NR22-COO-R21, CH2-NR22-CO-R21, CH2-NR22CO-CH2-NR22R23, CH2-NR22-SO2-C-i_3-alquila, CH2-NR22-SO2-NR22R23, CH2-NR2 2-CO-NR22R2 3, CO-NR2 2R2 3, CH2-NR2 2R2 3 e NR2 2R2 3 e em que
R3 é uma Ce-w-arila, a qual é eventualmente substituída na posição orto, para ou meta com um, dois ou três radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, hidroxi, CN, Ci-6-alquila, Ci_3-fluoroalquila, -C-|.3-alquileno-OR21, -Ci.3-alquilenoNr22r2 3 _nr22R23, O-R21; SO-R21, SO2-R21, COOR21, -CO-NH-(C^alquileno)-hetarila, -CO-NH-hetarila, -CO-N(CH3)-het, -CO-N(CH3)-(Ci-3alquileno)-het, -CO-N(CH3)-(Ci.3-alquileno)-hetarila, -CO-N(C3.7-cicloalquila)het, -CO-NR22R23, -CO-NH-(Ci-6-alquileno)-het, NR22-CO-R21 , C6-io-arila, C6-io-ariI-Ci.2-alquileno, het-Ci_2-alquileno, -het, -CO-het, , CO-N(CH3)-C3.7cicloalquila, C3.7-cicloalquila, C3.7-cicloalquil-Ci.2-alquileno, hetaril-C-i_2alquileno e hetarila, sendo que este radical pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, halogênio, -C-i-3-fluoroalquila, oxo, metila e fenila ou em que
R3 é um radical selecionado do grupo que consiste em het e hetarila, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em halogênio, C^s-fluoroalquila, CN, OH, oxo, -Ci-6-alquila, -C1.3-alquileno-NR22R23, -NR22R23, SO-R21, -O-R21, COOR21, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), C6-io-arila, het, C3.7-cicloalquila e hetarila, que por sua vez pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo OH, halogênio, Ci.3-fluoroalquila, C-|.6-alquila, C6-io-arila, -COO(Ci_3-alquila) e O-(Ci.3-alquila), ou em que
R3é-O-R31, em que R3’1 é um radical selecionado do grupo que consiste em -Ci-6-alquila, -C6-io-arila, -Ci-3-alquileno-C6-io-arila, hetarila e het, o qual é
6/269 eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, Ci^-alquila, Ci_3-fluoroalquila, CO(Ci_5-alquila), -CO-(Ci-3-fluoroalquila), -CO-NH-(Ci_6-alquileno)-hetarila, -CO-N(Ci-3-alquil)-(Ci.6-alquileno)-hetarila, -CO-N(Ci.3-alquil)-het, -CO-N(C3.
7-cicloalquil)-het, -Ci_3-alquileno-OR21, -Ci.3-alquileno-NR22R23, -NR22R23, O-R21; SO-R21, SO2-R21, COOH, COO-(Ci^-alquila), -O-Ct-s-alquileno-NíC-i.
3-alquila)2, CO-NR22R23, NR22-CO-R21 , C6-io-arila, C6-io-aril-Ci_2-alquileno, het-Ch-2-alquileno, -CO-het, het, -CO-C3_7-cicloalquila, -CO-N(Ci_3-alquil)-C3.7cicloalquila, C3.7-cicloalquila, C3_7-cicloalquil-C1_2-alquileno, hetaril-Ci.2alquileno e hetarila, o qual por sua vez pode ser eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, metila, O-metila, etila, O-etila, OH, oxo e CF3 e em que
R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metila, etila, -O-(Ci_3alquila), -Ci-3-alquileno-OH, -COO(C-|.3-alquila), -CO-het, -(Ci.2-alquileno)NH-SO2-(Ci_2-alquila), -(Ci.2-alquileno)-N(C1.3-alquil)-SO2-(Ci.2-alquila), -(C^ 2-alquileno)-0-(Ci-2-alquileno)-C6-io-arila, -C^s-alquileno-O-Ci-s-alquila, -(C12-alquileno)-N(Ci_3-alquil)-CO-(Ci-2-alquila), -NH-CO-(Ci.3-alquileno)-O-(Ci.3alquila), -Ci-3-alquileno-NH-CO-(Ci.3-alquila), -Ci.3-alquileno-NH-CO-(Ci.3alquileno)-N(Ci-3-alquila)2, -0-(C-|.2-alquileno)-(C6-io-arila), -Ci_3-alquilenoNH-CO-íC^s-alquilenoj-O-ÍCi-s-alquila), -CO-(C6.i0-arila), -(Ci.2-alquileno)N(Ci-3-alquil)-CO-(Ci.2-alquileno)-O-(Ci_3-alquila), em que a arila nos radicais acila pode ser eventualmente substituída, por sua vez, com um ou vários outros radicais selecionados do grupo F, Cl, Br, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, -O-metila, -O-etila, -Opropila, -O-isopropila, -O-ciclopropila, -OH e CF3 ou em que
R3 e R4 juntos, formam um heterociclo mono- ou bicíclico, insaturado, saturado ou parcialmente saturado, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S e que pode ser even
7/269 tualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, oxo, Ci.3-fluoroalquila, CN, C-|.6-alquila, -O-R21, COOR21, SO-R21, SO2-R21, -Ci_3-alquileno-NR22R23, -NR22R23, C6-io-arila, Cs-z-cicloalquila, het e hetarila, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Um objeto da presente invenção são expressamente tanto os enantiômeros R da fórmula A, quanto também os enantiômeros S da fórmula A' com respeito ao estereocentro no átomo de sulfóxido-enxofre dos compostos da fórmula 1,
Além disso, são preferidos os compostos da fórmula 1 mencionados acima, em que
X é SO ou SO2,
R1éH
R2 é H ou Ci-10-alquila, que pode ser eventualmente substituída por um ou mais radicais selecionados de halogênio e C^s-fluoroalquila ou que pode ser eventualmente substituída por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OR21, COOR21, CONR2 2R2 3, SR21, SO-R21, SO2-R21, fenila, het, hetarila, uma C3.7-cicloalquila monocíclica, CH2NR2 2R2 3 e NR22R2 3, o qual por sua vez pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, F, Cl, Br, OR21, oxo, CF3, CHF2, CH2F, Ci_6-alquila, C^s-alcanol, fenila, COOR21, CH2-NR2 2R2 3 e NR22R23, em que het é um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, mono
8/269 cíclico, com três a sete membros ou um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, bicíclico, com sete a onze membros, que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em N, S ou O e em que hetarila é uma heteroarila aromática, monocíclica, com cinco a sete membros ou uma heteroarila aromática, bicíclica, com sete a onze membros, que contém cada 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em N, S ou O e em que cicloalquila pode ser saturada ou parcialmente saturada, em que R2'1 é H ou um radical selecionado do grupo que consiste em C-i-6-alquila, Ci_6-alcanol, Ci_3-haloalquila, C3.7-cicloalquila monocíclica, fenil-Ci_6-alquileno, hetaril-C-i_6-alquileno, het-Ci^-alquileno, -C3.7-cicloalquilCi-6-alquileno, fenila, hetarila e um het, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, F, C, C-i-6-alquila, -O-(Ci_3-alquila) e fenila, em que R22 e R2’3, independentes uns dos outros, são H ou um radical selecionado do grupo que consiste em C^e-alquila, C3.7-cicloalquila monocíclica, fenil-C^s-alquileno, hetaril-C^s-alquileno, fenila, het, hetarila, CO-NH2, -CO-NHCH3, -CON(CH3)2, SO2-(Ci-2-alquila), CO-R21 e COOR21, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, F, Cl, Ci.6-alquila, fenila e COOR21, ou
R2 é uma C3.7-cicloalquila monocíclica, que pode ser eventualmente substituída com um radical selecionado do grupo que consiste em C-i_ 6-alcanol ramificada ou não ramificada, Ci_3-fluoroalquila, OR21, C^salquileno-OR21, OR21, COOR21, SO2-NR22R23, -het, -NH-CO-O-(fenila), fenila, Ci_6-alquila, fenil-C^e-alquileno, -hetaril-Ci.6-alquileno, C3.7-cicloalquila monocíclica e NR22R23, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, oxo, F, Cl, CF3, CHF2i CH2F, C^-alquila, fenila e -NR22R23
9/269 ou
R2 é uma fenila, que pode ser eventualmente substituída por OH, SH ou halogênio ou por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OR21, COOR21, NR22R23, CH2-NR22R23,C3.7-cicloalquila, C3.7heterociclo, C-i-6-alquila, C-i-3-fluoroalquila, fenil-Cí-6-alquileno, -het-Ci_6alquileno, -hetaril-Ci_6-alquileno, fenila, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 e SO2NR2 2R2 3, que por seu lado, pode ser eventualmente substituído por um ou mais ou vários radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, oxo, F, Cl, CF3, CHF2j CH2F, C^-alquila, fenila e NR22R23, ou
R2 é um radical selecionado de um grupo que consiste em het e hetarila, o qual pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo F, Cl, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou por um ou mais radicais selecionados do grupo OR21, -Ci.3-alquileno-OR21, SR21,SO-R21, SO2-R21, COOR21, COR21, C-i-6-alcanol, C3_7-cicloalquila monocíclica, fenila, Ci-6-alquila, fenil-Ci_6-alquileno, -hetaril-C^-alquileno, -het, -hetarila e NR22R2 3, que por seu lado pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, oxo, F, Cl, CF3, CHF2i CH2F, C^-alquila, fenila e NR2 2R2 3, ou em que
NR1R2 juntos representam um anel C4.7 heterocíclico, que pode estar eventualmente ligado por meio de ponte, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S e que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, Ci_3-alquileno-OR 1, oxo, F, Cl, Ci_6-alquila, fenila, COOR21, CH2-NR22-COO-R21, ch2-nr22-co-r21, ch2-nr22-co-ch2NR22R23, CH2-NR22-SO2-Ci.3-alquila, CH2-NR22-SO2-NR22R23, CH2-NR22CO-NR2 2R2 3, CO-NR2 2R2 3, CH2-NR2 2R2 3 e NR2 2R2 3 e em que
R3 é um naftaleno ou fenila, o qual é eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um ou dois radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, hi
10/269 dróxi, Ci_6-alquila, Ci.3-fluoroalquila, -Ci_3-alquileno-OR21, -Ci_3-alquilenoNR22R23, -NR22R23, O-R21; SO-R21, SO2-R21, COOR21, -CO-NH-(C^alquileno)-hetarila, -CO-NH-hetarila, -CO-N(CH3)-het, -CO-N(CH3)-(Ci_3alquileno)-het, -CO-NíCH^ÁCi-s-alquilenoj-hetarila, -CO-N(C3.7-cicloalquila)het, CO-NR22R23, -CO-NH-(Ci_6-alquileno)-het, -NR22-CO-R21 , fenila, fenilCi_2-alquileno, -het-C^-alquileno, -het, -CO-het, -CO-N(CH3)-het, CON(CH3)-C3.7-cicloalquila, C3.7-cicloalquila, C3.7-cicloalquil-C1.2-alquileno, hetaril-Ci_2-alquileno e -hetarila, sendo que esse radical pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, F, Cl, -Ci_3-fluoroalquila, oxo, metila e fenila ou em que
R3 é um radical selecionado do grupo que consiste em het e hetarila, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, C-|.3-fluoroalquila, CN, OH, oxo, -Ci_6-alquila, -Ci_3-alquileno-NR22R23, -NR22R23, SO-R21, SO2-R21,-O-R21, COOR21, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), fenila, het, C3.7-cicloalquila e hetarila, que por sua vez pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo OH, F, Cl, Br, -Ci_3-fluoroalquila, Ci_6-alquila, fenila, -COO(Ci_3-alquila) e O-(Ci_3-alquila) ou em que
R3é-O-R31, em que R31 é um radical selecionado do grupo que consiste em -Cve-alquila, -fenila, -Ci_3-alquileno-fenila, hetarila e het, o qual pode ser eventualmente substituído em posição orto, para ou meta com um, dois ou três radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, Ci.6-alquila, Ci.3-fluoroalquila, CO-(C-i_5-alquila), CO-(Ci_3-fluoroalquila), -CO-NH-(Ci-6-alquileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-(Ci_6alquileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-het, -CO-N(C3.7-cicloalquil)-het, -Ci_3alquileno-OR21, -Ci_3-alquileno-NR22R23, -NR22R23, O-R21; SO-R21, SO2R21, COOH, COO-(Ci^-alquila), -O-Ci.3-alquileno-N(Ci_3-alquila)2, CONR22R23, NR22-CO-R21 , fenila, fenil-Ci_2-alquileno, het-Ci_2-alquileno, -COhet, het, -CO-C3.7-cicloalquila, -CO-N(CH3)-C3.7-cicloalquila, C3.7-cicloalquila,
11/269
C3-7-cicloalquil-C1_2-alquileno, hetaril-Ci_2-alquileno e hetarila, o qual por sua vez pode ser eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, metila, O-metila, etila, O-etila, OH, oxo e CF3 e em que
R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2j CH2F, F, metila, etila, O-metila, Oetila, O-propila, O-isopropila, -C^s-alquileno-OH, -CCOíC^s-alquila), -COhet, -(Ci-2-alquileno)-NH-SO2-(Ci-2-alquila), -(Ci.2-alquileno)-N(CH3)-SO2-(C1. 2-alquila), -(C1-2-alquileno)-O-(Ci_2-alquileno)-fenila, -C^s-alquileno-O-Ci-salquila, -(Ci_2-alquileno)-N(CH3)-CO-(Ci_2-alquila), -NH-CO-(Ci_3-alquileno)O-(Ci_3-alquila), -Ci-s-alquileno-NH-CO-íC^s-alquila), -Ci_3-alquileno-NH-CO(Ci_3-alquileno)-N(Ci.3-alquila)2, -O-(C-i_2-alquileno)-fenila, -Ci_3-alquileno-NHCO-(Ci_3-alquileno)-O-(Ci.3-alquila), -CO-fenila, -(Ci_2-alquileno)-N(CH3)-CO(Ci^-alquilenoj-O-íC^s-alquila), em que a fenila nos radicais acima pode ser eventualmente substituída com um ou vários outros radicais selecionados do grupo F, Cl, Br, metila, etila, propila, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -OH e CF3 ou em que
R3 e R4 juntos, formam um heterociclo mono- ou bicíclico, insaturado, saturado ou parcialmente saturado, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em Ν, O e S e que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, OH, oxo, Ci.3-fluoroalquila, CN, C-|.6-alquila, -O-R21, COOR21, SO-R21, SO2-R21, -Ci_3-alquileno-NR22R23, -NR2 2R2 3, fenila, C3.7cicloalquila, het e hetarila, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Mais preferidos são, além disso, os compostos acima da fórmula 1, em que
XéSO,
R1 é H
R2 é H ou C^e-alquila, que pode ser eventualmente substituída
12/269 por um ou mais radicais selecionados de F, Cl, CF3, CHF2 ou CH2F ou que pode ser eventualmente substituída por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OR21, COOR21, CONR22R23, SR2·1, SO-R21, SO2R21, fenila, het, hetarila, uma C3.7-cicloalquila monocíclica, CH2-NR22R23 e NR2 2R2 3, o qual, por sua vez, pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OR21, oxo, metila, etila, propila, isopropila, metanol, etanol, fenila, COOR21, CH2-NR2 2R2 3 e NR2 2R2 3, em que het é um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, com três a sete membros, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em N, S ou O e em que hetarila é uma hetarila aromática, monocíclica com cinco a sete membros, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em N, S ou O e em que cicloalquila pode ser saturada ou parcialmente saturada, em que R21 é H ou um radical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, metanol, etanol, C3.7-cicloalquila monocíclica, fenil-Ci_2-alquileno, -hetaril-Ci_2-alquileno, -het-Ci_2-alquileno, C3.7cicloalquil-Ci_2-alquileno, fenila, hetarila e um het, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, F, Cl, metila, etila, propila, isopropila, O-metila, O-etila, Opropila, O-isopropila e fenila, em que R2 2 e R2’3, independentes uns dos outros, são H ou um radical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, C3.7-cicloalquila monocíclica, fenil-Ci_3-alquileno, hetaril-Ci_3-alquileno, fenila, -het, -hetarila, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, SO^C^alquila), COR21 e COOR21, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, F, Cl, metila, etila, propi13/269
Ia, isopropila, fenila e COOR21, ou
R2 é uma C3.7-cicloalquila monocíclica, que pode ser eventualmente substituída com um radical selecionado do grupo que consiste em Ci. 2-alcanol, Ci_3-fluoroalquila, C-|.3-alquileno-OR21, OR21, COOR21, SO2NR22R23, -het, -NH-CO-O-(fenila), metila, etila, propila, isopropila, fenila, fenil-Ci_2-alquileno, -hetaril-Ci_2-alquileno, C3.7-cicloalquila monocíclica e NR22R2 3, que pode ser eventualmente substituída por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila e NR22R23 ou
R2 é uma fenila, que pode ser eventualmente substituída por OH, SH, F, Cl ou Br ou por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OR21, COOR21, NR22R23, CH2-NR22R2 3, C3.7-cicloalquila monocíclica, -het, metila, etila, propila, isopropila, CF3, CHF2, CH2F, fenil-Ci_2alquileno, het-Ci_2-alquileno, hetaril-Ci_2-alquileno, fenila, SO2-CH3, SO2CH2CH3 e SO2-NR2 2R2 3, que por seu lado pode ser eventualmente substituída por um ou mais ou vários radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila e NR2 2R2 3 ou
R2 é um radical selecionado de um grupo que consiste em het e hetarila, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo F, Cl, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou por um ou mais radicais selecionados do grupo OR21, Ci.3-alquileno-OR21, SR21, SO-R21, SO2-R21, COOR21, COR21, metanol, etanol, C3.7-cicloalquila monocíclica, fenila, metila, etila, propila, isopropila, fenil-C-i_2-alquileno, hetaril-Ci_2alquileno, -het, -hetarila e NR22R23, que por sua vez pode ser substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, fenila e NR22R2 3 e em que
14/269
R3 é um naftaleno ou fenila, o qual pode ser eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um ou dois radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO-CH3i COOCH3, COOCH2CH3 , -CONH-(metileno)-hetarila, -CO-NH-(etileno)-hetarila, -CO-NH-hetarila, -CON(CH3)-het, -CO-N(CH3)-(metileno)-het, -CO-N(CH3)-(etileno)-het, -CON(CH3)-(metileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-(etileno)-hetarila, -CO-N(ciclopropil)het, CO-NH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(metileno)-het, -CO-NH(etileno)-het, -NH-CO-metila, NCH3-CO-metila, -NH-CO-etila, NCH3-CO-etila, -NH-CO-propila, NCH3-CO-propila, -NH-CO-isopropila , NCH3-CO-isopropila, fenila, fenil-metileno, fenil-etileno, het-metileno, het-etileno, -het, -CO-het, CO-N(CH3)-het, CO-N(CH3)-ciclopropila, C3.7-cicloalquila, C3.7-cicloalquilmetileno, C3.7-cicloalquil-etileno, hetarila-metileno, hetarila-etileno, -hetarila, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2i -NH(CH3) e -N(CH3)2, sendo que este radical pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, oxo, metila e fenila ou em que
R3 é um radical selecionado do grupo que consiste em um het e hetarila, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ciclopropila, -O-metila, O-etila, -O-propila, -O-isopropila, -COO-metila, -COO-etila, -COO-propila, COO-isopropila, SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), fenila, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2j -NH(CH3), -N(CH3)2, het e hetarila, que por sua vez pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo OH, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila, -COO-metila, -COO-etila e O-metila, O-etila ou em que
R3é-O-R31, em que R31 é um radical selecionado do grupo que consiste em
15/269 —Ci_3-alquila, -fenila, -Ci.3-alquileno-fenila, hetarila e het, o qual pode ser eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, CF3, CHF2, CH2F, CO-(metila), CO-(etila), CO-(propila), CO(isopropila), -CO-(CF3), -CO-NH-(metileno)-hetarila, -CO-NH-(etileno)hetarila, -CO-N(CH3)-(metileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-(etileno)-hetarila, -CON(CH3)-(propileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-(isopropileno)-hetarila, -CO-N(CH3)het, -CO-N(ciclopropil)-het, -CO-N(C5.7-cicloalquil)-het, -metileno-O-metila, etileno-O-metila, -propilen-O-metila, -metileno-O-etila, -etileno-O-etila, propilen-O-etila, -metileno-NH2, -metileno-NHCH3, -metileno-N(CH3)2, etileno-NH2, -etileno-NHCH3, -etileno-N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHCH3, -Ometila, O-etila, O-propila, O-isopropila, O-butila, O-isobutila, -SO-CH3, SOetila, -SO-propila, -SO-isopropila, SO2-metila, -SO2-etila, SO2-propila, SO2isopropila, COOH, COO-(metila), COO-(etila), COO-(propila), COO(isopropila), -O-metileno-N(metila)2, -O-etileno-N(metila)2, -O-metilenoN(etila)2, -O-etileno-N(etila)2 , CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CH3)2, -NH-COmetila, -NCH3-CO-metila, -NH-CO-etila, NCH3-CO-etila, fenila, fenil-metileno, fenil-etileno, het-metileno, het-etileno, -CO-het, het, -CO-C5.7-cicloalquila, CO-ciclopropila, -CO-N(CH3)-C5-7-cicloalquila, -CO-N(CH3)-ciclopropila, C5.7cicloalquila, ciclopropila, C5.7-cicloalquil-metileno, C5.7-cicloalquil-etileno, ciclopropil-metileno, ciclopropil-etileno, hetaril-metileno, hetaril-etileno e hetarila, que por sua vez pode ser eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, metila, O-metila, etila, O-etila, OH, oxo e CF3 e em que
R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2j CH2F, F, metila, etila, O-metila ou O-etila, -metileno-OH, -etileno-OH, -propileno-OH, isopropileno-OH, COO(metila), -COO(etila), -COO(propila), -COO(isopropila), -CO-het, (metileno)-NH-SO2-(metila), -(metileno)-NH-SO2-(etila), -(etileno)-NH-SO2(metila), -(etileno)-NH-SO2-(etila), -(metileno)-N(CH3)-SO2-(metila), (metileno)-N(CH3)-SO2-(etila), -(etileno)-N(CH3)-SO2-(metila), -(etileno)
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N(CH3)-SO2-(etila), -(metileno)-O-(metileno)-fenila, -(metileno)-O-(etileno)fenila, -(etileno)-O-(metileno)-fenila, -(etileno)-O-(etileno)-fenila, -metileno-Ometila, -metileno-O-etila, -etileno-O-metila, -etileno-O-etila, -(metileno)N(CH3)-CO-(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(etila), -(etileno)-N(CH3)-CO(metila), -(etileno)-N(CH3)-CO-(etila), -NH-CO-(metileno)-O-(metila), -NHCO-(metileno)-O-(etila), -NH-CO-(etileno)-O-(metila), -NH-CO-(etileno)-O(etila), -metileno-NH-CO-(metila), -metileno-NH-CO-(etila), -etileno-NH-CO(metila), -etileno-NH-CO-(etila), -metileno-NH-CO-(metileno)-N(metila)2, metileno-NH-CO-(etileno)-N(metila)2, -etileno-NH-CO-(metileno)-N(metila)2, etileno-NH-CO-(etileno)-N(metila)2, -metileno-NH-CO-(metileno)-O-(metila), metileno-NH-CO-(etileno)-O-(metila), -etileno-NH-CO-(metileno)-O-(metila), metileno-NH-CO-(metileno)-O-(etila), -metileno-NH-CO-(etileno)-O-(etila), etileno-NH-CO-(metileno)-O-(etila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(etileno)-O-(metila), -(etileno)-N(CH3)-CO(metileno)-O-(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O-(etila), (metileno)-N(CH3)-CO-(etileno)-O-(etila), -(etileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O(etila), -O-(metileno)-fenila, -O-(etileno)-fenila, -CO-fenila, sendo que a fenila nos radicais acima pode ser eventualmente substituída com um ou vários outros radicais selecionados do grupo F, Cl, Br, metila, etila, propila, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -OH e CF3 ou em que
R3 e R4 juntos formam um heterociclo insaturado, saturado ou parcialmente saturado, mono- ou bicíclico, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em Ν, O e S e que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, COO-metila, -COO-etila, O-metila, O-etila, SO2(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2i fenila, C5.7-cicloalquila, het e hetarila, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
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Um outro objeto preferido da presente invenção são, além disso, os compostos acima da fórmula 1, em que
R2 é um radical de acordo com a fórmula 2
em que R6 é OH ou NH2 e em que R5 representa um radical selecionado do grupo que consiste em C-M-alquila, uma heteroarila com cinco a seis membros, com 1, 2 ou 3 heteroátomos do grupo S, O e N e fenila, o qual pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, F, Br, OR21, oxo, metila, etila, metanol, etanol, fenila, COOR21, CH2NR22R23 e NR22R23, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Um outro objeto preferido da presente invenção são, além disso, os compostos acima da fórmula 1, em que
R2 é um radical de acordo com a fórmula 2
R6 em que R6 é OH ou NH2 e em que R5 é metila, etila, propila, isopropila, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Um outro objeto preferido da presente invenção são, além disso, os compostos acima da fórmula 1, em que
R2 representa um anel cicloalquila monocíclico com três, quatro, cinco, seis ou sete membros, que pode ser eventualmente substituído na posição espiro com um radical selecionado do grupo que consiste em -CH2OR21, C2.6-alquileno-OR21 ramificado ou não ramificado, metila, etila, propi
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Ia, isopropila, butila, isobutila, ciclopropila, -CF3, CHF2, CH2F e C2-4fluoroalquila, em que
R21 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Do mesmo modo, são preferidos os compostos acima mencionados da fórmula 1., em que
R2 é uma ciclopropila, que pode ser eventualmente substituída com um outro radical selecionado do grupo que consiste em -NH2, CH2NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, metila, etila, propila, isopropila, -NH-CO-(tercbutila), -NH-CO-O-(terc-butila), -N(CH3)-CO-(terc-butila), -N(CH3)-CO-O(terc-butila), -CF3, -CHF2, CH2F, F, Cl e Br, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Além disso, são preferidos os compostos acima mencionados da fórmula 1, em que
R2 é uma fenila, que pode ser eventualmente substituída em uma das duas posições meta, por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, F, Cl, Br, OH, OR21, COOR21, CF3, CHF2, CH2F, NH2i NH(CH3) e N(CH3)2, em que R21 pode ser H, metila ou etila, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Além disso, são preferidos os compostos acima mencionados da fórmula 1, em que
R2 é um radical selecionado de um grupo que consiste em um heterociclo monocíclico, saturado, com três, quatro, cinco, seis ou sete membros, com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados em cada caso do grupo que consiste em N, O e S, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo flúor, cloro, bromo, CF3, CHF2, CH2F, OH e oxo ou por um ou mais radicais selecionados do grupo OR21,
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Ci-3-alquileno-OR21, SR2·1, SO-R21, SO2-R21, COOR2·1, COR2·1, C^alcanol, Cs-io-cicloalquila, fenila, Ci_6-alquila, fenil-Ci.6-alquileno, C5.10-heteroaril-C1.6alquileno, C5.10 heterociclo, C5.io-heteroarila e NR2 2R2 3, que por seu lado, pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em OH, OR21, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Ci.6-alquila, fenila e NR2 2R2 3 e em que R2·1, R2 2 e R2·3 são definidos tal como acima, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Outros objetos preferidos da presente invenção são os compostos acima da fórmula 1, em que
R2 é um radical selecionado de um grupo que consiste em um heterociclo monocíclico, saturado com seis membros, com um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, O e S, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OH, oxo, NH2, NHCH3 e N(CH3)2, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi e etóxi, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Outros objetos preferidos da presente invenção são os compostos acima da fórmula 1, em que
R2 é um radical selecionado de um grupo que consiste em piperidina ou tetra-hidropirano, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3 e N(CH3)2, oxo, metila e metóxi, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Outros objetos preferidos da presente invenção são os compostos acima da fórmula 1, em que
R3 é um naftaleno ou fenila, o(a) qual é eventualmente substituído^) em posição desejada com um, dois ou três radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, hi
20/269 dróxi, CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO2-CH2CH3, COOCH3 e CO-O-CH2CH3, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Outros objetos preferidos da presente invenção são os compostos acima da fórmula 1, em que
R3 é um radical selecionado do grupo que consiste em het e hetarila, que pode ser eventualmente substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ciclopropila, C5.7cicloalquila, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -O-isopropila, -COO-metila, COO-etila, -COO-propila, -COO-isopropila, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO(CH3), SO-(CH2-CH3), fenila, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, het e hetarila, que por sua vez, pode ser substituído por um ou mais radicais selecionados do grupo OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila, -COO-metila, -COO-etila, -COOpropila, -COO-isopropila e O-metila, O-etila, O-propila e O-isopropila e em que
R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2i CH2F, F, metila, etila, O-metila ou O-etila, em que het é um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, com três a sete membros ou um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, anelado, bicíclico, com sete a onze membros, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em N, S ou O e em que hetarila é uma heteroarila aromática, monocíclica, com cinco a sete membros ou uma heteroarila aromática, anelada, bicíclica com sete a onze membros, que em cada caso contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em N, S ou O e em que
21/269 cicloalquila pode ser saturada ou parcialmente saturada, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Outros objetos preferidos da presente invenção são os compostos acima da fórmula 1, em que
R3 é um radical selecionado de um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, bicíclico, com sete a onze membros ou uma heteroarila bicíclica, com sete a onze membros, que é selecionado do grupo que consiste em indol, di-hidroindol, quinazolina, di-hidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, benzoisoxazol, di-hidrobenzoisoxazol, benzoxazina, dihidrobenzoxazina, benzotiazol, di-hidrobenzotiazol, triazolopiridina, dihidrotriazolopiridina, benzofurano, di-hidrobenzofurano, isobenzofurano e dihidroisobenzofurano, o qual pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ciclopropila, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -O-isopropila, -COO-metila, COO-etila, -COO-propila, -COO-isopropila, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO(CH3), SO-(CH2-CH3), fenila, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, furanila e piridinila, que por sua vez pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila, -COO-metila, COO-etila e O-metila, O-etila, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Outros objetos particularmente preferidos da presente invenção são os compostos acima da fórmula 1, em que
R3 é um radical selecionado de um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, com três a sete membros ou uma heteroarila monocíclica com cinco a sete membros, que é selecionado do grupo que consiste em imidazol, di-hidroimidazol, oxadiazol, oxadiazolidina, pirazol, piridina e di-hidropirazol, o qual pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, CF3,
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CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ciclopropila, -0-metila, -O-etila, -O-propila, -O-isopropila, -COO-metila, COO-etila, -COO-propila, -COO-isopropila, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO(CH3), SO-(CH2-CH3), fenila, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2j furanila e piridinila, que por seu lado pode ser substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila, -COO-metila, -COO-etila e Ometila, O-etila, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Outros objetos particularmente preferidos da presente invenção são os compostos acima da fórmula 1, em que
R3 e R4 juntos formam um heterociclo insaturado ou parcialmente saturado, mono- ou bicíclico, com três a onze membros, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em Ν, O e S e que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, COO-metila, -COO-etila, O-metila, Oetila, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), fenila, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2i NHCH3i N(CH3)2, um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, com cinco a seis membros e uma heteroarila com cinco a seis membros, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Outros objetos particularmente preferidos da presente invenção, são os compostos acima da fórmula 1, em que
R3 e R4 juntos formam um heterociclo bicíclico selecionado do grupo que consiste em tetra-hidroquinazolina, tetra-hidrobenzoxazina e dihidroindol, di-hidroisobenzofurano, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, COO-metila, -COO-etila, O-metila, O-etila, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), fenila,
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-CH2-NH2, -CH2NHCH3i -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2i representam um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, com cinco ou seis membros e uma heteroarila com cinco ou seis membros, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Além disso, a invenção refere-se preferivelmente àqueles compostos de acordo com a fórmula 1, em que
R3é-O-R3·1, em que R31 é um radical selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, isopentila, -fenila, metileno-fenila, -etileno-fenila, -propileno-fenila, -isopropileno-fenila, hetarila e het, o qual pode ser eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, -CF3, CHF2, CH2F, CO-(metila), CO(etila), CO-(propila), CO-(isopropila), CO-(butila), CO-(isobutila), -CO-(CF3), CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH-(metileno)-hetarila, -CO-NH-(etileno)hetarila, -CO-NH-(propileno)-hetarila, -CO-NH-(isopropileno)-hetarila, -CON(CH3)-(metileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-(etileno)-hetarila, -CO-N(CH3)(propileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-(isopropileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-het, CO-N(C3_7-cicloalquil)-het, -metileno-O-metila, -etileno-O-metila, -metileno-Oetila, -etileno-O-etila, -metileno-NH2, -etileno-NH2, -metileno-NHCH3, -etilenoNHCH3, -metíleno-N(CH3)2, -etileno-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -Ometila, -O-etila, -O-propila, -O-isopropila, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3), -SO2CH3, -SO2-(CH2CH3), COOH, COO-(metila), COO-(etila), COO-(propila), COO-(isopropila), -O-metileno-N(metila)2, -O-etileno-N(metila)2, -O-metilenoN(etila)2, -O-etileno-N(etila)2, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, NH-COmetila, NCH3-CO-metila, NH-CO-etila, N(CH3)-CO-etila, fenila, fenil-metileno, fenil-etileno, het-metileno, het-etileno, -CO-het, het, -CO-C^-cicloalquila, CO-ciclopropila, -CO-N(CH3)-ciclopropila, -CO-N(CH3)-C4-7-cicloalquila, C4-7cicloalquila, ciclopropila, C4_7-cicloalquil-metileno, ciclopropil-metileno, C4.7cicloalquil-etileno, ciclopropil-etileno, hetaril-metileno, hetaril-etileno e hetari24/269
Ia, o qual, por sua vez, pode ser eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, metila, O-metila, etila, O-etila, OH, oxo e CF3 e em que as variáveis restantes são definidas tal como acima, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Além disso, no contexto da invenção, são preferidos os compostos da fórmula 1, em que
R4 é H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metila, etila, O-metila ou O-etila, -metileno-OH, -etileno-OH, -propileno-OH, isopropileno-OH, COO(metila), -COO(etila), -COO(propila), -COO(isopropila), -CO-het, (metileno)-NH-SO2-(metila), -(metileno)-NH-SO2-(etila), -(etileno)-NH-SO2(metila), -(etileno)-NH-SO2-(etila), -(metileno)-N(CH3)-SO2-(metila), (metileno)-N(CH3)-SO2-(etila), -(etileno)-N(CH3)-SO2-(metila), -(etileno)N(CH3)-SO2-(etila), -(metileno)-O-(metileno)-fenila, -(metileno)-O-(etileno)fenila, -(etileno)-O-(metileno)-fenila, -(etileno)-O-(etileno)-fenila, -metileno-Ometila, -metileno-O-etila, -etileno-O-metila, -etileno-O-etila, -(metileno)N(CH3)-CO-(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(etila), -(etileno)-N(CH3)-CO(metila), -(etileno)-N(CH3)-CO-(etila), -NH-CO-(metileno)-O-(metila), -NHCO-(metileno)-O-(etila), -NH-CO-(etileno)-O-(metila), -NH-CO-(etileno)-O(etila), -metileno-NH-CO-(metila), -metileno-NH-CO-(etila), -etileno-NH-CO(metila), -etileno-NH-CO-(etila), -metileno-NH-CO-(metileno)-N(metila)2, metileno-NH-CO-(etileno)-N(metila)2, -etileno-NH-CO-(metileno)-N(metila)2, etileno-NH-CO-(etileno)-N(metila)2, -metileno-NH-CO-(metileno)-O-(metila), metileno-NH-C0-(etileno)-O-(metila), -etileno-NH-CO-(metileno)-O-(metila), metileno-NH-CO-(metileno)-O-(etila), -metileno-NH-CO-(etileno)-O-(etila), etileno-NH-CO-(metileno)-O-(etila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(etileno)-O-(metila), -(etileno)-N(CH3)-CO(metileno)-O-(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O-(etila), (metileno)-N(CH3)-CO-(etileno)-O-(etila), -(etileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O(etila), -O-(metileno)-fenila, -O-(etileno)-fenila, -CO-fenila, em que a fenila nos radicais acima pode ser eventualmente substituída com um ou vários
25/269 outros radicais selecionados do grupo F, Cl, Br, metila, etila, propila, -Ometila, -O-etila, -O-propila, -OH e CF3 e em que as variáveis restantes são definidas tal como acima, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Além disso, no contexto da invenção, são preferidos os compostos da fórmula 1, em que
R3 é um radical selecionado do grupo que consiste em oxazol, imidazol e tiazol, sendo que este radical pode ser eventualmente substituído por um, dois ou três outros radicais independentes uns dos outros, selecionados do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, O-metila, Oetila, O-propila, O-isopropila, OH, F, Cl, Br, CF3, fenila, hetarila e C3_6cicloalquila e em que as variáveis restantes são definidas tal como acima, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
Um outro objeto preferido da presente invenção são os compostos acima da fórmula 1, em que
X é SO2 e em que as variáveis restantes são definidas tal como acima, bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes.
A invenção refere-se especialmente aos compostos de acordo com a fórmula 1., que são selecionados do grupo que consiste em
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ο
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ο ’ 9
- ‘1
bem como sais farmacologicamente compatíveis, diastereômeros, enantiômeros, racematos, hidratos ou solvatos destes, especialmente os enantiômeros R, como também os enantiômeros S com respeito ao estereocentro no átomo de sulfóxido-enxofre dos compostos acima.
Um outro objeto da invenção são os compostos acima da fórmula 1 como medicamentos.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos acima de acordo com a fórmula 1 para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças, que podem ser tratadas através da inibição da enzima 10 PDE4.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos acima de acordo com a fórmula 1 para a produção de um medicamento para o tratamento de dores ou doenças das vias respiratórias ou gastrointestinais, como também de doenças inflamatórias das articulações, da pele ou dos olhos, 15 malefícios consequentes do câncer, bem como de doenças do sistema nervoso periférico ou central.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos acima de acordo com a fórmula 1 para a produção de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças das vias respiratórias ou pulmonares, que
50/269 são acompanhadas de uma alta produção de muco, inflamações e/ou doenças obstrutivas das vias respiratórias.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos acima de acordo com a fórmula 1. para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias e obstrutivas, tais como COPD, sinusite crônica, asma, Doença de Crohn, colite ulcerosa.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos acima de acordo com a fórmula 1 para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal.
Um outro objeto da invenção é o uso dos compostos acima de acordo com a fórmula 1. para a produção de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso periférico ou central, tais como depressão, depressão bipolar ou maníaca, estados de ansiedade agudos e crônicos, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla aguda e crônica ou estados dolorosos agudos e crônicos, bem como lesões do cérebro provocadas por acidente vascular cerebral, hipóxia ou trauma crânio-encefálico.
Um outro objeto da invenção são formulações farmacêuticas, que contêm um ou vários dos compostos acima de acordo com a fórmula jl·
Um outro objeto da invenção são formulações farmacêuticas contendo um ou mais compostos da fórmula 1 em combinação com uma ou mais substâncias ativas selecionadas do grupo que consiste em betamiméticos, corticosteroides, outros inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas LTD4, inibidores de CCR3, inibidores de iNOS e inibidores de SYK. TERMOS E DEFINIÇÕES UTILIZADOS
Desde que não seja indicado de outro modo, todos os substituintes são independentes uns dos outros. Se em um grupo, por exemplo, devem ser possíveis vários grupos C-|.6-alquila como substituintes, então, por exemplo, no caso de três substituintes Ci_6-alquila independentes uns dos outros, eles deveríam significar, por exemplo, uma vez metila, uma vez npropila e uma vez terc-butila.
No contexto deste pedido, na definição de possíveis substituin51/269 tes, esses também deveríam ser representados na forma de uma fórmula estrutural. Nesse caso, uma estrela (*) na fórmula estrutural do substituinte, é entendida como sendo o ponto de ligação para o resto da molécula. Além disso, o átomo do substituinte que segue o ponto de ligação é entendido como o átomo com o número de posição 1. Dessa maneira, por exemplo, os radicais N-piperidinila (I), 4-piperidinila (II), 2-tolila (III), 3-tolila (IV) e 4-tolila (V) são representados tal como segue:
Se na fórmula estrutural do substituinte não há qualquer estrela (*), então é possível remover cada átomo de hidrogênio no substituinte e a valência liberada por esse meio serve como ponto de ligação ao radical de uma molécula, conquanto o ponto de enlaçamento com a molécula do radical não seja designado ou definido de outra maneira. Dessa maneira, por exemplo, VI pode ter o significado de 2-tolila, 3-tolila, 4-tolila e benzila.
VI
Pelo termo Ci.10-alquila (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 10 átomos de carbono, pelo termo C^e-alquila são entendidos, em consequência disto, grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono. C^-alquila representa, de forma correspondente, grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. Preferem-se grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbono. Para isso, mencionam-se, por exemplo: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, /so-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, /so-pentila, neopentila ou hexila. Para os grupos mencionados acima também são eventualmente usadas as abreviações Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu e assim por diante. A não ser que seja descrito de outro modo, as definições propila, butila, pentila e hexila compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos radicais. Dessa maneira, por exemplo, propila compreende n-propila e /so-propila, butila compreende /so-butila, sec-butila e terc
52/269 butila e assim por diante.
Pelo termo C-i_6-alquileno (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo C1-4alquileno grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. Para isso, mencionam-se, por exemplo: metileno, etileno, propileno, 1metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3dimetilpropileno ou hexileno. A não ser que seja descrito de outro modo, as definições propileno, butileno, pentileno e hexileno compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos radicais com mesmo número de carbonos. Dessa maneira, por exemplo, propila também compreende 1metiletileno e butileno compreende 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2dimetiletileno.
Se a cadeia de carbono é substituída com um radical, que junto com um ou dois átomos de carbono da cadeia alquileno forma um anel carbocíclico com 3, 5 ou 6 átomos de carbono, então estão incluídos, entre outros, os seguintes exemplos dos anéis:
Pelo termo C2.6-alquenila (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos grupos alquenila ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo C2^alquenila grupos alquenila ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono, conquanto apresentem pelo menos uma ligação dupla. Grupos alquenila com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Para isso, mencionam-se, por exemplo: etenila ou vinila, propenila, butenila, pentenila ou hexenila. A não ser que seja descrito de outro modo, as definições propenila, butenila, pentenila e hexenila compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos radicais. Dessa maneira, por exemplo, propenila compreende 1-propenila e 2-propenila, butenila compreende 1-, 2- e 3
53/269 butenila, 1-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila e assim por diante.
Pelo termo C2_6-alquenileno (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos grupos alquenileno ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo C2.
4-alquenileno grupos alquileno ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquenileno com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Para isso, mencionam-se, por exemplo: etenileno, propenileno, 1metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno,
1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno ou hexenileno. A não ser que seja descrito de outro modo, as definições propenileno, butenileno, pentenileno e hexenileno compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos radicais com o mesmo número de carbonos. Dessa maneira, por exemplo, propenila também compreende 1-metiletenileno e butenileno compreende 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno.
Pelo termo C2.6-alquinila (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos grupos alquinila ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo C2_4-alquinila grupos alquinila ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono, conquanto apresentem pelo menos uma ligação tripla. Grupos alquinila com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Para isso, mencionam-se, por exemplo: etinila, propinila, butinila, pentinila ou hexinila são preferidos. A não ser que seja descrito de outro modo, as definições propinila, butinila, pentinila e hexinila compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos radicais. Dessa maneira, por exemplo, propinila compreende 1propinila e 2-propinila, butinila compreende 1-, 2- e 3-butinila, 1-metil-1propinila, 1-metil-2-propinila e assim por diante.
Pelo termo C2_6-alquinileno (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos grupos alquinileno ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo C2_4alquinileno grupos alquileno ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquinileno com 2 a 4 átomos de carbono são pre
54/269 feridos. Para isso, mencionam-se, por exemplo: etinileno, propinileno, 1metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno,
1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno ou hexinileno. A não ser que seja descrito de outro modo, as definições propinileno, butinileno, pentinileno ou hexinileno compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos radicais com mesmo número de carbonos. Dessa maneira, por exemplo, propinila compreende também 1-metiletinileno e butinileno compreende 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno.
Pelo termo arila (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos sistemas de anel aromático com 6 a 10 átomos de carbono. Para isso, mencionam-se, por exemplo: fenila ou naftila, o radical arila mais preferido é fenila. A não ser que seja descrito de outro modo, os compostos aromáticos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em metila, etila, isopropila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo aril-Ci-e-alquileno (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos grupos alquileno ramificados e não ramificados comí a 6 átomos de carbono, que são substituídos com um sistema de anel aromático com 6 ou 10 átomos de carbono. Para isso, mencionam-se, por exemplo: benzila, 1- ou 2-feniletila ou 1- ou 2naftiletila. A não ser que seja descrito de outro modo, os compostos aromáticos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em metila, etila, /so-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo heteroaril-Ci_6-alquileno (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos - embora também já compreendido sob aril-Ci_6-alquileno - grupos alquileno ramificados e não ramificados comí a 6 átomos de carbono, que são substituídos com uma heteroarila.
Uma tal heteroarila compreende compostos aromáticos heterocíclicos com cinco ou seis membros ou anéis heteroarila bicíclicos, com 5 a
55/269 membros, que podem conter um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio e contêm tantas ligações duplas conjugadas, que se forma um sistema aromático. Como exemplos de compostos aromáticos heterocíclicos com cinco ou seis membros, são mencionados:
A não ser que seja descrito de outro modo, essas heteroarilas podem ser substituídas com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em metila, etila, /so-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Os seguintes exemplos são mencionados para os heteroaril-Ci_6alquilenos:
Pelo termo C^e-haloalquila (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, que são substituídos com um ou mais átomos de halogênio. Pelo termo C^-alquila são entendidos grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono, que são substituídos com um ou mais átomos de halogênio. Grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. Para isso, mencionam-se, por exemplo: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Pelo termo C3.7-cicloalquila (também incluindo aqueles que são componentes de outros radicais) são entendidos grupos alquila cíclicos com 3 a 7 átomos de carbono. Para isso, mencionam-se, por exemplo: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila. A não ser que seja descrito de outro modo, os grupos alquila cíclicos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em metila, eti
56/269
Ia, /so-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo Cs-w-cicloalquila são entendidos, além disso, grupos alquila monocíclicos com 3 a 7 átomos de carbono e também grupos alquila bicíclicos com 7 a 10 átomos de carbono ou também grupos alquila monocíclicos, que estão ligados por meio de ponte por pelo menos uma ponte de Ci_3-carbono.
Pelo termo anéis heterocíclicos ou também heterociclo são entendidos anéis heterocíclicos saturados ou insaturados com cinco, seis ou sete membros, que podem conter um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio, nesse caso, o anel pode estar ligado com a molécula através de um átomo de carbono ou, caso presente, através de um átomo de nitrogênio. Embora compreendido pelo termo anéis heterocíclicos ou heterociclo, o termo anéis heterocíclicos não aromáti cos compreende anéis insaturados com cinco, seis ou sete membros. Como exemplos são mencionados:
Embora compreendido pelo termo anéis heterocíclicos ou heterociclo, o termo anéis heterocíclicos aromáticos ou heteroarila compreende compostos aromáticos heterocíclicos com cinco ou seis membros ou anéis heteroarila bicíclicos com 5 a 10 membros, que podem conter um, dois, três ou quatro heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio e contêm tantas ligações duplas conjugadas, que se forma um sistema aromático. Como exemplos de compostos aromáticos heterocíclicos com cinco ou seis membros, são mencionados:
A não ser que seja citado de outro modo, um anel heterocíclico
57/269 (ou heterociclo) pode estar provido de um grupo ceto. Como exemplo para isso, são mencionados:
Embora já compreendido pelo termo cicloalquila, entendem-se pelo termo cicloalquilas bicíclicas, em geral, anéis de carbono bicíclicos com oito, nove ou dez membros. São mencionados, por exemplo:
Embora já compreendido pelo termo heterociclo, entendem-se pelo termo heterociclos bicíclicos, em geral, anéis bicíclicos com oito, nove ou dez membros, que podem conter um ou mais heteroátomos, preferivelmente 1a 4, de modo mais preferido, 1 a 3, de modo ainda mais preferido, 1 a 2, especialmente um heteroátomo, selecionado do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio. Nesse caso, o anel pode estar ligado com a molécula através de um átomo de carbono do anel ou, caso presente, através de um átomo de nitrogênio do anel. São mencionados, por exemplo,
Embora já compreendido pelo termo arila, entende-se por uma arila bicíclica um anel arila bicíclico com 5 a 10 membros, que contém tantas ligações duplas conjugadas, que se forma um sistema aromático. Um exemplo de uma arila bicíclica é naftila.
Embora já compreendido pelo termo heteroarila, entende-se por uma heteroarila bicíclica um anel heteroarila bicíclico com 5 a 10 membros, que pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomos, selecionados
58/269 do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio e contém tantas ligações duplas conjugadas, que se forma um sistema aromático.
Embora compreendido pelo termo cicloalquilas bicíclicas ou arila bicíclica, o termo cicloalquila condensada ou arila condensada compreende anéis bicíclicos, nos quais a ponte que separa os anéis representa uma ligação simples direta. Como exemplo de uma cicloalquila bicíclica condensada, são mencionados:
Embora compreendido pelo termo heterociclos bicíclicos ou heteroarila bicíclicas, o termo heterociclos bicíclicos condensados ou he teroarilas bicíclicas condensadas compreende heteroanéis bicíclicos com 5 a 10 membros, que contêm um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio e nos quais a ponte que separa os anéis representa uma ligação simples direta. As heteroarilas bicíclicas condensadas contêm, além disso, tantas ligações duplas conjugadas, que se forma um sistema aromático. Por exemplo, são mencionadas pirrolizina, indol, in dolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina,
Pelo termo espiroanéis heterocíclicos (espiro) são entendidos anéis espirocíclicos com 5 a 10 membros, que podem conter eventualmente um, dois ou três heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio, neste caso, o anel pode estar ligado com a molécula através de um átomo de carbono ou, caso presente, através de um átomo de nitrogênio. A não ser que seja descrito de outro modo, um anel espirocíclico pode estar provido de um grupo oxo, metila ou etila. Como exemplos para isso, são mencionados:
59/269
No contexto da presente invenção, halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo. A não ser que seja indicado ao contrário, flúor, cloro e bromo são considerados como halogênios preferidos.
Compostos da fórmula geral 1 podem possuir grupos ácidos, principalmente grupos carboxila e/ou grupos básicos, tais como, por exemplo, funções amino. Por isso, os compostos da fórmula geral 1 podem estar presentes como sais internos, como sais com ácidos inorgânicos farmaceuticamente utilizáveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfônico ou ácidos orgânicos (tais como, por exemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido acético) ou como sais com bases farmaceuticamente utilizáveis, tais como hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou carbonatos, hidróxidos de zinco ou amônio ou aminas orgânicas, tais como, por exemplo, dietilamina, trietilamina, trietanolamina e outras.
Tal como foi mencionado acima, os compostos da fórmula 1 podem ser convertidos para seus sais, especialmente para a aplicação farmacêutica, para seus sais fisiologicamente e farmacologicamente compatíveis. Por um lado, esse sais podem estar presentes como sais de adição de ácidos fisiologicamente e farmacologicamente compatíveis dos compostos da fórmula 1 com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por outro lado, o composto da fórmula 1, no caso de R ser hidrogênio, também pode ser convertido através da reação com bases inorgânicas, para sais fisiologicamente e farmacologicamente compatíveis com cátions de metais alcalinos e alcalinoterrosos como contraíon. Para preparar dos sais de adição de ácidos são incluídos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico. Além disso, é possível usar misturas dos ácidos mencionados acima. Para preparar os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos do composto da fórmula 1,
60/269 em que R representa hidrogênio, são incluídos preferivelmente os hidróxidos e hidretos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, sendo preferidos os hidróxidos e hidretos dos metais alcalinos, particularmente do sódio e potássio, o hidróxido de sódio e potássio são particularmente preferidos.
Eventualmente os compostos da fórmula geral (1) podem ser convertidos para seus sais, especialmente para a aplicação farmacêutica, para seus sais de adição de ácidos farmacologicamente inofensivos com um ácido inorgânico ou orgânico. Como ácidos para esse fim, são incluídos, por exemplo, ácido succínico, ácido bromídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido lático, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico ou ácido cítrico. Além disso, é possível aplicar misturas dos ácidos mencionados acima.
O objeto da invenção são os respectivos compostos, eventualmente em forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros individuais ou racematos, em forma dos tautômeros, bem como em forma das bases livres ou dos sais de adição de ácidos correspondentes com ácidos farmacologicamente inofensivos - tais como, por exemplo, sais de adição de ácidos com ácidos halogenídricos - por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico - ou ácidos orgânicos - tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanossulfônico.
Os compostos, de acordo com a invenção, podem estar eventualmente presentes como racematos, mas eles também podem ser obtidos como enantiômeros puros, isto é, na forma (R) ou (S).
O objeto da invenção são os respectivos compostos, eventualmente em forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros individuais ou racematos, em forma dos tautômeros, bem como em forma das bases livres ou dos sais de adição de ácidos correspondentes com ácidos farmacologicamente inofensivos - tais como, por exemplo, sais de adição de ácidos com ácidos halogenídricos - por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico - ou ácidos orgânicos - tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanossulfônico.
O objeto da invenção são os respectivos compostos da fórmula
61/269 em forma de seus sais farmacologicamente compatíveis, tal como descrito acima. Esses sais farmacologicamente compatíveis dos compostos da fórmula 1 também podem estar presentes em forma de seus respectivos hidratos (por exemplo, mono-hidratos, di-hidratos e outros), bem como em forma de seus respectivos solvatos. Por um hidrato do composto de acordo com a fórmula 1 entende-se no contexto da invenção um sal cristalino, contendo água de cristalização do composto de acordo com a fórmula TPor um solvato do composto de acordo com a fórmula 1 entende-se no contexto da invenção um sal cristalino do composto de acordo com a fórmula 1, o qual contém moléculas de moléculas de solvente (por exemplo, etanol, metanol e outros) na grade cristalina.
O técnico conhece processos-padrão para a obtenção de hidratos e solvatos (por exemplo, a recristalização do solvente correspondente no caso dos solvatos ou de água no caso dos hidratos).
INSTRUÇÕES DE SÍNTESES
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de síntese geral, em que os substituintes da fórmula geral (I) têm os significados mencionados acima. Esses processos devem ser entendidos como ilustração da invenção, sem restringir os mes mos ao seu objeto.
ESQUEMAS GERAIS DE SÍNTESES
() (111}
Para a preparação de (II) vide o WO 06111549
1. SÍNTESE DE (R)-2-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ll_AMINO}-3-METILBUTAN-1-
OL (EXEMPLO 1)
1.1 (R)-2-(2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-metilbutan-1-
62/269 ol (111-1):
Cl
7,2 g de 2,4-dicloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidina (II) são previamente introduzidos em 36 ml de dioxano, inicialmente são acrescentados ml de di-isopropiletilamina, depois, 6,1 g de (R)-(-)-2-amino-3-metil-1butanol. A mistura de reação é aquecida a 100°C, até não se realizar mais qualquer outra reação e, depois de resfriada, é evaporada. O resíduo é tratado no banho de ultrassom com éter de petróleo/éster acético (9:1) e o sóli do é aspirado e seco. 8,3 g de (111-1) são obtidos como sólido. HPLC analíti ca (método A): TR = 2,75 min.
1.2 (R)-2-(2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5Â4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-
3-metilbutan-1-ol (IV-1):
(IV-1>
Sob argônio, 4,1 g de S-(-)-1,T-bi-2-naftol são previamente introduzidos em 15 ml de clorofórmio, depois, são acrescentados 0,44 ml de isopropilato de titânio(IV) e 0,54 ml de água. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Em seguida, é acrescentada uma suspensão de 4,1 g de (111-1) em 107 ml de diclorometano. A mistura de reação é resfriada a -2°C e, após 30 minutos, são acrescentados às gotas 2,7 ml de hidroperóxido de terc-butila a 5-6 M em decano. A mistura de reação é ulteriormente agitada a -2°C, até que não ocorra mais qualquer reação adicional e ajustada para a escala básica com NH4OH. O produto é extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente (sílica-gel, éster acético/metanol 100/0 até 86/14). 2,45 g de (IV-1) são obtidos como sólido. HPLC analítica (método A): TR = 2,37 min.
63/269
1.3 (R)-2-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5Ã4- tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-3-metilbutan-1-ol (exemplo 1)
0,2 g de (IV-1) é previamente introduzido em 3 ml de dioxano e 360 pl de di-isopropiletilamina, adicionada a 0,16 g de 4-(4-clorofenil)piperidina e aquecida no micro-ondas até que não ocorra mais qualquer reação. A mistura de reação é adicionada à água, extraída com diclorometano e o produto é purificado cromatograficamente (sílica-gel, diclorometano/metanol 100/0 até 92/8). 0,33 g do exemplo 1 é obtido como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,24 min.
2. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL}-5-OXO-6,7-DIHIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)METANOL (EXEMPLO 2)
2.1 Éster terc-butílico de ácido (l-hidroximetilciclopropil)-carbâmico:
boc >< OH ------h OH
N boc^ - \
Η II H
O g de ácido 1-(boc-amino)-ciclopropanocarboxílico é dissolvido em 20 ml de dimetoxietano e resfriado a -70°C. Depois são acrescentados 0,65 ml de N-metilmorfolina e 0,71 ml de cloroformiato de isobutila em 5 ml de dimetoxietano. A mistura de reação é aquecida a -5°C. O precipitado é aspirado. O eluato é resfriado a -15°C e lentamente são acrescentados 0,303 g de boro-hidreto de sódio. Em seguida, a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, adicionada à água e o produto é extraído com diclorometano. A fase orgânica é seca e evaporada à secura. 1,04 g de produto é obtido como sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO): 1,36 (9H, s); 0,61 (2H, t); 0,52 (2H, t).
2.2 1-aminociclopropanometanol:
64/269
1,04 g de éster terc.-butílico de ácido (1-hidroximetilciclopropil)carbâmico é previamente introduzido em 5 ml de dioxano. 2,5 ml de HCI em dioxano (4 mol/l) são acrescentados às gotas. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. O solvente é evaporado à metade e o sólido precipitado é aspirado. 0,5 g do produto é obtido como cloridrato. RMN-1H (400 MHz, DMSO): 5,27 (1H, t); 0,91 (2H, t); 0,71 (2H, t).
2.3 [1-(2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-metanol
1,4 g de (II) é previamente introduzidos em 10 ml de dioxano, em seguida, são acrescentados 3,6 ml de di-isopropiletilamina e, depois, 1 g de 1-aminociclopropanometanol (vide 2.2). A mistura de reação é aquecida a 160°C, até não se realizar mais qualquer outra reação e evaporada após resfriamento. O resíduo é tratado com ciclo-hexano/éster acético (4:1) no ultrassom, o sólido é aspirado e seco. 1,24 g de (III-2) são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,01 min.
2.4 [1-(2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclopropil]-metanol (IV-2):
(IV-2>
Sob argônio, 0,28 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol é previamente introduzidos em 20 ml de clorofórmio, depois são acrescentados 0,14 ml de isopropilato de titânio(IV) e 0,17 ml de água. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, é acrescentada uma suspensão de 1,2 g de (III-2) em 40 ml de diclorometano e 2 ml de metanol A mistu
65/269 ra de reação é resfriada a -5°C e após 30 minutos, gotejados 0,91 ml de hidroperóxido de terc-butila a 5-6 M em decano. A mistura de reação é ulteriormente agitada a -5°C, até não se realizar mais qualquer outra reação e ajustada para a escala básica com NH4OH. A fase aquosa é lavada com diclorometano e liofilizada. 1 g de (IV-2) é obtido como sólido. HPLC-MS analí tica (método A): TR = 0,85 min.
2.5 (1 -{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1 -il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-
d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-metanol (exemplo 2)
Partindo de 0,17 g de (IV-2) e 0,15 g de 4-(4-clorofenil)piperidina, prepara-se e purifica-se 0,14 g do exemplo 2 de maneira análoga ao exemplo 1 (vide 1.3). HPLC-MS analítica (método B):TR = 1,32 min.
3. SÍNTESE DE (R)-2-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-PENTAN-1-OL (EXENIPLO 3)
3.1 (R)-2-(2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-pentan-1-ol (III-
3):
Cl
1,4 g de 2,4-dicloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidina (II) é previamente introduzido em 9 ml de dioxano, inicialmente são acrescentados 3,5 ml de di-isopropiletilamina, depois 0,8 g de D-norvalinoL A mistura de reação é aquecida no micro-ondas até que não ocorra mais qualquer reação adicional e, depois de resfriada, é evaporada. O resíduo é tratado no ultrassom com éter de petróleo/éster acético 9:1, o sólido é aspirado e secado. 1,5 g de (1II-3) são obtidos como sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO): 4,67 (1H, t); 0,86
66/269 (3Η, t).
3.2 (R)-2-(2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)- pentan-1-ol (IV-3):
Sob argônio, 0,3 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol é previamente introduzido em 5 ml de clorofórmio, depois são acrescentados 0,15 ml de isopro pilato de titânio(IV) e 0,19 ml de água. A mistura de reação é agitada à tem peratura ambiente por 1 hora. Em seguida, é acrescentada uma suspensão de 1,4 g de (III-3) em 20 ml de diclorometano. A mistura de reação é resfriada a -5°C; e após 30 minutos, é gotejado 0,95 ml de hidroperóxido de tercbutila a 5-6 M em decano. A mistura de reação é aquecida a -5°C, até que não ocorra mais qualquer reação adicional e ajustada para a escala básica com NH4OH. O produto é extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente (éster acético/metanol 100/0 até 80/20). 1,17 g de (IV-3) é obtido como sólido. HPLC analítica (método A): TR = 2,41 min.
3.3 (R)-2-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4- tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-pentan-1-ol (exemplo 3)
0,2 g de (IV-3) é previamente introduzidos em 4 ml de dioxano e 237 pl de di-isopropiletilamina, adicionado a 0,149 g de 4-(4-clorofenil)piperidina e aquecido no micro-ondas a 130°C por 30 minutos. A mistura de reação é adicionada à água e o produto extraído com diclorometano. O resíduo é tratado com acetonitrila no banho de ultrassom e o sólido é aspirado. 0,104 g do exemplo 3 é obtido como sólido. HPLC-MS analítica (método A):
67/269
TR = 1,29 min.
4. SÍNTESE DE (R)-1-{2-[4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIHIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-(4-FLUOROFENIL)2-METILPROPAN-2-OL (EXEMPLO 4)
4.1 Éster metílico de ácido (R)-amino-(4-fluorofenil)-acético o 0
F F g de (R)-4-fluorofenilglicina são suspensos em 80 ml de metanol. Sob resfriamento em banho de gelo, acrescentam-se lentamente por gotejamento 3,28 ml de cloreto de tionila, de maneira que a temperatura seja mantida entre 15°C e 20°C. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 12 horas e, em seguida, evaporada à secura. 5,1 g do produto são obtidos como cloridrato. HPLC-MS analítica (método A): TR = 0,8 min.
4.2 Éster metílico de ácido (R)-(4-fluorofenil)-(2,2,2-trifluoroacetilamino)acético:
□ O
F F
5,1 g de éster metílico de ácido (R)-amino-(4-fluorofenil)-acético são previamente introduzidos em 36,5 ml de tetra-hidrofurano absoluto, depois, acrescentados 3,9 ml de trietilamina. A mistura de reação é resfriada a -70°C. 3,9 ml de anidrido de trifluoroacético são, então, lentamente acrescentados por gotejamento, de maneira que a temperatura não ultrapasse 60°C. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 12 horas e, em seguida, adicionada à água. Depois acrescenta-se bicarbonato de potássio, até que não seja mais possível observar qualquer formação de espuma e o produto é extraído com éster acético. 6,2 g do produto são obtidos como óleo. HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,28 min.
4.3 2,2,2-triflúor-A/-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-acetamida:
68/269 □
6,2 g de éster metílico de ácido (R)-(4-fluorofenil)-(2,2,2trifluoracetilamino)-acético são previamente introduzidos em 195 ml de tetrahidrofurano absoluto e a mistura de reação é resfriada a +3°C. 37,2 ml de uma solução de iodeto de metilmagnésio (3 M) são lentamente acrescentados por gotejamento, de maneira que a temperatura não ultrapasse +10°C. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 12 horas e, em seguida, agitada em água gelada. O cloreto de amônio é acrescentado, até dissolver o precipitado e o produto é extraído com éster acético. 5,6 g do produto são obtidos como óleo. HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,19 min.
4.4 (R)-1 -amino-1 -(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol:
F F
5,6 g de 2,2,2-triflúor-A/-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2metilpropil]-acetamida e 2,27 g de KOH são suspensos em 60 ml de metanol. A mistura de reação é agitada a 60°C por 20 horas, em seguida, adicionada à água e o produto é extraído com diclorometano. 3,2 g do produto são obtidos como óleo. HPLC-MS analítica (método A): TR = 0,79 min.
4.5 (R)-1-(2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-(4-fluorofenil)2-metilpropan-2-ol (III-4):
0,533 g de (II), 0,850 g de (R)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2metilpropan-2-ol e 1,3 ml de di-isopropiletilamina são suspensos em 9,8 ml
69/269 de dioxano. A mistura de reação é aquecida a 80°C por 2 horas no microondas e, em seguida, evaporada à secura. O resíduo é adicionado à água. O precipitado separado é aspirado e purificado cromatograficamente (sílica-gel, éter de petróleo/éster acético 100/0 até 60/40). 0,260 g de (III-4) é obtido como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,39 min.
4.6 (R)-1-(2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5/-/-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)1 -(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (IV-4):
Sob argônio, 0,24 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol é previamente introduzido em 4 ml de clorofórmio, depois, acrescentados 0,125 ml de isopropilato de titânio(IV) e 0,15 ml de água. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, é acrescentada uma suspensão de
1,51 g de (III-4) em 26 ml de clorofórmio. A mistura de reação é resfriada a 6°C e após 30 minutos, são acrescentados 0,78 ml de hidroperóxido de tercbutila a 5-6 M por gotejamento. A mistura de reação é ulteriormente agitada a -6°C, até que não ocorra mais qualquer reação adicional e ajustada para a escala básica com NH4OH. O produto é extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente (diclorometano/metanol 100/0 até 95/5). 0,62 g de (IV-4) é obtido como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,19 min.
4.7 (R)-1 -{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1 -il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4- tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol exemplo 4)
70/269
Partindo de 0,24 g de (IV-4) e 0,15 g de 4-(4-clorofenil)piperidina, prepara-se 0,19 g do exemplo 4 de maneira análoga ao exemplo 1 (vide 1.3). O produto é purificado cromatograficamente (diclorometano/metanol 100/0 até 96/4). HPLC-MS analítica (método A): TR= 1,36 min.
5. SÍNTESE DE (S)-5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-
DI-HIDRO-5H-5Ã4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-METILPIPERIDIN2-ONA (EXEMPLO 5)
5.1 (S)-5-dibenzilaminopiridin-2-ona:
0,600 g de cloridrato de 4-(S)-amino-delta-valerolactama, 0,970 ml de brometo de benzila e 1,5 g de bicarbonato de sódio são suspensos em ml de etanol. A seguir, a mistura de reação é agitada a 80°C por 8 horas e, em seguida, evaporada à secura. O resíduo é suspenso em água e o produto extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente (sílicagel, diclorometano/metanol 100/0 até 95/5). 0,500 g de produto é obtido co15 mo óleo. HPLC-MS analítica (método A): TR= 1,01 min.
5.2 (S)-5-dibenzilamino-1 -metilpiperidin-2-ona:
0,500 g de (S)-5-dibenzilaminopiperidin-2-ona é suspenso em 15 ml de tetra-hidrofurano. Sob resfriamento em banho de gelo, acrescenta-se
71/269
0,175 g de terc-butilato de potássio. A seguir, a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Sob resfriamento em banho de gelo, acrescenta-se 0,095 ml de iodeto de metila. A seguir, a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 48 horas e, em seguida, adicionada a uma solução de NaCI saturada. O produto é extraído com éster acético.
0,450 g de produto é obtido como óleo. HPLC-MS analítica (método A): TR= 1,07 min.
5.3 (S)-5-amino-1-metilpiperidin-2-ona:
0,450 g de (S)-5-dibenzilamino-1-metilpiperidin-2-ona é suspenso em 25 ml de metanol e hidrogenados com 0,150 g de Pd/C a 10% okcom uma pressão de 300 KPa (3 bar) e uma temperatura de 60°C. Após 16 horas, o catalisador é aspirado e o filtrado evaporado à secura. 0,190 g do produto é obtido como óleo. RMN-1H (400 MHz, DMSO): 2,76 (3H, s).
5.4 (S)-5-(2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1-metilpiperidin2-ona (III-5):
(III-5)
0,27 g de (II) é previamente introduzido em 3 ml de dioxano, inicialmente é acrescentado 0,45 ml de di-isopropiletilamina, depois 0,25 g de (S)-5-amino-1-metilpiperidin-2-ona. A mistura de reação é aquecida a 130°C, até que não se realize qualquer reação adicional e, depois de resfriada, é evaporada. O produto é extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente (HPLC preparatória, método A). 0,26 g de (III-5) é obtido como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,06 min.
5.5 (S)-5-(2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5/7-5A4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-1metilpiperidin-2-ona (IV-5):
72/269
Sob argônio, 0,04 g de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol é previamente introduzido em 5 ml de clorofórmio, depois são acrescentados 0,02 ml de isopropilato de titânio(IV) e 0,025 ml de água. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, é acrescentada uma suspensão de 0,2 g de (III-5) em 4 ml de diclorometano. A mistura de reação é resfriada a -5°C e após 20 minutos, acrescenta-se por gotejamento 0,12 ml de hidroperóxido de terc-butila a 5-6 M em decano. A mistura de reação é ulteriormente agitada a -5°C, até que não se realize qualquer reação adicional e ajustada para a escala básica com ΝΗ4ΟΗ. O produto é purificado cromatograficamente (sílica-gel, éster acético/metanol 100/0 até 60/40). 0,09 g de (IV-5) é obtido como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR = 0,83 min.
5.6 (S)-5-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4- tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (exemplo 5)
Partindo de 0,2 g de (IV-5) e 0,18 g de 4-(4-clorofenil)-piperidina, prepara-se 0,17 g do exemplo 6 de maneira análoga ao exemplo 1 (vide 1.3). O produto é purificado cromatograficamente (HPLC preparatória, método A). As frações do produto são ajustadas para a escala básica com amoníaco e liofilizadas. HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,18 min.
6. SÍNTESE DE {2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIHIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL)-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)AMINA (EXEMPLO 6)
6.1 (2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(tetra-hidropiran-4-il)-amina
73/269
(IH-6)
0,68 g de (II) é previamente introduzido em 6 ml de dioxano, inicialmente é acrescentado 1,72 ml de di-isopropiletilamina, depois, 0,6 g de
4-aminotetra-hidropirano. A mistura de reação é aquecida a 130°C, até que não se realize qualquer reação adicional e, depois de resfriada, é evaporada. O produto é tratado com água no banho de ultrassom, depois é aspirado e seco. 0,66 g de (IH-6) é obtido como sólido. HPLC-MS analítica (método C): TR= 1,08 min.
6.2 (2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5/7-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(tetrahidropiran-4-il)-amina (IV-6):
(IV-6)
Sob argônio, 0,14 g de S-(-)-1,T-bi-2-naftol é previamente introduzido em 5 ml de clorofórmio, depois são acrescentados 0,072 ml de isopropilato de titânio(IV) e 0,087 ml de água. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. Em seguida, é acrescentada uma suspensão de 0,66 g de (IH-6) em 25 ml de clorofórmio. A mistura de reação é resfriada a -10°C e após 60 minutos, 0,444 ml de hidroperóxido de tercbutila 5-a 6 M em decano é acrescentado por gotejamento. A mistura de reação é ulteriormente agitada a -10 até -4°C, até que não se realize qualquer reação adicional e adicionada à água. O produto é extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente (sílica-gel, éster acético/metanol 100/0 até 80/20). 0,42 g de (IV-6) é obtido como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR = 0,94 min.
6.3 {2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5/-/-5À4-tieno[3,2-
d]pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (exemplo 6)
74/269
Partindo de 0,18 g de (IV-6) e 0,17 g de 4-(4-clorofenil)piperidina, prepara-se 0,23 g do exemplo 6 de maneira análoga ao exemplo 1 (vide 1.3). O produto é tratado com água no banho de ultrassom e o sólido, aspirado. HPLC-MS analítica (método A): TR= 1,24 min.
7. SÍNTESE DE (R)-1-(4-(1-HIDRÓXI-3-METILBUTAN-2-ILAMINO)-5-OXO-
6,7-DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-2-IL)-3'-METIL-THESPIRO[PIPEIRIDN-4,4'-QUINAZOLIN]-2'(3’H)-ONA (EXEMPLO 14)
Exemplo 14 (IV-1) (vide 1.2, 0,1 mmol) é previamente introduzido em 750 pl de N-metil-2-pirrolidona (NMP) e 50 pl de di-isopropiletilamina, adicionado a 10 uma solução de 3'-metil-T/7-espiro[piperidin-4,4'-quinazolin]-2'(3'/7)-ona (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659) (0,1 mmol) em 400 pl de NMP e aquecido por 30 minutos a 120°C no micro-ondas. Em seguida, são acrescentados 600 pl de DMF, a solução de reação é purificada por meio de HPLC-MS preparatória (método A) e as frações do produto são liofilizadas. HPLC-MS ana15 lítica (método C): TR = 1,56 min.
8. SÍNTESE DE (R)-2-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERIDIN-1-IL)- 5OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5A4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO]-3METILBUTAN-1-OL (EXEMPLO 16)
75/269
Partindo de (IV-1) (vide 1.2) e 3-piperidin-4-il-benzo[d]isoxazol, o exemplo 16 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (método C): TR= 1,74 min.
9. SÍNTESE DE (R)-3-METIL-2-[5-OXO-2-(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H- [4,4']BIPIRIDINIL-1-IL)-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4ILAMINO]-BUTAN-1-OL (EXEMPLO 19)
Partindo de (IV-1) (vide 1.2) e 4-piperidin-4-il-piridina, o exemplo 19 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide
7.). HPLC-MS analítica (método C): TR = 1,33 min.
10. SÍNTESE DE (R)-2-{2-[4-(2-ETIL-5-FLÚOR-1H-INDOL-3-IL)-PIPERIDIN1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-3METILBUTAN-1-OL (EXEMPLO 22)
10.1 2-but-1 -inil-4-fluorofenilamina
ml de tetra-hidrofurano são previamente introduzidos sob ar15 gônio. 5 g de 4-flúor-2-iodofenilamina, 0,74 g de diclorobis(trifenilfosfin)paládio(ll), 0,2 g de iodeto de cobre e 8,8 ml de trietilamina
76/269 são acrescentados. 4 g de 1-butina gasosa são passados através da suspensão. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 15 horas sob argônio, depois filtrada através de celite e evaporada à secura. 3,4 g de produto são obtidos como sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO): 2,45 (2H, q):
1,18 (3H,t).
10.2 2-etil-5-flúor-1/7-indol
Sob argônio, 4,9 g de terc-butilato de potássio são suspensos em 25 ml de N-metil-2-pirrolidinona e uma suspensão de 3,4 g de 2-but-1inil-4-fluorofenilamina em 25 ml de N-metil-2-pirrolidinona é adicionada às gotas a esses. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 3 horas e adicionada à água. O produto é extraído com éter dietílico e purificado cromatograficamente (sílica-gel, ciclohexano/éster acético 100/0 - 90/10).
2,83 g de produto são obtidos como sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO): 2,72 (2H, q); 1,27 (3H, t).
10.3 2-etil-5-flúor-3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1 /7-indol
2,83 g de 2-etil-5-flúor-1 /7-indol são suspensos em 50 ml de ácido acético e aquecidos a 90°C. Acrescenta-se uma suspensão de 6,66 g de
4-piperidona em 15 ml de ácido fosfórico a 2N. A mistura de reação é agitada a 90°C por 3 horas, adicionada à soda cáustica e o produto é extraído com éster acético. 2,85 g de produto são obtidos como sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO): 5,63 (1H, s); 2,73 (2H, q); 1,23 (3H, t).
10.4 2-etil-5-flúor-3-piperidin-4-il-1/7-indol (V-1)
77/269
(V-1)
2,83 g de 2-etil-5-flúor-3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1 /7-indol são suspensos em 50 ml de metanol e hidrogenados com 0,3 g de Pd/C a 10% a pressão normal e temperatura ambiente. O catalisador é aspirado e o filtrado evaporado à secura. 2,3 g de (V-1) são obtidos como sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO): 2,70 (2H, q); 1,19 (3H, t).
10.5 (R)-2-{2-[4-(2-eti l-5-flúor-1 H-indoL3-il)-p iperid i n-1 -il]-5-oxo-6,7-di-hidro-
5H-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-3-metilbutan-1 -ol (exemplo 22)
Partindo de (IV-1) (vide 1.2) e (V-1), o exemplo 22 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLCMS analítica (método C): TR= 1,83 min.
11. SÍNTESE DE 1-(4-(1-HIDROXIMETILCICLOPROPILAMINO)-5-OXO-6,7DI-HIDRO-5H-5Ã4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-2-IL)-3'-METIL-1'H-
ESPIRO[PIPERIDIN-4,4'-QUINAZOLIN]-2'(3'/7)-ONA (EXEMPLO 28)
Partindo de (IV-2) (vide 2.4) e 3'-metil-T/7-espiro[piperidin-4,4'78/269 quinazolin]-2'(3'/-/)-ona (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659), o exemplo 28 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (método C): TR = 1,52 min.
12. SÍNTESE DO ÉSTER ETÍLICO DE ÁCIDO 3-{1-[4-(15 HIDROXIMETILCICLOPROPILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5Ã4-
TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERIDIN-4-IL}-1h-INDOL-6-CARBOXÍLICO (EXEMPLO 29)
12.1 Ácido 3-(1 -benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-iI)-1 H-indol-6-carboxílico
OH
2,6 g de hidróxido de potássio são suspensos em 25 ml de me10 tanol e acrescentados 2,5 g de ácido 1 /-/-indol-6-carboxílico e 5,5 g de 1benzil-piperidin-4-ona. A mistura de reação é agitada por 15 horas ao refluxo e depois evaporada à secura. O resíduo é adicionado ao ácido clorídrico (1 M) e evaporado à secura. O resíduo é tratado com metanol e éter dietílico e o sólido é aspirado. 12,4 g de produto são obtidos como sólido. RMN-1H 15 (400 MHz, DMSO): 6,2 (1H, s).
12.2 Éster etílico de ácido 3-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-44l)-1H-indol6-carboxílico
79/269
12,4 g de ácido 3-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1Hindol-6-carboxílico são suspensos em 80 ml de etanol e acrescentados 1,6 ml de ácido sulfúrico concentrado. A mistura de reação é agitada por 96 horas ao refluxo. O sólido é aspirado, dissolvido em etanol e ajustado para a 5 escala básica com soda cáustica. 5,3 g de produto são obtidos como sólido.
RMN-1H (400 MHz, DMSO): 6,2 (1H, s); 4,3 (2H, q); 1,35 (3H, s).
12.3 Éster etílico de ácido 3-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1H-indol-6carboxílico (V-2)
g de éster etílico de ácido 3-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin10 4-il)-1H-indol-6-carboxílico e 2,3 g de hidróxido de paládio são suspensos em 180 ml de metanol e hidrogenados à temperatura ambiente por 2 horas a 344 KPa (50 psi). O catalisador é aspirado e a lixívia-mãe é evaporada à secura. 3,6 g de (V-2) são obtidos como sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO):
4,3 (2H, q); 2,95 - 2.80 (1H, m); 1,35 (3H, s).
12.4 Éster etílico de ácido 3-{1-[4-(1-hidroximetilciclopropilamino)-5-oxo-6,7di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-c(]pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-1/7-indol-6-carboxílico (exemplo 29)
80/269
Partindo de (IV-2) (vide 2.4) e (V-2) (vide 12.3), o exemplo 29 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide
7.). HPLC-MS analítica (método C): TR= 1,77 min.
13. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(2-ETIL-5-FLÚOR-1H-INDOL-3-IL)-PIPERIDIN-1IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-
CICLOPROPIL)-METANOL (EXEMPLO 37)
Partindo de (IV-2) (vide 2.4) e (V-1) (vide 10.4), o exemplo 37 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide
7.). HPLC-MS analítica (método C): TR= 1,78 min.
14. SÍNTESE DE (S)-3’-METIL-1 -(4-(1 -METIL-6-OXOPIPERIDIN-3-
ILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5A4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-2-IL)-3’METIL-1 ’/7-ESPIRO[PIPERIDIN-4,4'-QUINAZOLIN]-2’(3’/7)-ONA (EXEMPLO
43)
81/269
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e 3'-metil-177-espiro[piperidin-4,4'quinazolin]-2'(3'A7)-ona (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659), o exemplo 43 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (método C): TR= 1,49 min.
15. SÍNTESE DE 1-[4-((S)-1-METIL-6-OXOPÍPERIDIN-3-ILAMINO)-5-OXO-
6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-2-IL]-4-FENILPIPERIDIN-4CARBONITRILA (EXEMPLO 55)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e 4-fenilpiperidin-4-carbonitrila, o exemplo 55 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exem10 pio 14 (vide 7). HPLC-MS analítica (método C): TR = 1,71 min.
16. SÍNTESE DE 3’-METIL-1-(4-(TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-4-ILAMINO)-5OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-2-IL)-T/7-
ESPIRO[PIPERIDIN-4,4'-QUINAZOLIN]-2’(3’H)-ONA (EXEMPLO 58)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e 3'-metil-177-espiro[piperidin-4,4'82/269 quinazolin]-2'(3'/7)-ona (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659), o exemplo 58 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (método C): TR= 1,56 min.
17. SÍNTESE DE 1-(4-(3-FLUOROFENILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H5λ4-ΤΙΕΝΟ[3,2-^ΡΙΡΙΜΙΟΙΝ-241)-3'-ΜΕΤΙΙ_-ΤΙ-Ι-Ε5ΡΙΡΟ[ΡΙΡΕΡΙΟΙΝ-4,4'QUINAZOLIN]-2'(377)-ONA (EXEMPLO 73)
17.1 (2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3-fluorofenil)-amina (III-7):
g de (III) são previamente introduzidos em 15 ml de dimetilfor- mamida, em seguida, são acrescentados 4,5 ml de di-isopropiletilamina e, depois, 2,5 ml de 3-fluorofenilamina. A mistura de reação é aquecida a 120°C, até não ocorrer qualquer reação adicional e, após o resfriamento, é evaporada. O resíduo é adicionado à água. O produto é extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente (sílica-gel, éter de petróleo/éster acético 80/20 até 60/40). 2,6 g de (III-7) são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR = 3,27 min.
17.2 2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-(3- fluorofenil)-amina (IV-7):
Sob argônio, 0,102 g de S-(-)-1,T-bi-2-naftol é previamente introduzido em 0,5 ml de clorofórmio, depois são acrescentados 0,052 ml de isopropilato de titânio(IV) e 0,064 ml de água. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. Em seguida, acrescenta-se uma suspensão de 0,5 g de (III-7) em 25 ml de clorofórmio. A mistura de reação é resfriada a -2°/-4°C e, após 20 minutos, 0,323 ml de hidroperóxido de tercbutila a 5-6 M é acrescentado por gotejamento. A mistura de reação é ulteriormente agitada a -2°/-4°, até que não ocorra mais qualquer reação adicional
83/269 e adicionada à água. O produto é extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente (sílica-gel,diclorometano/metanol 100/0 até 95/5). 0,47 g (lV-7) é obtido como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR= 1,15 min.
17.3 1 -(4-3-fluorofenilamino)-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin5 2-il)-3'-metil-177-espiro[piperidin-4,4'-quinazolin]-2'(377)-ona (exemplo 73) o
Partindo de (IV-7) (vide 17.2) e 3'-metil-177-espiro[piperidin-4,4'quinazolin]-2'(3'/7)-ona (Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659), o exemplo 73 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (método C): TR = 1,81 min.
18. SÍNTESE DE [2-(4-BENZO[cqiSOXAZOL-3-IL-PIPERIDIN-1-IL)-5-OXO-
6,7-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL]-(3-FLUOROFENIL)AMINA (EXEMPLO 75)
Partindo de (IV-7) (vide 17.2) e 3-piperidin-4-il-benzo[d]isoxazol, o exemplo 75 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao e15 xemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (método C): TR= 2,11 min.
19. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (3-FLUOROFENIL)-[5-OXO-2(3,4,5,6-TETRA-HIDRO-2H-[4,4']BIPIRIDINIL-1-IL)-6,7-DI-HIDRO-5H-5A4TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL]-AMINA (EXEMPLO 78)
84/269
Partindo de (IV-7) (vide 17.2) e 4-(4-clorofenil)-piperidina, o exemplo 78 pode ser preparado e purificado como trifluoroacetato de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (método C): TR= 1,55 min.
20. SÍNTESE DE {2-[4-(2-ETIL-5-FLÚOR-1H-INDOL-3-IL)-PIPERIDIN-1-IL]-
5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(3-
FLUOROFENIL)-AMINA (EXEMPLO 82)
Partindo de (IV-7) (vide 17.2) e (V-1) (vide 10.4), o exemplo 82 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (método C): TR= 2,12 min.
21. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(2,4-DIFLUOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-
6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)-
METANOL (EXEMPLO 89)
Partindo de (IV-2) (vide 2.4) e 4-(2,4-difluorofenil)-piperidina, o
85/269 exemplo 89 pode ser preparado de maneira análoga ao exemplo 14 (vide
7.). O produto pode ser purificado cromatograficamente (HPLC preparatória, método B). HPLC-MS analítica (método D):TR = 1,18 min.
22. SÍNTESE DE {2-[4-(2,4-DIFLUOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-
DI-HIDRO-5H-5Â4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-
IL)-AMINA (EXEMPLO 90)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e 4-(2,4-difluorofenil)-piperidina, o exemplo 90 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 2.1). HPLC-MS analítica (método D): TR = 1,23 min.
23. SÍNTESE DE (1-[2-[4-3,5-DICLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-c(|PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)METANOL (EXEMPLO 91)
Partindo de (IV-2) (vide 2.4) e 4-(3,5-diclorofenil)-piperidina, o exemplo 91 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exem15 pio 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método D): TR = 1,30 min.
24. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(4-BROMOFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIHIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPROPIL)METANOL (EXEMPLO 92)
86/269
Partindo de (IV-2) (vide 2.4) e 4-(4-bromofenil)-piperidina, o exemplo 92 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.) HPLC-MS analítica (método D): TR = 1,23 min.
25. SÍNTESE DE {2-[4-(4-BROMOFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIHIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)AMINA (EXEMPLO 93)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e 4-(4-bromofenil)-piperidina, o exemplo 93 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo (vide 21.). HPLC-MS analítica (método D): TR= 1,28 min.
26. SÍNTESE DE (1-{5-OXO-2-[4-(4-TRIFLUOROMETILFENIL)-PIPERIDIN-
1-IL]-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}CICLOPROPIL)-METANOL (EXEMPLO 95)
Partindo de (IV-2) (vide 2.4) e 4-(4-trifluorometilfenil)-piperidina, o exemplo 95 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao e
87/269 xemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método D): TR= 1,25 min.
27. SÍNTESE DE {5-OXO-2-[4-(4-TRIFLUOROMETILFENIL)-PIPERIDIN-1-
IL]-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-c/|PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRAHIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 96)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e 4-(4-trifluorometilfenil)-piperidina, o exemplo 96 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método D): TR= 1,29 min.
28. SÍNTESE DE {2-[4-(3,5-DICLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7DI-HIDRO-5H-5Ã4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-
IL)-AMINA (EXEMPLO 97)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e 4-(3,5-diclorofenil)-piperidina, o exemplo 97 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método A): TR= 1,29 min.
29. SÍNTESE DE {1-[2-(4-BENZOXAZOL-2-IL-PIPERIDIN-1-IL)-5-OXO-6,7DI-HIDRO-5/7-5Â4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO]-CICLOPROPIL}-
METANOL (EXEMPLO 98)
88/269
Partindo de (IV-2) (vide 2.4) e 2-piperidin-4-il-bezoxazol, o exemplo 98 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método B):TR = 1,22 min.
30. SÍNTESE DE [2-(4-BENZOXAZOL-2-IL-PIPERIDIN-1-IL)-5-OXO-6,7-DI-
HIDRO-5/7-5A4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-IL]-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)AMINA (EXEMPLO 99)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e 2-piperidin-4-il-bezoxazol, o exemplo 99 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método B): TR= 1,23 min.
31. SÍNTESE DE (S)-5-[2-(4-BENZOXAZOL-2-IL-PIPERIDIN-1-IL)-5-OXO-
6,7-DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-ILAMINO]-1METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 100)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e 2-piperidin-4-il-bezoxazol, o e89/269 xemplo 100 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,18 min.
32. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (3-FLUOROFENIL)-{2-[4-(5FURAN-2-IL-2H-PIRAZOL-3-IL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H5 5à4-TIENO[3,2-cQPIRIMIDIN-4-IL}-AMINA (EXEMPLO 145)
Partindo de (IV-7) (vide 17.2) e 4-(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)piperidina, o exemplo 145 pode ser preparado e purificado como trifluoracetato de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (método C): TR = 1,89 min.
33. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (3-FLUOROFENIL)-{5-OXO-2[4-(3-PIRIDIN-4-IL-[1,2,4]OXADIAZOL-5-IL)-PIPERIDIN-1-IL]-6,7-DI-HIDRO5H-5A4-TIENO[3,2-c7]PIRIMIDIN-4-IL}-AMINA (EXEMPLO 147)
Partindo de (IV-7) (vide 17.2) e 4-(5-piperidin-4-il[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina, o exemplo 147 pode ser preparado e purifica15 do como trifluoracetato de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLCMS analítica (método C): TR = 1,72 min.
34. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (R)-2-{2-[4-(5-FURAN-2-IL-2HPIRAZOL-3-IL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,290/269 cf]PIRIMIDIN-4-ll_AMINO}-3-METILBUTAN-1-OL (EXEMPLO 161)
Partindo de (IV-1) (vide 1.2) e 4-(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)piperidina, o exemplo 161 pode ser preparado e purificado como trifluoroacetato de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (mé5 todo C): TR = 1,67 min.
35. SÍNTESE DE TRIFLUOROACETATO DE (R)-3-METIL-2-{5-OXO-2-[4-(3PIRIDIN-4-IL-[1,2,4]OXADIAZOL-5-IL)-PIPERIDIN-1-IL]-6,7-DI-HIDRO-5H5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-BUTAN-1-OL (EXEMPLO 163)
Partindo de (IV-1) (vide 1.2) e 4-(5-piperidin-4-il-[1,2,4]oxadiazol10 3-il)-piridina, o exemplo 163 pode ser preparado e purificado como trifluoroacetato de maneira análoga ao exemplo 14 (vide 7.). HPLC-MS analítica (método C): TR = 1,48 min.
36. SÍNTESE DE (2-{4-[4-(2-DIETILAMINOETÓXI)-FENÓXI]-PIPERIDIN-1IL}-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL)-(TETRA-
HIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 178)
36.1 Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-dietilaminoetóxi)-fenóxi]-piperidin-1carboxílico
91/269
7,9 g de éster terc-butílico de ácido 4-(4-hidroxifenóxi)-piperidin1-carboxílico (vide o WO 2006/64218), 5,2 g de cloridrato de (2-cloroetil)dietilamina e 16,6 g de carbonato de potássio são previamente introduzidos em 250 ml de acetona. A mistura de reação é agitada ao refluxo. Depois de 4 horas, os sais inorgânicos são aspirados e a mistura é evaporada à secura. O resíduo é adicionado ao éster acético. A fase orgânica é lavada com uma solução de NaHCO3 saturada, seca e evaporada à secura. 10,1 g do produto são obtidos como óleo.
36.2 Dietil-{2-[4-(piperidin-4-ilóxi)-fenóxi]-etil}-amina (V-3):
o □
10,1 g de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-dietilaminoetóxi)fenóxi]-piperidin-1-carboxílico são previamente introduzidos em 20 ml de diclorometano e, sob resfriamento, adicionados a 30 ml de ácido trifluoroacético. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação é evaporada à secura. O resíduo é adicionado a uma solução de NaOH (1M) e o produto é extraído com diclorometano. São obtidos 5,6 g (V-3).
36.3 (2-{4-[4-(2-dietilamino-etóxi)-fenóxi]-piperidin-1-il}-5-oxo-6,7-di-hidro-5H
5À-tieno[3,2-c/]pirim id in-4-i l)-(tetra-h id ropi ran-4-il)-am ina (exemplo 178)
92/269
Exemplo 178
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e (V-3), o exemplo 178 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método A): TR= 1,01 min.
37. SÍNTESE DE (2-{4-[4-(4,5-DI-HIDROXAZOL-2-IL)-FENÓXI]-PIPERIDIN1-IL}-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-4-IL)-(TETRAHIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 180)
37.1 Éster terc-butílico de ácido 4-(tolueno-4-sulfonilóxi)-piperidin-1carboxílico
OH g de éster terc-butílico de ácido 4-hidroxipiperidin-1-carboxílico são previamente introduzidos em 15 ml de piridina, depois são acrescentados 4,7 g de cloreto de p-toluenossulfonila em porções. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente, depois de 12 horas, vertida sobre água gelada e a mistura obtida é agitada por mais uma hora à temperatura ambiente. O sólido precipitado é aspirado e seco. São obtidos 7,5 g de produto.
37.2 Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-fenóxi]piperid i n-1 -carboxílico
OH
2,0 g de 4-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-fenol (vide a US 5491201) são previamente introduzidos em 30 ml de dimetilformamida, depois são acrescentados 3,3 g de carbonato de potássio e 4,2 g de éster terc-butílico de ácido 4-(tolueno-4-sulfonilóxi)-piperidin-1-carboxílico. A mistura de reação é
93/269 agitada a 75°C, depois de 12 horas é adicionada à água e o sólido precipitado é aspirado e seco. São obtidos 2,8 g de produto.
37.3 4-[4-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-fenóxi]-piperidina (V-4):
mg de éster terc-butílico de ácido 4-(4-(4,5-di-hidro-oxazol-2il)-fenóxi]-piperidin-1-carboxílico são previamente introduzidos e adicionados a 6 ml de uma mistura (5/1) de diclorometano/ácido trifluoroacético. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente e, depois de 15 minutos, cuidadosamente adicionada a uma solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica é secada e evaporada à secura. São obtidos 20 mg de (V-4).
37.4 (2-{4-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-fenóxi]-piperidin-1-il}-5-oxo-6,7-di-hidro5H-5À4-tieno[3,2-c/]pirimidin-4-il)-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (exemplo 180)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e (V-4), o exemplo 180 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.) HPLCMS analítica (método A): TR = 0,99 min.
38. SÍNTESE DE 2,2,2-TRIFLÚOR-1-(7-{1-[5-OXO-4-(TETRAHIDROPIRAN-4-ILAMINO)-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-2IL]-PIPERIDIN-4-IL0XI}-1,2,4,5-TETRA-HIDROBENZO[d]AZEPIN-3-IL)ETANONA (EXEMPLO 182)
38.1 2,2,2-triflúor-1-(7-hidróxi-1,2,4,5-tetra-hidrobenzo[d]azepin-3-il)-etanona:
o o
g de 1-(7-amino-1,2,4,5-tetra-hidrobenzo[d]azepin-3-il)-2,2,2
94/269 triflúor-etanona (vide a US 2005/137186) e 80 ml de ácido sulfúrico concentrado são previamente introduzidos em 672 ml de água. A mistura de reação é resfriada a 0°C, depois, uma mistura de 21,6 g de nitrito de sódio em 128 ml de água é acrescentada por gotejamento dentro de 10 minutos. A mistura de reação é agitada por 10 minutos a 0o, depois por 2 horas ao refluxo, resfriada e vertida sobre 4 litros de água gelada. O sólido precipitado é aspirado e seco. São obtidos 71,9 g de produto.
38.2 2,2,2-trifIúor-1 -[7-(piperidiη-4-ilóxi)-1,2,4,5-tetra-hidrobenzo[d]azepin-3- il]-etanona (V-5):
Partindo de éster terc-butílico de ácido 4-(tolueno-4-sulfonilóxi) piperidin-1-carboxílico (vide 37.1) e 2,2,2-triflúor-1 -(7-hidróxi-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-etanona (vide 38.1), (V-5) pode ser preparado de maneira análoga a (V-4) (vide 37.2 e 37.3).
38.3 (2-{4-[4-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-fenóxi]-piperidin-1-il}-5-oxo-6,7-dihidro-5H-5À4-tieno[3,2-c/]pirimidin-4-il)-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (EXEMPLO 182)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e (V-5), o exemplo 182 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método A): TR= 1,27 min.
39. SÍNTESE DE {5-OXO-2-[4-(2,3,4,5-TETRA-HIDRO-1 HBENZO[D]AZEPIN-7-ILÓXI)-PIPERIDIN-1-IL]-6,7-DI-HIDRO-5H-5A4TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 183)
95/269
160 mg do exemplo 182 (vide 38.3) são previamente introduzidos em 5 ml de metanol, depois é acrescentada uma mistura de 45 mg de carbonato de potássio em 1 ml de água. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente. Após 24 horas, o metanol é removido com evaporador rotativo. O resíduo é adicionado a diclorometano e água. A fase orgânica é seca e evaporada à secura. 130 mg do exemplo 183 são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR = 0,99 min.
40. SÍNTESE DE ÁCIDO 4-{1-[5-OXO-4-(TETRA-HIDROPIRAN-4ILAMINO)-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERIDIN-
4-ILOXIJ-BENZOICO (EXEMPLO 184)
σο
X 0 H
Exemplo 184 mg de exemplo 176 (vide tabela D) são previamente introduzidos em 1,5 ml de metanol, depois são acrescentados 560 pl de uma solução de NaOH a 1N. A mistura de reação é agitada a 50°C, até que não ocorra mais qualquer reação adicional, em seguida, é adicionada a HCI a 1 M. O produto é extraído com diclorometano. 77 mg de exemplo 184 são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método B): TR= 1,19 min.
41. SÍNTESE DE 2-(1-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7DI-HIDRO-5H-5Â4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)PROPAN-2-OL (EXEMPLO 185)
41.1 2-[1-(2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]propan-2-ol (III-8):
96/269
2,7 g de (II) são previamente introduzidos em 30 ml de dioxano, depois são acrescentados 6,8 ml de di-isopropil-etilamina e 1,8 g de 2-(1aminociclopropil)-propan-2-ol (vide Liebigs Ann. Chem. 1978, 1194). A mistura de reação é aquecida, até não ocorrer mais qualquer reação adicional, a 160°C e, após o resfriamento, evaporada à secura. O resíduo é adicionado à água gelada. O produto é extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente. 125 mg (III-8) são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR= 1,08 min.
41.2 2-[1 -(2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclopropil]-propan-2-ol (IV-8):
Sob argônio, 21,6 mg de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol são previamente introduzidos em 1 ml de clorofórmio, depois são acrescentados 11 μΙ de isopropilato de titânio(IV) e 14 μΙ de água. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, acrescenta-se uma mistura de 120 mg de (III-8) em 4 ml de diclorometano. A mistura de reação é resfriada a -5°C e após 30 minutos, 69,5 μΙ de hidroperóxido de terc-butila a 5-6 M em decano são acrescentados por gotejamento. A mistura de reação é agitada a -5°C. Após 2 dias, são novamente acrescentadas as mesmas quantidades de S-(-)-1,T-bi-2-naftol, isopropilato de titânio(IV), água e hidroperóxido de terc-butila. A mistura de reação é ulteriormente agitada a -5°C a 5°C até não ocorrer mais qualquer reação, adicionada à água e ajustada para a escala básica com NH4OH. A fase orgânica é evaporada à secura e o produto, purificado cromatograficamente (HPLC preparatória, método B). São obtidos 105
97/269 mg (IV-8). HPLC-MS analítica (método A): TR= 0,96 min.
41.3 2-(1-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5A4- tieno[3,2-c/]pirimidin-4-ilamino}-ciclopropil)-propan-2-ol (exemplo 185)
Partindo de (IV-8) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, o exemplo 185 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método B): TRTR= 1,37 min.
42. SÍNTESE DE {2-[4-(3-METIL-2,3,4,5-TETRA-HIDRO-1HBENZO[d]AZEPIN-7-ILÓXI)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5A4TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEM-
PLO 186)
100 mg de exemplo 183 (vide 39) são previamente introduzidos em 2 ml de metanol. O pH da mistura é ajustado para 6 com ácido acético. Em seguida, 34 pl de uma solução de formalina aquosa são acrescentados. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, depois são lentamente acrescentados 50 mg de acetoxiboroidreto de sódio. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por mais uma hora, em seguida, é adicionada a uma solução de NaHCOs. O produto é extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente. São obtidos 56 mg de exemplo 186. HPLC-MS analítica (método B): TR= 1,10 min.
43. SÍNTESE DE {2-[4-(5-TERC-BUTIL-1-METIL-1H-INDOL-3-IL)PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-4IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 192)
43.1 Éster terc-butílico de ácido 4-(1 H-indol-3-il)-piperidin-1 -carboxílico
98/269
g de 3-piperidin-4-il-1 H-indol são previamente introduzidos em 300 ml de THF e acrescentados 10,9 g de di-terc-butil-dicarbonato. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite e evaporada à secura. O resíduo é adicionado à água e o produto é extraído com éter dietílico e purificado cromatograficamente. 9 g do produto são obtidos como sólido.
43.2 Éster terc-butílico de ácido 4-(1-metil-1H-indol-3-il)-piperidin-1carboxílico
500 mg de éster terc-butílico de ácido 4-(1 H-indol-3-il)-piperidin1-carboxílico são previamente introduzidos em 8 ml de dimetilformamida e acrescentados 73,3 mg de hidreto de sódio (60% em óleo mineral). Após 15 minutos, são acrscentados 175 μΙ de iodeto de metila. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente. Após a completa reação, o produto é diretamente purificado por meio de HPLC preparatória (método C). 302 mg do produto são obtidos como óleo. HPLC-MS analítica (método A): TR= 1,65 min.
43.3 5-terc-butil-1 -metil-3-piperidin-4-il-1 H-indol (V-6)
365 mg de éster terc-butílico de ácido 4-(1-metil-1 H-indol-3-il)piperidin-1-carboxílico são previamente introduzidos em 1 ml de diclorometano e adicionados a 1,03 ml de ácido trifluoroacético. A mistura de reação é
99/269 agitada à temperatura ambiente. Após 12 e 16 horas, acrescentam-se novamente 1,03 ml de ácido trifluoroacético. Depois de mais 12 horas, a mistura de reação é evaporada à secura. O resíduo é adicionado a tolueno e evaporado à secura. O resíduo é triturado com éter dietílico, o precipitado aspirado e secado. 154 mg (V-6) são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método A): TR= 1,34 min.
43.4 {2-[4-(5-terc-butil-1 -metil-1 H-indol-3-il)-piperidin-1 -il]-5-oxo-6,7-di-hidro5/7-5A4-tieno[3,2-c(|pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (EXEMPLO 192)
Partindo de (IV06) (vide 6.2) e (V-6), o exemplo 192 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR= 1,16 min.
44. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(6-CLOROBENZOXAZOL-2-IL)-PIPERIDIN-1-IL]-5OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5A4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 194)
44.1 6-cloro-2-piperidin-4-il-benzoxazol (V-7)
500 mg de 2-amino-5-clorofenol e 800 mg de éster mono-tercbutilico de ácido piperidin-1,4-dicarboxílico são aquecidos em 4 ml de ácido polifosfórico a 200°C por 4 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação é adicionada à água gelada e agitada por 30 minutos. O precipitado é aspirado, lavado com água e seco. 850 mg de produto são obtidos como fosfato.
100/269
HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,05 min.
44.2 5-{2-[4-(6-clorobenzoxazol-2-il)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5/7-5À4- tieno[3,2-c(]pirimidin-4-ilamino}-1 -metilpiperidin-2-ona (exemplo 194)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-7), o exemplo 194 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,27 min.
45. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(5-FLUOROBENZOXAZOL-2-IL)-PIPERIDIN-1-IL]-
5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 195)
45.1 5-flúor-2-piperidin-4-il-benzoxazol (V-8):
500 mg de 2-amino-4-fluorofenol e 900 mg de éster mono-tercbutílico de ácido piperidin-1,4-dicarboxílico são aquecidos em 5 g de ácido polifosfórico a 200°C por 4 horas. Após o resfriamento, a mistura de reação é adicionada à água gelada e ajustada para a escala básica com solução de 15 NaOH a 50%. O precipitado é aspirado, lavado com água e seco. 290 mg de (V-8) são obtidos como sólido.
45.2 5-{2-[4-(5-fluorobenzoxazol-2-il)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5/-/5À4-tieno[3,2-c/]pirimidin-4-ilamino}-1 -metilpiperidin-2-ona (exemplo 195)
101/269
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-8), o exemplo 195 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,21 min.
46. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(5-FLUOROBENZOXAZOL-2-IL)-45 METILPIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2- c/]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 197)
46.1 5-flúor-2-(4-metilpiperidin-4-il-benzoxazol (V-9):
Partindo de 2-amino-4-fluorofenol e éster mono-terc-butílico de ácido 4-metilpiperidin-1,4-dicarboxílico, (V-9) pode ser preparado e purifica10 do de maneira análoga a (V-8) (vide 45.1).
46.2 5-{2-[4-(5-fluorobenzoxazol-2-il)-4-metilpiperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro5/-/-5À4-tieno[3,2-c/]pirimidin-4-ilamino}-1 -metilpiperidin-2-ona (exemplo 197)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-9), o exemplo 197 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC102/269
MS analítica (método B): TR= 1,26 min.
47. SÍNTESE DE {2-[4-(5-F URAN-2-IL-1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)-
PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5F/-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 198)
47.1 Éster terc-butílico de ácido 14-(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-piperidin-1- carboxílico
200 mg de 4-(5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il)-piperidina são previamente introduzidos em 2 ml de dioxano. Em seguida, são acrescentados 0,34 ml de água e 155 mg de carbonato de sódio. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente. Após 5 minutos, são acrescentados 204 mg de di-terc-butil-dicarbonato. Após 3 horas, a mistura de reação é adicionada à água e o produto é extraído com diclorometano. 300 mg de produto são obtidos como óleo. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,54 min.
47.2 Éster terc-butílico de ácido 4-(5-furan-2-il-2-metil-2H-pirazol-3-il)piperidin-1-carboxílico e éster terc-butílico de ácido 4-(5-furan-2-il-1-metil-1Hpirazol-3-il)-piperidin-1-carboxílico
Isômero 1 Isômero 2
250 mg de éster terc-butílico de ácido 14-(5-furan-2-il-2H-pirazol-
3-il)-piperidin-1-carboxílico são previamente introduzidos em 1,5 ml de dimetilformamida. A mistura é resfriada no banho de gelo e são acrescentados 40 mg de hidreto de sódio (a 60% em óleo mineral). Após 10 minutos, são acrescentados 60 μΙ de iodeto de metila. A mistura de reação é agitada por 30 minutos a 5°C e, em seguida, por 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, o produto é diretamente purificado por meio de HPLC preparatória (método D). 90 mg de isômero 1 e 50 mg de isômero 2 são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método D): TR= 1,33 min (isômero 1); TR= 1,28
103/269 (isômero 2).
47.3 4-(5-furan-2-il-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-piperidina (V-10):
mg de isômero 2 são previamente introduzidos em 1 ml de diclorometano e acrescentados 120 pl de ácido trifluoroacético. A mistura de 5 reação é agitada à temperatura ambiente por 2 horas, depois, evaporada à secura. O resíduo é adicionado a tolueno e evaporado à secura. O resíduo é adicionado à água, ajustado para a escala básica com amoníaco concentrado e o produto é extraído com diclorometano. 23 mg (V-10) são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método B): TR= 0,85 min.
47.4 {2-[4-(5-furan-2-il-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-piperidin-1 -il]-5-oxo-6,7-dihidro-5/7-5A4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (exemplo 198)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e (V-10), o exemplo 198 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC15 MS analítica (método B): TR = 1,21 min.
48. SÍNTESE DE {2-[4-(5-FURAN-2-IL-2-METIL-2H-PIRAZOL-3-IL)PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-cf]PIRIMIDIN-4IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 200)
48.1 4-(5-furan-2-il-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piperidina (V-11):
104/269
Partindo do isômero 1 (vide 47.2), (V-11) pode ser preparado de maneira análoga a (V-10) (vide 47.3). HPLC-MS analítica (método D): TR = 0,89 min.
48.2 Síntese de {2-[4-(5-furan-2-il-2-metil-2H-pirazol-3-il)-piperidin-1-il]-5- oxo-6,7-di-hidro-5/7-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (exemplo 200)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e (V-11), o exemplo 200 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,26 min.
49. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIHIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-PROPILPIPERIDIN2-ONA (EXEMPLO 201)
49.1 (S)-5-dibenzilamino-1 -propilpiperidin-2-ona:
0,51 g de (S)-5-dibenzilaminopiperidin-2-ona (vide 5.1) é previamente introduzido em 5 ml de dimetilformamida. Sob resfriamento em banho de gelo, acrescentam-se 120 mg de hidreto de sódio (60% em óleo mineral). Em seguida, a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Sob resfriamento em banho de gelo, acrescenta-se 0,289 ml de 1iodopropano. A mistura de reação é, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida, adicionada a uma solução saturada de NaCI. O produto é extraído com éster acético. 0,569 g de produto é obtido como óleo. HPLC-MS analítica (método A): TR= 1,13 min.
49.2 (S)-5-amino-1-propilpiperidin-2-ona:
105/269
0,569 g de (S)-5-dibenzilamino-1-propilpiperidin-2-ona são previamente introduzido em 25 ml de metanol e hidrogenado com 0,150 g de Pd/C a 10% com uma pressão de 300 kPa (3 bar) e uma temperatura de 60°C. Após 19 horas, o catalisador é aspirado e o filtrado evaporado à secura. 0,217 g do produto é obtido como óleo.
49.3 5-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5/7-5À4-tieno[3,2-
d]pirimidin-4-ilamino}-1-propilpiperidin-2-ona (exemplo 201)
Partindo de (II), (S)-5-amino-1-propilpiperidin-2-ona (vide 49.2) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, o exemplo 201 pode ser preparado de maneira análoga ao exemplo 5 (vide 5.4 até 5.6). O produto pode ser purificado por meio de HPLC preparatória (método B). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,36 min.
50. SÍNTESE DE 2-METÓXI-N-{1-[4-(1-METIL-6-OXOPIPERIDIN-3ILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-2-IL]-4FENILPIPERIDIN-4-ILMETILJ-ACETAMIDA (EXEMPLO 202)
50.1 Éster terc-butílico de ácido 4-[(2-metoxiacetilamino)-metil]-4fen i I piperid in-1 -carboxílico
3,7 g do éster terc-butílico de ácido 4-aminometil-4-fenilpiperidin-1-carboxílico comercial e 3 ml de di-isopropiletilamina são previamente introduzidos em 30 ml de diclorometano. Em seguida, acrescentamse lentamente 2,25 ml de cloreto de metoxiacetila. A mistura de reação é
106/269 agitada à temperatura ambiente, até que não ocorra mais qualquer reação adicional, depois é adicionada à água. A fase orgânica é evaporada à secura. 4,7 g de produto são obtidos como óleo.
50.2 2-metóxi-N-(4-fenilpiperidin-4-ilmetil)-acetamida (V-12):
(V-9) g de éster terc-butílico de ácido 4-[(2-metoxiacetilamino)-metil]-
4-fenilpiperidin-1-carboxílico é previamente introduzidos em 4 ml de diclorometano. Em seguida, é acrescentado 1,7 ml de ácido trifluoroacético e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é ajustada para a escala básica com carbonato de potássio e a fase orgânica é evaporada à secura. 610 mg de (V-12) são obtidos como óleo.
50.3 Síntese de 2-metóxi-N-{1-[4-(1-metil-6-oxopiperidin-3-ilamino)-5-oxo-
6,7-di-hidro-5/-/-5À4-tieno[3,2-c/]pirimidin-2-il]-4-fenilpiperidin-4-ilmetil}acetamida (exemplo 202)
Exemplo 202
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-12), o exemplo 202 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR= 1,16 min.
51. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(4-FLUOROBENZOIL)-4-(4-FLUOROFENIL)PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-4ILAMINO}-1-METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 203)
51.1 1-benzil-4-(4-fluorofenil)-piperidin-4-carbonitrila
107/269
Sob argônio, 16 ml de cianeto de 4-fluorobenzila e 35,1 g de cloridrato de N-benzil-N,N-di-(2-cloroetil)amina são previamente introduzidos em 500 ml de NMP e resfriados a 5°C. Em seguida, são acrescentados 18,9 g de hidreto de sódio (a 55% em óleo mineral) em porções dentro de 30 minutos. A mistura de reação é agitada por 30 minutos a 5-10°C e por 6 horas à temperatura ambiente e, em seguida, vertida sobre água gelada. O produto é extraído com éster acético e purificado cromatograficamente (sílica-gel, diclorometano/etanol 100:1 até 50:1). 33 g de produto são obtidos como óleo.
51.2 [1-benzil-4-(4-fluorfenol)-piperidin-4-il]-(4-fluorfenil)-metanona:
Sob argônio, 11,86 g de aparas de magnésio são previamente introduzidos em 50 ml de éter dietílico anidro, depois uma solução de 85,4 g de 4-bromofluorbenzeno é lentamente acrescentada por gotejamento a 200 ml de éter dietílico anidro. A mistura de reação é agitada ao refluxo por 2 horas e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. Uma solução de 45,4 g de 1-benzil-4-(4-flúor-fenil)-piperidin-4-carbonila é acrescentada por gotejamento a 100 ml de tolueno anidro. O éter dietílico é destilado e a mistura de reação residual é agitada a 80°C durante a noite. Após o resfriamento, a mistura de reação é adicionada a 500 ml de água gelada e 100 g de NH4CI e o produto é extraído com éster acético. A fase orgânica é lavada com água e
108/269 solução de NaCI saturada, seca e evaporada à secura. Ao resíduo, são acrescentados 70 ml de ácido acético glacial e 20 ml de ácido sulfúrico a 33%. A mistura de reação é aquecida a 100°C, depois resfriada, adicionada à água gelada e ajustada para pH ~9 com NaOH 4N. Em seguida, são a5 crescentados 250 ml de éter di-isopropílico. A seguir, a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O precipitado separado é aspirado, lavado com éter di-isopropílico e água e seco. 42,7 g de produto são obtidos como sólido. Ponto de fusão: 136-138,5°C.
51.3 (4-fluorfenil)-[4-(4-fluorfenil)-piperidin-4-il]-metanona (V-13):
42,6 g de [1 -benzil-4-(4-fluorfenil)-piperidtn-4-il]-(4-fluorfenil)metanona são previamente introduzidos em 400 ml de metanol e 15 ml de ácido clorídrico etéreo a 10 mol/l e hidrogenados durante a noite com 8 g de Pd/C a 5% a 30°C e 344 KPa (50 psi) de pressão de hidrogênio. O catalisador é filtrado e o filtrado, evaporado à secura. O resíduo é misturado com éter terc-butilmetílico, o sólido é aspirado, lavado com éter terc-butilmetílico e seco. 35,08 g de (V-13) são obtidos como cloridrato. Ponto de fusão: 149151°C.
51.4 5-{2-[4-(4-fluorbenzoil)-4-(4-fluorfenil)-piperidin-1 -il]-5-oxo-6,7-di-hidro-
5H-5À4-tieno[3,2-c/]pirimidin-4-ilamino}-1-metilpiperidin-2-ona (exemplo 203)
F
109/269
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-13), o exemplo 203 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,38 min.
52. SÍNTESE DE N-{1-[4-(1-METIL-6-OXOPIPERIDIN-3-ILAMINO)-5-OXO-
6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-2-IL]-4-FENILPIPERIDIN-4-
ILMETILj-ACETAMIDA (EXEMPLO 204)
52.1 Éster terc-butílico de ácido 4-(acetilaminometil)-4-fenilpiperidin-1carboxílico:
g de éster terc-butílico de ácido 4-aminometil-4-fenilpiperidin-1carboxílico e 2,9 ml de anidrido de ácido acético são agitados em 80 ml de etanol durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, evaporados à secura. São obtidos 10,4 g de produto.
52.2 N-(4-fenilpiperidin-4-ilmetil)-acetamida (V-14):
11,5 g de éster terc-butílico de ácido 4-(acetilaminometil)-4fenilpiperidin-1-carboxílico e 25 ml de ácido trifluoracético são agitados em 200 ml de diclorometano durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação é evaporada à secura e o resíduo, triturado com éter dietílico/éter di-isopropílico. O solido precipitado é aspirado e lavado com éter dietílico. 10 g de (V-14) são obtidos como trifluoracetato.
52.3 N-{1 -[4-( 1 -metil-6-oxopiperidin-3-ilamino)-5-oxo-6,7-di-hidro-5/-/-5À4- tieno[3,2-c/|pirimidin-2-il]-4-fenilpiperidin-4-ilmetil}-acetamida (exemplo 204)
110/269
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-14), o exemplo 204 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,11 min.
53. SÍNTESE DE ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 1-(4-(1-METIL-65 OXOPIPERIDIN-3-ILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2c/]PIRIMIDIN-2-IL]-4-FENILPIPERIDIN-4-CARBOXÍLICO (EXEMPLO 205)
53.1 Éster metílico de ácido 4-fenilpiperidin-4-carboxílico (V-15):
270 ml de metanol são previamente introduzidos. Sob agitação, são acrescentados 10,6 ml de ácido sulfúrico e 25 g de ácido 4-fenil-410 piperidin-carboxílico ácido p-toluenossulfônico. A mistura de reação é fervida sob refluxo por 9 horas, resfriada e cuidadosamente acrescentada a uma mistura de água gelada e NaOH a 10 Μ. O sólido precipitado é aspirado, lavado com água e seco. 11,2 g de (V-15) são obtidos como sólido.
53.2 Éster metílico de ácido 1-[4-(1-metil-6-oxopiperidin-3-ilamino)-5-oxo-6,715 di-hidro-5H-5A4-tieno[3,2-c(]pirimidin-2-il]-4-fenilpiperidin-4-carboxílico (exemplo 205)
111/269
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-15), o exemplo 205 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,23 min.
54. SÍNTESE DE 2-DIMETILAMINO-N-{1-[4-(1-METIL-6-OXOPIPERIDIN-35 ILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/-/-5À4-TIENO[3,2-cf]PIRIMIDIN-2-IL]-4-
FENILPIPERIDIN-4-ILMETILJ-ACETAMIDA (EXEMPLO 206)
54.1 2-dimetilamino-N-[4-(1-propenilbuta-1,3-dienil)-piperidin-4-ilmetil]acetamida (V-16):
N — /
Partindo do éster terc-butílico de ácido 4-aminometil-4-fenil10 piperidin-1-carboxílico comercial e cloridrato de cloreto de dimetilaminoacetila, (V-16) pode ser preparado de maneira análoga a (V-12) (vide 50.1 e 50.2).
48.2 2-dimetilamino-N-{1-[4-(1-metil-6-oxopiperidin-3-ilamino)-5-oxo-6,7-dihidro-5/7-5A4-tieno[3,2-c/]pirimidin-2-il]-4-fenilpiperidin-4-ilmetil}-acetamida (exemplo 206)
112/269
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-16), o exemplo 206 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,08 min.
55. SÍNTESE DE {2-[4-(1-METIL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PIRIDIN-2-IL)-
PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 210)
55.1 Meti l-(3-n itrop i rid i η-4-i l)-am i na:
2,36 g de 4-metóxi-3-nitro-piperidina e 2,33 ml de metilamina (a
40% em água) são fervidos sob refluxo em 25 ml de etanol por 3 horas. Em 10 seguida, a mistura de reação é evaporada à secura. 2,3 g de produto são obtidos como sólido.
55.2 N4-metilpiridin-3,4-diamina:
I I
2,3 g de metil-(3-nitropiridin-4-il)-amina são hidrogenados em 50 ml de metanol para e com 0,8 g de níquel de Raney por 2,5 horas a 50°C e 15 344 KPa (50 psi) de pressão de hidrogênio. O catalisador é filtrado e o filtra- do, evaporado à secura. O produto é purificado cromatograficamente (Alox, diclorometano/metanol de 99/1 até 19/1). 1,55 g de produto é obtido como sólido. Ponto de fusão: 163-165°C.
55.3 1-metil-2-piperidin-4-il-1H-imidazo[4,5-c]piridina (V-17):
113/269
HO '□ (V-17>
450 mg de A^metilpiridin-3,4-diamina e 838 mg de éster monoterc-butílico de ácido piperidin-1,4-dicarboxílico são aquecidos em 8,6 g de ácido polifosfórico por 4 horas a 200°C. Após o resfriamento, é ajustado para a escala básica com NaOH a 4 N e acidificado com ácido trifluoracético. A 5 mistura é purificada por meio de HPLC preparatória (método C). 3,37 g (a 50%) de (V-17) são obtidos como trifluoracetato. HPLC-MS analítica (método B): TR = 0,30 min.
55.4 {2-[4-(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-dihidro-5/7-5À4-tieno[3,2-cf]pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (exemplo
210)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e (V-17), o exemplo 210 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método D): TR = 0,86 min.
56. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-
HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-lLAMINO}-1-(4-FLUORBENZIL)PIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 211)
56.1 (S)-5-dibenzilamino-1-(4-fluorbenzil)-piperidin-2-ona:
F
0,8 g de (S)-5-dibenzilaminopiperidin-2-ona (vide 5.1) são previ
114/269 amente introduzidos em 8 ml de dimetilformamida, depois são acrescentados 200 mg de hidreto de sódio (a 60% em óleo mineral) e 0,4 ml de brometo de 4-fluorbenzila. A mistura de reação é agitada a 70°C durante a noite e, em seguida, adicionada à água gelada. O precipitado é filtrado e lavado com água. O produto é purificado cromatograficamente (sílica-gel, éter de petróleo/éster acético e éster acético/metanol). 0,5 de produto é obtido como óleo. HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,21 min.
56.2 (S)-5-amino-1-(4-flúor-benzil)-piperidin-2-ona:
F
0,5 g de (S)-5-dibenzilamino-1-(4-fluorbenzil)-piperidin-2-ona é previamente introduzido em 20 ml de metanol e hidrogenado com 0,150 g de Pd/C a 10% com uma pressão de 300 KPa (3 bar) e uma temperatura de 60°C. Após 5 horas, o catalisador é aspirado e o filtrado evaporado à secura. 0,21 g do produto é obtido como óleo. HPLC-MS analítica (método A): TR = 0,68 min.
56.3 5-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5/7-5À4-tieno[3,2-
d]pirimidin-4-ilamino}-1 -(4-fluorbenzil)-piperidin-2-ona (exemplo 211)
Partindo de (II), (S)-5-amino-1-(4-flúor-benzil)-piperidin-2-ona (vide 56.2) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, o exemplo 211 pode ser preparado de maneira análoga ao exemplo 5 (vide 5.4 a 5.6). O produto pode ser purificado por meio de HPLC preparatória (método A). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,45 min.
57. SÍNTESE DE CICLOPROPIL-(7-{1-[5-OXO-4-(TETRA-HIDROPIRAN-4ILAMINO)-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-cf]PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERIDIN-
4-ILOXIJ-1,2,4,5-TETRA-HIDROBENZO[d]AZEPIN-3-IL)-METANONA
115/269
XEMPLO 214)
57.1 Éster terc-butílico de ácido 4-(2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin-7- ilóxi)-piperidin-1 -carboxílico
400 mg de éster 4-[3-(2,2,2-trifluoracetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1Hbenzo[d]azepin-7-ilóxi]-piperidin-1-carboxílico (vide 38.2) são previamente introduzidos em 17 ml de metanol, depois é acrescentada uma mistura de
151.2 mg de carbonato de potássio em 3,3 ml de água. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente, até que não ocorra mais qualquer reação adicional. Em seguida, o metanol é removido com um evaporador rotativo. O resíduo é adicionado a diclorometano e água. A fase orgânica é seca e evaporada à secura. 310 mg são obtidos como óleo. HPLC-MS analítica (método D): TR = 1,25 min.
57.2 Éster terc-butílico de ácido 4-(3-ciclopropanocarbonil-2,3,4,5-tetra-hidro1H-benzo[d]azepin-7-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico:
pl de ácido ciclopropilcarboxílico são previamente introduzidos em 3 ml de dimetilformamida, depois são acrescentados 174 μΙ de diisopropiletilamina e 93,1 mg de hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU). Após 15 minutos, são acrescentados
77,5 mg de éster terc-butílico de ácido 4-(2,3,4,5-tetra-hidro-1Hbenzo[d]azepin-7-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente, até que não ocorra mais qualquer reação adicional e o produto é diretamente purificado por meio de HPLC preparatória (método B). 70 mg do produto são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método
116/269
D): TR = 1,37 min.
57.3 Ciclopropil-[7-(piperidin-4-ilóxi)-1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il]- metanona (V-18):
mg de éster terc-butílico de ácido 4-(3-ciclopropanocarbonil2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-benzo[d]azepin-7-ilóxi)-piperidin-1-carboxílico são previamente introduzidos em 1,4 ml de diclorometano e adicionados a 224 pl de ácido trifluoracético. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 3 horas, em seguida, evaporada à secura. O resíduo é adicionado ao tolueno e evaporado à secura. 77 mg de (V-18) são obtidos como óleo. HPLCMS analítica (método B): TR = 1,18 min.
57.4 Ciclopropil-(7-{1-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperidin-4-iloxi}-1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-metanona (exemplo 214)
Exemplo 214
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e (V-18), o exemplo 214 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método D): TR = 1,10 min.
58. SÍNTESE DE ÉSTER TERC-BUTÍLICO DE ÁCIDO (2-{2-[4-(4CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)-CARBÂMICO (EXEMPLO 222)
58.1 Ácido di-hidrazida c/s-1,2-ciclopropanodicarboxílico:
117/269
mg de dimetil cis-1,2-ciclopropanodicarboxilato são previamente introduzidos em 100 ml de etanol e acrescentados 12,7 ml de monohidrato de hidrazina. A mistura de reação é agitada sob refluxo por 12 horas. Após o resfriamento, o sólido precipitado é filtrado, lavado com éter de petróleo e éter dietílico e seco. 8 g de produto (a 80%) são obtidos como sólido.
58.2 c/s-1,2-ciclopropanodiamina:
NH HN. HJJ NH, g de ácido di-hidrazida c/s-1,2-ciclopropanodicarboxílico são previamente introduzidos em 35 ml de éter dietílico, depois, são acrescentados 14,2 ml de ácido clorídrico concentrado em 28 g de gelo. A mistura de reação é resfriada a 0-5°C e, em seguida, uma solução de 5,45 g de nitrito de sódio em água é lentamente acrescentada por gotejamento. Após 20 minutos, a fase orgânica é separada e seca. 50 ml de tolueno são acrescentados e o éter destilado. A solução de tolueno remanescente é aquecida por tanto tempo a 80-90°C até terminar o desprendimento de nitrogênio. A solução de tolueno quente é cuidadosamente vertida sobre ácido clorídrico concentrado (60°C) e o tolueno é destilado. Etanol anidro é acrescentado e novamente destilado até obter um sólido. O sólido é adicionado ao etanol frio e filtrado. 1,25 g de produto são obtidos como dicloridrato. Ponto de fusão: 225°C (decomposição).
58.3 Éster terc-butílico de ácido cis-(2-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)carbâmico
g de dicloridrato de cis-1,2-ciclopropanodiamina são previamente introduzidos em 50 ml de dioxano, resfriados a 0°C e, em seguida,
118/269 adicionados a 13,8 g de soda cáustica a 5 N e 22,55 g de di-terc-butildicarbonato. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 3 horas e o produto é extraído com diclorometano. 6,3 g de produto são obtidos como sólido. Ponto de fusão: 131-132°C.
58.4 c/s-N-terc-butiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina:
g de éster terc-butílico cis-(2-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)-carbâmico são previamente introduzidos em 50 ml de éster acético e resfriados a 0°C. Uma solução de 0,87 g de ácido clorídrico em 9,5 ml de éster acético é acrescentada por gotejamento. Em seguida, a mistura de rea ção é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido precipitado é filtrado e lavado com éster acético. 0,76 g de produto são obtidos como cloridrato. Ponto de fusão: 208-209°C.
58.5 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4ilamino)-ciclopropil]-carbâmico (III-9):
0,55 g de (II) são previamente introduzidos em 9 ml de dioxano, em seguida, são acrescentados 1,4 ml de di-isopropiletilamina e 0,6 g de cloridrato de c/s-N-terc-butiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina (vide 58.4). A mistura de reação é aquecida no micro-ondas a 110°C, até que não ocorra mais qualquer reação adicional e após o resfriamento, é evaporada à secura. O resíduo é tratado com água no banho de ultra-som, o precipitado é aspirado e lavado com água. O sólido é tratado com 10 ml de éter de petróleo/éster acético = 7/3 e aspirado. 520 mg de (III-9) são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,42 min.
119/269
58.6 Éster terc-butílico de ácido [2-(2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5/-/-5À4- tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-carbâmico (IV-9):
Sob argônio, 73 mg de S-(-)-1,1'-bi-2-naftol são previamente introduzidos em 2 ml de clorofórmio, depois são acrescentados 38 μΙ de isopropilato de titânio(IV) e 47 μΙ de água. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, é acrescentada uma mistura de 480 mg de (III-9) em 6 ml de clorofórmio. A mistura de reação é resfriada a 5°C e após 60 minutos, são acrescentados por gotejamento 232 μΙ de hidroperóxido de terc-butila a 5-6 M em decano. A mistura de reação é agitada a 5°C por 24 horas e, em seguida, adicionada à água e ajustada para a escala básica com NH5OH. A fase orgânica é evaporada à secura e o produto, purificado cromatograficamente (sílica-gel, éster acético/metanol + 1% de NH4OH). 460 mg de (IV-9) são obtidos como mistura de diastereômeros. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,23 e 1,24 min.
58.7 Síntese de éster terc-butílico de ácido (2-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5/-/-5À4-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-ilamino}-ciclopropil)carbâmico (exemplo 222)
380 mg de (IV-9) e 266 mg de cloridrato de 4-(4-clorofenil)piperidina são previamente introduzidos em 3 ml de dioxano, adicionados a 570 μΙ de di-isopropiletilamina e aquecidos no micro-ondas a 120°C por 25 minutos. A mistura de reação é adicionada à água gelada e o produto é ex
120/269 traído com diclorometano. A fase orgânica é evaporada à secura e o resíduo tratado com água no banho de ultra-som. O sólido precipitado é aspirado, lavado com água e seco. 485 mg de produto são obtidos como mistura de diastereômero. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,46 min.
HPLC quiral (coluna: Diacel ADS-H, 250 x 4,6 mm, 5 pm, eluente: (hexano+dietilamina (0,2%)/isopropanol (75/25), 10°C, taxa de escoamento: 1 ml/min): TR = 11,5 min e TR = 13,7 min.
59. SÍNTESE DE N-CICLOPROPIL-N-METIL-4-{1-[5-OXO-4-(TETRAHIDROPIRAN-4-ILAMINO)-6,7-DI-HIDRO-5/7-5A4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-2IL]-PIPERIDIN-4-IL}-BENZAMIDA (EXEMPLO 229)
59.1 Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(ciclopropilmetilcarbamoil)-fenil]piperidin-1 -carboxílico o
500 mg de éster terc-butilico de ácido 4-(4-carboxifenil)-piperidin1-carboxílico são previamente introduzidos 28 ml de dimetilformamida, depois são acrescentados 1,14 ml de di-isopropiletilamina e 747 mg de HATU. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 15 minutos, depois são acrescentados 194 mg de cloridrato de ciclopropilmetilamina. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, o produto é purificado por meio de HPLC preparatória (método A). 480 mg de produto são obtidos como óleo HPLC-MS analítica (método B): TR =
1,64 min.
59.2 N-ciclopropil-N-metil-4-piperidin-4-il-benzamida (V-19):
480 mg de éster terc-butilico de ácido 4-[4121/269 (ciclopropilmetilcarbamoil)-fenil]-piperidin-1 -carboxílico são previamente introduzidos em 7,8 ml de diclorometano e adicionados a 1,09 ml de ácido trifluoracético. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas e, em seguida, evaporada à secura. O resíduo é adicionado ao tolueno e novamente evaporado à secura. 444 mg de (V-19) são obtidos como trifluoracetato. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,11 min.
59.3 N-ciclopropil-N-metil-4-{1-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-6,7-dihidro-5/-/-5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-benzamida (exemplo 229)
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e (V-19), o exemplo 229 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método D): TR = 1,05 min.
60. SÍNTESE DE ÉSTER terc-BUTÍLICO DE ÁCIDO (2-{2-[4-(4CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2d]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)-CARBÂMICO (EXEMPLO 231)
60.1 frans-N-terc-butiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina:
.0 0
Partindo de dimetil trans-1,2-ciclopropanodicarboxilato, o clori drato de frans-N-terc-butiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao cloridrato de c/s-N-tercbutiloxicarbonil-1,2-ciclopropanodiamina (vide 58.4). Ponto de fusão: 200202°C.
60.2 Éster terc-butilico de ácido [2-(2-cloro-6,7-di-hidrotieno[3,2-d]pirimidin-4ilamino)-ciclopropil]-carbâmico (111-10):
122/269
Partindo de (II) e de cloridrato de frans-N-terc-butiloxicarbonil-
1,2-ciclopropanodiamina, (111-10) pode ser preparado de maneira análoga ao exemplo (III-9) (vide 58.5). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,46 min.
60.3 Éster terc-butílico de ácido 2-(2-cloro-5-oxo-6,7-di-hidro-5/7-5À45 tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilarnino)-ciclopropil]-carbâmico (IV-10):
HN^O (IV-10) ΗΝ'ψΐ0
Partindo de (111-10), (IV-10) é preparado e purificado como mistura de diastereômero de maneira análoga ao exemplo (IV-9). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,27 min. HPLC quiral (coluna: Diacel ADS-H, 250 x
4,6 mm, 5 pm, eluente: (9/1) (hexano+dietilamina (0,2%)/metanol/etanol 10 (1/1), 10°C, taxa de escoamento: 1 ml/min): TR = 6,7 min e TR = 8,3 min.
60.4 Éster terc-butílico de ácido 2-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7di-hidro-5/7-5À4-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-ilamino}-ciclopropil)-carbâmico (e- xemplo 231)
Partindo de (IV-10) o exemplo 231 é preparado e purificado co15 mo mistura de diastereômero de maneira análoga ao exemplo 222 (vide
123/269
58.7). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,48 min. HPLC quiral (coluna: Diacel ADS-H, 250 x 4,6 mm, 5 pm, eluente: (hexano+dietilamina (0,2%)/isopropanol (8/2), 10°C, taxa de escoamento: 1 ml/min): TR = 15,17 min e TR = 18,1 min.
61. SÍNTESE DE N-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIHIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-IL}-CICLOPROPAN-1,2-DIAMINA (EXEMPLOS 232 E 245)
150 mg do exemplo 222 (vide 58.7) são previamente introduzidos em 0,5 ml de diclorometano e acrescentado 0,25 ml de ácido trifluoracético. A mistura de reação é agitada por 1 hora no banho de gelo e por 2 horas à temperatura ambiente, depois é resfriada no banho de gelo, adicionada à água e ajustada para a escala básica com amoníaco concentrado. O produto é extraído com diclorometano e purificado cromatograficamente (HPLC preparatória, método B). São obtidos 57 mg do exemplo 232 e 27 mg do exemplo 245. HPLC-MS analítica (método E): TR = 2,73 min exemplo 232); TR = 2,85 min (exemplo 245).
62. SÍNTESE DE N-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DIHIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRlMIDIN-4-IL]-CICLOPROPAN-1,2-DIAMINA (EXEMPLO 233)
Partindo do exemplo 231 (vide 60.4), o exemplo 233 é prepara124/269 do e purificado como mistura de diastereômero de maneira análoga aos exemplos 232/245 (vide 61.). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,24 min.
62. SÍNTESE DE N-CICLOPROPIL-N-METIL-4-{1-[5-OXO-4-(TETRAHIDROPIRAN-4-ILAMINO)-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-2IL]-PIPERIDIN-4-ILOXI}-BENZAMIDA (EXEMPLO 242) mg do exemplo 184 (vide 40.) são previamente introduzidos em 2 ml de dimetilformamida, depois, são acrescentados 81 pl de diisopropiletilamina e 53,1 mg de hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU). Após 15 minutos, são acrescentados
13,8 mg de cloridrato de ciclopropilmetilamina. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente, até que não ocorra mais qualquer reação adicional e o produto é diretamente purificado por meio de HPLC preparatória (método B). 30 mg do exemplo 242 são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método D): TR = 1,03 min.
63. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-4-HIDROXIMETILPIPERIDIN-1IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/-/-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 246)
Exemplo 246
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e [4-(4-clorofenil)-piperidin-4-il]metanol (vide J. Med. Chem. 2004, 497), o exemplo 246 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,21 min.
64. SÍNTESE DE N-CICLOPROPIL-N-METIL-3-{1-[5-OXO-4-(TETRA
125/269
HIDROPIRAN-4-ILAMINO)-6,7-DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-2IL]-PIPERIDIN-4-IL}-BENZAMIDA (EXEMPLO 249)
64.1 Éster metílico de ácido 3-{1-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-6,7-di- hidro-5H-5A4-tieno[3,2-c/]pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-benzoico:
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e cloridrato de éster metílico de ácido 3-piperidin-4-il-benzoico, o produto pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método D): TR = 1,15 min.
64.2 Ácido 3-{ 1 -[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-5A4- tieno[3,2-c7]pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-benzoico:
1,3 g de éster metílico de ácido 3-{1-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4- ilamino)-6,7-di-hidro-5H-5A4-tieno[3,2-c(]pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-benzoico é previamente introduzido em 24,6 ml de metano, depois são acrescentados
9,2 ml de uma solução de NaOH a 1 N. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente, até que não ocorra mais qualquer reação adicional, depois, é adicionada a uma solução de HCI a 1 N. O metanol é removido com evaporador rotativo e o sólido precipitado é aspirado. O produto é purificado por meio de HPLC preparatória (método B). 760 mg de produto são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método D): TR = 0,80 min.
64.3 N-ciclopropil-N-metil-3-{1-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-6,7-dihidro-5H-5A4-tieno[3,2-cf|pirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-benzamida (exemplo
126/269
249)
59,8 mg de ácido 3-{1-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-6,7di-hidro-5H-5À4-tieno[3,2-cflpirimidin-2-il]-piperidin-4-il}-benzoico são previamente introduzidos em 2,3 ml de dimetilformamida, depois são acrescentados 91 μΙ de di-isopropiletilamina e 60 mg de hexafluorfosfato de O-(7azabiciclotriazol-1-il-)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU). Após 15 minutos, acrescenta-se uma mistura de 15,5 mg de cloridrato de ciclopropilmetilamina em 300 μΙ de dimetilformamida. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente, até que não ocorra mais qualquer reação adicional e o produto é diretamente purificado por meio de HPLC preparatória (método B). 50 mg do exemplo 249 são obtidos como sólido. HPLC-MS analítica (método D): TR = 1,05 min.
65. SÍNTESE DE 1-METIL-5-{2-[4-(MORFOLIN-4-CARBONIL)-4-FENILPIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4ILAMINOJ-PIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 252)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e morfolin-4-il-(4-fenilpiperidin-4-il)metanona (vide Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 2531), o exemplo 252 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método B): TR =1,18 mn.
66. SÍNTESE DE N-{1-[4-(1-METIL-6-OXO-PIPERIDIN-3-ILAMINO)-5-OXO-
6,7-DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-2-IL]-4-FENILPIPERIDIN-4-
127/269
ILMETILJ-METANOSSULFONAMIDA (EXEMPLO 253)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e N-(4-fenilpiperidin-4-ilmetil)metanossulfonamida (vide Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 1851), o exemplo 253 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vi5 de 21.). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,15 mn.
67. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-4-METOXIMETILPIPERIDIN-1IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-íf]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1METIL-PIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 260)
67.1 Éster terc-butílico de ácido 4-(4-clorofenil)-4-hidroximetilpiperidn-110 carboxílico:
I lf hci__ I lí
Γι
I 0
300 mg de [4-(4-clorofenil)-piperidin-4-il]-metanona (vide J. Med.
Chem. 2004, 497) são previamente introduzidos em 3 ml de dioxano, depois são acrescentados 0,5 ml de água e 0,224 g de carbonato de sódio. Após 5 minutos, são acrescentados 300 mg de di-terc-butil-dicarbonato. A mistura 15 de reação é agitada à temperatura ambiente por 3 horas, em seguida, adicionada à água e o produto é extraído com diclorometano. 440 mg de produto são obtidos como óleo. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,65 min.
67.2 Éster terc-butílico de ácido 4-(4-clorofenil)-4-metoximetilpiperidin-1carboxílico
128/269
440 mg de éster terc-butílico de ácido 4-(4-clorofenil)-4hidroximetilpiperidn-1-carboxílico são previamente introduzidos em 2,5 ml de dimetilformamida e acrescentados 92 mg de hidreto de sódio (a 60% em óleo mineral). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, depois são acrescentados 95 μΙ de iodeto de metila. Após uma hora, a mistura de reação é vertida sobre gelo e o produto é extraído com éter dietílico. 370 mg de produto são obtidos como óleo. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,87 min.
67.3 4-(4-clorofenil)-4-metoximetilpiperidina (V-20):
(V-20)
370 mg de éster terc-butílico de ácido 4-(4-clorofenil)-4metoximetilpiperidin-1-carboxílico são previamente introduzidos em 1,5 ml de diclorometano, depois acrescenta-se 0,8 ml de ácido trifluoracético. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite e evaporada à secura. O resíduo é adicionado ao tolueno e novamente evaporado à secura. O resíduo é triturado com éter dietílico e o sólido, aspirado. 284 mg de (V-20) são obtidos como trifluoracetato. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,23 min.
67.4 5-{2-[4-(4-clorofenil)-4-metoximetilpiperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5/75À4-tieno[3,2-c(]pirimidin-4-ilamino}-1 -metilpiperidin-2-ona (exemplo 260)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-20), o exemplo 260 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,30 min.
129/269
68. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-4-METOXIPIPERIDIN-1-IL]-5-
0X0-6,7-DI-HIDRO-5/7-5A4-TIENO[3,2-cf|PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1METILPIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 261)
68.1 4-(4-clorofenil)-4-metoxipiperidina (V-21):
(V-21)
Partindo de 4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ol, (V-21) pode ser preparado de maneira análoga a (V-20) (vide 67.1 a 67.3). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,22 min.
68.2 5-{2-[4-(4-clorofenil)-4-metoxipiperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5/-/-5A4tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1 -metilpiperidin-2-ona (exemplo 261)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-21), o exemplo 261 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,30 min.
69. SÍNTESE DE N-METIL-N-{1-[4-(1-METIL-6-OXO-PIPERIDIN-3ILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-2-IL]-4-
FENlLPIPERIDIN-4-ILMETILJ-METANOSSULFONAMIDA (EXEMPLO 270)
69.1 N-metil-N-(4-fenilpiperidin-4-ilmetil)-metanossulfonamida (V-22)
Partindo de N-(4-fenilpiperidin-4-ilmetil)-metanossulfonamida (vide Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 1851), (V-22) pode ser preparado de
130/269 maneira análoga a (V-20) (vide 67.1 a 67.3). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,10 min.
69.2 N-metil-N-{1-[4-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilamino)-5-oxo-6,7-di-hidro5/7-5À4-tieno[3,2-c/]pirimidin-2-il]-4-fenilpiperidin-4-ilmetil}- metanossulfonamida (exemplo 270)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-22), o exemplo 270 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR =1,21.
70. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(3,5-DIFLUORFENIL)-4-METOXIPIPERIDIN-1-IL]-
5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1METIL-PIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 273)
70.1 4-(3,5-difluorfenil)-4-metoxipiperidina (V-23)
(V-23)
Partindo de cloridrato de 4-(3,5-difluorfenil)-piperidin-4-ol (V-23) pode ser preparado de maneira análoga a (V-20) (vide 67.1 a 67.3). HPLC15 MS analítica (método B): TR = 1,10 min.
70.2 5-{2-[4-(3,5-difluorfenil)-4-metoxipiperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5/75À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino}-1 -metilpiperidin-2-ona (exemplo 273)
131/269
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-23), o exemplo 273 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,23.
71. SÍNTESE DE N-METIL-N-{1-[4-(1-METIL-6-OXO-PIPERIDIN-3ILAMINO)-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/-/-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-2-IL]-4FENILPIPERIDIN-4-ILMETILJ-ACETAMIDA (EXEMPLO 274)
71.1 N-metil-N-(4-fenilpiperidin-4-ilmetil)-acetamida (V-24):
Partindo de éster terc-butílico de ácido 4-(acetilaminometil)-4fenilpiperidin-1-carboxílico (vide 52.1), (V-24) pode ser preparado de maneira análoga a (V-20) (vide 67.2 e 67.3). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,12.
71.2 N-metil-N-{1-[4-(1-metil-6-oxo-piperidin-3-ilamino)-5-oxo-6,7-di-hidro5/7-5À4-tieno[3,2-c(]pirimidin-2-il]-4-fenilpiperidin-4-ilmetil}-acetamida (exem- plo 274)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-24), o exemplo 274 pode ser
132/269 preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método D): TR = 1,19 min.
72. SÍNTESE DE 1-METIL-5-{2-[4-(5-METIL-4-FENIL-OXAZOL-2-IL)PIPERIDIN-1-IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5/7-5À4-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4ILAMINO}-PIPERIDIN-2-ONA (EXEMPLO 275)
72.1 4-(5-metil-4-feniloxazol-2-il)-piperidina (V-25)
(V-25)
1,75 g de 2-bromo-1-fenilpropan-1-ona e 1,87 g de éster tercbutílico de ácido 4-carbamoilpiperidin-1-carboxílico são previamente introduzidos em 0,5 ml de NMP. A mistura de reação é aquecida a 160°C por 20 minutos no micro-ondas e por 35 minutos no banho de óleo, em seguida, após o resfriamento em metanol, é retomada e evaporada à secura. O resíduo é adicionado à água, tratado no banho de ultra-som e o óleo insolúvel é aspirado. A lixívia-mãe é purificada por meio de HPLC preparatória (método C). 160 mg de (V-25) são obtidos com trifluoracetato. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,24 min.
72.2 1 -metil-5-{2-[4-(5-metil-4-feniloxazol-2-il)-piperidin-1 -i l]-5-oxo-6,7-d i- hidro-5/-/-5À4-tieno[3,2-c/]pirimidin-4-ilamino}-piperidin-2-ona (exemplo 275)
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-21), o exemplo 275 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método D): TR = 1,08 min.
73. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(4,5-DIFENILOXAZOL-2-IL)-PIPERIDIN-1-IL]-5OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-cf|PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-
133/269
METILPIPERIDIN-2-0NA (EXEMPLO 278)
73.1 Éster ferc-butílico de ácido 4-(4,5-difeniloxazol-2-il)-piperidin-1- carboxílico
Partindo de 1,08 g de éster mono-terc-butílico de ácido piperidin5 1,4-dicarboxílico e 1 g de 2-amino-1,2-difenil-etanol, o produto pode ser preparado tal como descrito na literatura (vide Tetraetilato de titânio. 2001, 4867). O produto é purificado cromatograficamente (método B). 560 mg são obtidos como óleo. HPLC-MS analítica (método A): TR = 1,72 min.
73.2 4-(4,5-difeniloxazol-2-il)-piperidina (V-26)
560 mg de éster terc-butílico de ácido 4-(4,5-difeniloxazol-2-il)piperidin-1-carboxílico são previamente introduzidos em 2 ml de diclorometano, depois são acrescentados 1,1 ml de ácido trifluoracético. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 15 horas, depois, evaporada à secura. O resíduo é adicionado ao tolueno e novamente evaporado à secu15 ra. O resíduo é adicionado ao éter dietílico e o sólido precipitado é aspirado e seco. São obtidos 510 mg de (V-26). HPLC-MS analítica (método B): TR =
1,38 min.
73.3 5-{2-[4-(4,5-difeniloxazol-2-il)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-5À4- tieno[3,2-cflpirimidin-4-ilamino}-1 -metilpiperidin-2-ona (exemplo 278)
134/269
Partindo de (IV-5) (vide 5.5) e (V-26), o exemplo 278 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,40 min.
74. SÍNTESE DE [1-(2-{4-[5-(4-CLOROFENIL)-4-METILOXAZOL-2-IL]PIPERIDIN-1-IL}-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4ILAMINO)-CICLOPROPIL]-METANOL (EXEMPLO 283)
74.1 4-[5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il]-piperidina (V-27):
ci
Partindo de éster mono-terc-butílico de ácido piperidin-1,4dicarboxílico e 2-amino-1-(4-clorofenil)-propan-1-ona (vide J. Med. Chem. 1974, 416), (V-27) pode ser preparado de maneira análoga a (V-26) (vide
73.1 e 73.2). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,30 min.
74.2 [1 -(2-{4-[5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il]-piperidin-1 -il}-5-oxo-6,7-dihidro-5H-5A4-tieno[3,2-c/]pirimidin-4-ilamino)-ciclopropil]-metanol (exemplo
283)
Partindo de (IV-2) (vide 2.4) e V-27), o exemplo 283 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,37 min.
75. SÍNTESE DE {2-[4-BENZILOXIMETIL-4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1IL]-5-OXO-6,7-DI-HIDRO-5H-5A4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-IL}-(3FLUORFENIL)-AMINA (EXEMPLO 306)
75.1 4-benziloximetil-4-(4-clorofenil)-piperidina (V-28):
135/269
Partindo de [4-(4-clorofenil)-piperidin-4-il]-metanol (vide J. Med.
Chem.2004, 497), (V-28) pode ser preparado de maneira análoga a (V-20) (vide 67.1 a 67.3). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,43 min.
75.2 {2-[4-benziloximetil-4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-
5À4-tieno[3,2-d]pirimidin-4-il}-(3-fluorfenil)-amina {exemplo 306)
Cl
Partindo de (IV-7) (vide 17.2) e (V-28), o exemplo 306 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,75 min.
76. SÍNTESE DE 2-METÓXI-N-METIL-N-{1-[5-OXO-4-(TETRAHIDROPIRAN-4-ILAMINO)-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-c(]PIRIMIDIN-2ILH-FENILPIPERIDIN-4-ILMETILJ-ACETAMIDA (EXEMPLO 323)
76.1 4-benziloximetil-4-(4-clorofenil)-piperidina (V-29)
O o— o o—
Partindo de éster terc-butílico de ácido 4-[(2-metoxiacetilamino)metil]-4-fenilpiperidin-1 -carboxílico (vide 50.1), (V-28) pode ser preparado de maneira análoga a (V-20) (vide 67.2 a 67.3).
76.2 2-metóxi-N-metil-N-{1-[5-oxo-4-(tetra-hidropiran-4-ilamino)-6,7-di-hidro5H-5À4-tieno[3,2-c(]pirimidin-2-il]-4-fenilpiperidin-4-ilmetil}-acetamida (exem pio 323)
136/269
Partindo de (IV-6) (vide 6.2) e (V-29), o exemplo 323 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,24 min.
77. SÍNTESE DE 5-OXO-2-[4-(4,5,6,7-TETRA-HIDROBENZOXAZOL-2-IL)5 PIPERIDIN-1-IL]-6,7-DI-HIDRO-5H-5À4-TIENO[3,2-c/]PIRIMIDIN-4-IL}- (TETRA-HIDRO-PIRAN-4-IL)-AMINA (EXEMPLO 329)
77.1 2-(1 -benzilpiperidin-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazol:
Uma mistura de 2,43 g de 2-clorociclohexanona e 1 g de amida de ácido 1-benzilpiperidin-4-carboxílico (vide a WO 2005/61483) é aquecida 10 a 160°C no micro-ondas, até que não ocorra mais qualquer reação adicional.
O produto é purificado cromatograficamente. São obtidos 963 mg do produto. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,28 min.
77.2 2-piperidin-4-il-4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazol (V-30):
(V-30}
903 mg de 2-(1-benzil-piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetra15 hidrobenzoxazol são previamente introduzidos em 20 ml de metanol e hidrogenados com 450 mg de Pd/C a 10% com uma pressão de 300 KPa (3 bar) e à temperatura ambiente. Após 12 horas o catalisador é aspirado e o filtrado evaporado à secura. O produto é purificado cromatograficamente. 469 mg
137/269 de (V-30) são obtidos como trifluoracetato. HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,09 min.
77.3 5-oxo-2-[4-(4,5,6,7-tetra-hidrobenzoxazol-2-il)-piperidin-1-il]-6,7-di-hidro5H-5À4-tieno[3,2-c/]pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (exemplo 329)
Partindo de (IV-2) (vide 2.4) e (V-30), o exemplo 329 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLCMS analítica (método B): TR = 1,23 min.
Esquema de síntese 2
vide a WO 06111549 para a preparação de (II)
78. SÍNTESE DE (1-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5.5-DIOXO-
6,7-DI-HIDRO-5H-5À6-TIENO[3,2-cflPIRIMIDIN-4-ILAMINO}-CICLOPROPIL)METANOL (EXEMPLO 333)
78.1 [1 -(2-cloro-5.5-dioxo-6,7-di-hidro-5H-5À6-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)- ciclopropil]-metanol (VI-1)
HN
200 mg de (III-2) (vide 2.2) são previamente introduzidos em 3 15 ml de ácido trifluoracético, depois acrescentam-se lentamente por gotejamento 180 μΙ de peróxido de hidrogênio (35%). Ocorre uma reação exotérmica. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 12 horas,
138/269 depois esta é adicionada à água gelada e ajustada para a faixa básica com
NH4OH. O sólido precipitado é aspirado e seco. São obtidos 80 mg de (VI-1).
HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,1 min.
78.2 (1 -{2-[4-(4-clorofen i I)-p i perid i n-1 -i l]-5.5-d ioxo-6,7-d i-h id ro-5 H-5A6- tieno[3,2-c(|pirimidin-4-ilamino}-ciclopropil)-metanol (exemplo 333)
Partindo de (VI-1) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, o exemplo 333 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,49 min.
79. SÍNTESE DE {2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5.5-DIOXO-6,7DI-HIDRO-5H-5A6-TIENO[3,2-d]PIRIMIDIN-4-IL}-(TETRA-HIDROPIRAN-4IL)-AMINA (EXEMPLO 334)
79.1 (2-cloro-5.5-dioxo-6,7-di-hidro-5H-5A6-tieno[3,2-c/]pirimidin-4-il)(tetra-hidropiran-4-il)-amina (VI-2):
200 mg de (III-2) (vide 2.2) são previamente introduzidos 3 ml de ácido trifluoracético, depois acrescentam-se lentamente por gotejamento 180 μΙ de peróxido de hidrogênio (35%). Ocorre uma reação exotérmica. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 12 horas, depois esta é adicionada à água gelada e ajustada para a faixa básica com NH4OH. O sólido precipitado é aspirado e seco. São obtidos 170 mg de (VI-2).
79.2 {2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5.5-dioxo-6,7-di-hidro-5H-5A6-tieno[3,2d]pirimidin-4-il}-(tetra-hidropiran-4-il)-amina (exemplo 334)
139/269
Partindo de (VI-2) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, o exemplo 334 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,55 min.
80. SÍNTESE DE 5-{2-[4-(4-CLOROFENIL)-PIPERIDIN-1-IL]-5.5-DIOXO-6,7-
DI-HIDRO-5H-5À6-TIENO[3,2-J]PIRIMIDIN-4-ILAMINO}-1-METILPIPERIDIN2-ONA (EXEMPLO 335)
80.1 5-(2-cloro-5.5-dioxo-6,7-di-hidro-5H-5À6-tieno[3,2-c/]pirimidin-4ilamino)-1-metilpiperidin-2-ona (VI-3)
200 mg de (III-5) (vide 5.4) são previamente introduzidos em 3 10 ml de ácido trifluoracético, depois acrescentam-se lentamente por gotejamento 165 μΙ de peróxido de hidrogênio (35%). Ocorre uma reação exotérmica. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 12 horas, depois esta é adicionada à água gelada e ajustada para a faixa básica com NH4OH. O produto é extraído com diclorometano. 150 mg de (VI-3) são obti15 dos como sólido.
80.2 5-{2-[4-(4-clorofenil)-piperidin-1-il]-5.5-dioxo-6,7-di-hidro-5H-5À6tieno[3,2-c(]pirimidin-4-ilamino}-1 -metilpiperidin-2-ona (exemplo 335)
Partindo de (VI-3) e cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina, o
140/269 exemplo 335 pode ser preparado e purificado de maneira análoga ao exemplo 89 (vide 21.). HPLC-MS analítica (método B): TR = 1,48 min.
MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS
Os compostos dos exemplos preparados de acordo com os esquemas de síntese acima foram caracterizados pelos seguintes métodos cromatográficos, os quais - desde que efetuados - são indicados individualmente nas tabelas B, D e E.
HPLC-MS analítica, método A
Espectrômetro de massa Waters ZMD (ionização positiva (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC detector de fotodiodo, faixa de comprimento de ondas: 210 a 500 nm), amostrador automático Waters 2700, Waters 996/2996.
A: água com 0,10% de TFA
B: acetonitrila com 0,10% de TFA
tempo em minutos % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 95 5 2,50
0,20 95 5 2,50
1,50 2 98 2,50
1,70 2 98 2,50
1,90 95 5 2,50
2,20 95 5 2,50
Como fase estacionária serve uma coluna Merck Chromolith® flash RP-18e, 4,6 mm x 25 mm (temperatura da coluna: constante a 25°C). HPLC-MS analítica, método B
Espectrômetro de massa Waters ZMD (ionização positiva (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC (detector de diodo array, faixa de comprimento de ondas: 210 a 500 nm), amostrador automático Waters 2700, Waters 996/2996.
A: água com 0,10% de TFA
B: acetonitrila com 0,10% de TFA tempo em minutos % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 95 5 2,80
141/269
0,30 95 5 2,80
1,60 2 98 2,80
1,90 2 98 2,80
2,00 95 5 2,50
Como fase estacionária serve uma coluna Merck Chromolith® flash RP-18e, 3 mm x 100 mm (temperatura da coluna: constante a 25°C).
HPLC-MS analítica, método C
Espectrômetro de massa Waters ZQ2000 (ionização positiva (E5 SI+)), HP1100 HPLC (DAD, faixa de comprimento de onda: 210 a 500 nm) e amostrador automático Gilson 215.
A: água com 0,10% de TFA
B: acetonitrila com 0,10% de TFA
tempo em minutos % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 95 5 1,50
2,00 0 100 1,50
2,50 0 100 1,50
2,60 95 5 1,50
Como fase estacionária serve uma coluna Sunfire C18, 4,6 x 50 10 mm, 3,5 pm, temperatura da coluna 40°C.
HPLC-MS analítica, método D
Espectrômetro de massa Waters ZMD (ionização positiva (ESI+)), Alliance 2690/2695 HPLC (detector de diodo array, faixa de comprimento de ondas: 210 a 500 nm), amostrador automático Waters 2700, Wa15 ters 996/2996.
A: água com 0,10% de NH3
B: acetonitrila com 0,10% de NH3
tempo em minutos % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 95 5 3,00
0,20 95 5 3,00
1,50 2 98 3,00
1,90 2 98 3,00
2,00 2 98 3,00
142/269
Como fase estacionária serve Waters, X-Bridge, C18, 3,5 nm,
4,6 X 20 mm, Temperatura ambiente.
HPLC-MS analítica, método E
Espectrômetro de massa Waters ZMD (ionização positiva (E5 SI+)), Alliance 2690/2695 HPLC (detector de diodo array, faixa de comprimento de ondas: 210 a 500 nm), amostrador automático Waters 2700, Waters 996/2996.
A: água com 0,10% de TFA
B: acetonitrila com 0,10% de TFA
tempo em minutos % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 95 5 1,20
0,30 95 5 1,20
9,00 2 98 1,20
9,40 2 98 1,20
9,50 95 5 2,80
9,90 95 5 2,80
10,00 95 5 0,20
Como fase estacionária serve uma coluna Merck Chromolith® flash RP-18e, 4,6 mm x 25 mm (temperatura da coluna: constante a 25°C). HPLC analítica, método A
Agilent 1100 (detecção de diodo array, faixa de comprimento de onda: 210-380 nm).
A: água com 0,10% de TFA
B: acetonitrila com 0,13% de TFA
tempo em min % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 95 5 1,50
0,60 95 5 1,50
3,40 2 98 1,50
3,90 2 98 1,50
4,20 95 5 1,50
4,90 95 5 1,50
Como fase estacionária serve uma coluna Varian Microsorb, RP
143/269
C18, 3 pm, 100 A, temperatura ambiente.
HPLC-MS preparatória, método A
Espectrômetro de massa Waters ZQ2000 (ionização positiva (ESI+)), HP1100 HPLC (DAD, faixa de comprimento de onda: 210 - 500 nm) e 5 amostrador automático Gilson 215.
A: água com 0,10% de TFA
B: acetonitrila
tempo em minutos % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 90 10 50
1,50 90 10 50
8,00 40 60 50
10,00 40 60 50
11,00 90 10 50
Como fase estacionária serve uma coluna Sunfire C18, 30 X 100 pm, temperatura ambiente.
HPLC preparatória, método A
Detector Gilson HPLC com Gilson UV-VIS-155, injetor de amostras 231 XL. Como comprimento de onda indica-se o máximo de UV especifico para substância.
A: água com 0,13% de TFA
B: acetonitrila com 0,1% de TFA
tempo em minutos % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 95 5 165
1,30 95 5 165
8,90 2 98 165
10,00 2 98 165
10,50 95 5 165
11,60 95 5 165
Como fase estacionária serve uma coluna Microsorb RP 18, 8 pm, 50 X 65 mm, temperatura ambiente.
HPLC preparatória, método B
Detector Gilson HPLC com Gilson UV-VIS-155, injetor de amos
144/269 tras 231 XL. Como comprimento de onda indica-se o máximo de UV especifico para substância.
A: água com 0,1% de amoníaco a 35%
B: acetonitrila
tempo em minutos % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 95 5 180
1,40 95 5 180
17,00 2 98 180
18,50 2 98 180
18,70 95 5 180
20.-50 95 5 180
Como fase estacionária serve uma coluna Pursuit XRS RP 18, pm, 50 X 150 mm, temperatura ambiente.
HPLC preparatória, método C
Detector Gilson HPLC com Gilson UV-VIS-155, injetor de amostras 231 XL. Como comprimento de onda indica-se o máximo de UV especi10 fico para substância.
A: água com 0,13% de TFA
B: acetonitrila com 0,1% de TFA
tempo em minutos % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 95 5 180
1,40 95 5 180
17,00 2 98 180
18,50 2 98 180
18,70 95 5 180
20,50 95 5 180
Como fase estacionária serve uma coluna Microsorb RP 18, 8 pm, 50 X 150 mm, temperatura ambiente.
HPLC preparatória, método D
Detector Gilson HPLC com Gilson UV-VIS-155, injetor de amostras 231 XL. Como comprimento de onda indica-se o máximo de UV especifico para substância.
145/269
A: água com 0,1% de amoníaco a 35%
B: acetonitrila
tempo em minutos % de A % de B taxa de escoamento em ml/min
0,00 95 5 180
1,10 95 5 180
9,00 2 98 180
10,00 2 98 180
10,50 95 5 180
12,00 95 5 180
Como fase estacionária serve uma coluna X-Bridge C15, 5 pm,
X 65 mm, temperatura ambiente.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos foram preparados de maneira análoga às instruções de síntese mostradas acima (conforme a caracterização na tabela). Esses compostos são adequados como inibidores de PDE4 e possuem valores IC50 menores ou iguais a 1 pmol. As inibições (em %) a 1 μΜ das substâncias dos exemplos individuais são inseridas na seguinte tabela de exemplos e foram determinadas tal como segue:
Para a realização do ensaio de proximidade de cintilação (SPA) (GE Healthcare, n° TRKQ7090), utilizam-se as diferentes afinidades do monofosfato de 3'-5'-adenosina cíclico (cAMP, baixa afinidade) e do monofosfato de 5'-adenosina linear (AMP, alta afinidade) de esferas de cintilador de silicato de ítrio. A fosfodiesterase específica para cAMP (PDE) PDE4B dissocia a ligação 3'-fosfoéster do [H3]-cAMP marcado com trítio para o [H3]-5AMP. Esse [H3]-AMP acumula-se nasesferas do cintilador devido a sua maior afinidade em relação a estes e causa eventos de cintilação (raios de luz), os quais são medidos em um Wallac Microbeta Scintillation Counter.
O experimento começa com uma incubação de uma hora de [H3]-cAMP com a enzima PDE4B no tampão de ensaio a 30°C, em cada caso uma vez com a substância do exemplo a ser testada (em uma concentração de 1 μΜ) e uma vez sem a substância do exemplo a ser testada. Após essa incubação, a reação é interrompida pela adição das esferas. As esferas
146/269 se depositam nos 45 minutos seguintes depois mede-se no contador de cintilação. Se a substância é capaz de inibir a atividade enzimática do PDE4B, então forma-se menos [H3]-AMP durante a fase de incubação e menos eventos de cintilação são mensuráveis. Esses resultados são expressos como porcentagem de inibição com uma concentração da substância de teste de 1 μΜ.
No caso dos exemplos trata-se de compostos da seguinte fórmula 1
com as propriedades indicadas nas seguintes tabelas A e B:
Tabela A: Estruturas químicas das su □stâncias dos exemplos 1 - ' 63
N° Estrutura R1 R2 R3 R4 % de Inibição PDE4B @ 1 μΜ
1 <T ii 0 OH H *^\h H 93
2 C\ η s-S/N u I 0 HN f\ °H H *2T0H Xx H 94
147/269
3 ____J ÇÇT 0 ΗΝ. ΟΗ Η *^ρ**^ΟΗ XX H 94
4 -<κδ ο χ / \ Τ \ / ΖΑ ο Η θ' F XJ H 91
5 L/r 0 HNL χ0\ / Ν Η \Χ^ο ^\/CI J^JT H 94
6 CÇT // 1 0 \^° Η r^^01 XJ H 94
7 _ ^hL .Ν. J <χτ n Τ 0 ΗΝ ^νΖο Η H 93
148/269
8 X ,Ν. ) OJ // τ 0 ΗΝ. 0Η Η *2Γ'0Η H 93
9 \Α^ν // Τ 0 ην2^οη Η ’2C0H H 95
10 /\/F <χχ // Τ 0 ΗΝ ^\Ζ-0 Η ÁJ H 93
11 F //sJYN 0 ΗΝ·^ Zf0H Η *^^ΟΗ H 94
12 Η —'Ν Γ ^===^/ Cu τ ο I HN. γΌΗ Η *Χ\^0Η Η r-N .¾ H 94
13 Ν^=\ ΝΗ CQ 0 I Ηχ^0Η Η *Χ\^0Η Ν=Λ NH H 71
149/269
14 0 ΝΗ Ν \ íUU\ /N\U ^=ζ7 ου // ϊ 0 ΟΗ Η °\\ Η y—ν — Ν )---ç x‘\ 5 60
15 Ο /'-T/NvY/N^y iuo < j τ n τ 0 I ΗΝ γ^ΟΗ Η Χ^\^ΟΗ 0.2, όο 67
16 Ν'0. ΛΧλ UI) CU // τ 0 I ΗΝ. ΟΗ Η Ν'0. 1)==. * ν> Η 96
17 <^yxN<v^Nvx/^ Τ 0 I hnj^oh Η *^J^OH jOl ,^^^ΟΗ Η 93
18 F yOF ι Γ0Η CXJ Τ 0 I η,Κ^οη Η ^-^ΌΗ F ,·'·'^·^'' F ΟΗ 92
150/269
19 CX H T 0 I h^oh H X^C^0H O^N xo H 83
20 Γ V ο I ΗΝχ^ΟΗ H H 94
21 0 z^NH 0 \ /7 ÇÇT 0 I Ηίχ^0Η H % H y—n °'-X 83
22 \ H X^N UU Of I S'^X^> n T ο I H < H JOo F H 86
23 xO ΟΟ^ν /N\/N\0 CQ ο I hn-^oh H O-* H 85
24 Z^yOOci sOz>N I ο I n^^OH H x^X^0H x^x^ci H 94
151/269
25 ççr ΠΝηΧ^ΟΗ Η jO CN 90
26 Ο ΝΗ _ /Ν. .Ν. J αχ 0 I ην^οη Η *2^^οη Η ^N .¾) H 96
27 Η I Ν \Α^ν “ τ 0 I ην^οη Η Η rN A> H 87
28 ο / ΝΗ /Ν 0 OJ Τ ο I ην^οη Η -y-°H % H V—N —N \ ( \ 3 85
29 0 χ^ο ο ΝΗ X .Ν. J <χτ Ί Τ ο 1 ην^οη Η ’2C0H H .N Ε?^ν^0 H 97
152/269
30 O.ÍÇ s I N s—\^N U I ο I hn^oh H X0 o.í?^ s 1 ,N \3 89
31 o l' 0 Cj T 8^^ n T ο I hn^oh H *X^OH N'°\ 11/=1 H 97
32 OH çu 0 I hn^oh H 'X'OH jO. H 96
33 F ryF [ Γ0Η \A^n n T 0 I hn^oh H ‘2Γ0Η F ul OH 95
34 pN \A^n ο 1 hn^oh H /OH /O H 92
35 ^N _ /N. .hL J ÇQ 0 1 hnX0H H áO^n H 95
153/269
36 Os ( NH N \χ N \_x^ ° CQ U T 0 I hn^oh H X0 °\\ Η y—Ν 0 >=\ \__/ \ 92
37 F 0 L. NH ççr hn^oh H χοΗ 9 ΝΗ Η 92
38 N-V > 1 0 CQ H Ϊ ο 1 hn^oh H χ» Ν-^ II Ν ,Χ^ο' Η 92
39 Cl Cí T o 1 ΗΝχ0Η H *^ζ^ΟΗ Η 96
40 Ν II r-^XN\XN\X h <j T w T ο 1 hn^Xoh H χ° jO CN 94
41 H XN OO z^^XN\XN\X cu Ϊ ο 1 HN .'XN/ \X^o H \Χ^ο Η ΓΝ -¾ Η 97
154/269
42 NH \Λ^Ν U T 0 I HNv'A- H Ύ'^Ν^ Ν^\ ΝΗ Η 95
43 o CQ T ο I HNY^rT \X^o H °)Α ~-^3 95
44 O Γ i\^n\ / /^/N^NX> n<o < J I 0 s-A^n ο I ΠΝγ'^ AA^O H ογ Α 95
45 N'O iAa íiO AJ “ I ο I πΝγ^ \x^o H Ν-Ο. Α/Α Η 97
46 n yyA\AAH 9ÇT ΠΝγ^Ν^ \A^o H \Α^0 Η 97
47 F th I PoH CQ ο I ΗΝγ'^ \XA) H ‘y'^ F fjX ΟΗ 97
155/269
48 Γ j Cl Ύ s^\X T o ‘ HN γ'^Χ H \^x-o ί^^Ν Γ η Η 96
49 z>N ο I ΗΝγ^Χ \x^o H Χ\/^^Ν Η 96
50 0 °^L (XX T ο 1 HN H °\\ Η V—Ν 0 )----\ \ / \ * 95
51 0 HN^L X ZZ <XX T ο 1 ΗΝγ'^Χ H ‘Ύ^Ν'^ °Λ Η V—Ν ΗΝχ 83
52 X H \p_N C\v) z^/N\/N\X \ 11 1 F sX^ Ί T ο 1 ΗΝγ^Χ \X^O H \-^0 ( Η \—Ν χχ F Η 96
53 xV- ççr ΗΝγ^Ν^ \χ^Ο H χΧ Η 96
156/269
54 ççr ΠΝ \x^o H ‘γ'^Ν^ H 97
55 /''Ύ'' N ÇÇn ο I ΗΝγ'\Ν/ H Ό CN 96
56 Ο NH <T H n T ο 1 HNx^X\ \^° H 'Χ^'Ο H ^N -¾ H 96
57 H N ^í> I 1^ N T 0 1 HN\^\ \/0 H X^o H r^N z H 86
58 A Ap o—' \ / O^g H ΧχΧ X H V--N —N \___, X* v} 88
157/269
59 'S I n <T η T ο I HN\/\ \/0 H 0.9, I õNv-\ 90
60 O VA> z° [Χχ|Χ'Ν/ < | H 0 I HN\X^\ \^° H ^T^o ,0 w H 97
61 OH < | T /?^VN 0 I HNX_x\ H T^o OH /0 H 95
62 F OH [ || < ] H 0 | HN\^\ \^° H χ2-θ F n OH 96
63 Vr-θ C\ V/° H JvN H 92
158/269
64 C\ ií s^\-N n I 0 l H '''T^o Xj H 96
65 cx 1 NH (| II sA^n 0 H 'C^o Vh An\ θ /^A 94
66 Ca 1 NH H 0 <T η \^vN 0 1 HN\X\ 1^/° H ''C^o 9x H y—n ™'-A 62
67 F O NH /N\/N\A M C\ ii ,Α/ ° ΗΝ^/χ^ A/° H ''X^o 7 NH H 93
68 N-a( 1 > C\ 11 s^VN 1 ο I HN^/\ L^° H χ2-θ A Jl N -^Oz H 93
159/269
69 C! ___ C\ ii T 0 I \^° H X^o H 93
70 N II |l i ( \ ΙΪ \><γ-Ν \/0 H X-ZX j0 CN 95
71 O NH ,s-K/N 0 I F H F jf^] O í. NH H 96
72 H ^-N ^£ζ> I N <T ii \^vN Ϊ 0 I Ύ? F H H r^N Λ> H 95
73 O / NH < \ ΙΪ ο I HN'X^^| F H F -Ó °W H y—n —N )---ç 94
160/269
74 oJC xs I N sA-n T ο I HNxX\ TQ F H F xó oy 1 Gq 95
75 O z° z--^/N\/-N\ó <l Η V^VN ο I ΗΝχ^ρ F H F xó 5/ *^N H 97
76 OH ___ \AzN 0 F H F xó OH -ô H 97
77 F °Hf 1 ZX/G/Ap z^/NxZxÓ <T A sA/n o 1 ΗΝ'^ΧγF H F jó F fól X^/^F OH 96
78 /N\ /N\A C\ A \-Κ/Ν // T ° ΗΝ\χ<^ M F H χΧΧ| xO H 96
161/269
79 sA^n “ Τ 0 I ΗΝΧ^Χ^ F Η F >ό Η 96
80 Ο ΝΗ Ν 'χ^’ 0 ^° < I Υ sA/N ο I ΗΝχ/\ F Η ΟχΧ Η \—Ν ο Ου 94
81 Οχ ,. ! ΝΗ /^íí>N'xyx'N'x-Á Η 0 \UJn τ ο I ΗΝτ? F Η F /0 ΟΛ Η y—ν ΗΝ )---. \ / \ ‘ νθ 83
82 F 0 /0 νη <ι Ο “ τ ο I ΗΝχ^/<ϊχ |Ο F Η F jó ΝΗ Η 92
83 Ν-χ /.Λ > I 0 /^χΝχ/Νχ^0 <Υ Υ \;>γΝ ° ΗΝχχ^χ U) F Η F JÒ Ν-λ JL Ν .-^ό' Η 96
162/269
84 Cl χχχΟ \Λ/ν I ο I F H Xs^ Cl H 95
85 N II ___P [| j C\ H \XN XJ F H F X^ XX CN 96
86 n XXçXV sXN 7 T 0 HN Ü H X1 ζΐο XX .-x^X^F H 94
87 O <xr // I 0 HN /\ °H H XOH jÇs F H 92
88 CQ // T 0 HN H .^9 F H 92
163/269
89 F \ \ F .^.N^/N^Y S'^A^-N // | 0 HN. X” H ’2Y0H rj F H 93
90 /\Υ \Axn H I 0 HN H X^/F F H 92
91 Cl Ργ-^Si /^vU >v ° HhL 7\ 0H H ’^^ΟΗ Cl A, H 94
92 /x^Br ^AA ,N. /N. J <fT Y^ \-YN u T 0 HN. z-\ zC” H ’2C0H H 94
93 /\.Br /-^ΥχΥχ/ Cí T s^\Y H T 0 HN H H 94
94 jOl _ ,N^ /N. J ÇÇT 0 HFE /\ °H H ’^^ΟΗ Αχ H 94
164/269
95 F .-Ν. ,N. J ÇÇT 0 hX /\ 0H H *2^X°H F jQX H 93
96 F rVr f I F .N. /N. J CQ // I 0 0/° H F xXf H 94
97 Cl X ÇÇn ° “Ό H Cl A, H 93
98 rÇ) _ Jk J\k J <xv n T 0 HN. /\ 7\ 0H H xo H 97
99 s'\X'N » 1 0 HN \/\ X^G H xo H 97
165/269
100 Ζ^Χδ CQ // I 0 ΗΝ / η·' Ν \Χ^ο Η \Χ^ο χο Η 97
101 /^^Ν^ΧΝΧΧ νυ τ ο I ΗΝ. /χ XX 0Η Η Χ^χ^0'- JU Η 94
102 Cf Λ X^^X^S ζ^/Νχ/Ν\Ζ CQ ο I ΗΝ. /χ Χζ °Η Η Χ0Η Cl -/Λ ΝΛ / JÍ )=/ Η 95
103 0 rjA Ζ'-ηΧΝ<^^Ν'ΧΧ θ^Τ^Ν 0 I ΗΝ. /χ XX °Η Η Δ ο \ Η 95
104 I °χ° \Λ/ν H Τ ο I ΗΝ. /χ °Η Η ΧΟΗ I Ογ° X Η 95
166/269
105 F Ο ζο <χτ H Τ ο I Hhk ^χ\ Vç OH H zC0 ô H 95
106 F zo CÇT 0 I HN. /-x Vç OH H 'ζΓ» s .-'Si H 95
107 N II CÇT ο I HN. VÇ OH H *2T0H N ,ò H 94
108 Nx\ _vcrX CÇT ο I HN. x~x Vç OH H zT0H n-n ji x>—λ * NÇÃ H 88
109 çc VÇ o ( ) \ Ao H *2^^0H ‘Qq 75
110 JfP sXan T ο I HN. /χ ?A 0H H *2$^0H H 97
167/269
111 sAN H T 0 I HN. /\ °H H ’2Aoh P^X^J H 96
112 F l^ zN /^/Νχ/Νχ^Ζ (XX T ο I HhL /X. AT OH H yypH / H 95
113 νΆ\ Λ /N yy^^o' z^/Nx/N\A <xr U Ϊ ο I HNL /x Αζ °H H wy^oH II N H 92
114 P jr/Ç» r^^r^N7 I H AxA J CÇT ο I HN. /x AT OH H X“ An H H 96
115 O A /X Λ I 0 YYAN<yN\P s'xJyN 0 I Hhk /X 0H H *2T0H ρ~ A II N H 94
168/269
116 Γ,—Ν ρ JL /Ν I 0 (XX τ ο I ΗΝ. 0Η H •2P» yT-N p JL N H 94
117 χ-χΑΧ <| Υ \^νΝ 0 I ΗΝ\/\ H JJT H 94
118 α ,-νΡ < \ Η \^/Ν 0 I ΗΝ\Χ\ ι,ο H X^o Cl ji >=/ H 96
119 0 rA C\ ιι \-X/N ° ΗΝ_/\^ Χ^° H ''ΧΐΧ o \ H 95
120 I Oy/° /-Yj \-XpN h I ο I HN\/\ H I Jx^0 H 95
169/269
121 F Ο /° <Γ ιι S^/N T ο I ΗΝ^/\ Η 'Χ^Λ) .5 Η 96
122 F Ο /χ JO Χ^ι Ν /[ Η s-SxN I 0 I ΗΝ\/\ 1/0 Η ..fí Ν Η 96
123 Ν III ^^/Νχ/ΝχΑ (| Υ \^γΝ ° ΗΝ^/χ Υ/0 Η Ν ,ό Η 94
124 ν-ν xxvCÃÒ < ι li \^νΝ 0 I ΗΝ\ΧΧ\ \^° Η ν-ν 1 Vx * νΧ Η 89
125 ríÔ < I II \-\-Ν 0 I ΗΝ\Χ^\ Η 74
170/269
126 <| II 0 Y/O H JíY .'^'0 H 96
127 Γ) rvN 0 I HN\/\ \^° H H 96
128 F XÁ °Á X- /N /X/X z~-~_/N\/N\X <T Y YN H I ο I hn^/x H X H 95
129 nX JJ zN χ\χ^οζ z~-~-_X N N \X <T Y \^γΝ ο I hn^/x l\,° H N-^ II N H 93
130 O jYn rx^xr^Nz I H Z^-^N\xNX^ < \ Y \>Y/N “ T ο I HNxYY \^° H 'X^o JÍXN .^N H H 96
171/269
131 F ιι /N C\ H \Af I ο I Xo H Tffo PN NA II N H 94
132 f— N F II yN Ovo < I H s>VN 0 I ΗΝΚ /X \x° H /5~n A II N Ao' H 95
133 /Az°x <l II \M/N n T ° ηνάα |M F H xC^x°x H 95
134 Cl οΛ Ν'—\ / 1 / NvZN\Z C\ li F H F xó Cl A0 H 95
172/269
135 / /-Ou C\ η W ο ι ΗΝ0 F Η F -Ò I χ^° Η 96
136 F Χ^ ζο /^/Ν\/Ν\Ο (Τ Η \^νΝ 1Ο F Η F Β Η 95
137 F Ο Χ^ ζο χ^χ^νζ ζ^^Νχ^Ν\0 sA/N Ί Τ ο I ΗΝ\Χ\ Χχ F Η Β Η 95
138 Ν ιιι ^xjO ζ-^/Νχ/Ν\Χ < | Η y^v” 0 I ΗΝ\Χ\ [Ο F Η Ν Β Η 96
173/269
139 ν-ν <Γ Υ ,sAzn ô I F H F n-n ji A * Vz H 94
140 rí-O C\ H T ο I F H F xó 83
141 Z^Y^^0 /^/N\/N\Ó <l· H \A/n T ο I F H F xó 97
142 ___ <T Y VyN Ô I HNX^\yl F H χΧΧ] xC^C^ 94
143 F ?ó~^ ZN ^s-Çn 0 I ΗΝΧ^\^ F H F xó / H 95
174/269
144 Np. 1 > s^p/N u τ ο 1 ΗΝΧ^\^ F Η F jó II Ν *-^οζ Η 94
145 ρ Αν ΑγΆ | Η χΝχ/Ν\Ρ ΛΤ Η ,?^VN ° ΗΝχνΆ Ύρ F Η F Jv Μ <χ'^ν' Η Η 96
146 Ο II χΝ ρχρ^οζ /^Χ^ΝΧ[^Ν\Ρ ,s^p/N 0 1 ΗΝχ/-\ Vp F Η ΡΝ νΡ II Ν *-^0' Η 96
147 ζ—Ν p «Ρ II ζν < \ Η y^N 0 1 ΗΝΧ^\^ F Η Ζ~Ν Α .-^ο' Η 95
175/269
148 / /XX ççv ΗΝ. γ^ΟΗ Η xC^0H 1 Χ^\χ^0 Η 93
149 s^> ,ΧΧ/Χ CU τ ο I ΗΝ. γΌΗ Η Χ^χ^0Η s^3hci *Ζ%| Η 94
150 cX ΖΧΖ% /^/Ν\χΝχ_Χ Cu H Τ ο I ΗΝ. γΌΗ Η χ^χ^°Η 0^ χΖ° Η 94
151 / Ο \=ο °χ Η χ^Χ^0Η Χ\χ 0 Η 94
152 Ν° ιι X χχ X 1 \__ /F /Ν^.ν^9 '==ζ ççí 0 1 HhL Χ^ΌΗ Η Χ^χ^^ Ν-0. Χχ. Η 95
176/269
153 Νθ π Π\) / || Υ F VV 0 I ΗΝ. υ^ΌΗ Η N-Ox í Λ-λ ‘v 7 F H 95
154 ^θ0χ I Τ ÇL· 0 I ΗΝ. ΟΗ Η ‘j^^OH -Οχ ^N H 92
155 Ρ Α. ζΝ </Α/Χ^νΖ /'^γχυ^Ν\Ο τ ο I ΗΝ. >\ γΌΗ Η *^*‘X0H X >D H 83
156 Ο Ν.>ζΝ\χ'° ÇQ ο I ΗΝ. ΟΗ Η ‘^J^OH Y) 64
157 ϊ ^N^^N^J çÇí 0 I ΗΝ. oh Η H 96
177/269
158 Ί I ο I OH H ^OH H 94
159 n-n Ώ yy/ \\ F \=/ CÇT ο I OH H *^J^OH νΛ /TA jl >—Z yF H 94
160 rv ,^/Νχ/Νχ/ CÇT 0 I HN. X\ Y OH H xNW -^>1 \ H 86
161 ηνλ °x γΗί _ ,N. J Y T ο I HN. γΌΗ H HN-N (V .x>O H 94
162 °Ύ /=n x /Ν^,Ν^Χ CÇT ο I HN. ✓x γΌΗ H O-N /=N .-'Ç2 ÇÇ H 92
163 ? C/ç /YY \—/ CÇT ο I HN. >\ OH H ΠΝ /--1 i \V_/^ A /-V N V^N C=x/ H 92
Na seguinte tabela B são reunidas informações detalhadas para
178/269 as sínteses químicas e analíticas das substâncias dos exemplos individuais
1-163.
Tabela B: Informações detalhadas para as preparações das substâncias dos exemplos individuais 1-163.
N° Preparação análoga a Ne* Componente arilpiperidina não comercial (V) Literatura para a preparação do componente arilpiperidina não comercial (V) HPLC-MS, TR [min], método
1 vide parte experimental 1.24 método A
2 vide parte experimental 1.32 método B
3 vide parte experimental 1.29 método A
4 vide parte experimental 1.36 método A
5 vide parte experimental 1.18 método A
6 vide parte experimental 1.24 método A
7 6 1.25 método A
8 2 1.21 método A
9 2 1.15 método D
10 6 1.20 método D
11 2 1.14 método D
179/269
12 14 177 método C
13 14 1.32 método C
14 vide parte experimental 1.58 método C
15 14 174 método C
16 vide parte experimental 174 método C
17 14 1.65 método C
18 14 1.64 método C
19 vide parte experimental 1.33 método C
20 14 1.73 método C
21 14 0 HN?/ X^/NH J. Med. C/vem. 1983,657 1.6 método C
22 vide parte experimental 1.83 método C
23 14 1.55 método C
24 14 1.87 método C
180/269
25 14 1.78 método C
26 28 1.72 método C
27 28 0.55 método C
28 vide parte experimental 1.52 método C
29 vide parte experimental 1.77 método C
30 28 1.69 método C
31 28 1.7 método C
32 28 1.59 método C
33 28 1.58 método C
34 28 0.56 método C
35 28 1.68 método C
36 28 0 .—o A J. Med. Chem. 1983,657 1.54 método C
37 vide parte experimental 1.78 método C
181/269
38 28 1.48 método C
39 28 1.21 método D
40 28 1.74 método C
41 43 1.68 método C
42 43 0.55 método C
43 vide parte experimental 1.49 método C
44 43 1.66 método C
45 43 1.66 método C
46 43 1.55 método C
47 43 1.54 método C
48 43 0.56 método C
49 43 1.64 método C
50 43 0 /—ç o-A / \/ NH HN X / <7 J. Med. Chem.WÜ,657 1.5 método C
182/269
51 43 0 H JJ ,--\ N\ hn Xj O W02003/104236 1.49 método C
52 43 F HN )----<x I \__/ XM^NH vide parte experimental § 10.4, componente (V-1) 1.73 método C
53 43 1.45 método C
54 43 1.77 método C
55 vide parte experimental 1.71 método C
56 58 1.76 método C
57 58 1.3 método C
58 vide parte experimental 1.56 método C
59 58 1.72 método C
60 58 1.73 método C
61 58 1.63 método C
183/269
62 58 1.61 método C
63 58 1.3 método C
64 58 1.71 método C
65 58 0 .--< OÁ HNO(/NH J. Med. Chem.Wfô,657 1.56 método C
66 58 0 H JJ /-Λ N~\ hn Xr O W02003/104236 1.55 método C
67 58 F HN )----<χ I \__/ vide parte experimental § 10.4, componente (V-1) 1.81 método C
68 58 1.52 método C
69 58 1.25 método D
70 58 1.78 método C
71 73 2.07 método C
184/269
72 73 1.53 método C
73 vide parte experimental 1.81 método C
74 73 2.07 método C
75 vide parte experimental 2.11 método C
76 73 1.92 método C
77 73 1.91 método C
78 vide parte experimental 1.55 método C
79 73 2.09 método C
80 73 0 .—. οΆ HNaat J. Med. ChemAWi, 657 1.86 método C
81 73 0 H JJ /—\ N \ hn AT O W02003/104236 1.81 método C
82 vide parte experimental 2.12 método C
83 73 1.87 método C I
185/269
84 73 2.29 método C
85 73 2.24 método C
86 58 1.20 método D
87 28 1.15 método D
88 58 1.20 método D
89 vide parte experimental 1.18 método D
90 vide parte experimental 1.23 método D
91 vide parte experimental 1.30 método D
92 vide parte experimental 1.23 método D
93 vide parte experimental 1.28 método D
94 28 1.22 método D
95 vide parte experimental 1.25 método D
96 vide parte experimental 1.29 método D
97 vide parte experimental I 1.29 método A |
186/269
98 vide parte experimental 1.22 método B
99 vide parte experimental 1.23 método B
100 vide parte experimental 1.18 método B
101 28 1.74 método C
102 28 1.86 método C
103 28 1.73 método C
104 28 1.73 método C
105 28 1.76 método C
106 28 1.74 método C
107 28 1.71 método C
108 28 1.33 método C
109 28 1.71 método C
110 28 1.83 método C
111 28 1.89 método C
187/269
112 28 1.69 método C
113 28 1.66 método C
114 28 1.61 método C
115 28 1.46 método C
116 28 1.43 método C
117 58 1.77 método C
118 58 1.91 método C
119 58 1.77 método C
120 58 1.78 método C
121 58 1.79 método C
122 58 1.78 método C
123 58 1.74 método C
124 58 1.36 método C
125 58 I 1.74 método C
188/269
126 58 1.88 método C
127 58 1.92 método C
128 58 1.73 método C
129 58 1.69 método C
130 58 1.64 método C
131 58 1.5 método C
132 58 1.45 método C
133 73 2.14 método C
134 73 2.44 método C
135 73 2.14 método C
136 73 2.17 método C
137 73 2.16 método C
138 73 2.09 método C
139 73 1.6 mé- todo C
189/269
140 73 2.12 método C
141 73 2.31 método C
142 73 2.34 método C
143 73 2.07 método C
144 73 2.08 método C
145 vide parte experimental 1.89 método C
146 73 1.79 método C
147 vide parte experimental 1.72 método C
148 14 1.8 método C
149 14 1.9 método C
150 14 1.78 método C
151 14 1.79 método C
152 14 1.81 método C
153 14 1.8 método C
190/269
154 14 1.76 método C
155 14 1.39 método C
156 14 1.76 método C
157 14 1.88 método C
158 14 1.94 método C
159 14 1.74 método C
160 14 1.71 método C
161 vide parte experimental 1.67 método C
162 14 1.52 método C
163 vide parte experimental 1.48 método C
* O exemplo pode ser preparado e purificado de maneira análoga.
191/269
Tabela C: Estruturas químicas das substâncias dos exemplos 164-332
Ex. Estrutura R1 R2 R3 R4 % de Inibição PDE4 B @ 1 μΜ
164 __ ÇÇn ó hn2C0H H ’2ΓΟΗ X H 92
165 ATA 0 HN zx,F U H ,Ο,χχ * O H 92
166 ÇÇÍ ó H tt ΖχζΛζ. * o H 92
167 aa ÇV 0 HN2fOH H * Ta H 91
168 aá 0 ην^οη H X0H * ΊΠ \x-^F H 89
169 «A^A çu Ó' A»' H ‘y^N'' ‘ ΪΑ xí^f H 92
192/269
170 ζ\Όχ çg o HNyy H XX och3 H 77
172 çu ó HNy/^ x° H XX ,-o j3 H 91
173 X°O ççí θ HNy-^ x° H XX Az/ * Υη nY H 95
174 xn ynQ TJ1o sXN θ-7 Ó Xy x° H XX ,0.// * o 0 o-7 H 92
175 /-//0..//^ ÇU Ó HNy^ x° H XX -O.z/zF * ΤΎ \A-f H 89
176 XX $XN ° 0 HN.// X° H XX * ΰγ O,' H 93
177 X οχ o X o \ H XX 0 A0' H 93
193/269
178 ^n^nJ LAo ÇJUn ç Ο HN./. \^N^/ 7-° H tx ,0./¾. * TX ___ H 92
179 ^cC0 VÇn Ó HNy-s. V° H XX ,0./^. * TI Cl··^·^ H 75
180 AVaODy Ç-Çn oJ 6 HN^ l___0 H XX ^0^¾. * O^N o~) H 93
181 nVX XX sVN Cl 6 hn^. 1___0 H XX Vo, Cl H 92
182 n#CO£ pu θ ηνύΥ Vo H XX .-0./^^/ λ o 19 f4-f F H 82
183 ζχ,Ο.Λ.,-λ ^nJJ Uvh çg 0 HNy. Vo H XX TX. nh H 91
184 ^vPXp <sJL>n OH 0 HN./-'. Ço H XX ,0^¾. * X\o OH H 92
194/269
185 ^x,CI r-XJ çÇÇ 0 oh H y°H .XX Η 94
186 *í/= O 8 I H ZZo XXa- Η 96
187 ~ zn.znJ A1 ó- Χ-Ά H x-A yx Η 98
188 O-N ço ° κί LA H x^O O-N * n iJn Η 97
189 O-N K/ [ J N \ sZN á hÍ H O-N Λ )Az * N \ Η 97
190 H N-N Í 1 V? _,N___nA çg » «N ..Nz ΧΆ H *χ·'λ^ν'' X/% H N-N λ Λ,Ο Η 97
195/269
191 n'-ÇD>-'ci ν ^N^nJ h ct Y sX 6 hn γγ H ^Oo XXCI nAJ 1L ' .Z^N H H 96
192 Xb ççr Y 6 HNγγ kx-0 H 'Tffo / r-N .X H 95
193 Xb ~^,N___N___J ^=/ ÇÇÍ ó ΗΝγ^ l___0 H ''Cfo / ÁNx Ά / H 96
194 Cl gY ____N___nX Χΐ 0 hn n Xo H 'g^N^ Cl Xn H 97
195 °XXF gX^N z^LL-N___J çg ó· «γ Χγ H \-^o f Xn H 96
196 iXcT Xn Lh z^zhzN___J çg õ „N H ‘g^N^ r^N .A H 94
196/269
197 , ρΧΗ ílN __.Ν___νΧ (V 0 ΗΝγ»' Η ρ-χχF Χίμ ch3 96
198 / ν-ν ο. /-ΑΛΑ] z-y-Ny-NX ÇLn Ó ΗΝ./\^ χ° Η 'Όο / ν-ν. 0. ,A>XJ] Η 94
199 ÇL·» ο-? ô X Η * Α οΧ Η 96
200 ΧΝ'Ν ο. /ΧΧΧχ] ÇII θ ΗΝγ^ χ° Η 'Όθ ΧΝ'Ν 0. ,A>XJ Η 97
201 ^ΧχΓ _ ,Ν^νΧ (V ° Η» ..Ν^. \Ά0 Η \^Ο XJ* Η 95
202 ~Ό χ° ΗΝ. ^“γΧο \ΑρΝ 0 Χ-Ν- \Ά>0 Η Ό ''ο χ° ΗΝ^ 96
197/269
203 F 0 rVU sAn ó X-N- H *>'''N'' F χ^χ/F *Ά> 0 96
204 A° HN. /wX) sAfN ó' Lv H Ό A° HN^ 96
205 Q ΓίΧ0 ΛΪΝγΝ.% sAn ° ίγ-Βk-'^A H *>''^NX 9 ·γο <X 96
206 Q yynynJ> 0 W l , ó HN χ/ ? H ‘ν'^'Ν' ΗΝγΟ A'' 1 95
207 N=\ hnA/ ___N_nA <T t 0 HN A° H X^O N=\ HN-yj* Αν H 95
208 /=N HN% / Á. Ai N ζ-γΝγΝΑ sAA 0 HN Αθ H X^O /=N HN% / 7 2^N «^N H 82
198/269
209 HN-Á s\n 0 hA^ H Ao hnA-Y f Yn H 95
210 Ρ[''XN νΑ 6 A Yo H 'XZ° pA* « N H 85
211 ,CI zxAJ sAN ° ™ΓΊη H XTCl ^X-Cl JÇJT H 94
212 n-\_/ ii )—' p/A ' ,?YN 6 Ηΐχχ Y° H NXsP JL ' ./~-N \ H 93
213 /=n nN-yJ* Ppi ργΎΝ^ ,?Άν Ó ΗΝγΖ. X-0 H Ao «=N hnAí >N H 88
214 ytp‘% Ο ΗΝγ-χ A~~<7 Ao ° H ^Οθ o H 94
199/269
215 çprCh ° X\ Ti 0 x Xo H O° .zOXX* ^Qa o H 79
216 X Á° HN. <sJÇn 0 hn^oh H *zST0H Ό ''o Á° HN^ 80
217 X Á° HN. /^ΝγΎο \JLn 0' HN^ Xo H Áx Ό ''O Á° HN^ * 88
218 \ n-n 4. Ú o X Xr nX /XJI H z^^N^ .N. J ççx Ó HNy^ X-O H Áx \ N-N λ í ο íXr N>^ H H 94
219 N'N. Yh ,__zN_n7 çç // I 0 HN. .cx../ Ύ N H 'ΧΧ'' <xo n-n *Ύ> H 82
220 H n-n. ΧΫΧ) λ.ζΝ^Ν'Χ ÇÇÍ 0 hn£-Oh H *2^Xh n-n Ύ) H 93
200/269
221 Η ν-ν „ J! X, ίϊϊΐ ^ν_.ν J X/ αχ 6 Χ/Ο Η ~^0θ Ν-ν Η 94
222 ,ίχ,ΟΙ UU _ΛΧΜ ÇÇn 0 ΗΝ». Ύ ΗΝ^Ο °f\ Η 'Ύ ΗΝ^Ο Xx^-Cí XJ Η 89
223 .0¾ ÇXJ 6 HNy-^ Ο° Η 'Ό-ο Η 80
224 0 ÇLn 6 ΗΝ Χ-0 Η 'Όθ 0 Λο Η 93
225 0 Γ> νσ°0 < II ' 0 sO 6 ηνγ-χ Χ-0 Η 'Όο ° Ε> Χ0 Η 89
201/269
226 0 |_| V-0 Χ-θ 0 χΧγ .--XX Χ^Ν L-.Ν— H 95
227 O ^jVOo W H C-0 AA 0 íVr NV .AJ τ,ο H 83
228 o .N___N___J V ó V/x H V-θ αα 0 VN^ ,XjT“ H 94
229 ο Λ V ÇÇN Η 0 HN./, Χ,θ Χο 0 l> .xC H 94
230 ° / V õ Η χ,ο Ά,Ο xM H 81
202/269
231 //.Cl yJU __ζΝζ.νΔ Ψύ 0 HN> Y Η HNy> °γ HNy> °x Azci ,.XJ H 94
2321 ) yXJ __αΝ/ζνΎ ÇÇ* Ô ΗΝ. Η Τ νη2 nh2 AA-CI .XX H 84
233 //.οι yXJ __.Ν'.Ν^ ÇÇn Ô HNy H nh2 nh2 A\/Cl .XX H 93
234 çÇC'k ó HN'--. x— μ o° *'°XK Υ,Ν^ H 95
235 ,γγΧ XXjX 6 hn^z. H X-0 XX -°CCk H 87
236 νΥχγ s-Χγ y-NH 6 HNn ò H k/O k XX -θ'/. * M kY/O //NH í H 95
203/269
237 $ΧΝ ΑγΝθ ΗΝζχ-χ θΖ Αθ Η χτθ _0.χχ^ ΤΤγ° Z^XN^ DA Η 95
238 $ΧΝ <ΎΝΑ θ ΗΝ-χχ οΑ \χθ Η ττ -Ο^,χ^ * αύνά θα Η 95
239 πΥσ°Α« sXN νΑΑ θ ΗΝ^χν ^===( Ζθ Η ττ Α I ο Η 94
240 VrN Α 0 ΗΝρχ-p <Α Ζ° Η Τ3° ’ Ορθ 0 Η 94
241 o°a° τΝ 'ΝΓΑ 0 ΗΝ,χρ Αν ΑχΟ Η Τχ° ,θ^χκ * Ό^θ -Ν Τν \ Η 93
242 _vo°a° \Χ>Ν Α θ ΗΝ^χρ Α Χχ° Η Τχ° ,CLx^ * χχθ _-Ν^ Η 94
243 ρρΝ Ο0^ <5Χν νη 0 ηνα Τχ υθ /νΛ Η Τχθ * χχθ , ΝΗ α νΑ Η 94
204/269
244 ,rXN >7 Ó HNy^ >ζΓ Ç/° H XX ’ OÇo NH N- / N H 95
2452 ) í^JU __ZN_N.^/ ςχρ 0 HtK Ύ nh2 H V nh2 .XX H 68
246 w O ' '—p o H .XX HO^ 93
247 ____N,,N.J ççí Q 6 HNy^ 7° H XX Oko 0 H 90
248 ίΧ'-'γΧΧγΟ sXN X*k ó HNy^ L/0 H XX ,χγ /NV^> k/N\ H 88
249 _ ,N. -N.J /N\_ ççr 6 Hty-^ Xo H XX XXy> /N'x? H 93
205/269
250 ÇÇn -νν ° HN-/\ N-ν Τι \ 1___ο H xz° .XXy° ,NH 7— n-n \ H 92
251 ,__,Ν_,Ν.Χ HN JL.N ÇQ Τϊ Ο HNy-^ χ° H χζθ XXo / ' xÇÇn H 90
252 °ÇMo ,__/NvnJ ςχ Õ Η» A/Aq H *>'''N'' X) °Cp° 92
253 θ. .0 .—S' HN—. pxJU __,N_N.J ççí 0 HN H *>'''N'X .X) b. 92
254 HO Γ Jj _Ρ-,Χ çÇí ô HN \Z-Uq H *>'''N'' XJT OH 92
255 ζ-,Ν^,νΧ hn (V X 0 HNxQ (X H χζθ χχ HN Y N^ H 93
206/269
256 UA0 sUn °x 6 hn^x Oo H 'Όθ .XZX^o /'xx-X °o H 91
257 AjÇo z^YN^NO ΧχγΝ'Χ] VLn o.J 6 HNy^ o° H ''Όο ,XZXy° χΌχ] °o H 94
258 Oy» αχ xx óXX V T I / u H 'XZo XV <N^ N.J N-J / H 93
259 Ay /.xFxO nh \XJí Ov '? I >N 0 ΗΝγ-χ / o° H Χχ-θ .X^o NH ^-Xn H 92
260 \ ^\xCI __χΝ^,νΟ ÇÇn 0 hJ ^x UXq H xao Xj \ °\ 96
261 xíXxCI rUj __xN^xnO ÇÇn ô HN -Nx Χ-Ό H α^Ν'' αχο o^x'01 XX och3 95
207/269
262 0 xL· λ^ν ν^ çg ° ΗΝ.|- ΧΟ 'Όο ΑΑ- Η 94
263 χχ» ςΧ·Ν Η\ ΧΝΖ / X Γ Xo Η * Ίίι ΧΧο ΗΝ^Ζ~Νζ Χν Η 94
264 ΧΥ. çg ό ΗΝ Η Χο χχ * Ό Η 94
265 χχ gg õ ΗΝ ,^Ν, Η Χθ Νχ Χ^ο * ο Η 89
266 _νσ°χ$ 0 ΗΝ. Π Ύ Ν Χθ *>'' Ν' χχ g Η 95
267 χαΑ ό ΗΝ Η XX ''Xn'' Χχ * UL· Η 78
208/269
268 0 L___ο Η '^0° -Οχ/<5χ * Ο Η 80
269 φιΑΑ Ô ΗΝγ^ ΡζΟ Η Αο * Αγ Η 94
270 Λ O=S \ X. ΑρΟ ÇA 0 ΗΝ. 1' ν \Ρ*ο Η *'Ί··''^Ν'Χ Α 0 0^zNp 95
271 ^γσ0οα ς^ΐ 0 HNyY ΡζΟ Η ^Οθ * Ο ^ΌΙ Η 92
272 .YcA çrp Ô ΗΝ^ζχ U,o Η Α Η 95
273 F -ό Αχ [/''ή/ΧΧ'Ε __,Νχ,ΝχΧ ÇÇT ô ΗΝ >.Ν/ \·^Ο Η F Α ,-ΧΧ-ρ och3 94
209/269
274 °Ά —Ν 97 6 Αο H A'''Ν' 'Άο X3 0 Ν ' 2 94
275 ^cXo ÇLT 6 χ,τ ΧΑΟ H *>'''N'' x-A zX N u H 95
276 ççr 0 Xo H Xa aX * N XQ H 95
277 ÇV Ο HN ,., Aoh H \CJ H 96
278 O ΙΑΠ /γo 'AA __zN^N.J ÇÇÍ ò HN kA*-o H ’>''''XN'' xA0 O .•^o A^A H 95
279 O Xf\ ^Ao ^7 ___zN^N___J οχ Ô ΗΝ^χ A° H χζθ O A AA\ H 95
210/269
280 θ qqAc, vx _ζΝχΑ ÇÇf θ 0H H x™ O Λ AT\ Λο vy H 95
281 ,ΟΗ Ô ΗΝ^χ. Ao H XzO VA Γ 87
282 aAa z^-N ÇÇI ο ΗΝγ-~η Ao H X-0 VX-AV H 87
283 %yXVQvcl ,__<N YNj Ó HN UOH H 2Aoh aXav *^o VA~CI H 89
284 H N'n, s. ^γΑΗΑ _,N___nA ççí ó ΗΝ,χ^ Ao H Xz-o H N'n s ,λ>λ3 H 83
285 H N-N. s. _.N___nA ÇQ 0 H,'/' OII H *2Aoh H N-N. s. H 90
211/269
286 Η n-n. s. . ___.nU ççí ô X^O H ‘XX'' x-% H N'N .yhj H 89
287 H n-n. s. AY Z^zN^nX ççr 0 HN^-F V H *XZ^zzF Ix H n-n. s. H 89
288 xcl ho Γ Jf _zN^X çç* Ô HN. Z-. Xo H ÁÁ ^XzCi .XJ OH 89
289 XvCI H° Γ Jf __,Ν^,νΧ ÇÇ* ° hn2^Xh H *χχ>Η zí^zCi ,Cj OH 81
290 Cl ho f jf __ζΝ.,Χ çç* Ô HN^C-F H «XzZ^F z^x^C! CJ OH 86
291 zOH __ζΝζ,νΧ J j ςχ Ô HN^xzF u H χχ Γ 89
212/269
292 Η N-Ν pYC ___nV ÍV ° ΙΙΝ < ΌΗ Η Ύ^·°η Η ν-ν .χ/γ Η 83
293 sXfN 6 ΗΝ_^ 1___0 Μ I F Η ΑΖο F CN 86
294 I ,Ν. , ÇLT θ » I Yç F Η Ό F CN 88
295 l· I /-γΝ^ΑÇLn ο ΗΝ _ 2Τ0Η Yç F Η 2Υ0Η Ο F CN 93
296 χχ,οΐ ηο Γ J ____,Ν.. ,Ν___J çÇÍ ό ην^οη Η *^γ°Η ΎΥ OH 81
297 χχ,Γ ΟγΑχ /χ-νΝΑΎΠ < JI Λ ''-''τ SVN 6 HNy^ νθ Η ΑΑ ΧΑ ZWF 0γΑΑ 73
213/269
298 //.F OyCX ,__/Ν^Ν'Χ'Γ]] ÇÇÍ F 0 hn^oh H XX°H *X1 \A^F F ΟγΖχ 91
299 ////F zN^nJ Q 0 ÇÇÍ F Ô HN./Z.F XX H */^%s/F u //-^F XA/f OyCX 90
300 .OH ,_zN/XX ô hn^oh H XX f°H 86
301 OH ,__/ΝΑ/ΝΧΊίΧ ÇÇ» ^Cl 0 HNy-zOH H *2X0H XX f°H 92
302 .ox /N/-NXXj. ςγ 0 ΗΝ'Ζ/ k/O H XX XX X 91
303 çÇfXx ó HNy/QH H *2í^OH *χχ ^Ol X 89
214/269
304 °χ ςίρ 0 ην-^οη H XX°H ΎΧ ^^Cl X 89
305 0^ ςχρ Ô υ H X/^x/F YX ^-^Ol X 91
306 CI p,o Ρ7 0 HN^/^j/F H *X/^X/F Cl T *x/°xO® 89
307 Cl Χχ) ζ^/Ν ΝΧ ÇÇÍ ° ην^οη H XX°H Cl 9 *-x/°vOi 89
308 OyCX ,___,ν. ,νΧ k [I ÇXn F ° HN2fOH H Ύ'Όη Yjl \^F /^,F °<γΧΧ 89
309 Cl p..O ,__/Ν NX çp ô HNy.QH H *2COH Cl *X/O.XX 92
215/269
310 A-O ,__χΝ Nj ΑΑ Ô ΗΝ,χρ ΑχΟ Η ΤχΟ CI X *\χθΖζΤ 92
311 Ο'Ν ν ΑΧ ______J 9Α 0 ΗΝΖΟΗ Η *Ζ~°Η Ο-Ν x-Q ' Ν ΑΧ Η 91
312 _ .Ν___νΑ ÇA θ 1___ο Η ττ Ο-Ν Α * Ν ί ) Η 92
313 CI Ο ___,Νζ,Ν Τ' ÇÇT Ô ΗΝζχρ ΑχΟ Η ΤχΟ CI 0 och3 89
314 α Ο __χΝζ,Ν Τ' 0 ÇÇn 0 ην^οη Η ’2ΓΟΗ CI 0 och3 88
315 CI ΟΑ 0 ην^οη Η *ΤΓ°Η CI 0 och3 89
216/269
316 Cl χ 0 V H *x/%/F LY Cl 0 och3 92
317 .....g z^ .Ν^,Ν___J çg 6 HN γγ H '^0° O p-Ç Λ. N 7 N H 95
318 o ?Λ γγ^Μ .___N___nX çg ° ^OH H ggcn O O-k à N * N H 91
319 Cl o _ΖΝ.Λ J °Yy QÇI A Ó HN^zz-^ Yo H ~XZo Cl p °ΊΟ 91
320 Cl o _ζΝ.λ Y°XX çÇÍ U ò ΗΝγ^ΟΗ H X0M Cl b *'°ΊΟ 92
321 ο-γΧ X l/X __N N-b ~~N X 6 HNγγ XO H 'Oo o-vX * VzX= Η 93
217/269
322 ___.Ν^,Ν-Χ ÇXQ ° ην2Α°η H *2Aoh *Z°ÍÍA Η 91
323 οχ ογ Ν.. .__,Ν. _νΑ Υ-Υ Ο HtL·^ Ao H 93o ’Ό οχ θΧ Α 94
324 q O=S I NH _^nQO ζΧΝ θ hn2Aoh H X0H *Ό 0 Λ o=s- I (,ΝΗ 89
325 0 u O=S I NH ÇLn 0 HN Ao H vx *Ό Ο \\ o=s- I ^ΝΗ 87
326 q O=S I NH _ n^nA~X9 ççí õ hn^oh H ΧΧ°Η *Ο Ο Λ O=S' ι ΝΗ 88
218/269
327 0 O=S- I NH __,ν^,νΧ XX çÇn ó HN_^,F u H '•VVF u *X^ 0 o=s- 1 (,ΝΗ 83
328 rD ργυ Ν-,Ν___j ÇÇT 0 “/'OH H X0 «^o H 93
329 xQ Xt~° ____N___nX (X ó HNy/^ Xo H .^o H 95
330 0 w O=S l N— Λ-ΝνΜθ ÇÇÍ ° H»2fOH H *2X0H o x\ O=S 1 ,N. 92
331 0 0 O=S I -N-. çg H *XT~0H O w o=s1 X 85
219/269
1) Este exemplo é diastereomérico para o exemplo 245 (vide parte experimental) 2) Este exemplo é diastereomérico para o exemplo 232 (vide parte experimental)
Na seguinte tabela D são reunidas informações detalhadas para as preparações das substâncias dos exemplos individuais 164-332
Tabela D: Informação detalhada da preparação das substâncias dos exemplos individuais 164-332
N° preparação análoga a N°* componente arilpiperidina não comercial (V) literatura para a preparação do componente (V) HPLC-MS analítica, TR [min], método
164 89 1,,13 método A
165 73 1,39 método A
166 90 1,20 método A
167 89 1,16 método A
168 14 1,17 método A
169 100 1,15 método A
170 90 0,94 método A
172 90 1,15 método A
173 90 0,97 método A
174 90 1,15 método A
175 90 1,21 método A
176 90 Xy°yX HN-x LÂp o. J. Med. Chem. 2002, 3406 1,17 método A
220/269
177 90 1,18 método A
178 vide parte experimental 1,01 método A
179 90 1,22 método A
180 vide parte experimental 0,99 método A
181 90 1,30 método A
182 vide parte experimental 1,27 método A
183 vide parte experimental 0,99 método A
184 vide parte experimental 1,19 método B
185 vide parte experimental 1,37 método B
186 vide parte experimental 1,10 método B
187 100 1,33 método B
188 100 1,03 método B
189 100 1,18 método B
190 100 1,14 método B
191 90 1,18 método B
192 vide parte experimental 1,16 método B
193 90 / r-N Γ X hnX W02004/006922 1,23 método B
194 vide parte experimental 1,27 método B
195 vide parte experimental 1,21 método B
221/269
196 100 .-0 An HnA W003051868 0,96 método B
197 vide parte experimental 1,26 método B
198 vide parte experimental 1,21 método B
199 100 ΑγθνΑ HNA ZZn o-? (V-4) (vide parte experimental, 37.3) 1,07 método B
200 vide parte experimental 1,26 método B
201 vide parte experimental 1,36 método B
202 vide parte experimental 1,16 método B
203 vide parte experimental 1,38 método B
204 vide parte experimental 1,11 método B
205 vide parte experimental 1,23 método B
206 vide parte experimental 1,08 método B
207 90 0,83 método D
208 90 /=N HN-Á / jl An /~An HN A Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,695 0,76 método D
209 90 0,95 método D
210 vide parte experimental 0,86 método D
222/269
211 vide parte experimental 1,45 método B
212 90 0,99 método D
213 90 1,00 método B
214 vide parte experimental 1,10 método D
215 90 Z-X___ «nCT XX A 0 x preparação análoga a (V-18) (vide parte experimental 57.3)* 1,11 método D
216 89 ''o Y° HN. hnYçj (V-12) (vide parte experimental 50.2) 1,20 método B
217 90 ''O Y° HN HN^J Ύ Ί (V-12) (vide parte experimental 50.2) 1,21 método B
218 90 \ N-N Λ \í o y''· Xll xxYx H HN^ preparação análoga a (V-19) (vide parte experimental 59.2)* 1,17 método B
219 100 1,18 método B
220 89 1,19 método B
221 90 1,22 método B
222 vide parte experimental 1,46 método B
223 90 pi hnA preparação análoga a (V-19) (vide parte experimental 59.2)* 1,03 método D
223/269
224 90 0 hnX preparação análoga a (V-19) (vide parte experimental 59.2)* 0,99 método D
225 90 0 X o°0 preparação análoga a (V-19) (vide parte experimental 59.2)* 1,06 método D
226 90 0 rrV yAAA An preparação análoga a (V-19) (vide parte experimental 59.2)* 0,98 método D
227 90 0 yykj k/O HnY Preparação análoga a (V-19) (vide parte experimental 59.2)* 0,98 método D
228 90 o /Y γΧ ΗνΎ Preparação análoga a (V-19) (vide parte experimental 59.2)* 0,96 método D
229 vide parte experimental 1,05 método D
230 90 0 / kAA^Vv I Η H L ,Ν— ΛγΑ ΑΝ ΗνΎ Preparação análoga a (V-19) (vide parte experimental 59.2)* 0,99 método D
231 vide parte experimental 1,48 método B
2321) vide parte experimental 2,73 método E
233 vide parte experimental 1,24 método B
234 186 1,14 método D
235 186 1,21 método D
236 242 1,02 método D
224/269
237 242 0,98 método D
238 242 1,05 método D
239 242 0,97 método D
240 242 1,23 método B
241 242 1,09 método B
242 vide parte experimental 1,03 método D
243 242 0,97 método D
244 242 0,99 método D
2452) vide parte experimental 2,85 método E
246 vide parte experimental 1,21 método B
247 90 1,00 método D
248 90 0,99 método D
249 vide parte experimental 1,05 método D
250 249 1,01 método D
251 249 1,14 método D
252 vide parte experimental 1,18 método B
253 vide parte experimental 1,15 método B
225/269
254 100 1,23 método B
255 249 1,04 método D
256 249 1,00 método D
257 249 1,07 método D
258 249 1,00 método D
259 249 0,98 método D
260 vide parte experimental 1,30 método B
261 vide parte experimental 1,30 método B
262 90 0 / n HN-Y Preparação análoga a (V-19) (vide parte experimental 59.2)* 1,15 método B
263 242 1,15 método B
264 100 0,94 método B
265 100 1,32 método B
266 100 1,39 método B
267 100 1,39 método B
268 90 0,99 método B
269 90 1,45 método B
226/269
270 vide parte experimental 1,21 método B
271 90 1,39 método B
272 90 1,45 método B
273 vide parte experimental 1,23 método B
274 vide parte experimental 1,19 método D
275 vide parte experimental 1,08 método D
276 90 ,°A An>O (V-25) (vide parte experimental 72.1) 1,18 método D
ΖΠ 89 ιΎν (V-25) (vide parte experimental 72.1) 1,33 método B
278 vide parte experimental 1,40 método B
279 90 O HN-V (V-26) (vide parte experimental 73.2) 1,50 método B
280 89 O nZn /Vo V# HN-V (V-26) (vide parte experimental 73.2) 1,43 método B
281 90 rOH HN_V / Q V J. Med Chem. 2004, 497 1,24 método B
282 90 Vi^0 WCI HN-V (V-27) (vide parte experimental 74.1) 1,24 método B
283 vide parte experimental 1,37 método B
284 90 1,23 método B
285 89 1,0 método D
227/269
286 100 1,19 método B
287 73 1,17 método D
288 90 1,25 método B
289 89 1,23 método B
290 73 1,42 método B
291 73 .y... Cl ηολ 1 u HN-/J J. Med. Chem. 2004, 497 1,41 método B
292 14 1,03 método D
293 90 1 HN-/ 1 Yx F J. Med. Chem. 1999, 4778 1,11 método D
294 100 1 HN-/ 1 rx F J. Med. Chem. 1999, 4778 1,03 método D
295 89 1 HN—/ 1 Υχ F J. Med. Chem. 1999, 4778 1,08 método D
296 14 1,27 método B
297 90 ///F ογΧΧ HNX L X (V-13) (vide parte experimental 51.3) 1,43 método B
298 14 ///F oXCx HNX L X (V-13) (vide parte ex- perimental 51.3) 1,45 método B
299 73 ///F hnX l X (V-13) (vide parte experimental 51.3) 1,66 método B
300 14 ///Cl ho-— I ü HN-/I J. Med. Chem. 2004, 497 1,29 método B
228/269
301 89 xx.CI ηολ i T HN-X J. Med. Chem. 2004, 497 1,23 método B
302 90 ,0^ HN___J Y jl (V-20) (vide parte experimental 67.3) 1,48 método B
303 89 r0'' HNY γ γ ^^Cl (V-20) (vide parte experimental 67.3) 1,32 método B
304 14 a hn_x γ γ Xo (V-20) (vide parte experimental 67.3) 1,37 método B
305 73 ,ox hnYYY ^Xl (V-20) (vide parte experimental 67.3) 1,58 método B
306 vide parte experimental 1,75 método B
307 14 Cl A-O hnX (V-28) (vide parte experimental 75.1) 1,50 método B
308 89 Z..F hnYY Â (V-13) (vide parte experimental 51.3) 1,40 método B
309 89 Cl HN-X (V-28) (vide parte experimental 75.1) 1,48 método B
310 90 Cl y.x< HNX (V-28) (vide parte experimental 75.1) 1,51 método B
311 89 1,29 método B
312 90 1,33 método B
313 90 Cl o HN^X O'' (V-21) (vide parte experimental 68.1) 1,39 método B
314 89 Cl O ΗΝ,Υ'Ο'' (V-21) (vide parte experimental 68.1) 1,35 método B
229/269
315 14 Cl o O'' (V-21) (vide parte experimental 68.1) 1,39 método B
316 73 Cl O 0 (V-21) (vide parte experimental 68.1) 1,61 método B
317 90 1,25 método B
318 89 1,22 método B
319 90 Cl O hn^> (V-28) (vide parte experimental 75.1) 1,54 método B
320 89 Cl O (V-28) (vide parte experimental 75.1) 1,51 método B
321 90 zx Λ HN^Z W02007/106705 1,29 método B
322 89 Z~Z Λ /X hnX 'n W02007/106705 1,24 método B
323 vide parte experimental 1,24 método B
324 89 0 o=s— 1 NH hCHJ Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,1851 1,21 método B
325 90 q o=s— 1 NH H0W Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,1851 1,21 método B
326 14 q o=s— 1 NH H£rO Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,1851 1,24 método B
327 73 q o=s— 1 NH hnJV Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,1851 1,38 método B
230/269
328 89 rD ggo HN-X (V-30) (vide parte experimental 77.2) 1,23 método B
329 vide parte experimental 1,23 método B
330 89 0 c o=s— l n^ hÍjO (V-22) (vide parte experimental 69.1) 1,24 método B
331 14 0 u O=S I hAO (V-22) (vide parte experimental 69.1) 1,30 método B
332 73 o O=S I N^ hnX (V-22) (vide parte experimental 69.1) 1,44 método B
* O exemplo pode ser preparado e purificado de maneira análoga.
1) Este exemplo é diastereomérico para o exemplo 245 (vide parte experimental) 2) Este exemplo é diastereomérico para o exemplo 232 (vide parte experi5 mental)
Tabela E: Estruturas químicas e preparações das substâncias dos exemplos
333 - 335
N° estrutura R1 R2 R3 R4 preparação HPLC-MS analítica, TR [min], método % de inibição de PDE4B @ 1 μΜ
333 ^^.ci gJL· _ζν_ν^ Ο π T, u 2X°h H χΟΗ H vide parte experimental 1,49 método B 56
231/269
334 X^xCI xXaj _zNvN0 0 η ΗΝ.χχ Ao H ΤχΟ X^zd XJT H vide parte experimental 1,55 método B 65
335 χΧ^,ΟΙ X^YJ __ZN N_X PP 0 \χχ5θ H ,XJ H vide parte experimental 1,48 método B 85
CAMPOS DE INDICAÇÕES
Tal como foi verificado, os compostos da fórmula 1 destacam-se por múltiplas possibilidades de aplicações no campo terapêutico. Devem ser destacadas aquelas possibilidades de aplicações, para as quais os compostos da formulai de acordo com a invenção, podem ser preferivelmente aplicados devido a sua eficácia farmacêutica como inibidor de PDE4. Exemplarmente podem ser mencionadas doenças ou dores das vias respiratórias ou gastrointestinais, doenças inflamatórias das articulações, da pele ou dos olhos, malefícios consequentes do câncer, bem como doenças do sistema nervoso periférico ou central.
Nesse caso, mencionam-se preferivelmente a prevenção e tratamento de doenças das vias respiratórias ou pulmonares, as quais são acompanhadas de uma alta produção de muco, inflamações e/ou doenças obstrutivas das vias respiratórias. Nessas incluem-se, por exemplo, bronquite aguda, alérgica ou crônica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), tosse enfisema pulmonar, rinite ou sinusite alérgica ou não alérgica, rinite ou sinusite crônica, asma, alveolite, doença dos agricultores, vias respiratórias hiperreativas, bronquite ou pneumonite infecciosa, asma pediátrica, bronquiectasias, fibrose pulmonar, ARDS (síndrome do desconforto respiratório do adulto), edema bronquial, edema pulmonar, bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial causadas por vários motivos, tais como aspiração, inalação de gases tóxicos ou bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial causadas por insuficiência cardíaca, radiação, quimioterapia, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfal-antitripsina.
Do mesmo modo, seja preferivelmente mencionado o tratamento
232/269 de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal. Nessas incluem-se, por exemplo, alterações inflamatórias agudas ou crônicas na inflamação da vesícula biliar, Morbus Crohn, colite ulcerosa, pseudopólipos inflamatórios, pólipos juvenis, colite cística profunda, pneumatose cistoide intestinal, doenças das vias biliares e vesícula biliar, por exemplo, cálculos biliares e conglomerados, para o tratamento de doenças inflamatórias das articulações, tais como artrite reumatoide ou doenças inflamatórias da pele e dos olhos.
Do mesmo modo, seja preferivelmente mencionado o tratamento de malefícios consequentes do câncer. Nessas incluem-se, por exemplo, todas as formas de leucemias agudas e crônicas, leucemia linfática aguda e mieloide aguda, leucemia linfática crônica e mieloide crônica, bem como tumores ósseos, tal como o osteossarcoma e bem como todos os tipos de gliomas, tais como o oligodendroglioma e glioblastoma.
Além disso, sejam preferivelmente mencionados a prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso periférico ou central. Nessas incluem-se, por exemplo, a depressão, depressão bipolar ou maníaca, estados de angústia agudos e crônicos, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla aguda e crônica ou estados dolorosos agudos e crônicos, bem como lesões do cérebro provocadas pelo acidente vascular cerebral, hipóxia ou trauma crânio-encefálico.
De modo particularmente preferido, a presente invenção referese ao uso de compostos da fórmula 1 para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas dos órgãos respiratórios acima e abaixo, inclusive do pulmão, tal como, por exemplo, rinite alérgica, rinite crônica, bronquiectasia, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, alveolite fibrosante, COPD, bronquite crônica, sinusite crônica, asma, Morbus Crohn, colite ulcerosa, especialmente COPD, bronquite crônica e asma.
O mais preferido é o uso dos compostos da fórmula 1 para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas, tais como COPD, bronquite crônica, sinusite crônica, asma, Morbus Crohn, colite ulcerosa, especialmente COPD, bronquite crônica e asma.
233/269
Do mesmo modo, o uso dos compostos da fórmula 1 é preferível para o tratamento de doenças do sistema nervoso periférico ou central, tais como depressão, depressão bipolar ou maníaca, estados de angústia agudos e crônicos, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla aguda e crônica ou estados dolorosos agudos e crônicos, bem como lesões do cérebro provocadas pelo acidente vascular cerebral, hipóxia ou trauma crânio-encefálico.
Um aspecto proeminente da presente invenção é o perfil reduzido de efeitos colaterais. No contexto da invenção, entendem-se entre esses, poder administrar uma dose de uma composição farmacêutica, sem causar vômito, preferivelmente náuseas, de modo particularmente preferido, enjoos no paciente. É particularmente preferível administrar uma quantidade de substância terapeuticamente eficaz, sem causar emese ou náuseas, em qualquer estágio de decurso da doença.
COMBINAÇÕES
Os compostos da fórmula 1 podem ser aplicados sozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas da fórmula 1 de acordo com a invenção. Eventualmente, os compostos da fórmula 1 também podem ser usados em combinação com outras substâncias ativas farmacologicamente ativas. Preferivelmente, aplicam-se nesse caso tais substâncias ativas, que são selecionadas, por exemplo, do grupo que consiste em betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, outros inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, inibidores de MRP4, agonistas de dopamina, anti-histamínicos H1, antagonistas de PAF e inibidores da PI3-quinase ou combinações duplas ou triplas desses, tais como, por exemplo, combinações de compostos da fórmula 1 com um ou dois compostos do grupo que consiste em • betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4, • anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4, • inibidores de PDE4, corticosteroides, inibidores de EGFR e an-
234/269 tagonistas de LTD4, • inibidores de EGFR, inibidores de PDE4 e antagonistas de LTD4, • inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4, • inibidores de CCR3, inibidores de iNOS (inibidores de óxido nítrico sintase induzível), (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetra-hidrobiopterina (a seguir mencionada BH4) e seus derivados, tais como mencionados na WO 2006/120176 e inibidores de SYK (inibidores de tirosina quinase do baço), • anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4 e inibidores de MRP4.
As combinações de três substâncias ativas de cada uma das classes dos compostos mencionados acima são componente da invenção.
Como betamiméticos utilizam-se preferivelmente nesse caso compostos que são selecionados do grupo que consiste em albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, arformoterol, zinterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenol, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL1248, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}butil)-benzil-sulfonamida, 5-[2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8hid róxi-1 H-quinolin-2-ona, 4-hid róxi-7-[2-{[2-{[3-(2feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1-(2-flúor-4hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,Ndimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1 -(4-amino-3235/269 cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilamino)etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(éster etílico de ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido
4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-h id róxi-8-{ 1 -h id róxi-2-[2-(4-h id róxi-fen i I)-1,1 - dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2(4-isopropil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2[2-(4-eti l-fe n i I)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -h id róxi-eti l}-6-h id róxi-4 Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}fenóxi)-butírico, 8-{2-[2-(3.4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etiI}-
6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5fluorfenil)-2-(terc-butilamino)etanol, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis, solvatos ou hidratos.
Preferivelmente, os betamiméticos são selecionados do grupo que consiste em bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 5-[2-(5,6dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,Ndimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2236/269 propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-h id róxi-8-( 1 hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1 -(4-amino-3cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilamino)etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-( etil-4-fenóxi-acetato)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1 -dimetil-2(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-h id róxi-8-{ 1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -h id róxi-etil}-6-h id róxi-4 Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2(terc-butilamino)etanol, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis, solvatos ou hidratos.
Betamiméticos particularmente preferidos são selecionados do grupo que consiste em fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)benzenossulfonamida, 5-[2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2propilamino]etanol, 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-nbutiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi237/269
8-{1-hidróxi-2-[2-(éster etílico de ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-h id róxi-8-{ 1 -hidróxi-2-[2-(ácido
4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-h id róxi-8-{ 1 -h id róxi-2-[2-(4-h id róxi-fen il)-1,1 - dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2(4-isopropil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -h id róxi-etil}-6-h id róxi-4 Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}fenóxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-diflúor-feniI)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etiI}-
6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2butilaminojetanol, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis, solvatos ou hidratos.
Desses betamiméticos os particularmente preferidos de acordo com a invenção são o formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-
3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida, 6hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(éster etílico de ácido 4fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-ácético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2[2-(4-h id róxi-fen i I)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 6- hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1.1dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetiletilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, ácido 4-(4-{2[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]
238/269
2-metil-propil}-fenóxi)-butírico, 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e 5-[2-(5,6-dietil-indan-2ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis, solvatos ou hidratos.
De acordo com a invenção, preferem-se os sais de adição de ácidos dos betamiméticos selecionados do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidrop-toluenossulfonato, preferivelmente são entendidos cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Dos sais de adição de ácidos mencionados acima, os sais do ácido clorídrico, do ácido metanossulfônico, do ácido benzoico e do ácido acético são particularmente preferidos de acordo com a invenção.
Como anticolinérgicos aplicam-se nesse caso, preferivelmente, os compostos, que são selecionados do grupo que consiste em sais de tiotrópio, sais de oxitrópio, sais de flutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrônio, sais de tróspio, metobrometo de éster tropenólico de ácido 2,2difenilpropiônico, metobrometo de éster escopínico de ácido 2,2difenilpropiônico, metobrometo de éster escopínico de ácido 2,2difenilacético, metobrometo de éster tropenólico de ácido 2-flúor-2,2difenilacético, metobrometo de éster tropenólico de ácido difenilacético, metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbenzílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbenzílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 4,4'-difluorbenzílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 4,4'-difluorbenzílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3'-difluorbenzílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3'-difluorbenzílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxifluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-flúorfluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxi239/269 fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 9-flúorfluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metilfluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metilfluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido benzílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 2,2-difenilpropiônico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxixanten-9-carboxílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9metil-fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9-carboxílico, metobrometo de éster metilesterciclopropiltropínico de ácido 4,4'-difluorbenzílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxi-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxi-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido
9-etil-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster tropenólico de ácido 9difluormetil-xanten-9-carboxílico, metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidroximetil-xanten-9-carboxílico, eventualmente na forma de seus solvatos ou hidratos.
Nos sais mencionados acima, os cátions tiotrópio, oxitrópio, flutrópio, ipratrópio, glicopirrônio e tróspio representam os componentes farmacologicamente ativos. Como ânions, os sais mencionados acima podem conter preferivelmente cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, oxalato, succinato, benzoato ou p-toluenossulfonato, sendo que cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como contraíons. De todos os sais, os cloretos, brometos, iodeto e metanossulfonato são particularmente preferidos.
O brometo de tiotrópio é particularmente significativo. No caso do brometo de tiotrópio, as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção contêm este preferivelmente na forma do mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino, o qual é conhecido da WO 02/30928. Se o brometo de
240/269 tiotrópio nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção é usado em forma anidra, então é preferível usar o brometo de tiotrópio cristalino anidro, que é conhecido do WO 03/000265.
Como corticosteroides são aplicados, nesse caso, preferivelmente compostos que são selecionados do grupo que consiste em prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS-126, éster (S)fluormetílico de ácido 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11-hidróxi-16metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico e éster (S)-2-oxo-tetrahidrofuran-3S-ílico) de ácido 6,9-diflúor-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-17propionilóxi-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Particularmente preferido é o esteroide selecionado do grupo que consiste em flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, NS-126, éster (S)-fluormetílico de ácido 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11-hidróxi16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico e éster (S)-2-oxo-tetrahidrofuran-3S-ílico) de ácido 6,9-diflúor-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-17propionilóxi-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Particularmente preferido é o esteroide selecionado do grupo que consiste em budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida e éster (S)-fluormetílico de ácido 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11-hidróxi-16metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Cada referência aos esteroides inclui uma referência aos seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos eventualmente existentes. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteroides podem ser: sais de metais alca
241/269 linos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Como outros inibidores PDE4 utilizam-se nesse caso preferivelmente compostos que são selecionados do grupo que consiste em enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofiina, atizoram, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1-oxopiridin-4-il)-4-difluormetóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, (-)p-[(4aR*. 10bS*)9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1.6]naftiridin-6-il]N,N-di-isopropilbenzamida, (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4metoxifenil]-2-pirrolidona, 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-cianoS-metil-isotioureído]benzil)-2-pirrolidona, ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-
4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-carboxílico], 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3- ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclo-hexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclo-hexan-1-ol], (R)-(+)-etil[4-(3ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, (S)-(-)-etil[4-(3ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis, solvatos e/ou hidratos.
De modo particularmente preferido, o inibidor PDE4 é selecionado do grupo que consiste em enroprofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), arofilina, atizoram, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V11294A, CI-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-dicloro-1oxo-piridin-4-il)-4-difluormetóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida, ácido cis[4ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -carboxílico], 2carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclo-hexan-1ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclo-hexan-1-ol],
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9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4triazolo[4,3-a]piridina e 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9Hpirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis, solvatos e/ou hidratos.
De modo particularmente preferido, o inibidor PDE4 é selecionado do grupo que consiste em roflumilast, ariflo (cilomilast), arofilina, AWD-12281 (GW-842470), 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4difluormetoxifenil)ciclo-hexan-1-ona, atizoaram, Z-15379, 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e 9ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis, solvatos e/ou hidratos.
Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente compatíveis para cuja formação os inibidores PDE4 mencionados acima são eventualmente capazes entendem-se, por exemplo, sais selecionados do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.
Como antagonistas de LTD4 aplicam-se nesse caso, preferivelmente, compostos, que são selecionados do grupo que consiste em montelucast, pranlucast, zafirlucast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2- hidróxi-2propil)fenil)tio)metilciclopropan-acético, ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidróxi-1 metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropan-acético e ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2
243/269 tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]-acético, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis bem como eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hid ratos.
Preferivelmente, o antagonista de LTD4 é selecionado do grupo que consiste em montelucast, pranlucast, zafirlucast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 e L-733321, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis bem como eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
De modo particularmente preferido, o antagonista de LTD4 é selecionado do grupo que consiste em montelucast, pranlucast, zafirlucast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis bem como eventualmente na forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou hidratos.
Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente compatíveis para cuja formação os antagonistas de LTD4 são eventualmente capazes entendem-se, por exemplo, sais selecionados do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato,hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Por sais ou derivados para cuja formação os antagonistas de LTD4 são eventualmente capazes são entendidos, por exemplo: sais de metais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais de metais alcalinoterrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
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Como inibidores de EGFR aplicam-se, nesse caso, preferivelmente, compostos que são selecionados do grupo que consiste em 4-[(3cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,Ndietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-
7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-
7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-Nmetil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-
7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina,
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-((R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentilóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)245/269 (tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,Nbis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxomorfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina,
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-
7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-2il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-
6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilaminociclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6(tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor- fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1(2-acetilamino-etil)-pipendin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor246/269 fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina, 4-[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-qiiinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[(piperid i n-1 -i l)carbon í I]piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetra-hidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]N-metil-amino}-ciclo-hexan-1 -ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclo-hexan1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(tercbutiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor247/269 fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina,
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1 metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2metóχl·acetil)-N-metil-amino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(Nmetanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4dimetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor
248/269 fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7metóxi-quinazolina, cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF e Mab ICR-62, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis, seus solvatos e/ou hidratos.
Inibidores de EGFR preferidos são selecionados do grupo que consiste em 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -οχο-2-buten1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6{[4-(morfoliη-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6{[4_((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-oxo-2-buten-1il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxiquinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1249/269 il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetra-hiclrofuran-3-ilóxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1il}amino)-7~ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(Nciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxiquinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo2-buten-1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1il}amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxomorfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3cloro-4-flúor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-6-[1 -(metanos.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans250/269
4-metanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 [(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetra-hidropiran-4il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilaminociclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4251/269 acetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-((3-etinil-fenil)amino]6-[1 -(metanos.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-((3etinil-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4{N_[(4_metj|-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-((3cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2metóxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-((3etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-((3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1 ]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-((3cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-((3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7252/269 metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(Nmetanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4dimetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7metóxi-quinazolina e cetuximab, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis, seus solvatos e/ou hid ratos.
No contexto da presente invenção, aplicam-se de modo particularmente preferido aqueles inibidores de EGFR, que são selecionados do grupo que consiste em 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(.1-feniletil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin4-iI)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-Nmetil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2253/269 il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten1-il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6(trans-4-amino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 [(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans4-etanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi254/269 quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-
7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N- metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4dimetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7metóxi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis, seus solvatos e/ou hidratos.
Inibidores de EGFR particularmente preferidos de acordo com a invenção são aqueles compostos que são selecionados do grupo que consiste em 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6255/269 metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1il]amino}-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4metanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetilpiperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxiquinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4dimetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúorfenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxiquinazolina e 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidin-4-ilóxi)-7metóxi-quinazolina, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros, eventualmente na forma de seus sais de adição de
256/269 ácidos farmacologicamente compatíveis, seus solvatos e/ou hidratos.
Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente compatíveis, para cuja formação os inibidores de EGFR são eventualmente capazes, entendem-se por exemplo, sais selecionados do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferentemente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.
Como agonistas de dopamina aplicam-se nesse caso preferivelmente compostos que são selecionados do grupo que consiste em bromocriptina, cabergolina, alfa-di-hidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida e viozano. Uma referência aos agonistas de dopamina mencionados acima no contexto da invenção inclui uma referência aos seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis eventualmente existentes e eventualmente seus hidratos. Entre os sais de adição de ácidos fisiologicamente compatíveis, que podem ser formados pelos agonistas de dopamina mencionados acima, são entendidos, por exemplo, os sais farmaceuticamente compatíveis, que são selecionados dos sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maleico.
Como anti-histamínicos H1 aplicam-se nesse caso preferivelmente os compostos, que são selecionados do grupo que consiste em epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina, desloratidina e meclozina. Uma referência aos anti-histamínicos H1 mencionados acima no contexto da presente invenção inclui uma referência aos sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis eventualmente existentes.
Como antagonistas PAF aplicam-se, nesse caso, preferivelmen
257/269 te os compostos que são selecionados do grupo que consiste em 4-(2clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina, 6-(2-clorofenil)-8,9-di-hidro-1-metil-8-[(4morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepina.
Como inibidores de MRP4 aplicam-se, nesse caso, preferivelmente os compostos que são selecionados do grupo que consiste em /Vacetil-dinitrofenil-cisteína, oGMP, clorato, diclofenaco, 3-glucuronida de dehidroepiandrosterona, 3-sulfato de dehidroepiandrosterona, dilazep, dinitrofenil-S-glutation, estradiol 17-glucuronida, dissulfato de estradiol 3,17, 3glucuronida de estradiol, 3-sulfato de estradiol, 3-sulfato de estrona, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetra-hidrofolato, glicocolato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato de ácido litocólico, metotrexato, MK571 (ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3-oxopropil]tio]metil]tio]-propanoico), alfa-naftil-beta-D-glucuronida, nitrobenzil mercaptopurina ribosida, probenecida, PSC833, sildenafil, sulfinpirazona, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, topotecan, trequinsina e zaprinast, dipiridamol, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereômeros e seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis e hidratos.
Preferivelmente, a invenção refere-se ao uso de inibidores de MRP4 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças das vias respiratórias contendo os inibidores de PDE4B de acordo com a invenção e inibidores de MRP4, sendo que os inibidores de MRP4 são preferivelmente selecionados do grupo que consiste em A/-acetildinitrofenil-cisteína, 3-sulfato de de-hidroepiandrosterona, dilazep, dinitrofenil-S-glutation, dissulfato de estradiol 3,17, flurbiprofeno, glicocolato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, sulfato de ácido litocólico, MK571, PSC833, sildenafil, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, trequinsina e zaprinast, dipiridamol, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e
258/269 seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis e hidratos.
A invenção refere-se mais preferivelmente ao uso de inibidores de MRP4 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças das vias respiratórias contendo os inibidores de PDE4B de acordo com a invenção e inibidores de MRP4, preferivelmente selecionados do grupo que consiste em 3-sulfato de de-hidroepiandrosterona, dissulfato de estradiol 3,17, flurbiprofeno, indometacina, indoprofeno, MK571, taurocolato, eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e seus sais de adição de ácidos farmacologicamente compatíveis e hidratos. A separação de enantiômeros dos racematos pode ser efetuada por processos conhecidos de acordo com o estado da técnica (por exemplo, através de cromatografia em fases quirais e outros).
Por sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente compatíveis são entendidos, por exemplo, sais selecionados do grupo que consiste em cloridratos, bromidratos, iodidratos, hidrossulfatos, hidrofosfatos, hidrometanossulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroacetatos, hidrobenzoatos, hidrocitratos, hidrofumaratos, hidrotartaratos, hidro-oxalatos, hidrossuccinatos, hidrobenzoatos e hidro-p-toluenossulfonatos, preferivelmente cloridratos, bromidratos, hidrossulfatos, hidrofosfatos, hidrofumaratos e hidrometanossulfonatos.
Um outro objeto da invenção são preparações farmacêuticas que contêm combinações triplas dos inibidores de PDE4B de acordo com a invenção, de inibidores de MRP4 e de uma outra substância ativa, tal como, por exemplo, de um anticolinérgico, um esteroide, um antagonista de LTD4 ou de um betamimético, bem como sua preparação e seu uso para o tratamento de doenças das vias respiratórias.
Como inibidores de iNOS aplicam-se nesse caso preferivelmente compostos que são selecionados do grupo que consiste em: S-(2aminoetil)isotioureia, aminoguanidina, 2-aminometilpiridina, AMT, Lcanavanina, 2-iminopiperidina, S-isopropilisotioureia, S-metilisotioureia, Setilisotioureia, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (Nw-nitro-L-arginina), L-NAME (éster Nw-nitro-L-argininmetílico), L-NMMA (NG-monometil-L259/269 arginina), L-NIO (Nw-iminoetil-L-ornitina), L-NIL (Nw-iminoetil-lisina), (1/7tetrazol-5-il)-amida de ácido (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-hexanoico (SC51) (J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), 1400W, ácido (S)-4-(2acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-amino-butírico (GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2-[2-(4-metóxi-piridin-2-il)-etil]-3/7imidazo[4,5-ò]piridina (BIK191023) (Mol. Farmacol. 2006, 69, 328-337), 2((R)-3-amino-1-fenil-propóxi)-4-cloro-5-fluorbenzonitrila (WO 01/62704), 2((1R,3S)-3-amino-4-hidróxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-6-trifluormetilnicotinonitrila (WO 2004/041794), 2-((1 R.3S)-3-amino-4-hidróxi-1 -tiazol-5-ilbutilsulfanil)-4-cloro-benzonitrila (WO 2004/041794), 2-((1 R.3S)-3-amino-4hidróxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-benzonitrila (WO 2004/041794), (2S.4R)-2-amino-4-(2-cloro-5-trifluormetil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-1-ol (WO 2004/041794), 2-((1 R.3S)-3-amino-4-hidróxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5cloro-nicotinonitrila (WO 2004/041794), 4-((S)-3-amino-4-hidróxi-1-fenilbutilsulfanil)-6-metóxi-nicotinonitrila (WO 02/090332), 3-fenil-3,4-di-hidro-1 isoquinolinamina substituída, tal como, por exemplo, AR-C102222 (J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916), (1S.5S.6R)-7-cloro-5-metil-2-azabiciclo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamina (ONO-1714) (Biochem. Biofis. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilideneamina (Bioorg. Med. Chem. 2004, 72, 4101), (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2ilideneamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 75, 1361), 4-aminotetrahidrobiopterina (Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-cloro-fenil)A/-(1 -{2-oxo-2-[4-(6-trifluormetil-pirimidin-4-ilóxi)-piperidin-1-il]-etilcarbamoil}-
2- piridin-2-il-etil)-acrilamida (FR260330) (Eur. J. Farmacol. 2005, 509, 7176), 3-(2,4-diflúor-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-fenóxi)-etóxi]-2-fenil-piridina (PPA250) (J. Farmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), éster metílico de ácido
3- {[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4-(2-imidazol-1-il-pirimidin-4il)-piperazin-1-carboxílico (BBS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), (2benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida de ácido (R)-1-(2-imidazol-1-il-6-metilpirimidin-4-il)-pirrolidin-2-carboxílico (BBS-2) (Drugs Future 2004, 29, 45-52) e seus sais farmacêuticos, profármacos ou solvatos.
Como inibidores de iNOS no contexto da presente invenção po
260/269 dem ser usados, além disso, oligonucleotídeos antissenso, especialmente aqueles oligonucleotídeos antissenso, que ligam ácidos nucleicos que codificam iNOS. Por exemplo, na WO 01/52902 são descritos oligonucleotídeos antissenso, especialmente oligonucleotídeos antissenso, que ligam ácidos nucleicos que codificam iNOS, para a modulação da expressão de iNOS. Tais oligonucleotídeos antissenso iNOS, tais como são especialmente descritos na WO 01/52902, portanto, também podem ser combinados com os inibidores de PDE4 da presente invenção, com base em seu efeito similar como os inibidores de iNOS.
Como inibidores de SYK aplicam-se, nesse caso, preferivelmente compostos que são selecionados do grupo que consiste em: 2-[(2aminoetil)amino]-4-[(3-bromofenil)amino]-5-pirimidincarboxamida; 2-[[7-(3,4dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]amino]-3-piridincarboxamida;
6- [[5-flúor-2-[3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-2Hpirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona;
N-[3-bromo-7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
7- (4-metoxifenil)-N-metil-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(2-tienil)-1,6-naftirid in-5-il-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etanodiamina; N-[7-(4-metoxifenil)-2-(trifluormetil)-1,6-naftiridin-5-il]- 1,3-propanodiamina; N-[7-(4-metoxifenil)-3-fenil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-(7-fenil-1,6-naftirid in-5-il)-1,3-propanodiamina; N-[7-(3-fluorfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3-clorofenil)-1,6-naftirid in-5-i l]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[3-(trifluormetóxi)fenil]-1,6-naftiridin-5il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4-fluorfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-fluorfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-clorofenil)-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4'-metil[1,1 '-b ifen i IJ-4-i I)-1,6-naftirid i n-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
261/269
N-[7-[4-(4-morfoIinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3propanodiamina;
N-[7-(4-bromofenil)-1,6-naftirid in-5-i I]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(4-metilfenil)-1,6-nafti rid in-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(metiltio)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(1-metiletil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-metil-1,6-naftiridin-5-amina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N,N-dimetil-1,6-naftiridin-5-amina; N_[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,5-pentanodiamina;
3- [[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]óxi]-1-propanol;
4- [5-(4-aminobutóxi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamina;
4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-1-butanol;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N-metil-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N'-metil-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-nafti ridin-5-il]-N,N'-dimetil-1,3propanodiamina;
1-amino-3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propanodiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina; N-[(2-aminofenil)metil]-7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[6-(dimetilamino)[1,1 '-b ifen i l]-3-i I]-1,6-nafti rid i η-5-i I]-1,3-propanodiamina,
N-[7-[3-cloro-4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-3-metil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3'-fluor[1,1 '-bifen il]-3-i l)-1,6-nafti rid i η-5-i I]-1,2-etanodiamina, N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propanodiamina;
N,N'-bis(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-2,5-diamina; N-[7-(4-metoxifenil)-2-(fenilmetóxi)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3propanodiamina;
262/269
N5-(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5-diamina;
N-[7-(2-naftalenil)-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(2'-fluor[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(3,4-dimetilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; 1-amino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
-amino-3-[[7-(2'-fluor[1,1 '-bifen i l]-4-i I)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
-amino-3-[[7-(4'-metóxi[1,1 '-bifen i l]-4-i I)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 1-amino-3-[[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 1-amino-3-[[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
N-[7-(4'-metóxi[1, 1 '-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3propanodiamina;
1- [[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol;
2- [[2-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-ii]amino]etil]tio]-etanol;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-1,6-naftiridin-5-amina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-4-pirimidinil-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-ciclo-hexanodiamina; N,N-dimetil-4-[5-(1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamina;
4-[5-(2-metoxietóxi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamina;
-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinol;
-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-3-pirrolidinol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]-1,6-naftiridin-5-amina; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidincarboxamida;
1-[3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]propil]-2-pirrolidinona;
N-[3'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-n afti rid i η-7-i l][ 1,1 ’-b ifen i l]-3-i l]-acetam id a;
N-[7-(4'-fluor[1,1 '-bifen il]-4-i I)-1,6-naftirid i η-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[4'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-nafti rid i η-7-i I] [1,1 '-bifen i l]-3-i l]-acetam ida; N-[7-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-1,6-naftirid in-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(2-tienil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-flúor-3-(trifluormetil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(3-piridinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
263/269
N-[7-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(6-metóxi-2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina;
3- [[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]metilamino]-propanonitrila;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-ciclo-hexanodiamina, (1 R.2S)-rel-.
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-benzenodimetanamina;
N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanodiamina;
N-[7-[3'.5'-bis(trifluormetil)[1,T-bifenil]-4-il]-1,6-naftiridin-5-il].3propanodiamina;
N-[7-(3'-metóxi[1,1 '-b ifen i l]-4-il)-1,6-n afti rid i η-5-i I]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(3'-fluor[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
4- [[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]óxi]-1-butanol;
N-[7_[4_(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2.2.6.6-tetrametil-4-piperidinil)-1,6-naftiridin-5amina;
N-[7-[3-bromo-4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[3-(trifluormetil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-[4-(trifluormetil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N-[7-(3-bromo-4-metoxifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina;
N_[7_[4_[[3_(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclohexanodiamina;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclohexanodiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclohexanodiamina;
N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclo-hexanodiamina;
N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-ciclohexanodiamina;
4-[[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]óxi]-ciclo264/269 hexanol;
N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanodiamina; N,N-dimetil-4-[5-(4-metil-1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamina;
4-[[7_[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]óxi]-ciclohexanol;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4butanodiamina;
éster 1,1-dimetiletílico de ácido [3-[[5-[(3-aminopropil)amino]-7-(4metoxifenil)-1,6-naftiridin-2-il]amino]propil]-carbâmico.
FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO
Formas de aplicação adequadas são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções, xaropes, emulsões ou pós ou aerossóis para inalação. Nesse caso, a proporção do(s) composto(s) farmaceuticamente eficaz deve ser, em cada caso, na faixa de 0,1 a 90% em peso, preferivelmente 0,5 a 50% em peso, da composição total, isto é, em quantidades que bastam, para obter a faixa de dosagem indicada.
A administração oral pode ser efetuada em forma de um comprimido, como pó, como pó em uma cápsula (por exemplo, cápsula de gelatina dura), como solução ou suspensão. No caso da administração inalatória, a combinação de substâncias ativas pode ser efetuada como pó, como solução aquosa ou aquosa-etanólica ou por meio de uma formulação com gás propulsor.
Por isso, são preferidas formulações farmacêuticas caracterizadas pelo teor de um ou mais compostos da fórmula 1 de acordo com as formas de concretização preferidas acima.
É particularmente preferível se os compostos da fórmula 1 são administrados por via oral, é particularmente preferível se a administração é efetuada uma ou duas vezes ao dia. Comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, misturando a ou as substâncias ativas com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido álgico, adesivos, tais como amido ou gelatina, lubrifi
265/269 cantes, tal como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para obter o efeito de deposito, tais como carboximetilcelulose, acetatoftalato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas.
De maneira correspondente, as drágeas podem ser preparadas revestindo núcleos preparados de maneira análoga aos comprimidos com agentes normalmente usados em revestimentos de drágeas, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter um efeito de depósito ou para impedir incompatibilidades, o núcleo também pode consistir em várias camadas. Do mesmo modo, o invólucro da drágea, para obter um efeito de depósito, também pode consistir em várias camadas, podendo ser usadas as substâncias auxiliares mencionadas acima nos comprimidos.
Xaropes das substâncias ativas de acordo com a invenção, respectivamente, combinações de substâncias ativas, podem conter adicionalmente ainda um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, bem como um intensificador de sabor, por exemplo, aromas, tais como vanilina ou extrato de laranja. Além disso, eles podem conter substâncias auxiliares de suspensão ou espessantes, tais como carboximetilcelulose de sódio, umectantes, por exemplo, produtos de condensação de alcoóis graxos com óxido de etileno ou substância protetoras, tais como p-hidroxibenzoatos.
As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas, respectivamente, combinações de substâncias ativas, podem ser preparadas, por exemplo, misturando as substâncias ativas com veículos inertes, tais como lactose ou sorbitol e encapsulando em cápsulas de gelatina. Supositórios adequados podem ser produzidos, por exemplo, misturando com veículos previstos para esse fim, tais como graxas neutras ou polietilenoglicol, respectivamente, seus derivados.
Como substâncias auxiliares sejam citadas, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente inofensivos, tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo de amendoim ou sésamo), alcoóis mono- ou polifuncionais (por exemplo, e
266/269 tanol ou glicerina), veículos, tais como, por exemplo, farinhas de rochas naturais (por exemplo, caulim, argilas, talco, giz), farinhas de rochas sintéticas (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcar (por exemplo, cana-de-açucar, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, lixívias residuais de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e deslizantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio).
No caso da aplicação oral, os comprimidos podem conter, naturalmente, além dos veículos mencionados, também aditivos, tais como, por exemplo, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico junto com diversas substâncias aditivas, tais como amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e similares. Além disso, deslizantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco podem ser usados para a preparação do comprimido. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem se adicionadas a vários intensificadores de sabor ou corantes, além das substâncias auxiliares mencionadas acima.
Do mesmo modo, é preferível que os compostos da fórmula 1 sejam administrados por inalação, é particularmente preferível que a administração seja efetuada uma ou duas vezes ao dia. Para isso, os compostos da fórmula 1 devem ser preparados em formas de administração inaláveis. Como formas de administração inaláveis incluem-se pós para inalação, aerossóis dosadores contendo gás propulsor ou soluções para inalação sem gás propulsor, que estão eventualmente presentes na mistura com substâncias auxiliares fisiologicamente compatíveis convencionais.
No contexto da presente invenção, o termo soluções para inalação sem gás propulsor também compreende concentrados ou soluções para inalação estéreis, prontas para o uso. As formas de administração aplicáveis no contexto da presente invenção são detalhadamente descritas na próxima parte do relatório descritivo.
Pós para inalação
Se os compostos da fórmula 1 estão contidos na mistura com substâncias auxiliares fisiologicamente inofensivas, é possível usar as se
267/269 guintes substâncias auxiliares fisiologicamente inofensivas para a preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo, glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos), polialcoóis (por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas dessas substâncias auxiliares entre si. Preferivelmente são aplicados mono- ou dissacarídeos, sendo preferido o uso de lactose ou glicose, especialmente, mas não exclusivamente, em forma de seus hidratos. De modo particularmente preferido no sentido da invenção, aplica-se como substância auxiliar a lactose, o mais preferido é o monohidrato de lactose. Processos para a produção dos pós para inalação de acordo com a invenção, através de moagem e micronização, bem como através de mistura definitiva dos componentes são conhecidos do estado da técnica.
Aerossóis para inalação contendo gases propulsores
Os aerossóis para inalação contendo gases propulsores utilizáveis no contexto do uso de acordo com a invenção podem conter os compostos da fórmula 1 dissolvidos no gás propulsor ou em forma dispersa. Os gases propulsores utilizáveis para produzir os aerossóis para inalação são conhecidos do estado da técnica. Gases propulsores adequados são selecionados do grupo que consiste em hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ou isobutano e hidrocarbonetos halogenados, tais como preferivelmente derivados fluorados do metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Nesse caso, os gases propulsores mencionados acima podem ser usados sozinhos ou em misturas destes. Gases propulsores particularmente preferidos são derivados de alcano fluorados selecionados de TGI134a (1,1,1,2-tetrafluoretano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano) e misturas destes. Os aerossóis para inalação contendo gases propulsores utilizáveis no contexto do emprego de acordo com a invenção podem conter, além disso, outros componentes, tais como cossolventes, estabilizadores, agentes tensoativos (surfactantes), antioxidantes, lubrificantes, bem como agentes para ajustar o valor de pH. Todos esses componentes são conheci268/269 dos no estado da técnica.
Soluções para inalação livres de gases propulsores
O uso de acordo com a invenção de compostos da fórmula 1 é preferivelmente efetuado para produzir soluções para inalação e suspensões para inalação livres de gases propulsores. Como solventes incluem-se para esse fim as soluções alcoólicas, preferivelmente etanólicas. O solvente pode ser exclusivamente água ou este é uma mistura de água e etanol. As soluções ou suspensões são ajustadas para um valor de pH de 2 a 7, preferivelmente de 2 a 5 com ácidos adequados. Para ajustar esse valor de pH, é possível usar ácidos selecionados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos particularmente adequados são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente adequados são: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico e outros. Ácidos inorgânicos preferidos são ácido clorídrico, ácido sulfúrico. Também podem ser usados os ácidos que já formam um sal de adição de ácido com uma das substâncias ativas. Entre os ácidos orgânicos são preferidos o ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico. Eventualmente, também podem ser usadas misturas dos ácidos mencionados, especialmente em casos de ácidos, que além de suas propriedades de acidificação, também possuem outras propriedades, por exemplo, como aromatizantes, antioxidantes ou formadores de complexos, tais como, por exemplo, o ácido cítrico ou ácido ascórbico. O ácido clorídrico é usado de modo particularmente preferido, de acordo com a invenção, para ajustar o valor de pH.
Às soluções para inalação livres de gases propulsores aplicáveis no contexto do uso de acordo com a invenção podem ser acrescentados cossolventes e/ou outras substâncias auxiliares. Cossolventes preferidos são aqueles que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, alcoóis - especialmente álcool isopropílico, glicóis - especialmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, éter glicólico, glicerol, alcoóis polioxietilênicos e ésteres de ácido polioxietileno-graxo. Por substân
269/269 cias auxiliares e aditivas nesse contexto entende-se cada substância farmacologicamente tolerável, que não é qualquer substância ativa, mas que pode ser formulada junto com a(s) substância(a) ativa(s) no solvente farmacologicamente adequado, para melhorar as propriedades qualitativas da formulação de substância ativa. Preferivelmente, essas substâncias não desenvolvem ou no contexto com a terapia almejada nenhum efeito digno de menção ou, pelo menos, nenhum efeito farmacológico indesejável. Nas substâncias auxiliares e aditivas incluem-se, por exemplo, substâncias tensoativas, tais como, por exemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tais como polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizadores, formadores de complexos, antioxidantes e/ou conservantes, que asseguram ou prolongam a duração de uso da formulação farmacêutica pronta, aromatizantes, vitaminas e/ou outras substâncias aditivas conhecidas do estado da técnica. Nas substâncias aditivas incluem-se também sais farmacologicamente inofensivos, tais como, por exemplo, cloreto de sódio como isotônicos. Nas substâncias auxiliares preferidas incluem-se antioxidantes, tais como, por exemplo, ácido ascórbico, conquanto já não seja usado para ajustar o valor de pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas ou provitaminas similares que existem no organismo humano. É possível usar conservantes, para proteger a formulação contra contaminação com germes. Como conservantes são adequados os conhecidos no estado da técnica, especialmente cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcônio ou ácido benzoico ou benzoatos, tal como benzoato de sódio na concentração conhecida no estado da técnica.
Para as formas de tratamento descritas acima são disponibilizadas embalagens prontas para o uso de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias, contendo uma descrição anexa, a qual contém, por exemplo, as palavras doença das vias respiratórias, COPD ou asma, di-hidrotienopirimidina e um ou mais componentes de combinação selecionados do grupo descrito acima.

Claims (37)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula 1:
    na qual
    X representa SO ou SO2,
    R1 representa H ou C1-6-alquila,
    R2 é H ou em que
    R2 representa uma C3-10-cicloalquila mono- ou policíclica, que pode ou não ser ligada por meio de ponte uma ou mais vezes por meio de grupos C1-3-alquila e que pode ou não ser substituída com um grupo selecionado a partir de C1-6-alcanol ramificado ou não ramificado, C1-3fluoralquila, C1-3-alquileno-OR2·1, OR2·1, COOR21, -SO2-NR22R23, het, -NHCO-O-(C1-6-alquila), -NH-CO-(C1-6-alquila), -NH-CO-O-(C6-10-arila), -NH-CO(C6-10-arila), -NH-CO-O-hetarila, -NH-CO-hetarila, -NH-CO-O-(C1-3-alquilen)(C6-10-arila), -NH-CO-(C1-3-alquilen)-(C8-10-arila), -N(C1-3-alquil)-CO-(C1-6alquila), -N(C1-3-alquil)-CO-O-(C6-10-arila), -N(C1-3-alquil)-CO-(C8-10-arila), N(C1-3-alquil)-CO-O-hetarila, -N(C1-3-alquil)-CO-hetarila, -N(C1-3-alquil)-COO-(C1-3-alquilen)-(C6-10-arila), -N(C1-3-alquil)-CO-(C1-3-alquilen)-(C6-10-arila),
    C6-10-arila, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-5-alquileno, hetaril-C1-6-alquileno, C3-10cicloalquila mono- ou bicíclica e NR2.2R2.3, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, OR2.1, oxo, halogênio, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR2-2R2·3, em que R2·1 é H ou um grupo selecionado a partir de C1-6-alquila, C1-6-alcanol, C1-3-haloalquila, C3-10-cicloalquila mono- ou bicíclica, C6-10-arilC1-6-alquileno, hetaril-C1-6-alquileno, het-C1-6-alquileno, C3-10-cicloalquil-C1-6alquileno, uma C6-10-arila mono- ou bicíclica, heteroarila e um -Het, que
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  2. 2/37 pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, O-(C1-3-alquila), halogênio, C1-6-alquila e Ce-10-arila, em que R2·2 e R2·3 independentemente um do outro representam H ou um grupo selecionado a partir de C1-6-alquila, C3-10-cicloalquila monoou bicíclica, C6-10-aril-C1-6-alquileno, hetaril-C1-6-alquileno, C6-10-arila monoou bicíclica, het, hetarila, CO-NH2, CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, SO2-(C1-C2alquila), CO-R2.1 e COOR2.1, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, halogênio, C1-6-alquila, C6-
    10-arila e COOR2.1, ou em que
    R2 representa um grupo selecionado a partir de het e hetarila, o qual pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou com um ou mais grupos selecionados a partir de OR2.1, C1-3-alquileno-OR2.1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-alcanol, C3-10-cicloalquila mono- ou bicíclica, C6-10arila, C1-6-alquila, C6-10-aril-C1-6-alquileno, hetaril-C1-6-alquileno, het, hetarila, C1-3-alquileno-OR2.1 e NR2.2R2.3, que por sua vez pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, OR2.1, oxo, halogênio, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-alquila, C6-10-arila e NR22R2.3, em que het é um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monoou bicíclico, com três a onze membros, opcionalmente anelado ou opcionalmente ligado por meio de ponte, que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros a partir de N, S ou O, e em que hetarila é uma heteroarila mono- ou bicíclica, com cinco a dez membros, opcionalmente anelada, que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros a partir de N, S ou O, e em que cicloalquila pode ser saturada ou parcialmente saturada,e em que
    R3 é uma C6-10-arila, a qual pode ou não ser substituída na
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  3. 3/37 posição orto, para ou meta com um, dois ou três grupos selecionados independentemente um do outro a partir de flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, C1-6-alquila, C1-3-fluoralquila, -C1-3-alquileno-OR2.1, -C1-3-alquileno-NR22R2·3, NR22R2·3, O-R2·1; SO-R2·1, SO2-R2·1, COOR21, -CO-NH-(C1-6-alquilen)hetarila, -CO-NH-hetarila, -CO-N(CH3)-het, -CO-N(CH3)-(C1-3-alquileno)-het, -CO-N(CH3)-(C1-3-alquilen)-hetarila, -CO-N(C3-7-cicloalquila)-het, -CONR22R2·3, -CO-NH-(C1-6-alquileno)-het, NR^-CO-R2·1, C6-10-arila, C6-10-arilC1-2-alquileno, het-C1-2-alquileno, -het, -CO-het, CO-N(CH3)-C3-7-cicloalquila,
    C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-C1-2-alquileno, hetarila-C1-2-alquileno e hetarila, em que estes grupos podem ser ou não substituídos com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, halogênio, -C1-3-fluoralquila, oxo, metila e fenila, ou em que
    R3 é um grupo selecionado a partir de het e hetarila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, C1-3-fluoralquila, CN, OH, oxo, -C1-6-alquila, -C1-3-alquilenoNR22R2·3, -NR2.2R2·3, SO-R2·1, SO2-R2·1, -O-R2·1, -COOR2·1, SO2-(CH3), SO2(CH2-CH3), C6-10-arila, het, C3-7-cicloalquila e hetarila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, halogênio, C1-3-fluoralquila, C1-6-alquila, C6-10-arila, -COO(C1-3-alquila) e O-(C1-3-alquila), ou em que
    R3 representa -O-R3·1, em que R3·1 é um grupo selecionado a partir de -C1-6-alquila, -C610-arila, -C1-3-alquilen-C6-10-arila, hetarila e het, o qual é eventualmente substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três grupos selecionados independentemente um do outro a partir de flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, C1-6-alquila, C1-3-fluoralquila, CO-(C1-5-alquila), -CO-(C1-3fluoralquila), -CO-NH-(C1-6-alquilen)-hetarila, -CO-N(C1-3-alquil)-(C1-6alquilen)-hetarila, -CO-N(C1-3-alquil)-het, -CO-N(C3-7-cicloalquila)-het, -C1-3alquilen-OR2·1, -C1-3-alquilen-NR22R2·3, -NR22R2·3, O-R2·1; SO-R2·1, SO2-R2·1, COOH, COO-(C1-4-alquil), -O-C1-3-alquilen-N(C1-3-alquila)2, CO-NR22R2·3,
    NR22-CO-R21 , C6-10-arila, C6-10-aril-C1-2-alquileno, het-C1-2-alquileno, -COPetição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 6/44
  4. 4/37 het, het, -CO-C3-7-cicloalquila, -CO-N(Ci-3-alquil)-C3-7-cicloalquila, C3-7cicloalquila, C3-7-cicloalquil-C1-2-alquileno, hetarila-C1-2-alquileno e hetarila, o qual pode ou não ser substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos selecionados independentemente um do outro a partir de F, Cl, Br, metila, Ometila, etila, O-etila, OH, oxo e CF3 e em que
    R4 representa H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metila, etila, -O(C1-3-alquila), -C1-3-alquileno-OH, -COO(C1-3-alquila), -CO-het, -(C1-2alquileno)-NH-SO2-(C1-2-alquila),-(C1-2-alquileno)-N(C1-3-alquil)-SO2-(C1-2alquila), -(C1-2-alquileno)-O-(C1-2-alquileno)-C6-10-arila,
    -C1-3-alquileno-O-C1-3-alquila, -(C1-2-alquileno)-N(C1-3-alquil)-CO(C1-2-alquila), -NH-CO-(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquila), -C1-3-alquileno-NHCO-(C1-3-alquila),
    -C1-3-alquileno-NH-CO-(C1-3-alquileno)-N(C1-3-alquila)2, -O-(C1-2alquileno)-(C6-10-arila), -C1-3-alquileno-NH-CO-(C1-3-alquileno)-O-(C1-3alquila), -CO-(C6-10-arila), -(C1-2-alquileno)-N(C1-3-alquil)-CO-(C1-2-alquileno)O-(C1-3-alquila), em que a arila nos grupos acima pode ou não ser substituída com um ou vários outros grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -Oisopropila, -O-ciclopropila, -OH e CF3 ou em que
    R3 e R4 juntos formam um heterociclo mono- ou bicíclico, insaturado, saturado ou parcialmente saturado, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e que pode ser eventualmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, OH, oxo, C1-3-fluoralquila, CN, C1-6-alquila, -O-R2.1, -COOR2.1, SOR2.1, SO2-R2.1, -C1-3-alquileno-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, C6-10-arila, C3-7cicloalquila, het e hetarila, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    2. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que:
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  5. 5/37
    X representa SO ou SO2,
    R1 representa H,
    R2 representa H ou em que
    R2 representa uma C3-7-cicloalquila monocíclica, que pode ou não ser substituída com um grupo selecionado a parir de C1-6-alcanol ramificado ou não ramificado, C1-3-fluoralquila, OR2.1, C1-3-alquileno-OR2.1, OR2·1, COOR2·1, SO2-NR22R2·3, -het, -NH-CO-O-(fenila), fenila, C1-6-alquila, fenil-C1-6-alquileno, -hetaril-C1-6-alquileno, C3-7-cicloalquila monocíclica e NR2.2R2·3, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, OR2·1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, Ci-6-alquila, fenila e -NR2.2R2·3 ou em que
    R2 representa um grupo selecionado a partir de het e hetarila, o qual pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou com um ou mais grupos selecionados a partir de OR2·1, -Ci-3-alquileno-OR21, SR2·1, SO-R2·1, SO2R2.1, COOR2·1, COR2·1, C1-6-alcanol, C3-7-cicloalquila monocíclica, fenila, C1-6alquila, fenil-C1-6-alquileno, -hetaril-C1-6-alquileno, -het, -hetarila e NR22R2·3, que pode ou não ser eventualmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, OR2·1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-alquila, fenila e NR22R2·3, em que het é um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, com três a sete membros ou heterociclo saturado ou parcialmente saturado, bicíclico, com sete a onze membros, que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros a partir de N, S ou O, e em que hetarila é uma heteroarila aromática monocíclica, com cinco a seis membros ou heteroarila aromática bicíclica, com sete a onze membros, que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros a partir de N, S ou O,
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  6. 6/37 e em que cicloalquila pode ser saturada ou parcialmente saturada, em que R2·1 é H ou um grupo selecionado a parir de Ci-6-alquila, Ci-6-alcanol, C1-3-haloalquila, C3-7-cicloalquila monocíclica, fenil-C1-6alquileno, hetaril-C1-6-alquileno, het-C1-6-alquileno, -C3-7-cicloalquil-C1-6alquileno, fenila, hetarila e um het, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, F, Cl, C1-6-alquila, -O-(C1-3alquila) e fenila, em que R2·2 e R2·3 independentemente um do outro representam H ou um grupo selecionado a partir de C1-6-alquila, C3-7-cicloalquila monocíclica, fenil-C1-3-alquileno, hetaril-C1-3-alquileno, fenila, het, hetarila, CO-NH2, -CO-NHCH3, -CON(CH3)2, SO2-(C1-2-alquila), CO-R21 e COOR21, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, F, Cl, C1-6-alquila, fenila e COOR2.1, e em que R3 é um naftaleno ou fenila, o qual pode ou não ser substituído na posição orto, para ou meta com um ou dois radicais selecionados independentemente um do outro a partir de flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, C1-6-alquila, C1-3-fluoralquila, -C1-3alquileno-OR2.1, -C1-3-alquileno-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1; SO-R2.1, SO2R2.1, COOR2.1, -CO-NH-(C1-6-alquileno)-hetarila, -CO-NH-hetarila, -CON(CH3)-het, -CO-N(CH3)-(C1-3-alquileno)-het, -CO-N(CH3)-(C1-3-alquileno)hetarila, -CO-N(C3-7-cicloalquil)-het, CO-NR2.2R23, -CO-NH-(C1-6-alquileno)het, -NR22-CO-R21 , fenila, fenil-C1-2-alquileno, -het-C1-2-alquileno, -het, -COhet, -CO-N(CH3)-het, CO-N(CH3)-C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquila, C3-7cicloalquil-C1-2-alquileno, -hetaril-C1-2-alquileno e -hetarila, em que esse grupo pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, F, Cl, -C1-3-fluoralquila, oxo, metila e fenila ou em que
    R3 representa um grupo selecionado a partir de het e hetarila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a
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  7. 7/37 partir de F, Cl, Br, Ci-3-fluoralquila, CN, OH, oxo, -Ci-6-alquila, -C1-3alquileno-NR22R2·3, -NR22R2·3, SO-R2·1, SO2-R2·1, -O-R2·1, -COOR2·1, SO2(CH3), SO2-(CH2-CH3), fenila, het, C3-7-cicloalquila e hetarila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, F, Cl, Br, -C1-3-fluoralquila, C1-6-alquila, fenila, -COO(C1-3-alquila) e O-(C1-3alquila), ou em que
    R3 representa -O-R3·1, em que R3·1 é um grupo selecionado a parir de -C1-6-alquila, fenila, -C1-3-alquileno-fenila, hetarila e het, o qual pode ou não ser substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três radicais selecionados independentemente um do outro a partir de flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, C1-6-alquila, C1-3-fluoralquila, CO-(C1-6-alquila), -CO-(C1-3fluoralquila), -CO-NH-(C1-6-alquilen)-hetarila, -CO-N(CH3)-(C1-6-alquilen)hetarila, -CO-N(CH3)-het, -CO-N(C3-7-cicloalquil)-het, -C1-3-alquileno-OR2·1, C1-3-alquileno-NR22R2·3, -NR22R2·3, O-R2·1; SO-R2·1, SO2-R2·1, COOH, COO(C1-4-alquila), -O-C1-3-alquileno-N(C1-3-alquila)2, CO-NR22R2·3, NR22-CO-R2·1 , fenila, fenil-C1-2-alquileno, het-C1-2-alquileno, -CO-het, het, -CO-C3-7cicloalquila, -CO-N(CH3)-C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-C1-
    2- alquileno, hetaril-C1-2-alquileno e hetarila, o qual pode ou não ser substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos selecionados independentemente um do outro a partir de F, Cl, Br, metila, Ometila, etila, O-etila, OH, oxo e CF3, e em que
    R4 representa H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metila, etila, Ometila, O-etila, O-propila, O-isopropila, -C1-3-alquileno-OH, -COO(C1-3alquila), -CO-het, -(C1-2-alquilen)-NH-SO2-(C1-2-alquila), -(C1-2-alquilen)N(CH3)-SO2-(C1-2-alquila), -(C1-2-alquilen)-O-(C1-2-alquilen)-fenila, -C1-3alquilen-O-C1-3-alquila, -(C1-2-alquilen)-N(CH3)-CO-(C1-2-alquila), -NH-CO-(C1-
    3- alquilen)-O-(C1-3-alquila), -C1-3-alquilen-NH-CO-(C1-3-alquila), -C1-3-alquilenNH-CO-(C1-3-alquilen)-N(C1-3-alquila)2, -O-(C1-2-alquilen)-fenila, -C1-3- alquilen-NH-CO-(C1-3-alquilen)-O-(C1-3-alquila), -CO-fenila, -(C1-2-alquilen)Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 10/44
  8. 8/37
    N(CH3)-CO-(Ci-2-alquilen)-O-(Ci-3-alquila), em que a fenila nos grupos acima pode ou não ser substituída com um ou vários outros grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, metila, etila, propila, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -OH e CF3, ou em que
    R3 e R4 juntos formam um heterociclo mono- ou bicíclico, insaturado, saturado ou parcialmente saturado, que contém i, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, OH, oxo, C1-3-fluoralquila, CN, C1-6-alquila, -O-R2·1, -COOR2·1, SO-R21, SO2-R21, Ci-3-alquileno-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, fenila, C3-7-cicloalquila, het e hetarila, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos·
    3. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou
    2, caracterizados pelo fato de que:
    X representa SO,
    R1 representa H,
    R2 representa H, ou
    R2 representa uma C3-7-cicloalquila monocíclica, que pode ou não ser substituída com um grupo selecionado a parir de C1-2-alcanol, C1-3fluoralquila, C1-3-alquileno-OR2.1, OR2·1, COOR2·1, SO2-NR2.2R2·3, -het, -NHCO-O-(fenila), metila, etila, propila, isopropila, fenila, fenil-C1-2-alquileno, hetaril-C1-2-alquileno, C3-7-cicloalquila monocíclica e NR2.2R2.3, que pode ou não ser substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, OR2.1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila e NR2.2R2.3 ou
    R2 representa um grupo selecionado a partir de het e hetarila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, OH, oxo, CF3, CHF2 e CH2F ou com um ou mais grupos selecionados a partir de OR2.1, C1-3-alquileno-OR2.1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, metanol, etanol, C3-7-cicloalquila monocíclica, fenila,
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 11/44
  9. 9/37 metila, etila, propila, isopropila, fenil-Ci-2-alquileno, hetaril-Ci-2-alquileno, het, -hetarila e NR2.2R2.3, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, OR2.1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, fenila e NR2.2R2.3, e em que het é um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, com três a sete membros, que contém i, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros a partir de N, S ou O, e em que hetarila é uma heteroarila aromática monocíclica, com cinco a seis membros, que contém i, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente uns dos outros a partir de N, S ou O, e em que cicloalquila pode ser saturada ou parcialmente saturada, em que R2·1 é H ou um grupo selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, metanol, etanol, C3-7-cicloalquila monocíclica, fenilC1-2-alquileno, hetaril-C1-2-alquileno, hetaril-C1-2-alquileno, het-C1-2-alquileno, -C3-7-cicloalquil-C1-2-alquileno, fenila, hetarila e um het, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, F, Cl, metila, etila, propila, isopropila, O-metila, O-etila, O-propila, O-isopropila e fenila, em que R2·2 e R2·3 independentemente um do outro representam H ou um grupo selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, C3-7cicloalquila monocíclica, fenil-C1-3-alquileno, hetaril-C1-3-alquileno, fenila, het, hetarila, CO-NH2, -CO-NHCH3, -CON(CH3)2, SO2-(C1-2-alquila), CO-R2.1 e
    COOR2.1, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, F, Cl, metila, etila, propila, isopropila, fenila e COOR2.1, e em que
    R3 é um naftaleno ou fenila, o qual pode ou não ser substituído na posição orto, para ou meta com um ou dois grupos selecionados
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 12/44
  10. 10/37 independentemente um do outro a partir de flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO-CH3, COOCH3, COOCH2CH3 , -CO-NH-(metileno)hetarila, -CO-NH-(etileno)-hetarila, -CO-NH-hetarila, -CO-N(CH3)-het, -CON(CH3)-(metileno)-het, -CO-N(CH3)-(etileno)-het, -CO-N(CH3)-(metileno)hetarila, -CO-N(CH3)-(etileno)-hetarila, -CO-N(ciclopropil)-het, CO-NH2,
    CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(metileno)-het, -CO-NH-(etileno)-het, -NHCO-metila, NCH3-CO-metila, -NH-CO-etila, NCH3-CO-etila, -NH-CO-propila, NCH3-CO-propila, -NH-CO-isopropila, NCH3-CO-isopropila, fenila, fenilmetileno, fenil-etileno, het-metileno, het-etileno, -het, -CO-het, -CO-N(CH3)het, CO-N(CH3)-ciclopropila, C3-7-cicloalquila, C3-7-cicloalquil-metileno, C3-7cicloalquil-etileno, hetarila-metileno, hetarila-etileno, -hetarila, CH2-NH2, CH2NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) e -N(CH3)2, sendo que este grupo pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, oxo, metila e fenila, ou em que
    R3 representa um grupo selecionado a parir de um het e hetarila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ciclopropila, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -Oisopropila, -COO-metila, -COO-etila, -COO-propila, -COO-isopropila, SO(CH3), SO-(CH2-CH3), SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), fenila, CH2-NH2, CH2NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, het e hetarila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila, -COO-metila, -COO-etila e O-metila, O-etila, ou em que
    R3 representa -O-R3.1, em que R3·1 representa um grupo selecionado a parir de -C1-3alquila, -fenila, -C1-3-alquileno-fenila, hetarila e het, o qual pode ou não ser substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três grupos selecionados independentemente um do outro a partir de flúor, cloro, bromo,
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 13/44
  11. 11/37 hidróxi, CN, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, CF3, CHF2, CH2F, CO-(metila), CO-(etila), CO-(propila), CO-(isopropila), -CO-(CF3), -CONH-(metileno)-hetarila, -CO-NH-(etilen)-hetarila, -CO-N(CH3)-(metileno)hetarila, -CO-N(CH3)-(etileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-(propilen)-hetarila, -CON(CH3)-(isopropileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-het, -CO-N(ciclopropil)-het, -CON(C5-7-cicloalquil)-het, -metileno-O-metila, -etileno-O-metila, -propileno-Ometila, -metileno-O-etila, -etileno-O-etila, -propileno-O-etila, -metileno-NH2, metileno-NHCH3, -metileno-N(CH3)2, -etileno-NH2, -etileno-NHCH3, -etilenoN(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHCH3, -O-metila, O-etila, O-propila, O-isopropila, O-butila, O-isobutila, -SO-CH3, SO-etila, -SO-propila, -SO-isopropila, SO2metila, -SO2-etila, SO2-propila, SO2-isopropila, COOH, COO-(metila), COO(etila), COO-(propila), COO-(isopropila), -O-metileno-N(metila)2, -O-etilenoN(metila)2, -O-metileno-N(etila)2, -O-etileno-N(etila)2, CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CH3)2, -NH-CO-metila, -NCH3-CO-metila, -NH-CO-etila, NCH3-COetila, fenila, fenil-metileno, fenil-etileno, het-metileno, het-etileno, -CO-het, het, -CO-C5-7-cicloalquila, -CO-ciclopropila, -CO-N(CH3)-C5-7-cicloalquila, CO-N(CH3)-ciclopropila, C5-7-cicloalquila, ciclopropila, C5-7-cicloalquilmetileno, C5-7-cicloalquil-etileno, ciclopropil-metileno, ciclopropil-etileno, hetaril-metileno, hetaril-etileno e hetarila, que pode ou não ser substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos selecionados independentemente um do outro a partir de F, Cl, Br, metila, O-metila, etila, O-etila, OH, oxo e CF3, e em que
    R4 representa H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metila, etila, Ometila ou O-etila, -metileno-OH, -etileno-OH, -propileno-OH, isopropilenoOH, -COO(metila), -COO(etila), -COO(propila), -COO(isopropila), -CO-het, (metileno)-NH-SO2-(metila), -(metileno)-NH-SO2-(etila), -(etileno)-NH-SO2(metila), -(etileno)-NH-SO2-(etila), -(metileno)-N(CH3)-SO2-(metila), (metileno)-N(CH3)-SO2-(etila), -(etileno)-N(CH3)-SO2-(metila), -(etileno)N(CH3)-SO2-(etila), -(metileno)-O-(metileno)-fenila, -(metileno)-O-(etileno)fenila, -(etileno)-O-(metileno)-fenila, -(etileno)-O-(etileno)-fenila, -metileno-Ometila, -metileno-O-etila, -etileno-O-metila, -etileno-O-etila, -(metileno)N(CH3)-CO-(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(etila), -(etileno)-N(CH3)-COPetição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 14/44
  12. 12/37 (metila), -(etileno)-N(CH3)-CO-(etila), -NH-CO-(metileno)-O-(metila), -NHCO-(metileno)-O-(etila), -NH-CO-(etileno)-O-(metila), -NH-CO-(etileno)-O(etila), -metileno-NH-CO-(metila), -metileno-NH-CO-(etila), -etileno-NH-CO(metila), -etileno-NH-CO-(etila), -metileno-NH-CO-(metileno)-N(metila)2, metileno-NH-CO-(etileno)-N(metila)2, -etileno-NH-CO-(metileno)-N(metila)2, etileno-NH-CO-(etileno)-N(metila)2, -metileno-NH-CO-(metileno)-O-(metila), metileno-NH-CO-(etileno)-O-(metila), metileno-NH-CO-(metileno)-O-(etila), etileno-NH-CO-(metileno)-O-(etila), (metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(etileno)-O-(metila), -(etileno)-N(CH3)-CO(metileno)-O-(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O-(etila), (metileno)-N(CH3)-CO-(etileno)-O-(etila), -(etileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O(etila), -O-(metileno)-fenila, -O-(etileno)-fenila, -CO-fenila, em que a fenila nos grupos acima pode ou não ser substituída com um ou vários outros grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, metila, etila, propila, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -OH e CF3,
    -etileno-NH-CO-(metileno)-O-(metila), -metileno-NH-CO-(etileno)-O-(etila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-Oou em que
    R3 e R4 juntos formam um heterociclo insaturado, saturado ou parcialmente saturado, mono- ou bicíclico, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, COO-metila, -COO-etila, O-metila, O-etila, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO(CH3), SO-(CH2CH3), CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, NH(CH3), -N(CH3)2, fenila, C5-7-cicloalquila, het e hetarila, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    4. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:
    R2 é um anel cicloalquila monocíclico com três, quatro, cinco, seis ou sete membros, que pode ou não ser substituído na posição espiro com um grupo selecionado a partir de -CH2-OR2·1, C2-6-alquileno-OR2·1 ramificado ou não ramificado, metila, etila, propila, isopropila, butila,
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 15/44
  13. 13/37 isobutila, ciclopropila, -CF3, CHF2, CH2F e Ci-3-fluoralquila, em que
    R2·1 é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    5. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:
    R2 é uma ciclopropila, que pode ou não ser substituída com um outro grupo selecionado a parir de -NH2, CH2-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, metila, etila, propila, isopropila, -NH-CO-(terc-butila), -NH-CO-O-(terc-butila), -N(CH3)-CO-(terc-butila), -N(CH3)-CO-O-(terc-butila), -CF3, -CHF2, CH2F, F, Cl e Br, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    6. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:
    R2 é um grupo selecionado a partir de um heterociclo monocíclico, saturado, com três, quatro, cinco, seis ou sete membros, com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados em cada caso a partir de N, O e S, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, CF3, CHF2, CH2F, OH e oxo ou com um ou mais grupos selecionados a partir de OR2·1, C1-3-alquileno-OR2·1, SR2·1, SO-R2·1, SO2-R2·1, COOR2·1, COR2·1, C1-6-alcanol, C3-10-cicloalquila, fenila, C1-6-alquila, fenil-C16-alquileno, C5-10 heteroaril-C1-6-alquileno, C5-10 heterociclo, Cs-1ohetarila e NR22R2·3, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, OR2·1, oxo, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-alquila, fenila e NR22R2·3 e em que R2·1, R2·2 e R2·3 são como definidos na reivindicação 1, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos·
    7· Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato de que R2 representa um grupo selecionado a partir de um heterociclo monocíclico saturado com seis membros com um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3,
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 16/44
  14. 14/37
    CHF2, CH2F, OH, oxo, NH2, NHCH3 e N(CH3)2, metila etila, propila, isopropila, ciclopropila, metóxi e etóxi, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    8. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 6 ou
    7, caracterizados pelo fato de que:
    R2 representa um grupo selecionado a partir de piperidina ou tetra-hidropirano, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, oxo, metila e metóxi, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    9. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:
    R3 é naftaleno ou fenila, o qual pode ou não ser substituído em qualquer posição desejada com um, dois ou três grupos selecionados independentemente um do outro a partir de flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO2-CH2CH3, COOCH3 e CO-O-CH2CH3, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    10. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou
    2, caracterizados pelo fato de que:
    R3 representa um grupo selecionado a parir de het e hetarila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ciclopropila, C5-7-cicloalquila, -O-metila, -O-etila, O-propila, -O-isopropila, -COO-metila, -COO-etila, -COO-propila, -COOisopropila, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), fenila, CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, het e hetarila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila, -COO-metila, -COO-etila, -COO-propila, -COO-isopropila e O-metila, O-etila, O-propila e O-isopropila, e em que
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 17/44
  15. 15/37
    R4 representa H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metila, etila, Ometila ou O-etila, em que het é um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, com três a sete membros ou um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, anelado, bicíclico, com sete a onze membros, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente um do outro a partir de N, S ou O, e em que hetarila é uma heteroarila aromática, monocíclica, com cinco a seis membros ou uma heteroarila aromática, anelada, bicíclica com sete a onze membros, que em cada caso contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente um do outro a partir de N, S ou O, e em que cicloalquila pode ser saturada ou parcialmente saturada, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    11. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que:
    R3 representa um grupo selecionado a partir de um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, bicíclico, com sete a onze membros ou uma heteroarila bicíclica, com sete a onze membros, que é selecionado a partir de indol, di-hidroindol, quinazolina, di-hidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, benzoisoxazol, di-hidrobenzoisoxazol, benzoxazina, dihidrobenzoxazina, benzotiazol, di-hidrobenzotiazol, triazolopiridina, dihidrotriazolopiridina, benzofurano, di-hidrobenzofurano, isobenzofurano e dihidroisobenzofurano, o qual pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ciclopropila, -O-metila, -Oetila, -O-propila, -O-isopropila, -COO-metila, -COO-etila, -COO-propila, COO-isopropila, SO2-(CH3), SO2ACH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), fenila, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, furanila e piridinila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 18/44
  16. 16/37 selecionados a partir de OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila, -COO-metila, -COO-etila e O-metila, O-etila, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    12. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que:
    R3 representa um grupo selecionado a partir de um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, com três a sete membros ou uma heteroarila monocíclica com cinco a seis membros, que é selecionado a partir de imidazol, di-hidroimidazol, oxadiazol, oxadiazolidina, pirazol, piridina e di-hidropirazol, o qual pode ou não ser eventualmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, oxo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ciclopropila, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -O-isopropila, -COO-metila, COO-etila, -COO-propila, -COO-isopropila, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO(CH3), SO-(CH2-CH3), fenila, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2,
    NHCH3, N(CH3)2, furanila e piridinila, que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, metila, etila, propila, isopropila, fenila, -COO-metila, -COO-etila e O-metila, O-etila, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    13. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:
    R3 e R4 juntos formam um heterociclo insaturado ou parcialmente saturado, mono- ou bicíclico, com três a onze membros, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e que pode ou não ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, COO-metila, -COO-etila, O-metila, O-etila, SO2-(CH3), SO2(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), fenila, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, com cinco a seis membros e uma heteroarila com cinco a seis membros,
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 19/44
  17. 17/37 bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    14. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 13, caracterizados pelo fato de que:
    R3 e R4 juntos formam um heterociclo biciclico selecionado a partir de tetra-hidroquinazolina, tetra-hidrobenzoxazina e di-hidroindol, dihidroisobenzofurano, que pode ser eventualmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, CHF2, CH2F, CN, metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, COO-metila, -COO-etila, Ometila, O-etila, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), fenila, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, um heterociclo saturado ou parcialmente saturado, com cinco ou seis membros e uma heteroarila com cinco a seis membros, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    15. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou
    2, caracterizados pelo fato de que:
    R3 é -O-R3.1, em que R3·1 é um grupo selecionado a parir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, isopentila, -fenila, -metileno-fenila, -etileno-fenila, -propileno-fenila, -isopropileno-fenila, hetarila e het, o qual pode ou não ser substituído na posição orto, para ou meta com um, dois ou três grupos selecionados independentemente um do outro a partir de flúor, cloro, bromo, hidróxi, CN, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, CF3, CHF2, CH2F, CO-(metila), CO-(etila), CO-(propila), CO-(isopropila), CO(butila), CO-(isobutila), -CO-(CF3), -CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH(metileno)-hetarila, -CO-NH-(etileno)-hetarila, -CO-NH-(propileno)-hetarila, CO-NH-(isopropileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-(metileno)-hetarila, -CO-N(CH3)(etileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-(propileno)-hetarila, -CO-N(CH3)(isopropileno)-hetarila, -CO-N(CH3)-het, -CO-N(C3-7-cicloalquil)-het, metileno-O-metila, -etileno-O-metila, -metileno-O-etila, -etileno-O-etila, metileno-NH2, -etileno-NH2, -metileno-NHCH3, -etileno-NHCH3, -metilenoN(CH3)2, -etileno-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -O-metila, -O-etila, -Opropila, -O-isopropila, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3), -SO2-CH3, -SO2-(CH2CH3),
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 20/44
  18. 18/37
    COOH, COO-(metila), COO-(etila), COO-(propila), COO-(isopropila), -Ometileno-N(metila)2, -O-etileno-N(metila)2, -O-metileno-N(etila)2, -O-etilenoN(etil)2, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, NH-CO-metila, NCH3-CO-metila, NH-CO-etila, N(CH3)-CO-etila, fenila, fenil-metileno, fenil-etileno, hetmetileno, het-etileno, -CO-het, het, -CO-C4-7-cicloalquila, -CO-ciclopropila, CO-N(CH3)-ciclopropila, -CO-N(CH3)-C4-7-cicloalquila, C4-7-cicloalquila, ciclopropila, C4-7-cicloalquil-metileno, ciclopropil-metileno, C4-7-cicloalquiletileno, ciclopropil-etileno, hetaril-metileno, hetaril-etileno e hetarila, o qual pode ou não ser eventualmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos selecionados independentemente um do outro a partir de F, Cl, Br, metila, Ometila, etila, O-etila, OH, oxo e CF3, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    16. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:
    R4 representa H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, metila, etila, Ometila ou O-etila, -metileno-OH, -etileno-OH, -propileno-OH, isopropilenoOH, -COO(metila), -COO(etila), -COO(propila), -COO(isopropila), -CO-het, (metileno)-NH-SO2-(metila), -(metileno)-NH-SO2-(etila), -(etileno)-NH-SO2(metila), -(etileno)-NH-SO2-(etila), -(metileno)-N(CH3)-SO2-(metila), (metileno)-N(CH3)-SO2-(etila), -(etileno)-N(CH3)-SO2-(metila), -(etileno)N(CH3)-SO2-(etila), -(metileno)-O-(metileno)-fenila, -(metileno)-O-(etileno)fenila, -(etileno)-O-(metileno)-fenila, -(etileno)-O-(etileno)-fenila, -metileno-Ometila, -metileno-O-etila, -etileno-O-metila, -etileno-O-etila, -(metileno)N(CH3)-CO-(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(etila), -(etileno)-N(CH3)-CO(metila), -(etileno)-N(CH3)-CO-(etila), -NH-CO-(metileno)-O-(metila), -NHCO-(metileno)-O-(etila), -NH-CO-(etileno)-O-(metila), -NH-CO-(etileno)-O(etila), -metileno-NH-CO-(metila), -metileno-NH-CO-(etila), -etileno-NH-CO(metila), -etileno-NH-CO-(etila), -metileno-NH-CO-(metileno)-N(metila)2, metileno-NH-CO-(etileno)-N(metila)2, -etileno-NH-CO-(metileno)-N(metila)2, etileno-NH-CO-(etileno)-N(metila)2, -metileno-NH-CO-(metileno)-O-(metila), metileno-NH-CO-(etileno)-O-(metila), -etileno-NH-CO-(metileno)-O-(metila), metileno-NH-CO-(metileno)-O-(etila), -metileno-NH-CO-(etileno)-O-(etila), Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 21/44
  19. 19/37 etileno-NH-CO-(metileno)-O-(etila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(etileno)-O-(metila), -(etileno)-N(CH3)-CO(metileno)-O-(metila), -(metileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O-(etila), (metileno)-N(CH3)-CO-(etileno)-O-(etila), -(etileno)-N(CH3)-CO-(metileno)-O(etila), -O-(metileno)-fenila, -O-(etileno)-fenila, -CO-fenila, sendo que a fenila nos grupos acima pode ou não ser substituída com um ou vários outros grupos selecionados a partir de F, Cl,
    Br, metila, etila, propila, -O-metila, -O-etila, -O-propila, -OH e CF3, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    17. Compostos da fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:
    R3 é um grupo selecionado a parir de oxazol, imidazol e tiazol, sendo que estes grupos podem ser eventualmente substituídos com um, dois ou três outros grupos selecionados independentemente um do outro a partir de metila, etila, propila, isopropila, O-metila, O-etila, O-propila, Oisopropila, OH, F, Cl, Br, CF3, fenila, hetarila e C3-6-cicloalquila bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    18. Compostos da fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou
    2, caracterizados pelo fato de que
    X é SO2, bem como sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    19. Composto de fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que são selecionados dentre:
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 22/44
  20. 20/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 23/44
  21. 21/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 24/44
  22. 22/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 25/44
  23. 23/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 26/44
  24. 24/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 27/44
  25. 25/37
    Cl
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 28/44
  26. 26/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 29/44
  27. 27/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 30/44
  28. 28/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 31/44
  29. 29/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 32/44
  30. 30/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 33/44
  31. 31/37
    O HN
    O
    NH2
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 34/44
  32. 32/37
    O
    HN
    HN
    HN
    O
    O
    HN
    HN
    HN
    O HN
    HN
    O HN
    HN
    HN
    HN
    O HN
    N-N
    HN
    O
    N—
    HN
    HN
    HN
    O ,O ^S'
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 35/44
  33. 33/37
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 36/44
  34. 34/37
    Cl
    HN
    HN
    HN
    O HN
    O HN
    HN
    HN
    O HN
    O HN
    O HN
    HN
    O HN
    HN
    O HN
    HN
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 37/44
  35. 35/37
    bem como sais farmacologicamente aceitáveis do mesmo.
    20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser utilizado como medicamento.
    21. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças das articulações, da pele ou dos olhos e câncer selecionado do grupo consistindo em artrite reumatoide, leucemias agudas e crônicas tais como leucemia linfática aguda e mielóide aguda, leucemia linfática crônica e mielóide crônica e tumores ósseos, tais como osteossarcoma e todos os tipos de gliomas tais como oligodendroglioma e glioblastoma.
    22. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças das vias respiratórias ou pulmonares, que são acompanhadas de uma alta produção de muco, inflamações e/ou doenças obstrutivas das vias respiratórias
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 38/44
  36. 36/37 selecionado do grupo consistindo em bronquite aguda, alérgica ou crônica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), tosse, enfisema pulmonar, rinite ou sinusite alérgica ou não alérgica, rinite ou sinusite crônica, asma, alveolite, doença dos agricultores, vias respiratórias hiper-reativas, bronquite ou pneumonite infecciosa, asma pediátrica, bronquiectasias, fibrose pulmonar, ARDS (síndrome do desconforto respiratório do adulto), edema bronquial, edema pulmonar, bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial causadas por vários motivos, tais como aspiração, inalação de gases tóxicos ou bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial causadas por insuficiência cardíaca, radiação, quimioterapia, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfa1-antitripsina.
    23. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias e/ou obstrutivas, tais como COPD, sinusite crônica, asma, doença de Crohn e colite ulcerosa.
    24. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal selecionado do grupo consistindo em alterações inflamatórias agudas ou crônicas na inflamação da vesícula biliar, doença de Crohn, colite ulcerativa, pseudopolipos inflamatórios, pólipos juvenis, colite cística profunda, pneumatose cistóide intestinal, doenças do duto biliar e da vesícula biliar, por exemplo, cálculos biliares e conglomerados.
    25. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso periférico ou central, selecionado do grupo consistindo em depressão, depressão bipolar ou maníaca, estados de angústia agudos e crônicos, esquizofrenia, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla aguda ou crônica, estados dolorosos agudos ou crônicos, lesões do cérebro provocadas por acidente vascular cerebral, hipóxia ou trauma crânio-encefálico.
    Petição 870190059531, de 27/06/2019, pág. 39/44
  37. 37/37
    26. Formulações farmacêuticas, caracterizadas pelo de que contêm um ou mais compostos da fórmula 1, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
    27. Formulações farmacêuticas, caracterizadas pelo de que contêm um ou mais compostos da fórmula 1, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em combinação com uma ou mais substâncias ativas selecionadas do grupo que consiste em anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, outros inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas LTD4, inibidores de CCR3, inibidores de iNOS e inibidores de SYK.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
US8653282B2 (en) 2007-10-18 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Preparation of dihydrothieno [3,2-D] pyrimidines and intermediates used therein
CA2705414C (en) * 2007-10-19 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines
WO2009050236A1 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
CN101827853A (zh) 2007-10-19 2010-09-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 杂环取代的哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶
CA2753604A1 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations containing pde4-inhibitors and nsaids
WO2011124524A1 (de) 2010-04-08 2011-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten
EP2555774B1 (de) 2010-04-08 2015-10-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Arnzeimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und ep4-rezeptor-antagonisten
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
US9013997B2 (en) * 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
US9499519B2 (en) 2012-12-26 2016-11-22 Medivation Technologies, Inc. Fused pyrimidine compounds and use thereof
WO2014117948A1 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Grünenthal GmbH Novel substituted condensed pyrimidine compounds
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
HUP1300139A2 (en) * 2013-03-06 2014-09-29 Richter Gedeon Nyrt Phenoxypiperidine h3 antagonists
CN104892720B (zh) * 2014-03-07 2016-10-26 华东师范大学 4,4-二甲基石胆酸-2,3-骈n-芳基吡唑衍生物及其制备方法和应用
WO2018003962A1 (ja) * 2016-06-30 2018-01-04 国立研究開発法人理化学研究所 新規化合物又はその薬理学的に許容される塩
CN111108109A (zh) 2017-09-20 2020-05-05 利奥制药有限公司 取代的二氢噻吩并嘧啶及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
EA202090977A1 (ru) 2017-10-23 2020-09-04 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Новая комбинация активных агентов для лечения прогрессирующих фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (pf-ild)
ES2935615T3 (es) 2017-12-15 2023-03-08 Union Therapeutics As Azetidina dihidrotienopiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
WO2019115774A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Leo Pharma A/S Substituted azetidine dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2019115775A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Leo Pharma A/S Substituted tetrahydropyran dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2020048827A1 (en) * 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 1, 3, 9-triazaspiro[5.5] undecan-2-one compounds
US20230190754A1 (en) 2021-12-09 2023-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Therapeutic combinations for the treatment of Progressive Fibrosing interstitial lung diseases
TW202339731A (zh) 2021-12-09 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療進行性纖維化間質性肺病之新穎口服醫藥組合物及劑量療法
WO2023232135A1 (zh) * 2022-06-02 2023-12-07 西藏海思科制药有限公司 Pde4b抑制剂及其用途
CN117247395A (zh) * 2022-06-16 2023-12-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Pde4b抑制剂
CN115040503B (zh) * 2022-07-26 2023-10-10 云南民族大学 螺环二烯酮型木脂素类化合物在制药中的应用
WO2024032673A1 (zh) * 2022-08-09 2024-02-15 西藏海思科制药有限公司 Pde4b抑制剂及其用途
WO2024068386A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions with a pde4b-inhibitor
WO2024067660A1 (zh) * 2022-09-29 2024-04-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 氮杂稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470336A1 (de) 1962-07-04 1969-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue Dihydrothieno-[3,4-d]-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL124131C (pt) 1963-06-17
DE1470356A1 (de) 1964-01-15 1970-04-30 Thomae Gmbh Dr K Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE663693A (pt) 1965-03-31
DE2032687A1 (en) 1970-07-02 1972-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Cardiovascular 2-aminoalkylamino-thienopyrimidines - and 4-morpholino derivatives from 4-diethanolamino-compounds by intramolecular cyclisa
BE754606A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Thomae Gmbh Dr K Nouvelles 2-aminoalcoylamino-thieno(3,2-d)pyrimidines et leurs procedesde fabrication
DE1940572A1 (de) 1969-08-08 1971-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-Aminoalkylamino-thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3763156A (en) * 1970-01-28 1973-10-02 Boehringer Sohn Ingelheim 2-heterocyclic amino-4-morpholinothieno(3,2-d)pyrimidines
FR2082496A5 (pt) 1970-03-18 1971-12-10 Westinghouse Freins & Signaux
DE2121950A1 (en) 1971-05-04 1972-11-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Thieno(3,2-d)pyrimidine derivs - with thrombocyte aggregation inhibiting activity
DE2750288A1 (de) * 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4256737A (en) * 1979-06-11 1981-03-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting depot injectable formulations for LH-RH analogues
US5187168A (en) * 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
US5491201A (en) 1992-02-06 1996-02-13 The Dow Chemical Company Mesogenic cyclic imino ether-containing compositions and polymerization products thereof
JPH07330777A (ja) 1994-06-08 1995-12-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体
JPH09301958A (ja) 1996-05-09 1997-11-25 Nippon Shoji Kk 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
US6339089B2 (en) 1997-08-13 2002-01-15 Fujirebio Inc. Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same
JP2003520042A (ja) 2000-01-24 2003-07-02 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 誘導性一酸化窒素シンターゼ発現のアンチセンスモジュレーション
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
OA12403A (en) 2000-10-12 2006-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament.
DE10064994A1 (de) 2000-12-23 2002-07-04 Merck Patent Gmbh Sulfamidothienopyrimidine
CN100343258C (zh) 2001-04-30 2007-10-17 美国拜尔公司 新的4－氨基－5,6－取代的噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物
AR035700A1 (es) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
BR0210537A (pt) 2001-06-22 2004-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Anticolinérgico cristalino, processo para a sua preparação e sua aplicação para a preparação de um medicamento
US6587548B2 (en) * 2001-07-17 2003-07-01 Hewlett-Packard Development Co., L.P. Method and system of using a single telephone number for multiple services
AU2002364211A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
AU2003202263A1 (en) 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
SE0203304D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
RS20050810A (en) 2003-04-29 2007-08-03 Pfizer Inc., 5,7-diaminopyrazolo(4,3-d)pyrimidines useful in the treatment of hypertension
EP1654385A4 (en) 2003-05-16 2006-11-08 Wisconsin Alumni Res Found METHOD FOR ISOLATING AND CLONING HIGH MOLECULAR WEIGHT POLYNUCLEOTIDE MOLECULES FROM THE ENVIRONMENT
JP2005003345A (ja) 2003-05-21 2005-01-06 Showa Denko Kk 換気兼熱交換装置および空調システム
MX338455B (es) * 2003-10-02 2016-04-18 Dsm Ip Assets Bv Produccion de altos niveles de dha en microalgas usando cantidades modificadas de cloruro y potasio.
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
ATE457309T1 (de) 2003-12-23 2010-02-15 Serodus As Modulatoren von peripheren 5-ht-rezeptoren
WO2005082865A1 (ja) 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
GB0427403D0 (en) 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
DE102005019201A1 (de) 2006-04-19 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
EP1940392A2 (en) 2005-05-11 2008-07-09 Nycomed GmbH Combination of the pde4 inhibitor and a tetrahydrobiopterin derivative
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
SI2137196T1 (sl) 2007-04-20 2011-01-31 Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome House Tricikliäśne spojine, ki vsebujejo duĺ ik, uporabne kot antibakterijska sredstva
US8653282B2 (en) 2007-10-18 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Preparation of dihydrothieno [3,2-D] pyrimidines and intermediates used therein
JP2011500621A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規フェニル置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
CA2705414C (en) 2007-10-19 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines
US8796460B2 (en) 2007-10-19 2014-08-05 Mercky Sharp & Dohme Corp. Compounds for inhibiting KSP kinesin activity
KR20100090777A (ko) 2007-10-19 2010-08-17 아스트라제네카 아베 대사성 글루타메이트 수용체 (ｍｇｌｕｒ)의 조절제로서의 테트라졸 유도체
WO2009050236A1 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
FR2922550B1 (fr) * 2007-10-19 2009-11-27 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-aryl/heteroalkyloxy benzothiazole et benzimidazole, application comme medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de cmet
CN101827853A (zh) 2007-10-19 2010-09-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 杂环取代的哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶
CA2753604A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations containing pde4-inhibitors and nsaids
EP2400961B1 (de) 2009-02-27 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Arzneimittelkombinationen enthaltend pde4-inhibitoren und nsaids
US20130059866A1 (en) * 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma

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