KR101548975B1 - 치환된 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 1의 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 신규한 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘은 호흡기 또는 위장 장애 또는 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 말초 또는 중추 신경계 질환 또는 암의 치료에 적합하다.
화학식 1
Figure 112010031935286-pct00316

위의 화학식 1에서,
X는 SO 또는 SO2, 바람직하게는 SO이고,
R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 제시된 의미를 갖는다.

Description

치환된 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘 {Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines}
본 발명은 신규한 화학식 1의 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘설폭사이드, 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112010031935286-pct00001
위의 화학식 1에서,
X는 SO 또는 SO2, 바람직하게는 SO이고,
R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 기술된 의미를 갖는다.
이들 신규한 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘설폭사이드는 호흡기 또는 위장 호소증상 또는 질환, 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 말초 또는 중추신경계 질환 또는 암의 치료에 적합하다.
미국 특허 제3,318,881호 및 BE 제663693호는 심혈관제 및 진정제 특성을 갖는 피페라지노-디하이드로티에노-[3,2-d]피리미딘의 제조방법을 기술한다. 국제공개공보 제WO 2006/111549호 및 EP 제06112779.1호(EP 제1847543호)는 각각 피페리딘 대신 피페라진으로 치환된 디하이드로티에노-피리미딘설폭사이드를 기술한다.
놀랍게도, 피페라지노-디하이드로티에노피리미딘설폭사이드 이외에도, R3 및 R4가 제1항에서 기술된 의미를 갖는 화학식 1의 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘설폭사이드, 특히 X가 SO인 화학식 1의 피페리디노-디하이드로티에노피리미딘설폭사이드는 염증성 질환 치료에 특히 적합하며, 이는 종래 기술로부터의 상응하는 피페라지노-디하이드로티에노피리미딘설폭사이드에 비해 탁월하다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112010031935286-pct00002
위의 화학식 1에서,
X는 SO 또는 SO2이고,
R1은 H 또는 C1-6-알킬이고,
R2는 H이거나; C1-10-알킬 및 C2-6-알케닐로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐 및 C1-3-플루오로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나, OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, C6-10-아릴, -헤트, 헤트아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 -C3-10-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, 할로겐, OR2.1, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, 헤트는 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분 포화되고 임의로 융합(anellating)되거나 임의로 브릿징(bridging)된 3원 내지 11원의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
여기서, 헤트아릴은 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 융합된 5원 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
여기서, 사이클로알킬은 포화되거나 부분 포화될 수 있고,
여기서, R2.1은 H이거나; C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노- 또는 바이사이클릭, -C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 헤트-C1-6-알킬렌, C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10-아릴, 헤테로아릴 및 -헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, O-(C1-3-알킬), 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R2.2 및 R2.3은 서로 독립적으로 H이거나; C1-6-알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10-아릴, 헤트, 헤트아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, SO2-(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2는 C1-3-알킬 그룹을 통해 1회 이상 임의로 브릿징될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 C3-10 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 분지되거나 분지되지 않은 C1-6-알칸올, C1-3-플루오로알킬, C1-3-알킬렌-OR2.1, OR2.1, COOR2.1, -SO2-NR2.2R2.3, 헤트, -NH-CO-O-(C1-6-알킬), -NH-CO-(C1-6-알킬), -NH-CO-O-(C6-10-아릴), -NH-CO-(C6-10-아릴), -NH-CO-O-헤트아릴, -NH-CO-헤트아릴, -NH-CO-O-(C1-3-알킬렌)-(C6-10-아릴), -NH-CO-(C1-3-알킬렌)-(C6-10-아릴), -N(C1-3-알킬)-CO-(C1-6-알킬), -N(C1-3-알킬)-CO-O-(C6-10-아릴), -N(C1-3-알킬)-CO-(C6-10-아릴), -N(C1-3-알킬)-CO-O-헤트아릴, -N(C1-3-알킬)-CO-헤트아릴, -N(C1-3-알킬)-CO-O-(C1-3-알킬렌)-(C6-10-아릴), -N(C1-3-알킬)-CO-(C1-3-알킬렌)-(C6-10-아릴), C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 사이클로알킬 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2는 모노- 또는 폴리사이클릭 C6-10-아릴이며, 상기 아릴은 OH, SH 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있거나 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C3-10-사이클로알킬, 헤트, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, CF3, CHF2, CH2F, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, C6-10-아릴, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이는 이어서 OH, OR2.1, CF3, CHF2, CH2F, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2는 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, OH, 옥소, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2.1, C1-3-알킬렌-OR2.1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 헤트, 헤트아릴, C1-3-알킬렌-OR2.1 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
NR1R2는 함께 헤테로사이클릭 C4-7 환을 나타내며, 이는 임의로 브릿징될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 OH, OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR .1, 옥소, 할로겐, C1 -6-알킬, C6 -10-아릴, COOR2 .1, CH2-NR2 .2-COO-R2.1, CH2-NR2.2-CO-R2.1, CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R3은 C6-10-아릴이며, 상기 아릴은 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, -C1-3-알킬렌-OR2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-NH-헤트아릴, -CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(CH3)-(C1-3-알킬렌)-헤트, -CO-N(CH3)-(C1-3-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(C3-7-사이클로알킬)-헤트, -CO-NR2.2R2.3, -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트, NR2.2-CO-R2.1, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-2-알킬렌, 헤트-C1-2-알킬렌, -헤트, -CO-헤트, CO-N(CH3)-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌 및 헤트아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 OH, 할로겐, -C1-3-플루오로알킬, 옥소, 메틸 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R3은 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, C1-3-플루오로알킬, CN, OH, 옥소, -C1-6-알킬, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, SO-R2.1, SO2-R2.1, -O-R2.1, -COOR2.1, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), C6-10-아릴, 헤트, C3-7-사이클로알킬 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, 할로겐, -C1-3-플루오로알킬, C1-6-알킬, C6-10-아릴, -COO(C1-3-알킬) 및 O-(C1-3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R3은 -O-R3.1이고,
여기서, R3.1은 -C1-6-알킬, -C6-10-아릴, -C1-3-알킬렌-C6-10-아릴, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, CO-(C1-5-알킬), -CO-(C1-3-플루오로알킬), -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(C1-3-알킬)-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(C1-3-알킬)-헤트, -CO-N(C3-7-사이클로알킬)-헤트, -C1-3-알킬렌-OR2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOH, COO-(C1-4-알킬), -O-C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)2, CO-NR2.2R2.3, NR2.2-CO-R2.1, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-2-알킬렌, 헤트-C1-2-알킬렌, -CO-헤트, 헤트, -CO-C3-7-사이클로알킬, -CO-N(C1-3-알킬)-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌 및 헤트아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 F, Cl, Br, 메틸, O-메틸, 에틸, O-에틸, OH, 옥소 및 CF3으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R4는 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, 메틸, 에틸, -O-(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-OH, -COO(C1-3-알킬), -CO-헤트, -(C1-2-알킬렌)-NH-SO2-(C1-2-알킬), -(C1-2-알킬렌)-N(C1-3-알킬)-SO2-(C1-2-알킬), -(C1-2-알킬렌)-O-(C1-2-알킬렌)-C6-10-아릴, -C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬, -(C1-2-알킬렌)-N(C1-3-알킬)-CO-(C1-2-알킬), -NH-CO-(C1-3-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬렌)-N(C1-3-알킬)2, -O-(C1-2-알킬렌)-(C6-10-아릴), -C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), -CO-(C6-10-아릴), -(C1-2-알킬렌)-N(C1-3-알킬)-CO-(C1-2-알킬렌)-O-(C1-3-알킬)이고, 상기 그룹에서 아릴은 이어서 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-사이클로프로필, -OH 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R3 및 R4가 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 불포화되거나 포화되거나 부분적으로 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 할로겐, OH, 옥소, C1-3-플루오로알킬, CN, C1-6-알킬, -O-R2.1, -COOR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, C6-10-아릴, C3-7-사이클로알킬, 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명은 명백히 화학식 1의 화합물의 설폭사이드-황 원자에서 입체중심과 관련하여 화학식 A의 R-에난티오머 및 화학식 A'의 S-에난티오머 둘 다에 관한 것이다.
[화학식 A]
Figure 112010031935286-pct00003
[화학식 A']
Figure 112010031935286-pct00004
또한,
X가 SO 또는 SO2이고,
R1이 H이고,
R2가 H이거나; C1-10-알킬이며, 상기 알킬은 할로겐 및 C1-3-플루오로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나 OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, 페닐, 헤트, 헤트아릴, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이는 이어서 OH, F, Cl, Br, OR2.1, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, C1-6-알칸올, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, 헤트가 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분 포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 포화되거나 부분 포화된 7원 내지 11원의 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
헤트아릴이 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 각각의 경우 함유하는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로아릴 또는 7원 내지 11원의 바이사이클릭 방향족 헤테로아릴이고,
사이클로알킬이 포화되거나 부분 포화될 수 있고,
R2.1이 H이거나; C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 헤트-C1-6-알킬렌, -C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Cl, C1-6-알킬, -O-(C1-3-알킬) 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R2.2 및 R2.3이 서로 독립적으로 H이거나; C1-6-알킬, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬, 페닐-C1-3-알킬렌, 헤트아릴-C1-3-알킬렌, 페닐, 헤트, 헤트아릴, CO-NH2, -CO-NHCH3, -CON(CH3)2, SO2-(C1-2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Cl, C1-6-알킬, 페닐 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2가 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 분지되거나 분지되지 않은 C1-6-알칸올, C1-3-플루오로알킬, OR2.1, C1-3-알킬렌-OR2.1, OR2.1, COOR2.1, SO2-NR2.2R2.3, -헤트, -NH-CO-O-(페닐), 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, -헤트아릴-C1-6-알킬렌, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이는 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, 페닐 및 -NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2가 페닐이며, 상기 페닐은 OH, SH 또는 할로겐에 의해 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C3-7-사이클로알킬, C3-7 헤테로사이클, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, -헤트-C1-6-알킬렌, -헤트아릴-C1-6-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2가 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, OH, 옥소, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2.1, -C1-3-알킬렌-OR2.1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, -헤트아릴-C1-6-알킬렌, -헤트, -헤트아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 NR1R2가 함께 헤테로사이클릭 C4 -7 환을 나타내며, 이는 임의로 브릿징될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 OH, OR2 .1, C1 -3-알킬렌-OR .1, 옥소, F, Cl, C1 -6-알킬, 페닐, COOR2 .1, CH2-NR2.2-COO-R2.1, CH2-NR2.2-CO-R2.1, CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R3이 나프탈렌 또는 페닐이며, 상기 나프탈렌 또는 페닐은 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, -C1-3-알킬렌-OR2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-NH-헤트아릴, -CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(CH3)-(C1-3-알킬렌)-헤트, -CO-N(CH3)-(C1-3-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(C3-7-사이클로알킬)-헤트, CO-NR2.2R2.3, -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트, -NR2.2-CO-R2.1, 페닐, 페닐-C1-2-알킬렌, -헤트-C1-2-알킬렌, -헤트, -CO-헤트, -CO-N(CH3)-헤트, CO-N(CH3)-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬렌, -헤트아릴-C1-2-알킬렌 및 -헤트아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 OH, F, Cl, -C1-3-플루오로알킬, 옥소, 메틸 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R3이 헤트 및 헤트아릴으로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, C1-3-플루오로알킬, CN, OH, 옥소, -C1-6-알킬, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, SO-R2.1, SO2-R2.1, -O-R2.1, -COOR2.1, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), 페닐, 헤트, C3-7-사이클로알킬 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, -C1-3-플루오로알킬, C1-6-알킬, 페닐, -COO(C1-3-알킬) 및 O-(C1-3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R3이 -O-R3.1이고,
여기서, R3.1이 -C1-6-알킬, -페닐, -C1-3-알킬렌-페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, CO-(C1-5-알킬), -CO-(C1-3-플루오로알킬), -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(C3-7-사이클로알킬)-헤트, -C1-3-알킬렌-OR2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOH, COO-(C1-4-알킬), -O-C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)2, CO-NR2.2R2.3, NR2.2-CO-R2.1, 페닐, 페닐-C1-2-알킬렌, 헤트-C1-2-알킬렌, -CO-헤트, 헤트, -CO-C3-7-사이클로알킬, -CO-N(CH3)-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌 및 헤트아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 임의로 치환되고, 상기 그룹은 이어서 F, Cl, Br, 메틸, O-메틸, 에틸, O-에틸, OH, 옥소 및 CF3으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R4가 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, 메틸, 에틸, O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필, -C1-3-알킬렌-OH, -COO(C1-3-알킬), -CO-헤트, -(C1-2-알킬렌)-NH-SO2-(C1-2-알킬), -(C1-2-알킬렌)-N(CH3)-SO2-(C1-2-알킬), -(C1-2-알킬렌)-O-(C1-2-알킬렌)-페닐, -C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬, -(C1-2-알킬렌)-N(CH3)-CO-(C1-2-알킬), -NH-CO-(C1-3-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬렌)-N(C1-3-알킬)2, -O-(C1-2-알킬렌)-페닐-C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), -CO-페닐, -(C1-2-알킬렌)-N(CH3)-CO-(C1-2-알킬렌)-O-(C1-3-알킬)이고, 여기서 상기 그룹 중의 페닐은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -OH 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 기타 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R3 및 R4이 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 불포화되거나 포화되거나 부분 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 F, Cl, Br, OH, 옥소, C1-3-플루오로알킬, CN, C1-6-알킬, -O-R2.1, -COOR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, 페닐, C3-7-사이클로알킬, 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 바람직하다.
또한,
X가 SO이고,
R1이 H이고,
R2가 H이거나; C1-6-알킬이며, 상기 알킬은 F, Cl, CF3, CHF2 또는 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나 OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, 페닐, 헤트, 헤트아릴, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OR2.1, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메탄올, 에탄올, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, 헤트가 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분 포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클이고,
여기서, 헤트아릴이 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로아릴이고,
여기서, 사이클로알킬이 포화되거나 부분 포화될 수 있고,
여기서, R2.1이 H이거나; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메탄올, 에탄올, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬, 페닐-C1-2-알킬렌, -헤트아릴-C1-2-알킬렌, -헤트-C1-2-알킬렌, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬렌, 페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
여기서, R2.2 및 R2.3이 서로 독립적으로 H이거나; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬, 페닐-C1-3-알킬렌, 헤트아릴-C1-3-알킬렌, 페닐, -헤트, -헤트아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, SO2-(C1-2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2가 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 C1-2-알칸올, C1-3-플루오로알킬, C1-3-알킬렌-OR2.1, OR2.1, COOR2.1, SO2-NR2.2R2.3, -헤트, -NH-CO-O-(페닐), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 페닐-C1-2-알킬렌, -헤트아릴-C1-2-알킬렌, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이는 이어서 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2가 페닐이며, 상기 페닐은 OH, SH, F, Cl 또는 Br에 의해 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, -헤트, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CF3, CHF2, CH2F, 페닐-C1-2-알킬렌, 헤트-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이는 이어서 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R2가 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, OH, 옥소, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 또는 OR2.1, C1-3-알킬렌-OR2.1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, 메탄올, 에탄올, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌, -헤트, -헤트아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R3이 나프탈렌 또는 페닐이며, 상기 나프탈렌 또는 페닐은 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO-CH3, COOCH3, COOCH2CH3, -CO-NH-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-NH-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-NH-헤트아릴, -CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(CH3)-(메틸렌)-헤트, -CO-N(CH3)-(에틸렌)-헤트, -CO-N(CH3)-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-N(사이클로프로필)-헤트, CO-NH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(메틸렌)-헤트, -CO-NH-(에틸렌)-헤트, -NH-CO-메틸, NCH3-CO-메틸, -NH-CO-에틸 , NCH3-CO-에틸, -NH-CO-프로필 , NCH3-CO-프로필, -NH-CO-이소프로필, NCH3-CO-이소프로필, 페닐, 페닐-메틸렌, 페닐-에틸렌, 헤트-메틸렌, 헤트-에틸렌, -헤트, -CO-헤트, -CO-N(CH3)-헤트, CO-N(CH3)-사이클로프로필, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-메틸렌, C3-7-사이클로알킬-에틸렌, 헤트아릴-메틸렌, 헤트아릴-에틸렌, -헤트아릴, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) 및 -N(CH3)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이들 그룹은 OH, F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, 옥소, 메틸 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R3이 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-프로필, -COO-이소프로필, SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), 페닐, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이는 이어서 OH, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸 및 O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R3이 -O-R3.1이고,
여기서, R3.1이 -C1-3-알킬, -페닐, -C1-3-알킬렌-페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, CF3, CHF2, CH2F, CO-(메틸), CO-(에틸), CO-(프로필), CO-(이소프로필), -CO-(CF3), -CO-NH-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-NH-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(프로필렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(이소프로필렌)-헤트아릴-CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(사이클로프로필)-헤트, -CO-N(C5-7-사이클로알킬)-헤트, -메틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-메틸, -프로필렌-O-메틸, -메틸렌-O-에틸, -에틸렌-O-에틸, -프로필렌-O-에틸, -메틸렌-NH2, -메틸렌-NHCH3, -메틸렌-N(CH3)2, -에틸렌-NH2, -에틸렌-NHCH3, -에틸렌-N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHCH3, -O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필, O-부틸, O-이소부틸, -SO-CH3, SO-에틸, -SO-프로필, -SO-이소프로필, SO2-메틸, -SO2-에틸, SO2-프로필, SO2-이소프로필, COOH, COO-(메틸), COO-(에틸), COO-(프로필), COO-(이소프로필), -O-메틸렌-N(메틸)2, -O-에틸렌-N(메틸)2, -O-메틸렌-N(에틸)2, -O-에틸렌-N(에틸)2, CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CH3)2, -NH-CO-메틸, -NCH3-CO-메틸, -NH-CO-에틸, NCH3-CO-에틸, 페닐, 페닐-메틸렌, 페닐-에틸렌, 헤트-메틸렌, 헤트-에틸렌, -CO-헤트, 헤트, -CO-C5-7-사이클로알킬, -CO-사이클로프로필, -CO-N(CH3)-C5-7-사이클로알킬, -CO-N(CH3)-사이클로프로필, C5-7-사이클로알킬, 사이클로프로필, C5-7-사이클로알킬-메틸렌, C5-7-사이클로알킬-에틸렌, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로프로필-에틸렌, 헤트아릴-메틸렌, 헤트아릴-에틸렌 및 헤트아릴로부터 서로 독립적으로 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 F, Cl, Br, 메틸, O-메틸, 에틸, O-에틸, OH, 옥소 및 CF3로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R4가 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, 메틸, 에틸, O-메틸 또는 O-에틸, -메틸렌-OH, -에틸렌-OH, -프로필렌-OH, 이소프로필렌-OH, -COO(메틸), -COO(에틸), -COO(프로필), -COO(이소프로필), -CO-헤트, -(메틸렌)-NH-SO2-(메틸), -(메틸렌)-NH-SO2-(에틸), -(에틸렌)-NH-SO2-(메틸), -(에틸렌)-NH-SO2-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-SO2-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-SO2-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-SO2-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-SO2-(에틸), -(메틸렌)-O-(메틸렌)-페닐, -(메틸렌)-O-(에틸렌)-페닐, -(에틸렌)-O-(메틸렌)-페닐, -(에틸렌)-O-(에틸렌)-페닐, -메틸렌-O-메틸, -메틸렌-O-에틸, -에틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-에틸, -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸), -NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -NH-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -NH-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸), -에틸렌-NH-CO-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-N(메틸)2, -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-N(메틸)2, -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-N(메틸)2, -에틸렌-NH-CO-(에틸렌)-N(메틸)2, -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -O-(메틸렌)-페닐, -O-(에틸렌)-페닐, -CO-페닐이고, 여기서 상기 그룹에서 페닐은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -OH 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 기타 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
또는 R3 및 R4가 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 불포화되거나 포화되거나 부분 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸, O-에틸, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH3), SO-(CH2CH3), CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 페닐, C5-7-사이클로알킬, 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 더욱 바람직하다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 또한 R2가 화학식 2에 따르는 그룹인 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112010031935286-pct00005
위의 화학식 2에서,
R6은 OH 또는 NH2이고,
R5는 C1-4-알킬, S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 및 페닐로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Br, OR2.1, 옥소, 메틸, 에틸, 메탄올, 에탄올, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 또한 R2가 화학식 2에 따르는 그룹인 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112010031935286-pct00006
위의 화학식 2에서,
R6은 OH 또는 NH2이고,
R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
바람직하게는, 본 발명은 또한 R2가 스피로 위치에서 -CH2-OR2.1, 분지되거나 분지되지 않은 C2-6-알킬렌-OR2.1, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, -CF3, CHF2, CH2F 및 C2-4-플루오로알킬로부터 선택된 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 모노사이클릭 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬 환이고, 여기서, R2.1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, R2가 -NH2, CH2-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -NH-CO-(3급-부틸), -NH-CO-O-(3급-부틸), -N(CH3)-CO-(3급-부틸), -N(CH3)-CO-O-(3급-부틸), -CF3, -CHF2, CH2F, F, Cl 및 Br로부터 선택된 또 다른 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 사이클로프로필인 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 바람직하다.
또한, R2가 1개 또는 2개의 메타 위치에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, F, Cl, Br, OH, OR2.1, COOR2.1, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐이고, 여기서 R2.1는 H, 메틸 또는 에틸일 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 바람직하다.
또한, R2가 각각의 경우 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹이 불소, 염소, 브롬, CF3, CHF2, CH2F, OH 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 또는 OR2.1, C1-3-알킬렌-OR2.1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클, C5-10-헤테로아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서, R2.1, R2.2 및 R2.3이 위에서 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명은 바람직하게는 또한 R2가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 포화된 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OH, 옥소, NH2, NHCH3 및 N(CH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 또한 R2가 피페리딘 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 옥소, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 또한 R3이 나프탈렌 또는 페닐이며, 상기 나프탈렌 또는 페닐은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3, SO2-CH3, SO2-CH2CH3, COOCH3 및 CO-O-CH2CH3으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 임의의 위치에서 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 또한
R3이 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, C5-7-사이클로알킬, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-프로필, -COO-이소프로필, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), 페닐, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-프로필, -COO-이소프로필 및 O-메틸, O-에틸, O-프로필 및 O-이소프로필로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R4가 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, 메틸, 에틸, O-메틸 또는 O-에틸이고,
여기서, 헤트가 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분 포화된 모노사이클릭 3원 내지 7원의 헤테로사이클 또는 융합되고 포화되거나 부분 포화된 7원 내지 11원의 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
여기서, 헤트아릴이 각각 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로아릴 또는 융합된 7원 내지 11원의 바이사이클릭 방향족 헤테로아릴이고,
여기서, 사이클로알킬이 포화되거나 부분 포화될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 바람직하게는 R3이 인돌, 디하이드로인돌, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 테트라하이드로퀴나졸린, 벤조이속사졸, 디하이드로벤조이속사졸, 벤족사진, 디하이드로벤족사진, 벤조티아졸, 디하이드로벤조티아졸, 트리아졸로피리딘, 디하이드로트리아졸로피리딘, 벤조푸란, 디하이드로벤조푸란, 이소벤조푸란 및 디하이드로이소벤조푸란으로부터 선택된 포화되거나 부분 포화된 7원 내지 11원의 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 11원의 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-프로필, -COO-이소프로필, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), 페닐, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 푸라닐 및 피리디닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸 및 O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 바람직하게는 또한 R3이 이미다졸, 디하이드로이미다졸, 옥사디아졸, 옥사디아졸리딘, 피라졸, 피리딘 및 디하이드로피라졸로부터 선택되는 포화되거나 부분 포화된 모노사이클릭 3원 내지 7원의 헤테로사이클 또는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-프로필, -COO-이소프로필, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), 페닐, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 푸라닐 및 피리디닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 또한 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸 및 O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 바람직하게는 R3 및 R4가 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 불포화되거나 부분 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 3원 내지 11원의 헤테로사이클을 형성하며; 상기 헤테로사이클은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸, O-에틸, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), 페닐, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 포화되거나 부분 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클 및 5원 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 바람직하게는 또한 R3 및 R4가 함께, 테트라하이드로퀴나졸린, 테트라하이드로벤족사진 및 디하이드로인돌, 디하이드로이소벤조푸란으로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸, O-에틸, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), 페닐, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 포화되거나 부분 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클 및 5원 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 또한
R3이 -O-R3.1이고,
여기서, R3.1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, -페닐, -메틸렌-페닐, -에틸렌-페닐, -프로필렌-페닐, -이소프로필렌-페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, -CF3, CHF2, CH2F, CO-(메틸), CO-(에틸), CO-(프로필), CO-(이소프로필), CO-(부틸), CO-(이소부틸), -CO-(CF3), -CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-NH-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-NH-(프로필렌)-헤트아릴, -CO-NH-(이소프로필렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(프로필렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(이소프로필렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(C3-7-사이클로알킬)-헤트, -메틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-메틸, -메틸렌-O-에틸, -에틸렌-O-에틸, -메틸렌-NH2, -에틸렌-NH2, -메틸렌-NHCH3, -에틸렌-NHCH3, -메틸렌-N(CH3)2, -에틸렌-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3), -SO2-CH3, -SO2-(CH2CH3), COOH, COO-(메틸), COO-(에틸), COO-(프로필), COO-(이소프로필), -O-메틸렌-N(메틸)2, -O-에틸렌-N(메틸)2, -O-메틸렌-N(에틸)2, -O-에틸렌-N(에틸)2, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, NH-CO-메틸, NCH3-CO-메틸, NH-CO-에틸, N(CH3)-CO-에틸, 페닐, 페닐-메틸렌, 페닐-에틸렌, 헤트-메틸렌, 헤트-에틸렌, -CO-헤트, 헤트, -CO-C4-7-사이클로알킬, -CO-사이클로프로필, -CO-N(CH3)-사이클로프로필, -CO-N(CH3)-C4-7-사이클로알킬, C4-7-사이클로알킬, 사이클로프로필, C4-7-사이클로알킬-메틸렌, 사이클로프로필-메틸렌, C4-7-사이클로알킬-에틸렌, 사이클로프로필-에틸렌, 헤트아릴-메틸렌, 헤트아릴-에틸렌 및 헤트아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 F, Cl, Br, 메틸, O-메틸, 에틸, O-에틸, OH, 옥소 및 CF3으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,
기타 변수들이 위에서 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물들 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서, R4가 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, 메틸, 에틸, O-메틸 또는 O-에틸, -메틸렌-OH, -에틸렌-OH, -프로필렌-OH, 이소프로필렌-OH, -COO(메틸), -COO(에틸), -COO(프로필), -COO(이소프로필), -CO-헤트, -(메틸렌)-NH-SO2-(메틸), -(메틸렌)-NH-SO2-(에틸), -(에틸렌)-NH-SO2-(메틸), -(에틸렌)-NH-SO2-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-SO2-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-SO2-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-SO2-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-SO2-(에틸), -(메틸렌)-O-(메틸렌)-페닐, -(메틸렌)-O-(에틸렌)-페닐, -(에틸렌)-O-(메틸렌)-페닐, -(에틸렌)-O-(에틸렌)-페닐, -메틸렌-O-메틸, -메틸렌-O-에틸, -에틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-에틸, -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸), -NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -NH-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -NH-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸), -에틸렌-NH-CO-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-N(메틸)2, -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-N(메틸)2, -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-N(메틸)2, -에틸렌-NH-CO-(에틸렌)-N(메틸)2, -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -O-(메틸렌)-페닐, -O-(에틸렌)-페닐, -CO-페닐이고, 여기서 상기 그룹 중의 페닐은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -OH 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 기타 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 기타 변수들이 위에서 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명의 범위 내에서, R3이 옥사졸, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필, OH, F, Cl, Br, CF3, 페닐, 헤트아릴 및 C3-6-사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 기타 변수들이 위에서 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미세, 수화물 또는 용매화물이 또한 바람직하다.
본 발명은 바람직하게는 또한 X가 SO2이고, 기타 변수들이 위에서 정의된 바와 같은, 상기 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미세, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 다음 화학식으로부터 선택된 화학식 1의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 이의 염, 부분입체이성체, 에난티오머, 라세미세, 수화물 또는 용매화물, 특히 상기 화합물의 설폭사이드 황 원자에서 입체중심과 관련하여 R-에난티오머 및 S-에난티오머에 관한 것이다:
Figure 112010031935286-pct00007
Figure 112010031935286-pct00008
Figure 112010031935286-pct00009
Figure 112010031935286-pct00010
Figure 112010031935286-pct00011
Figure 112010031935286-pct00012
Figure 112010031935286-pct00013
Figure 112010031935286-pct00014
Figure 112010031935286-pct00015
Figure 112010031935286-pct00016
Figure 112010031935286-pct00017
Figure 112010031935286-pct00018
Figure 112010031935286-pct00019
Figure 112010031935286-pct00020
Figure 112010031935286-pct00021
Figure 112010031935286-pct00022
Figure 112010031935286-pct00023
Figure 112010031935286-pct00024
Figure 112010031935286-pct00025
본 발명은 추가로 약제학적 조성물로서의 상기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 PDE4 효소를 억제함으로써 치료할 수 있는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 호흡기 질환, 위장 질환 또는 호소증상, 및 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암, 및 말초 또는 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 호흡기도의 증가된 점액 생성, 염증 및/또는 폐색성 질환에 의해 동반되는 호흡기 또는 폐 질환의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 염증성 및 폐색성 질환, 예를 들면, COPD, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 위장관의 염증성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경색증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상과 같은 말초 또는 중추 신경계 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 위의 화학식 1에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 본 발명은 추가로 베타미메틱제, 코르티코스테로이드, 기타 PDE4-억제제, EGFR-억제제, LTD4-길항제, CCR3-억제제, iNOS-억제제 및 SYK-억제제로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질과 함께 함유하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
사용되는 용어 및 정의
달리 언급하지 않는 한, 모든 치환체는 서로 독립적이다. 예를 들면, 하나의 그룹에서 다수의 C1 -6-알킬 그룹이 가능한 치환체인 경우, 3개의 치환체 C1 -6-알킬의 경우, 예를 들면, 하나는 메틸일 수 있고 하나는 n-프로필일 수 있고 하나는 3급-부틸일 수 있다.
본원의 범주내에서, 가능한 치환체의 정의에서, 이들은 또한 화학식의 형태로 나타낼 수 있다. 치환체의 화학식에서 별표(*)는 분자의 나머지에 연결 지점이 있는 것으로 이해될 수 있다. 더구나, 연결 지점에 뒤이은 치환체의 원자는 위치 번호 1에서 원자라고 일컫는다. 따라서, 예를 들면, 그룹 N-피페리디닐(I), 4-피페리디닐(II), 2-톨릴(III), 3-톨릴(IV) 및 4-톨릴(V)은 다음과 같이 나타낸다:
Figure 112010031935286-pct00026
치환체의 화학식에서 별표(*)가 없는 경우, 각각의 수소 원자는 치환체에서 제거될 수 있고, 이렇게 유리된 원자가는, 분자의 나머지에 대한 연결 지점이 달리 지정되거나 규정되지 않는 한, 분자의 나머지에 결합 위치로서 작용할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 VI은 2-톨릴, 3-톨릴, 4-톨릴 및 벤질일 수 있다.
Figure 112010031935286-pct00027
용어 "C1-10-알킬"(다른 그룹의 일부인 것들을 포함)이란 탄소수 1 내지 10의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1-6-알킬"이란 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. "C1-4-알킬"은 따라서 탄소수 1 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이 바람직하다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실을 포함한다. 임의로 위에서 언급한 그룹에 대해 다음 약어가 사용될 수 있다: Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, 3급-Bu 등. 달리 언급하지 않는 한, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고, 부틸은 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
용어 "C1 -6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)이란, 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 말하며, "C1 -4-알킬렌"이란, 탄소수 1 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹이 바람직하다. 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 정의는 동일한 탄소수를 갖는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다
탄소 쇄가, 알킬렌 쇄의 1 또는 2개의 탄소 원자와 함께 탄소수 3, 5 또는 6의 카보사이클릭 환을 형성하는 그룹에 의해 치환되는 경우, 다음 예의 환이 또한 포함된다:
Figure 112010031935286-pct00028
용어 "C2 -6-알케닐"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)이란, 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐 그룹을 의미하며, 용어 "C2 -4-알케닐"이란 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐 그룹을 의미하며, 단 이들은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐 그룹이 바람직하다. 예로는 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
용어 "C2 -6-알케닐렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)이란, 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알케닐렌 그룹을 의미하며, 용어 "C2 -4-알케닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹이 바람직하다. 이의 예로는 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌 또는 헥세닐렌을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌은 동일한 탄소수의 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로페닐은 또한 1-메틸에테닐렌을 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌 또는 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
용어 "C2 -6-알키닐"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)이란, 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2 -4-알키닐"이란 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하고, 단 이는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹이 바람직하다. 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C2 -6-알키닐"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)이란, 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2 -4-알키닐"이란 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하고, 단 이는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹이 바람직하다. 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C2 -6-알키닐렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알키닐렌 그룹을 의미한고, 용어 "C2 -4-알키닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌의 정의는 동일한 수의 탄소원자를 갖는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면 프로피닐은 또한 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌 또는 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
용어 "아릴"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 6 내지 10의 방향족 환 시스템을 의미한다. 예로는 페닐 또는 나프틸을 포함하고, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아릴-C1-6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)이란, 탄소수 6 내지 10의 방향족 환 시스템에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 예로서 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸 또는 1- 또는 2-나프틸에틸을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴-C1 -6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)이란, 이미 "아릴-C1 -6-알킬렌"에 포함되지만, 헤테로아릴로 치환된 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다.
이러한 종류의 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 방향족 시스템이 형성되는 매우 다수의 공액 이중 결합을 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 포함한다. 다음은 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 예이다:
Figure 112010031935286-pct00029
달리 언급하지 않는 한, 이러한 헤테로아릴은 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
다음은 헤테로아릴-C1 -6-알킬렌의 예이다:
Figure 112010031935286-pct00030
용어 "C1 -6-할로알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "C1 -4-알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이 바람직하다. 예로는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3을 포함한다.
용어 "C3-7-사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C3-10-사이클로알킬"은 또한 탄소수 3 내지 7의 모노사이클릭 알킬 그룹 및 탄소수 7 내지 10의 바이사이클릭 알킬 그룹 또는 하나 이상의 C1-3-탄소 브릿지로 브릿징된 모노사이클릭 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-, 6- 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 의미하며, 여기서 환은, 하나가 존재하는 경우, 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 분자에 결합될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릭 비방향족 환"은, 용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"에 포함되지는 하지만, 5-, 6- 또는 7원 불포화 환을 의미한다. 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112010031935286-pct00031
용어 "헤테로사이클릭 방향족 환" 또는 "헤테로아릴"은, 용어 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클"에 포함되지는 하지만, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 의미하며, 방향족 시스템이 형성되는 매우 다수의 공액 이중 결합을 함유한다. 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112010031935286-pct00032
달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클릭 환(또는 헤테로사이클)은 케토 그룹이 제공될 수 있다. 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112010031935286-pct00033
용어 "바이사이클릭 사이클로알킬"은, 용어 "사이클로알킬"에 포함되지는 하지만, 일반적으로 8, 9 또는 10원의 바이사이클릭 탄소 환이다. 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112010031935286-pct00034
용어 "바이사이클릭 헤테로사이클"은, 용어 "헤테로사이클"에 이미 포함되지는 하지만, 일반적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개, 매우 보다 바람직하게는 1 내지 2개, 특히 하나의 헤테로원자를 함유할 수 있는 8, 9 또는 10원의 바이사이클릭 환이다. 상기 환은, 하나가 존재할 경우, 환의 탄소 원자를 통해, 또는 환의 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 이의 예로는 다음을 포함한다:
Figure 112010031935286-pct00035
용어 "바이사이클릭 아릴"은, 용어 "아릴"에 이미 포함되지는 하지만, 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유하는 5 내지 10원의 바이사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴의 하나의 예는 나프틸이다.
용어 "바이사이클릭 헤테로아릴"은, 용어 "헤테로아릴"에 이미 포함되지는 하지만, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유하는 5 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다.
용어 "융합된 사이클로알킬" 또는 "융합된 아릴"은, 용어 "바이사이클릭 사이클로알킬" 또는 "바이사이클릭 아릴"에 포함되지는 하지만, 환을 분리하는 브릿지가 직접 단일 결합인 바이사이클릭 환을 의미한다. 다음은 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬의 예이다:
Figure 112010031935286-pct00036
용어 "융합된 바이사이클릭 헤테로사이클" 또는 "융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은, 용어 "바이사이클릭 헤테로사이클" 또는 "바이사이클릭 헤테로아릴"에 포함되지는 하지만, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 환을 분리하는 브릿지가 직접 단일 결합인 바이사이클릭 5 내지 10원의 헤테로환을 의미한다. "융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은 또한 방향족 시스템을 형성하기에 충분한 공액 이중 결합을 함유한다. 이의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘, 및 다음의 화합물을 포함한다:
Figure 112010031935286-pct00037
용어 "헤테로사이클릭 스피로 환"(스피로)는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5 내지 10원의 스피로사이클릭 환을 의미하고, 당해 환은 탄소 원자를 통해 또는, 가능한 경우, 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 스피로사이클릭 환은 옥소, 메틸 또는 에틸 그룹이 제공될 수 있다. 이의 예는 다음을 포함한다:
Figure 112010031935286-pct00038
본 발명의 범주내에서 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬 바람직한 할로겐으로서 간주된다.
화학식 1의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 그룹, 및/또는 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 작용기를 가질 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 내부 염으로서, 약리학적으로 허용되는 무기산(예를 들면, 염산, 황산, 인산, 설폰산) 또는 유기산(예를 들면, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염으로서, 또는 약리학적으로 허용되는 염기(예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 수소화물, 수산화아연 또는 수산화암모늄) 또는 유기 아민(특히, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민 등)과의 염으로서 존재할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 특히 약제학적 용도를 위한 이의 염으로, 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 한편으로는, 이들 염은, 무기 또는 유기산과의 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 다른 한편으로는, R이 수소인 경우, 화학식 1의 화합물은, 무기 염기와 반응함으로써, 카운터이온으로서의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온과의 생리학적으로 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 상기 산 부가염은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 또한 위에서 언급한 산의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. R이 수소인 화학식 I의 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위해, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물을 사용하는 것이 바람직하며, 알칼리 금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 특히 바람직하다.
임의로, 화학식 1의 화합물은 특히 약리학적 용도를 위한 이의 염으로, 무기 또는 유기산과의 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 산은, 예를 들면, 석신산, 브롬화수소산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 락트산, 인산, 염산, 황산, 타르타르산 또는 시트르산을 포함한다. 위에서 언급한 산의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
본 발명은 임의로 개별적인 광학 이성체의 형태, 각각의 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 토오토머 형태, 및 유리 염기의 형태 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염의 형태, 예를 들면, 할로겐화수소산(예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기산(예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가염의 형태의 당해 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 임의로 라세미체로서 존재할 수 있지만, 순수한 에난티오머로서, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 수득될 수도 있다.
본 발명은 임의로 개별적인 광학 이성체의 형태, 각각의 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 토오토머 형태, 및 유리 염기의 형태 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염의 형태, 예를 들면, 할로겐화수소산(예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기산(예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)과의 산 부가염의 형태의 당해 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 기술한 바와 같은 약리학적으로 허용되는 이의 염 형태의 각각의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염은 또한 이들 각각의 수화물(예: 일수화물, 이수화물 등) 형태 및 이들 각각의 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 수화물이란, 본 발명의 목적상, 결정수를 함유하는 화학식 1의 화합물의 결정질 염을 의미한다.
화학식 1의 화합물의 용매화물이란, 본 발명의 목적상, 결정 격자내에 용매 분자(예: 에탄올, 메탄올 등)를 함유하는 화학식 1의 화합물의 결정질 염을 의미한다.
당해 기술 분야의 숙련가는 수화물 및 용매화물을 수득하는 표준 방법(예: 용매화물의 경우 상응하는 용매로부터 재결정화시키거나 수화물의 경우 물로부터 재결정화시킨다)을 잘 알 것이다.
합성 방법
화학식 I의 화합물(여기서 화학식 I의 치환체는 상기 제시된 의미를 갖는다)은 다음의 일반적 합성 반응식에 따라 제조할 수 있다. 이들 방법은, 본 발명을 이의 내용에 제한하지 않고 본 발명을 예시하는 것으로 이해된다.
일반적 합성 반응식
Figure 112010031935286-pct00039
1. (R)-2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올(실시예 1)의 합성
1.1 (R)-2-(2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸부탄-1-올(III-1):
Figure 112010031935286-pct00040
7.2g의 2,4-디클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘(II)을 36ml의 디옥산에 위치시킨 다음, 먼저 18ml의 디이소프로필에틸아민에 이어, 6.1g의 (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 더 이상의 반응이 없을 때까지 100℃로 가열하고, 냉각시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 초음파 욕에서 석유 에테르/에틸 아세테이트(9:1)로 처리하고, 고체를 흡인 여과하고 건조시킨다. 8.3g의 화합물(III-1)을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC (방법 A): RT = 2.75분
1.2 (R)-2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-3-메틸부탄-1-올(IV-1):
Figure 112010031935286-pct00041
4.1g의 S-(-)-1,1'-비-2-나프톨을 아르곤하에 15ml의 클로로포름에 위치시킨 다음, 0.44ml의 티탄(IV)-이소프로폭사이드 및 0.54ml의 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 107ml의 디클로로메탄 중의 4.1g의 화합물(III-1)의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -2℃로 냉각시키고, 30분 후, 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 2.7ml를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 반응이 없을 때까지 -2℃에서 추가로 교반시키고, NH4OH로 염기성으로 만든다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 100/0 내지 86/14)로 정제시킨다. 2.45g의 화합물(IV-1)을 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC (방법 A): RT = 2.37분
1.3 (R)-2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올(실시예 1)
Figure 112010031935286-pct00042
0.2g의 화합물(IV-1)을 3ml 디옥산 및 360㎕의 디이소프로필에틸아민에 위치시키고, 0.16g의 4-(4-클로로페닐)-피페리딘과 합하고, 추가의 반응이 없을 때까지, 마이크로웨이브로에서 120℃에서 가열한다. 상기 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출시키고, 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 92/8)로 정제하였다. 0.33g의 실시예 1을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.24분.
2. (1-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 2)의 합성
2.1 3급-부틸 (1-하이드록시메틸사이클로프로필)-카바미데이트:
Figure 112010031935286-pct00043
1g의 1-(BOC-아미노)-사이클로프로판카복실산을 20ml의 디메톡시에탄에 용해시키고, -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 0.65ml의 N-메틸모르폴린을 첨가하고, 5ml의 디메톡시에탄 중의 0.71ml의 이소부틸클로로포르메이트를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃로 가열한다. 침전물을 흡인 여과시킨다. 용출액을 -15℃로 냉각시키고, 0.303g의 수소화붕소나트륨을 서서히 첨가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시키고, 물과 혼합하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 1.04g의 생성물을 고체로서 수득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO): 1.36 (9H, s); 0.61 (2H, t); 0.52 (2H, t).
2.2 1-아미노사이클로프로판메탄올:
Figure 112010031935286-pct00044
1.04g의 3급-부틸 (1-하이드록시메틸사이클로프로필)-카바미데이트를 5ml의 디옥산에 위치시킨다. 디옥산 중의 2.5ml HCl(4mol/l)을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반시킨다. 용매를 반으로 증발시키고, 침전된 고체를 흡인 여과시킨다. 0.5g의 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 5.27 (1H, t); 0.91 (2H, t); 0.71 (2H, t).
2.3 [1-(2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-메탄올(III-2):
Figure 112010031935286-pct00045
1.4g의 화합물(II)을 10ml의 디옥산에 위치시킨 다음, 3.6ml의 디이소프로필에틸아민에 이어, 1g의 1-아미노사이클로프로판메탄올(참조: 2.2)을 첨가한다. 추가의 반응 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 160℃로 가열하고, 냉각시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 초음파 욕에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 처리하고, 고체를 흡인 여과시키고, 건조시킨다. 1.24g의 화합물(III-2)을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.01분.
2.4 [1-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-메탄올(IV-2):
Figure 112010031935286-pct00046
0.28g의 S-(-)-1,1'-비-2-나프톨을 아르곤하에 20ml의 클로로포름에 위치시킨 다음, 0.14ml의 티탄(IV)-이소프로폭사이드 및 0.17ml의 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 40ml의 디클로로메탄 및 2ml의 메탄올 중의 1.2g의 화합물(III-2)의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 30분 후 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 0.91ml를 적가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 추가로 교반시키고, NH4OH로 염기성으로 만든다. 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하고, 동결 건조시킨다. 1g의 화합물(IV-2)을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A) RT = 0.85분
2.5 (1-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 2)
Figure 112010031935286-pct00047
0.17g의 화합물(IV-2) 및 0.15g의 4-(4-클로로페닐)-피페리딘으로부터 출발하여 0.14g의 실시예 2를 실시예 1과 유사하게 제조하고 정제한다(참조: 1.3).
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.32분.
3. (R)-2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-펜탄-1-올(실시예 3)의 합성
3.1 (R)-2-(2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-펜탄-1-올(III-3):
Figure 112010031935286-pct00048
1.4g의 2,4-디클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘(II)을 9ml의 디옥산에 용해시킨 다음, 먼저 3.5ml의 디이소프로필에틸아민을, 이어서 0.9g의 D-노르발리놀을 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브로에서 120℃에서 가열하고, 냉각시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 초음파 욕에서 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1로 처리하고, 고체를 흡인 여과하고 건조시킨다. 1.5g의 화합물(III-3)을 고체로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 4.67 (1H, t); 0.86 (3H, t).
3.2 (R)-2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-펜탄-1-올(IV-3):
Figure 112010031935286-pct00049
0.3g의 S-(-)-1,1'-비-2-나프톨을 아르곤하에 5ml의 클로로포름에 위치시킨 다음, 0.15ml의 티탄(IV)-이소프로폭사이드 및 0.19ml의 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 20ml의 디클로로메탄 중의 1.4g의 화합물(III-3)의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 30분 후, 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 0.95ml를 적가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 추가로 교반시키고, NH4OH로 염기성으로 만든다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 100/0 내지 80/20)로 정제한다. 1.17g의 화합물(IV-3)을 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC (방법 A): RT = 2.41분
3.3 (R)-2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-펜탄-1-올(실시예 3)
Figure 112010031935286-pct00050
0.2g의 화합물(IV-3)을 4ml의 디옥산 및 237㎕의 디이소프로필에틸아민에 위치시키고, 0.149g의 4-(4-클로로페닐)-피페리딘과 합하고, 마이크로웨이브로에서 30분 동안 130℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 잔사를 초음파 욕에서 아세토니트릴로 처리하고, 고체를 흡인 여과한다. 0.104g의 실시예 3을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.29분.
4. (R)-1-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올(실시예 4)의 합성
4.1 메틸 (R)-아미노-(4-플루오로페닐)-아세테이트:
Figure 112010031935286-pct00051
4g의 (R)-4-플루오로페닐글리신을 80ml의 메탄올에 현탁시킨다. 빙욕으로 냉각시키면서 3.28ml의 티오닐 클로라이드를 서서히 적가하여 온도를 15℃ 내지 20℃로 유지시킨다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 증발 건조시킨다. 5.1g의 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.8분.
4.2 메틸 (R)-(4-플루오로페닐)-(2,2,2-트리플루오르아세틸아미노)-아세테이트:
Figure 112010031935286-pct00052
5.1g의 메틸 (R)-아미노-(4-플루오로페닐)-아세테이트를 36.5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 위치시킨 다음, 3.9ml의 트리에틸아민을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시킨다. 이어서, 3.9ml의 트리플루오로아세트산 무수물을 서서히 적가하여 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 물과 혼합한다. 이어서, 탄산수소칼륨을 추가의 발포가 관찰될 수 없을 때까지 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 6.2g의 생성물을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.28분.
4.3 2,2,2-트리플루오로-N-[(R)-1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]-아세트아미드:
Figure 112010031935286-pct00053
6.2g의 메틸 (R)-(4-플루오로페닐)-(2,2,2-트리플루오르아세틸아미노)-아세테이트를 195ml의 무수 테트라하이드로푸란에 위치시키고, 반응 혼합물을 +3℃로 냉각시킨다. 37.2ml의 메틸마그네슘 요오다이드 용액(3M)을 서서히 적가하여 온도가 +10℃를 초과하지 않도록 한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 다음 빙수 속에서 교반한다. 침전이 용해될 때까지 염화암모늄을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 5.6g의 생성물을 오일로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.19분
4.4 (R)-1-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올:
Figure 112010031935286-pct00054
5.6g의 2,2,2-트리플루오로-N-[(R)-1-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]-아세트아미드 및 2.27g KOH를 60ml의 메탄올에 현탁시킨다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 교반시킨 다음, 물과 혼합하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 3.2g의 생성물을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.79분.
4.5 (R)-1-(2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올(III-4):
Figure 112010031935286-pct00055
0.533g의 화합물(II), 0.850g의 (R)-1-아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올 및 1.3ml의 디이소프로필에틸아민을 9.8ml의 디옥산에 현탁시킨다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브로에서 2시간 동안 80℃로 가열한 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 물과 혼합한다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 100/0 내지 60/40)로 정제시킨다. 0.260g의 화합물(III-4)을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): 1.39분.
4.6 (R)-1-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올(IV-4):
Figure 112010031935286-pct00056
0.24g의 S-(-)-1,1'-비-2-나프톨을 아르곤하에 4ml의 클로로포름에 위치시킨 다음, 0.125ml의 티탄(IV)-이소프로폭사이드 및 0.15ml의 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 이어서, 26ml의 클로로포름 중의 1.51g의 화합물(III-4)의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -6℃로 냉각시키고, 30분 후에 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 0.78ml를 적가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 -6℃에서 추가로 교반시키고, NH4OH를 사용하여 염기성으로 만든다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 95/5)로 정제한다. 0.62g의 화합물(IV-4)을 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.19분.
4.7 (R)-1-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올(실시예 4)
Figure 112010031935286-pct00057
0.24g의 화합물(IV-4) 및 0.15g의 4-(4-클로로페닐)-피페리딘으로부터 출발하여 0.19g의 실시예 4를 실시예 1(참조: 1.3)과 유사하게 제조한다. 생성물을 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 96/4)로 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.36분.
5. (S)-5-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 5)의 합성
5.1 (S)-5-디벤질아미노피페리딘-2-온:
Figure 112010031935286-pct00058
0.600g의 4-(S)-아미노-델타-발레로락탐 하이드로클로라이드, 0.970ml의 벤질브로마이드 및 1.5g의 탄산수소나트륨을 30ml의 에탄올에 현탁시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 물에 현탁시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 95/5)로 정제시킨다. 0.500g의 생성물을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.01분.
5.2 (S)-5-디벤질아미노-1-메틸피페리딘-2-온:
Figure 112010031935286-pct00059
0.500g의 (S)-5-디벤질아미노피페리딘-2-온을 15ml의 테트라하이드로푸란에 현탁시킨다. 빙수로 냉각시키면서, 0.175g의 칼륨-3급-부톡사이드를 첨가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 빙욕으로 냉각시키면서, 0.095ml의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반시킨 다음, NaCl 포화용액과 합한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 0.450g의 생성물을 오일로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.07분.
5.3 (S)-5-아미노-1-메틸피페리딘-2-온:
Figure 112010031935286-pct00060
0.450g의 (S)-5-디벤질아미노-1-메틸피페리딘-2-온을 25ml의 메탄올에 현탁시키고, 3bar의 압력 및 60℃의 온도에서 0.150g의 Pd/C 10%에 의해 수소화시킨다. 16시간 후에, 상기 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 증발 건조시킨다. 0.190g의 생성물을 오일로서 수득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO): 2.76 (3H, s).
5.4 (S)-5-(2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸피페리딘-2-온(III-5):
Figure 112010031935286-pct00061
0.27g의 화합물(II)을 3ml의 디옥산에 위치시킨 다음, 먼저 0.45ml의 디이소프로필에틸아민을, 이어서 0.25g의 (S)-5-아미노-1-메틸피페리딘-2-온을 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 130℃로 가열하고, 냉각시킨 다음 증발시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 크로마토그래피(제조용 HPLC, 방법 A)로 정제한다. 0.26g의 화합물(III-5)을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.06분.
5.5 (S)-5-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸피페리딘-2-온(IV-5):
Figure 112010031935286-pct00062
0.04g의 S-(-)-1,1'-비-2-나프톨을 아르곤하에 5ml의 클로로포름에 위치시킨 다음, 0.02ml의 티탄(IV)-이소프로폭사이드 및 0.025ml의 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 4ml의 디클로로메탄 중의 0.2g의 화합물(III-5)의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 20분 후에 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 0.12ml를 적가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 추가로 교반시키고, NH4OH로 염기성으로 만든다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 100/0 내지 60/40)로 정제시킨다. 0.09g의 화합물(IV-5)을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.83분.
5.6 (S)-5-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 5)
Figure 112010031935286-pct00063
0.2g의 화합물(IV-5) 및 0.18g의 4-(4-클로로페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 0.17g의 실시예 5를 실시예 1(참조: 1.3)과 유사하게 제조한다. 생성물을 크로토그래피(제조용 HPLC, 방법 A)로 정제시킨다. 생성물 분획을 암모니아로 염기성으로 만들고, 동결 건조시킨다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.18분
6. {2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 6)의 합성
6.1 (2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(III-6):
Figure 112010031935286-pct00064
0.68g의 화합물(II)을 6ml 디옥산에 위치시킨 다음, 먼저 1.72ml의 디이소프로필에틸아민을, 이어서 0.6g의 4-아미노테트라하이드로피란을 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 130℃로 가열하고, 냉각시킨 다음, 증발시킨다. 생성물을 초음파 욕에서 물로 처리한 다음, 흡인 여과하고 건조시킨다. 0.66g의 화합물(III-6)을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.08분.
6.2 (2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(IV-6):
Figure 112010031935286-pct00065
0.14g의 S-(-)-1,1'-비-2-나프톨을 아르곤하에 5ml의 클로로포름에 위치시킨 다음, 0.072ml의 티탄(IV)-이소프로폭사이드 및 0.087ml의 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반시킨다. 이어서, 25ml의 클로로포름 중의 0.66g의 화합물(III-6)의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 60분 후에 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 0.444ml를 적가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 -10 내지-4℃에서 추가로 교반시키고, 물과 혼합한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 100/0 내지 80/20)로 정제시킨다. 0.42g의 화합물(IV-6)을 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.94분.
6.3 {2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 6)
Figure 112010031935286-pct00066
0.18g의 화합물(IV-6) 및 0.17g의 4-(4-클로로페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 0.23g의 실시예 6을 실시예 1(참조: 1.3)과 유사하게 제조한다. 생성물을 초음파 욕에서 물로 처리하고, 고체를 흡인 여과한다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.24분
7 (R)-1-(4-(1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3'-메틸-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(실시예 14)의 합성
Figure 112010031935286-pct00067
화합물(IV-1)(참조: 1.2, 0.1mmol)을 750㎕의 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 50㎕의 디이소프로필에틸아민에 위치시키고, 400㎕의 NMP 중의 3'-메틸-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(참조: Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659)(0.1mmol)의 용액과 합하고 마이크로웨이브로에서 120℃에서 30분 동안 가열한다. 이어서, 600㎕의 DMF를 첨가하고, 반응 용액을 제조용 HPLC-MS(방법 A)로 정제시키고, 생성물 분획을 동결 건조시킨다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.58분.
8. (R)-2-[2-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-피페리딘-1-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-3-메틸부탄-1-올(실시예 16)의 합성
Figure 112010031935286-pct00068
화합물(IV-1)(참조: 1.2) 및 3-피페리딘-4-일-벤조[d]이속사졸로부터 출발하여, 실시예 16을 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.74분.
9. (R)-3-메틸-2-[5-옥소-2-(3.4.5.6-테트라하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-부탄-1-올(실시예 19)의 합성
Figure 112010031935286-pct00069
화합물(IV-1)(참조: 1.2) 및 4-피페리딘-4-일-피리딘으로부터 출발하여, 실시예 19를 실시예 14(참조: 7)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.33분.
10. (R)-2-{2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올(실시예 22)의 합성
10.1 2-부트-1-이닐-4-플루오로페닐아민
Figure 112010031935286-pct00070
80ml의 테트라하이드로푸란을 아르곤하에 위치시킨다. 5g의 4-플루오로-2-요오도페닐아민, 0.74g 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II), 0.2g 요오드화구리 및 8.8ml의 트리에틸아민을 첨가한다. 4g의 기상 1-부틴을 현탁액을 통해 통과시킨다. 상기 반응 혼합물을 아르곤하에 15시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발 건조시킨다. 3.4g의 생성물을 고체로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 2.45 (2H, q); 1.18 (3H, t).
10.2 2-에틸-5-플루오로-1H-인돌
Figure 112010031935286-pct00071
아르곤하에, 4.9g의 칼륨-3급-부톡사이드를 25ml의 N-메틸-2-피롤리디논에 현탁시키고, 25ml의 N-메틸-2-피롤리디논 중의 3.4g의 2-부트-1-이닐-4-플루오로페닐아민의 현탁액을 여기에 적가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시키고, 물과 혼합한다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 90/10)로 정제한다. 2.83g의 생성물을 고체로서 수득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO): 2.72 (2H, q); 1.27 (3H, t).
10.3 2-에틸-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌
Figure 112010031935286-pct00072
2.83g의 2-에틸-5-플루오로-1H-인돌을 50ml의 아세트산에 현탁시키고, 90℃로 가열한다. 15ml의 2N 인산 중의 6.66g의 4-피페리돈의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시키고, 수산화나트륨 용액과 합하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 2.85g의 생성물을 고체로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 5.63 (1H, s); 2.73 (2H, q); 1.23 (3H, t).
10.4 2-에틸-5-플루오로-3-피페리딘-4-일-1H-인돌(V-1)
Figure 112010031935286-pct00073
2.83g의 2-에틸-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌을 50ml의 메탄올에 현탁시키고, 표준 압력 및 주위 온도에서 0.3g Pd/C 10%로 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 증발 건조시킨다. 2.3g의 화합물(V-1)을 고체로서 수득한다. 1H NMR (400MHz, DMSO): 2.70 (2H, q); 1.19 (3H, t).
10.5 (R)-2-{2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올(실시예 22)
Figure 112010031935286-pct00074
화합물(IV-1)(참조: 1.2) 및 화합물(V-1)로부터 출발하여, 실시예 22를 실시예 14(참조 7.)과 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.83분.
11. 1-(4-(1-하이드록시메틸사이클로프로필아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3'-메틸-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(실시예 28)의 합성
Figure 112010031935286-pct00075
화합물(IV-2)(참조: 2.4) 및 3'-메틸-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(참조: Chem . Pharm . Bull . 1988, 4659)으로부터 출발하여, 실시예 28을 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.52분.
12. 에틸 3-{1-[4-(1-하이드록시메틸사이클로프로필아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카복실레이트(실시예 29)의 합성
12.1 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카복실산
Figure 112010031935286-pct00076
2.6g의 수산화칼륨을 25ml의 메탄올에 현탁시키고, 2.5g의 1H-인돌-6-카복실산 및 5.5g의 1-벤질-피페리딘-4-온을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 15시간 동안 교반시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 염산(1M)과 합하고 증발 건조시킨다. 잔사를 메탄올 및 디에틸 에테르로 처리하고, 상기 고체를 흡인 여과한다. 12.4g의 생성물을 고체로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 6.2 (1H, s).
12.2 에틸 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카복실레이트
Figure 112010031935286-pct00077
12.4g의 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카복실산을 80ml의 에탄올에 현탁시키고, 1.6ml의 진한 황산을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 96시간 동안 교반시킨다. 고체를 흡인 여과하고, 에탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든다. 5.3g의 생성물을 고체로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 6.2 (1H, s); 4.3 (2H, q); 1.35 (3H, s).
12.3 에틸 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카복실레이트(V-2)
Figure 112010031935286-pct00078
5g의 에틸 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-인돌-6-카복실레이트 및 2.3g의 수산화팔라듐을 180ml의 메탄올에 현탁시키고, 주위 온도에서 2시간 동안 50psi에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과시키고, 모액을 증발 건조시킨다. 3.6g의 화합물(V-2)을 고체로서 수득한다.
1H NMR (400MHz, DMSO): 4.3 (2H, q); 2.95-2.80 (1H, m); 1.35 (3H, s).
12.4 에틸 3-{1-[4-(1-하이드록시메틸사이클로프로필아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-1H-인돌-6-카복실레이트(실시예 29)
Figure 112010031935286-pct00079
화합물(IV-2)(참조: 2.4) 및 화합물(V-2)(참조: 12.3)로부터 출발하여, 실시예 29를 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.77분.
13. (1-{2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 37)의 합성
Figure 112010031935286-pct00080
화합물(IV-2)(참조: 2.4) 및 화합물(V-1)(참조: 10.4)로부터 출발하여, 실시예 37을 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.78분.
14. (S)-3'-메틸-1-(4-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3'-메틸-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(실시예 43)의 합성
Figure 112010031935286-pct00081
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 3'-메틸-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(참조: Chem . Pharm . Bull . 1988, 4659)으로부터 출발하여, 실시예 43을 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.49분.
15. 1-[4-((S)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-카보니트릴(실시예 55)의 합성
Figure 112010031935286-pct00082
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 4-페닐피페리딘-4-카보니트릴로부터 출발하여, 실시예 55를 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.71분.
16. 3'-메틸-1-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(실시예 58)의 합성
Figure 112010031935286-pct00083
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 3'-메틸-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(참조: Chem. Pharm . Bull . 1988, 4659)으로부터 출발하여, 실시예 58을 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.56분.
17. 1-(4-(3-플루오로페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)-3'-메틸-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(실시예 73)의 합성
17.1 (2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로페닐)-아민(III-7):
Figure 112010031935286-pct00084
4g의 화합물(II)을 15ml의 디메틸포름아미드에 위치시킨 다음, 4.5ml의 디이소프로필에틸아민에 이어, 2.5ml의 3-플루오로페닐아민을 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 냉각시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 물과 혼합한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 80/20 내지 60/40)로 정제한다. 2.6g의 화합물(III-7)을 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC (방법 A): RT = 3.27분
17.2 2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ 4 -티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(3-플루오로페닐)-아민(IV-7):
Figure 112010031935286-pct00085
0.102g의 S-(-)-1,1'-비-2-나프톨을 아르곤하에 0.5ml의 클로로포름에 위치시킨 다음, 0.052ml의 티탄(IV)-이소프로폭사이드 및 0.064ml의 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반시킨다. 이어서, 25ml의 클로로포름 중의 0.5g의 화합물(III-7)의 현탁액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -2℃/-4℃로 냉각시키고, 20분 후에 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 0.323ml를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -2/-4℃에서 추가의 반응이 존재하지않을 때까지 교반하고, 물과 혼합한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 100/0 내지 95/5)로 정제한다. 0.47g의 화합물(IV-7)을 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.15분.
17.3 1-(4-(3-플루오로페닐아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노 [3,2-d]피리미딘-2-일)-3'-메틸-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(실시예 73)
Figure 112010031935286-pct00086
화합물(IV-7)(참조: 17.2) 및 3'-메틸-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온(참조: Chem. Pharm . Bull . 1988, 4659)으로부터 출발하여, 실시예 73을 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.81분.
18. [2-(4-벤조[d]이속사졸-3-일-피페리딘-1-일)-5-옥소-6,7-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(3-플루오로페닐)-아민(실시예 75)의 합성
Figure 112010031935286-pct00087
화합물(IV-7)(참조: 17.2) 및 3-피페리딘-4-일-벤조[d]이속사졸로부터 출발하여, 실시예 75를 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 2.11분.
19. (3-플루오로페닐)-[5-옥소-2-(3.4.5.6-테트라하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-일)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-아민 트리플루오로아세테이트(실시예 78)의 합성
Figure 112010031935286-pct00088
화합물(IV-7)(참조: 17.2) 및 4-(4-클로로페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 78을 트리플루오로아세테이트로서 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.55분.
20. {2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-플루오로페닐)-아민(실시예 82)의 합성
Figure 112010031935286-pct00089
화합물(IV-7)(참조: 17.2) 및 화합물(V-1)(참조: 10.4)로부터 출발하여, 실시예 82를 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 2.12분.
21. (1-{2-[4-(2,4-디플루오로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 89)의 합성
Figure 112010031935286-pct00090
화합물(IV-2)(참조: 2.4) 및 4-(2,4-디플루오로페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 89를 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조할 수 있다. 생성물을 크로마토그래피(제조용 HPLC, 방법 B)로 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.18분.
22. {2-[4-(2,4-디플루오로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 90)의 합성
Figure 112010031935286-pct00091
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 4-(2,4-디플루오로페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 90을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.23분.
23. (1-{2-[4-(3,5-디클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 91)의 합성
Figure 112010031935286-pct00092
화합물(IV-2)(참조: 2.4) 및 4-(3,5-디클로로페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 91을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.30분.
24. (1-{2-[4-(4-브로모페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 92)의 합성
Figure 112010031935286-pct00093
화합물(IV-2)(참조: 2.4) 및 4-(4-브로모페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 92를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.23분.
25. {2-[4-(4-브로모페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 93)의 합성
Figure 112010031935286-pct00094
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 4-(4-브로모페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 93을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.28분.
26. (1-{5-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-일]-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 95)의 합성
Figure 112010031935286-pct00095
화합물(IV-2)(참조: 2.4) 및 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 95를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.25분.
27. {5-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘-1-일]-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 96)의 합성
Figure 112010031935286-pct00096
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 96을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.29분.
28. {2-[4-(3,5-디클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 97)의 합성
Figure 112010031935286-pct00097
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 4-(3,5-디클로로페닐)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 97을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.29분.
29. {1-[2-(4-벤족사졸-2-일-피페리딘-1-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-사이클로프로필}-메탄올(실시예 98)의 합성
Figure 112010031935286-pct00098
화합물(IV-2)(참조: 2.4) 및 2-피페리딘-4-일-벤족사졸로부터 출발하여, 실시예 98을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.22분.
30. [2-(4-벤족사졸-2-일-피페리딘-1-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 99)의 합성
Figure 112010031935286-pct00099
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 2-피페리딘-4-일-벤족사졸로부터 출발하여, 실시예 99를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.23분.
31. (S)-5-[2-(4-벤족사졸-2-일-피페리딘-1-일)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노]-1-메틸피페리딘-2-온 (실시예 100)
Figure 112010031935286-pct00100
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 2-피페리딘-4-일-벤족사졸로부터 출발하여, 실시예 100을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.18분.
32. (3-플루오로페닐)-{2-[4-(5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민 트리플루오르아세테이트(실시예 145)의 합성
Figure 112010031935286-pct00101
화합물(IV-7)(참조: 17.2) 및 4-(5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 145를 트리플루오로아세테이트로서 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.89분.
33. (3-플루오로페닐)-{5-옥소-2-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-아민 트리플루오로아세테이트(실시예 147)의 합성
Figure 112010031935286-pct00102
화합물(IV-7)(참조: 17.2) 및 4-(5-피페리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘으로부터 출발하여, 실시예 147을 트리플루오로아세테이트로서 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.72분.
34. (R)-2-{2-[4-(5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-3-메틸부탄-1-올 트리플루오로아세테이트(실시예 161)의 합성
Figure 112010031935286-pct00103
화합물(IV-1)(참조: 1.2) 및 4-(5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-피페리딘으로부터 출발하여, 실시예 161을 트리플루오로아세테이트로서 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.67분.
35. (R)-3-메틸-2-{5-옥소-2-[4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-1-일]-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-부탄-1-올 트리플루오로아세테이트(실시예 163)의 합성
Figure 112010031935286-pct00104
화합물(IV-1)(참조: 1.2) 및 4-(5-피페리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘으로부터 출발하여, 실시예 163을 트리플루오로아세테이트로서 실시예 14(참조: 7.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 C): RT = 1.48분.
36. (2-{4-[4-(2-디에틸아미노에톡시)-페녹시]-피페리딘-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 178)의 합성
36.1 3급-부틸 4-[4-(2-디에틸아미노에톡시)-페녹시]-피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00105
7.9g의 3급-부틸 4-(4-하이드록시페녹시)-피페리딘-1-카복실레이트(참조: 국제 공개공보 제WO 2006/64218호), 5.2g의 (2-클로로에틸)-디에틸아민 하이드로클로라이드 및 16.6g의 탄산칼륨을 250ml의 아세톤에 위치시킨다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 교반시킨다. 4시간 후, 상기 무기 염을 흡인 여과시키고, 상기 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 합한다. 유기 상을 NaHCO3 포화용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시킨다. 10.1g의 생성물을 오일로서 수득한다.
36.2 디에틸-{2-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페녹시]-에틸}-아민(V-3):
Figure 112010031935286-pct00106
10.1g의 3급-부틸 4-[4-(2-디에틸아미노에톡시)-페녹시]-피페리딘-1-카복실레이트를 20ml의 디클로로메탄에 위치시키고, 냉각시키면서 30ml의 트리플루오로아세트산과 합한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시킨다. 2시간 후, 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔사를 NaOH 용액(1M)과 합하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 5.6g의 화합물(V-3)을 수득한다.
36.3 (2-{4-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페녹시]-피페리딘-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 178)
Figure 112010031935286-pct00107
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 화합물(V-3)으로부터 출발하여, 실시예 178을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.01분.
37. (2-{4-[4-(4,5-디하이드록사졸-2-일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 180)의 합성
37.1 3급-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00108
5g의 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 15ml의 피리딘에 위치시킨 다음, 4.7g의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 배치식으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시키고, 12시간 후, 이를 빙수에 붓고, 수득된 혼합물을 추가로 1시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 침전된 고체를 흡인 여과시키고, 건조시킨다. 7.5g의 생성물을 수득한다.
37.2 3급-부틸 4-[4-(4,5-디하이드록사졸-2-일)-페녹시]-피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00109
2.0g의 4-(4,5-디하이드록사졸-2-일)-페놀(참조: 미국 특허 제5491201호)을 30ml의 디메틸포름아미드에 위치시킨 다음, 3.3g의 탄산칼륨 및 4.2g의 3급-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 75℃에서 교반시키고, 12시간 후, 이를 물과 혼합하고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 건조시켰다. 2.8g의 생성물을 수득한다.
37.3 4-[4-(4,5-디하이드록사졸-2-일)-페녹시]-피페리딘(V-4):
Figure 112010031935286-pct00110
50mg의 3급-부틸 4-[4-(4,5-디하이드록사졸-2-일)-페녹시]-피페리딘-1-카복실레이트를 취하여 6ml의 (5/1) 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물과 합한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시키고, 15분 후, 이를 조심스럽게 NaHCO3 포화용액과 합한다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 20mg의 화합물(V-4)을 수득한다.
37.4 (2-{4-[4-(4,5-디하이드록사졸-2-일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 180)
Figure 112010031935286-pct00111
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 화합물(V-4)로부터 출발하여, 실시예 180을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.99분.
38. 2,2,2-트리플루오로-1-(7-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일옥시}-1,2,4,5-테트라하이드로벤조[d]아제핀-3-일)-에탄온(실시예 182)의 합성
38.1 2,2,2-트리플루오로-1-(7-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로벤조[d]아제핀-3-일)-에탄온:
Figure 112010031935286-pct00112
80g의 1-(7-아미노-1,2,4,5-테트라하이드로벤조[d]아제핀-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온(참조: US 2005/137186) 및 80ml의 진한 황산을 672ml의 물에 위치시킨다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 128ml의 물 중의 21.6g의 아질산나트륨의 혼합물을 10분 내에 적가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안, 이어서 환류 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 4ℓ의 빙수에 붓는다. 침전된 고체를 흡인 여과시키고, 건조시킨다. 71.9g의 생성물을 수득한다.
38.2 2,2,2-트리플루오로-1-[7-(피페리딘-4-일옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로벤조[d]아제핀-3-일]-에탄온(V-5):
Figure 112010031935286-pct00113
3급-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카복실레이트(참조: 37.1) 및 2,2,2-트리플루오로-1-(7-하이드록시-1,2,4,5-테트라하이드로벤조[d]아제핀-3-일)-에탄온(참조: 38.1)으로부터 출발하여, 화합물(V-5)을 화합물(V-4)과 유사하게 제조할 수 있다(참조: 37.2 및 37.3).
38.3 (2-{4-[4-(4,5-디하이드록사졸-2-일)-페녹시]-피페리딘-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 182)
Figure 112010031935286-pct00114
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 화합물(V-5)로부터 출발하여, 실시예 182를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.27분.
39. {5-옥소-2-[4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 183)의 합성
Figure 112010031935286-pct00115
160mg의 실시예 182(참조: 38.3)를 5ml의 메탄올에 위치시킨 다음, 1ml의 물 중의 45mg의 탄산칼륨의 혼합물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반한다. 24시간 후, 메탄올을 방사 제거한다. 잔사를 디클로로메탄 및 물과 합한다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 130mg의 실시예 183을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.99분.
40. 4-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일옥시}-벤조산(실시예 184)의 합성
Figure 112010031935286-pct00116
80mg의 실시예 176(참조: 표 D)을 1.5ml의 메탄올에 위치시킨 다음, 560ℓ의 1N NaOH 용액을 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 교반한 다음, 1M HCl 용액과 합한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 77mg의 실시예 184를 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.19분.
41. 2-(1-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-프로판-2-올(실시예 185)의 합성
41.1 2-[1-(2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-프로판-2-올(III-8):
Figure 112010031935286-pct00117
2.7g의 화합물(II)을 30ml의 디옥산에 위치시킨 다음, 6.8ml의 디이소프로필-에틸아민 및 1.8g의 2-(1-아미노사이클로프로필)-프로판-2-올(참조: Liebigs Ann . Chem. 1978.1194)을 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 160℃로 가열하고, 냉각시킨 후, 증발 건조시킨다. 잔사를 빙수와 합한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 크로마토그래피로 정제한다. 125mg의 화합물(III-8)을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.08분.
41.2 2-[1-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-프로판-2-올 (IV-8):
Figure 112010031935286-pct00118
21.6mg의 S-(-)-1,1'-비-2-나프톨을 아르곤하에 1ml의 클로로포름에 위치시킨 다음, 11㎕의 티탄(IV)-이소프로폭사이드 및 14㎕의 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 4ml의 디클로로메탄 중의 120mg의 화합물(III-8)의 혼합물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 30분 후에, 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 69.5㎕를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 교반한다. 2일 후, 다시 동일량의 S-(-)-1,1'-비-2-나프톨, 티탄(IV)-이소프로폭사이드, 물 및 3급-부틸하이드로퍼옥사이드를 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 -5℃ 내지 5℃에서 추가로 교반시키고, 물과 혼합하고, NH4OH로 염기성으로 만든다. 유기 상을 증발 건조시키고, 생성물을 크로마토그래피(제조용 HPLC, 방법 B)로 정제한다. 105mg의 화합물(IV-8)을 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.96분.
41.3 2-(1-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-프로판-2-올(실시예 185)
Figure 112010031935286-pct00119
화합물(IV-8) 및 4-(4-클로로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 185을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.37분.
42. {2-[4-(3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 186)의 합성
Figure 112010031935286-pct00120
100mg의 실시예 183(참조: 39.)을 2ml의 메탄올에 위치시킨다. 상기 혼합물의 pH를 아세트산을 사용하여 6으로 조정한다. 이어서, 포르말린 수용액 34ℓ를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 50mg의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 서서히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, NaHCO3 용액과 합한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 크로마토그래피로 정제한다. 56mg의 실시예 186을 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.10분.
43. {2-[4-(5-3급-부틸-1-메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 192)의 합성
43.1 3급-부틸 4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00121
10g의 3-피페리딘-4-일-1H-인돌을 300ml의 THF에 위치시키고, 10.9g의 디-3급-부틸-디카보네이트를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 증발 건조시킨다. 잔사를 물과 혼합하고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출시키고, 크로마토그래피로 정제시킨다. 9g의 생성물을 고체로서 수득한다.
43.2 3급-부틸 4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00122
500mg의 3급-부틸 4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 8ml의 디메틸포름아미드에 위치시키고, 73.3mg의 수소화나트륨(광유 중의 60%)을 첨가한다. 15분 후, 175㎕의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반한다. 반응을 완료시킨 후, 생성물을 제조용 HPLC(방법 C)로 직접 정제한다. 302mg의 생성물을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.65분.
43.3 5-3급-부틸-1-메틸-3-피페리딘-4-일-1H-인돌(V-6)
Figure 112010031935286-pct00123
365mg의 3급-부틸 4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 1ml의 디클로로메탄에 위치시키고, 1.03ml의 트리플루오로아세트산과 합한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반한다. 12시간 및 16시간 후, 또 다른 1.03ml의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 추가로 12시간 후, 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 잔사를 톨루엔과 합하고, 증발 건조시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 침전물을 흡인 여과시키고, 건조시킨다. 154mg의 화합물(V-6)을 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.34분.
43.4 {2-[4-(5-3급-부틸-1-메틸-1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 192)
Figure 112010031935286-pct00124
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 화합물(V-6)로부터 출발하여, 실시예 192를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.16분.
44. 5-{2-[4-(6-클로르벤족사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 194)의 합성
44.1 6-클로로-2-피페리딘-4-일-벤족사졸(V-7):
Figure 112010031935286-pct00125
500mg의 2-아미노-5-클로로페놀 및 800mg의 모노-3급-부틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트를 4ml의 폴리인산 중에서 4시간 동안 200℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수와 합하고, 30분 동안 교반시킨다. 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고 건조시킨다. 850mg의 생성물을 포스페이트로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.05분.
44.2 5-{2-[4-(6-클로르벤족사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 194)
Figure 112010031935286-pct00126
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-7)로부터 출발하여, 실시예 194를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.27분.
45. 5-{2-[4-(5-플루오로벤족사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 195)의 합성
45.1 5-플루오로-2-피페리딘-4-일-벤족사졸(V-8):
Figure 112010031935286-pct00127
500mg의 2-아미노-4-플루오로페놀 및 900mg의 모노-3급-부틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트를 200℃에서 4시간 동안 5g의 폴리인산 중에서 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수와 합하고, 50% NaOH 용액으로 염기성으로 만든다. 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 290mg의 화합물(V-8)을 고체로서 수득한다.
45. 2 5-{2-[4-(5-플루오로벤족사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 195)
Figure 112010031935286-pct00128
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-8)로부터 출발하여, 실시예 195를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.21분.
46. 5-{2-[4-(5-플루오로벤족사졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 197)의 합성
46.1 5-플루오로-2-(4-메틸피페리딘-4-일)-벤족사졸(V-9):
Figure 112010031935286-pct00129
2-아미노-4-플루오로페놀 및 모노-3급-부틸 4-메틸피페리딘-1,4-디카복실레이트로부터 출발하여, 화합물(V-9)을 화합물(V-8)(참조: 45.1)과 유사하게 제조하고 정제할 수 있다.
46.2 5-{2-[4-(5-플루오로벤족사졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 197)
Figure 112010031935286-pct00130
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-9)로부터 출발하여, 실시예 197을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.26분.
47. {2-[4-(5-푸란-2-일-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 198)의 합성
47.1 3급-부틸 14-(5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00131
200mg의 4-(5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-피페리딘을 2ml의 디옥산에 위치시킨다. 이어서, 0.34ml의 물 및 155mg의 탄산나트륨을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시킨다. 5분 후, 204mg의 디-3급-부틸-디카보네이트를 첨가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 300mg의 생성물을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.54분.
47.2 3급-부틸 4-(5-푸란-2-일-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 3급-부틸 및 4-(5-푸란-2-일-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00132
250mg의 3급-부틸 14-(5-푸란-2-일-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 1.5ml의 디메틸포름아미드에 위치시킨다. 상기 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 40mg의 수소화나트륨(광유 중의 60%)을 첨가한다. 10분 후, 60㎕의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 생성물을 제조용 HPLC(방법 D)로 직접 정제시킨다. 90mg의 이성체 1 및 50mg의 이성체 2를 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.33분 (이성체 1); RT = 1.28 (이성체 2).
47.3 4-(5-푸란-2-일-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피페리딘(V-10):
Figure 112010031935286-pct00133
47mg의 이성체 2를 1ml의 디클로로메탄에 위치시키고, 120㎕의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 톨루엔과 합하고, 증발 건조시킨다. 잔사를 물과 혼합하고, 진한 암모니아로 염기성으로 만들고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 23mg의 화합물(V-10)을 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 0.85분
47.4 {2-[4-(5-푸란-2-일-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 198)
Figure 112010031935286-pct00134
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 화합물(V-10)로부터 출발하여, 실시예 198을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.21분.
48. {2-[4-(5-푸란-2-일-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 200)의 합성
48.1 4-(5-푸란-2-일-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피페리딘(V-11):
Figure 112010031935286-pct00135
이성체 1(참조: 47.2)로부터 출발하여, 화합물(V-11)을 화합물(V-10)(참조: 47.3)과 유사하게 제조할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 0.89분.
48.2 {2-[4-(5-푸란-2-일-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 200)의 합성
Figure 112010031935286-pct00136
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 화합물(V-11)로부터 출발하여, 실시예 200을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.26분.
49. 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-프로필피페리딘-2-온(실시예 201)의 합성
49.1 (S)-5-디벤질아미노-1-프로필피페리딘-2-온:
Figure 112010031935286-pct00137
0.51g의 (S)-5-디벤질아미노피페리딘-2-온(참조: 5.1)을 5ml의 디메틸포름아미드에 위치시킨다. 빙욕으로 냉각시키면서, 120mg의 수소화나트륨(광유 중의 60%)을 첨가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨다. 빙욕으로 냉각시키면서, 0.289ml의 1-요오도프로판을 첨가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨 다음, NaCl 포화용액과 합한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 0.569g의 생성물을 오일로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.13분.
49.2 (S)-5-아미노-1-프로필피페리딘-2-온:
Figure 112010031935286-pct00138
0.569g의 (S)-5-디벤질아미노-1-프로필피페리딘-2-온을 25ml의 메탄올에 위치시키고, 3bar의 압력 및 60℃의 온도에서 0.150g의 Pd/C 10%로 수소화한다. 19시간 후, 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 증발 건조시킨다. 0.217g의 생성물을 오일로서 수득한다.
49.3 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-프로필피페리딘-2-온(실시예 201)
Figure 112010031935286-pct00139
화합물(II), (S)-5-아미노-1-프로필피페리딘-2-온(참조: 49.2) 및 4-(4-클로로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 201을 실시예 5(참조: 5.4 내지 5.6)와 유사하게 제조할 수 있다. 생성물을 제조용 HPLC(방법 B)로 정제시킬 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.36분.
50. 2-메톡시-N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드(실시예 202)의 합성
50.1 3급-부틸 4-[(2-메톡시아세틸아미노)-메틸]-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00140
3.7g의 통상의 3급-부틸 4-아미노메틸-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트 및 3ml의 디이소프로필에틸아민을 30ml의 디클로로메탄에 위치시킨다. 이어서, 2.25ml의 메톡시아세틸 클로라이드를 서서히 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반한 다음, 물과 혼합한다. 유기 상을 증발 건조시킨다. 4.7g의 생성물을 오일로서 수득한다.
50.2 2-메톡시-N-(4-페닐피페리딘-4-일메틸)-아세트아미드(V-12):
Figure 112010031935286-pct00141
1g의 3급-부틸 4-[(2-메톡시아세틸아미노)-메틸]-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트를 4ml의 디클로로메탄에 위치시킨다. 이어서, 1.7ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고, 유기 상을 증발 건조시킨다. 610mg의 화합물(V-12)을 오일로서 수득한다.
50.3 2-메톡시-N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드(실시예 202)의 합성
Figure 112010031935286-pct00142
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-12)로부터 출발하여, 실시예 202을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.16분.
51. 5-{2-[4-(4-플루오로벤조일)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 203)의 합성
51.1 1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-4-카보니트릴:
Figure 112010031935286-pct00143
아르곤하에, 16ml의 4-플루오로벤질시아니드 및 35.1g의 N-벤질-N,N-디-(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드를 500ml의 NMP에 위치시키고, 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 이어서, 18.9g의 수소화나트륨(광유 중의 55%)을 30분 내에 배치식으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 30분 동안, 주위 온도에서 6시간 동안 교반시킨 다음, 빙수에 붓는다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 100:1 내지 50:1)로 정제시킨다. 33g의 생성물을 오일로서 수득한다.
51.2 [1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로페닐)-메탄온:
Figure 112010031935286-pct00144
아르곤하에, 11.86g의 마그네슘 칩을 50ml의 무수 디에틸 에테르에 위치시킨 다음, 200ml의 무수 디에틸 에테르 중의 85.4g의 4-브로모플루오로벤젠의 용액을 서서히 적가한다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 100ml의 무수 톨루엔 중의 45.4g의 1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-카보니트릴의 용액을 적가한다. 디에틸 에테르를 증류 제거하고, 반응 혼합물의 나머지를 80℃에서 밤새 교반시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 500ml의 빙수 및 100g의 NH4Cl과 합하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 물 및 NaCl 포화용액으로 세척하고, 건조시키고 증발 건조시킨다. 70ml의 빙초산 및 20ml의 33% 황산을 잔사에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 가열한 다음, 냉각시키고, 빙수와 합하고, 4N NaOH로 pH 약 9로 조정한다. 이어서, 250ml의 디이소프로필에테르를 첨가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 디이소프로필에테르 및 물로 세척하고, 건조시킨다. 42.7g의 생성물을 고체로서 수득한다. 융점: 136 내지 138.5℃.
51.3 (4-플루오로페닐)-[4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-4-일]-메탄온(V-13):
Figure 112010031935286-pct00145
42.6g의 [1-벤질-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메탄온을 400ml의 메탄올 및 15ml의 에테르성 염산 10mol/ℓ에 위치시키고, 30℃ 및 50psi 수소압에서 8g Pd/C 5%로 밤새 수소화한다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발 건조시킨다. 잔사를 3급-부틸메틸에테르로 교반하고, 고체를 흡인 여과시키고, 3급-부틸메틸에테르로 세척하고, 건조시킨다. 35.08g의 화합물(V-13)을 하이드로클로라이드로서 수득한다. 융점: 149 내지 151℃.
51.4 5-{2-[4-(4-플루오로벤조일)-4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 203)
Figure 112010031935286-pct00146
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-13)로부터 출발하여, 실시예 203을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.38분.
52. N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드(실시예 204)의 합성
52.1 3급-부틸 4-(아세틸아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00147
8g의 3급-부틸 4-아미노메틸-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트 및 2.9ml의 아세트산 무수물을 주위 온도에서 밤새 80ml의 에탄올 중에서 교반시킨 다음, 증발 건조시킨다. 10.4g의 생성물을 수득한다.
52.2 N-(4-페닐피페리딘-4-일메틸)-아세트아미드(V-14):
Figure 112010031935286-pct00148
11.5g의 3급-부틸 4-(아세틸아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트 및 25ml의 트리플루오로아세트산을 주위 온도에서 밤새 200ml의 디클로로메탄 중에서 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 디에틸 에테르/디이소프로필에테르로 연마한다. 침전된 고체를 흡인 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 10g의 화합물(V-14)을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다.
52.3 N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드(실시예 204)
Figure 112010031935286-pct00149
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-14)로부터 출발하여, 실시예 204를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.11분.
53. 메틸 1-[4-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-카복실레이트(실시예 205)의 합성
53.1 메틸 4-페닐피페리딘-4-카복실레이트(V-15):
Figure 112010031935286-pct00150
270ml의 메탄올을 취한다. 10.6ml의 황산 및 25g의 4-페닐-4-피페리딘-카복실산 p-톨루엔설폰산을 교반하면서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 9시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 조심스럽게 빙수와 10M NaOH의 혼합물에 붓는다. 침전된 고체를 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 11.2g의 화합물(V-15)을 고체로서 수득한다.
53.2 메틸 1-[4-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-카복실레이트(실시예 205)
Figure 112010031935286-pct00151
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-15)로부터 출발하여, 실시예 205을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.23분.
54. 2-디메틸아미노-N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드(실시예 206)의 합성
54.1 2-디메틸아미노-N-[4-(1-프로페닐부타-1,3-디에닐)-피페리딘-4-일메틸]-아세트아미드(V-16):
Figure 112010031935286-pct00152
통상의 3급-부틸 4-아미노메틸-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트 및 디메틸아미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 화합물(V-16)을 화합물(V-12)(참조: 50.1 및 50.2)과 유사하게 제조할 수 있다.
48.2 2-디메틸아미노-N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드(실시예 206)
Figure 112010031935286-pct00153
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-16)로부터 출발하여, 실시예 206을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.08분.
55. {2-[4-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 210)의 합성
55.1 메틸-(3-니트로피리딘-4-일)-아민:
Figure 112010031935286-pct00154
2.36g의 4-메톡시-3-니트로-피리딘 및 2.33ml의 메틸아민(물 중의 40%)을 25ml의 에탄올 중에서 3시간 동안 환류시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시킨다. 2.3g의 생성물을 고체로서 수득한다.
55.2 N 4-메틸피리딘-3,4-디아민:
Figure 112010031935286-pct00155
2.3g의 메틸-(3-니트로피리딘-4-일)-아민을 50ml의 메탄올 중에서 50℃ 및 50psi 수소압에서 2.5시간 동안 0.8g의 라니 니켈을 사용하여 수소화한다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발 건조시킨다. 생성물을 크로마토그래피(Alox, 디클로로메탄/메탄올 99/1 내지 19/1)로 정제시킨다. 1.55g의 생성물을 고체로서 수득한다.
융점: 163 내지 165℃.
55.3 1-메틸-2-피페리딘-4-일-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(V-17):
Figure 112010031935286-pct00156
450mg의 N 4-메틸피리딘-3,4-디아민 및 838mg의 모노-3급-부틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트를 200℃에서 8.6g의 폴리인산 중에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 4N NaOH로 염기성으로 만들고, 트리플루오로아세트산으로 산성화시킨다. 혼합물을 제조용 HPLC(방법 C)로 정제시킨다. 3.37g의 화합물(50%)(V-17)을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 0.30분.
55.4 {2-[4-(1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 210)
Figure 112010031935286-pct00157
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 화합물(V-17)로부터 출발하여, 실시예 210을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 0.86분.
56. 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-(4-플루오로벤질)-피페리딘-2-온(실시예 211)의 합성
56.1 (S)-5-디벤질아미노-1-(4-플루오로벤질)-피페리딘-2-온:
Figure 112010031935286-pct00158
0.8g의 (S)-5-디벤질아미노피페리딘-2-온(참조: 5.1)을 8ml의 디메틸포름아미드에 위치시킨 다음, 200mg의 수소화나트륨(광유 중의 60%) 및 0.4ml의 4-플루오로벤질브로마이드를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 교반한 다음, 빙수와 합한다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척한다. 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시킨다. 0.5g의 생성물을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.21분.
56.2 (S)-5-아미노-1-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-2-온:
Figure 112010031935286-pct00159
0.5g의 (S)-5-디벤질아미노-1-(4-플루오로벤질)-피페리딘-2-온을 20ml의 메탄올에 위치시키고, 3bar의 압력 및 60℃의 온도에서 0.150g Pd/C 10%로 수소화시킨다. 5시간 후, 촉매를 흡인 여과시키고, 여액을 증발 건조시킨다. 0.21g의 생성물을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 0.68분.
56.3 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-(4-플루오로벤질)-피페리딘-2-온(실시예 211)
Figure 112010031935286-pct00160
화합물(II), (S)-5-아미노-1-(4-플루오로벤질)-피페리딘-2-온(참조: 56.2) 및 4-(4-클로로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 211을실시예 5(참조: 5.4 내지 5.6)와 유사하게 제조할 수 있다. 생성물을 제조용 HPLC(방법 A)로 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.45분.
57. 사이클로프로필-(7-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일옥시}-1,2,4,5-테트라하이드로벤조[d]아제핀-3-일)-메탄온(실시예 214)의 합성
57.1 3급-부틸 4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00161
400mg의 3급-부틸 4-[3-(2,2,2-트리플루오르아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시]-피페리딘-1-카복실레이트(참조: 38.2)를 17ml의 메탄올 중에 위치시킨 다음, 3.3ml의 물 중의 151.2mg의 탄산칼륨의 혼합물을 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반한다. 이어서, 메탄올을 방사 제거한다. 잔사를 디클로로메탄 및 물과 합한다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 310mg의 생성물을 오일로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.25분.
57.2 3급-부틸 4-(3-사이클로프로판카보닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00162
16ℓ의 사이클로프로필카복실산을 3ml의 디메틸포름아미드에 위치시킨 다음, 174ℓ의 디이소프로필에틸아민 및 93.1mg의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 첨가한다. 15분 후, 77.5mg의 3급-부틸 4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 첨가한다. 반응 혼합무을 추가의 반응이 없을 때까지 주위 온도에서 교반하고, 생성물을 제조용 HPLC(방법 B)로 직접 정제시킨다. 70mg의 생성물을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.37분.
57.3 사이클로프로필-[7-(피페리딘-4-일옥시)-1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-일]-메탄온(V-18):
Figure 112010031935286-pct00163
70mg의 3급-부틸 4-(3-사이클로프로판카보닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일옥시)-피페리딘-1-카복실레이트를 1.4ml의 디클로로메탄에 위치시키고, 224ℓ의 트리플루오로아세트산과 합한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 톨루엔과 합하고, 증발 건조시킨다. 77mg의 화합물(V-18)을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.18분.
57.4 사이클로프로필-(7-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일옥시}-1,2,4,5-테트라하이드로벤조[d]아제핀-3-일)-메탄온(실시예 214)
Figure 112010031935286-pct00164
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 화합물(V-18)로부터 출발하여, 실시예 214을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.10분.
58. 3급-부틸 (2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-카바미데이트(실시예 222)의 합성
58.1 디하이드라지드 시스-1,2-사이클로프로판디카복실산:
Figure 112010031935286-pct00165
10g의 디메틸 시스-1,2-사이클로프로판디카복실레이트를 100ml의 에탄올에 위치시키고, 12.7ml의 하이드라진 일수화물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 12시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과시키고, 석유 에테르 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시킨다. 8g(80%)의 생성물을 고체로서 수득한다.
58.2 시스-1,2-사이클로프로판디아민:
Figure 112010031935286-pct00166
2g의 디하이드라지드 시스-1,2-사이클로프로판디카복실산을 35ml의 디에틸 에테르에 위치시킨 다음, 28g의 얼음 중의 14.2ml의 진한 염산을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 물 중의 5.45g의 아질산나트륨의 용액을 서서히 적가한다. 20분 후, 유기 상을 분리하고, 건조시킨다. 50ml의 톨루엔을 첨가하고, 에테르를 증류 제거한다. 잔류하는 톨루엔 용액을 질소 발생이 중단될 때까지 80 내지 90℃에서 가열한다. 뜨거운 톨루엔 용액을 뜨거운(60℃) 진한 염산에 조심스럽게 붓고, 톨루엔을 증발시킨다. 무수 에탄올을 첨가하고, 고체가 수득될 때까지 다시 증류시킨다. 고체를 차거운 에탄올과 합하고, 여과 제거한다. 1.25g의 생성물을 디하이드로클로라이드로서 수득한다. 융점: 225℃ (분해).
58.3 3급-부틸 시스-(2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-카바미데이트:
Figure 112010031935286-pct00167
5g의 시스-1,2-사이클로프로판디아민 디하이드로클로라이드를 50ml의 디옥산에 위치시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 13.8g의 5N 수산화나트륨 용액 및 22.55g의 디-3급-부틸-디카보네이트와 합한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 6.3g의 생성물을 고체로서 수득한다. 융점: 131 내지 132℃.
58.4 시스-N-3급-부틸옥시카보닐-1,2-사이클로프로판디아민:
Figure 112010031935286-pct00168
5g의 3급-부틸 시스-(2-3급-부톡시카보닐아미노사이클로프로필)-카바미데이트를 50ml의 에틸 아세테이트에 위치시키고, 0℃로 냉각시킨다. 9.5ml의 에틸 아세테이트 중의 0.87g 염산의 용액을 적가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 0.76g의 생성물을 하이드로클로라이드로서 수득한다. 융점: 208-209℃.
58.5 3급-부틸 [2-(2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-카바미데이트(III-9):
Figure 112010031935286-pct00169
0.55g의 화합물(II)을 9ml의 디옥산에 위치시킨 다음, 1.4ml의 디이소프로필 에틸아민 및 0.6g의 시스-N-3급-부틸옥시카보닐-1,2-사이클로프로판디아민 하이드로클로라이드(참조: 58.4)를 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 110℃에서 마이크로웨이브로에서 가열하고, 냉각시킨 후, 증발 건조시킨다. 잔사를 초음파 욕에서 물로 처리하고, 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척한다. 고체를 10ml의 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 7/3로 처리하고, 흡인 여과시킨다. 520mg의 화합물(III-9)을 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.42분.
58.6 3급-부틸 [2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-카바미데이트(IV-9):
Figure 112010031935286-pct00170
73mg의 S-(-)-1,1'-비-2-나프톨을 아르곤하에 2ml의 클로로포름에 위치시킨 다음, 38㎕의 티탄(IV)-이소프로폭사이드 및 47㎕의 물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 6ml의 클로로포름 중의 480mg의 화합물(III-9)의 혼합물을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 60분 후, 데칸 중의 5 내지 6M 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 232㎕를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -5℃에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 물과 합하고, NH4OH로 염기성으로 만든다. 유기 상을 증발 건조시키고, 생성물을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 + 1% NH4OH)로 정제시킨다. 460mg의 화합물(IV-9)을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.23 및 1.24분.
58.7 3급-부틸 (2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-카바미데이트(실시예 222)의 합성
Figure 112010031935286-pct00171
380mg의 화합물(IV-9) 및 266mg의 4-(4-클로로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드를 3ml의 디옥산에 위치시키고, 570㎕의 디이소프로필에틸아민과 합하고, 120℃에서 25분 동안 마이크로웨이브로에서 가열한다. 상기 반응 혼합물을 빙수와 합하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 상을 증발 건조시키고, 잔사를 초음파 욕에서 물로 처리한다. 침전된 고체를 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 485mg의 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.46분. 키랄 HPLC(컬럼: Diacel ADS-H, 250×4.6mm, 5㎛, 용출제: (헥산+디에틸아민 (0.2%)/이소프로판올(75/25), 10℃, 유속: 1ml/min): RT = 11.5분 및 RT = 13.7분.
59. N-사이클로프로필-N-메틸-4-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드(실시예 229)의 합성
59.1 3급-부틸 4-[4-(사이클로프로필메틸카바모일)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00172
500mg의 3급-부틸 4-(4-카복시페닐)-피페리딘-1-카복실레이트를 28ml의 디메틸포름아미드에 위치시킨 다음, 1.14ml의 디이소프로필에틸아민 및 747mg의 HATU를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반시킨 다음, 194mg의 사이클로프로필메틸아민 하이드로클로라이드를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 생성물을 제조용 HPLC(방법 A)로 정제시킨다. 480mg의 생성물을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.64분.
59.2 N-사이클로프로필-N-메틸-4-피페리딘-4-일-벤즈아미드(V-19):
Figure 112010031935286-pct00173
480mg의 3급-부틸 4-[4-(사이클로프로필메틸카바모일)-페닐]-피페리딘-1-카복실레이트를 7.8ml의 디클로로메탄에 위치시키고, 1.09ml의 트리플루오로아세트산과 합한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 톨루엔과 합하고, 다시 증발 건조시킨다. 444mg의 화합물(V-19)을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.11분.
59.3 N-사이클로프로필-N-메틸-4-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드(실시예 229)
Figure 112010031935286-pct00174
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 화합물(V-19)로부터 출발하여, 실시예 229를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.05분.
60. 3급-부틸 (2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-카바미데이트(실시예 231)의 합성
60.1 트랜스-N-3급-부틸옥시카보닐-1,2-사이클로프로판디아민:
Figure 112010031935286-pct00175
디메틸 트랜스-1,2-사이클로프로판디카복실레이트, 트랜스-N-3급-부틸옥시카보닐-1,2-사이클로프로판디아민 하이드로클로라이드를 시스-N-3급-부틸옥시카보닐-1,2-사이클로프로판디아민 하이드로클로라이드(참조: 58.4)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다. 융점: 200 내지 202℃.
60.2 3급-부틸 [2-(2-클로로-6,7-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-카바미데이트(III-10):
Figure 112010031935286-pct00176
화합물(II) 및 트랜스-N-3급-부틸옥시카보닐-1,2-사이클로프로판디아민 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 화합물(III-10)을 실시예(III-9)(참조: 58.5)와 유사하게 제조하고 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.46분.
60.3 3급-부틸 2-(2-클로로-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-카바미데이트(IV-10):
Figure 112010031935286-pct00177
화합물(III-10)으로부터 출발하여, 화합물(IV-10)을 제조하고, 실시예(IV-9)와 유사하게 부분입체이성체의 혼합물로서 정제한다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.27분. 키랄 HPLC(컬럼: Diacel ADS-H, 250×4.6mm, 5㎛, 용출제: ((9/1) 헥산+디에틸아민 (0.2%)/메탄올/에탄올 (1/1), 10℃, 유속: 1ml/min): RT = 6.7분 및 RT = 8.3분.
60.4 3급-부틸 (2-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-카바미데이트(실시예 231)
Figure 112010031935286-pct00178
화합물(IV-10)으로부터 출발하여, 실시예 231를 제조하고, 실시예 222(참조: 58.7)와 유사하게 부분입체이성체의 혼합물로서 정제한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.48분. 키랄 HPLC(컬럼: Diacel ADS-H, 250×4.6mm, 5㎛, 용출제: (헥산+디에틸아민 (0.2%)/이소프로판올(8/2), 10℃, 유속: 1ml/min): RT = 15.17분 및 RT = 18.1분.
61. N-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-사이클로프로판-1,2-디아민(실시예 232 및 245)의 합성
Figure 112010031935286-pct00179
150mg의 실시예 222(참조: 58.7)를 0.5ml의 디클로로메탄에 위치시키고, 0.25ml의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 빙욕으로 냉각시키고, 물과 혼합하고, 진한 암모니아로 염기성으로 만든다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 크로마토그래피(제조용 HPLC, 방법 B)로 정제시킨다. 57mg의 실시예 232 및 27mg의 실시예 245를 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 E): RT = 2.73분 (실시예 232); RT = 2.85분 (실시예 245).
62. N-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-사이클로프로판-1,2-디아민(실시예 233)의 합성
Figure 112010031935286-pct00180
실시예 231(참조: 60.4)로부터 출발하여, 실시예 233을 제조하고, 실시예 232/245(참조: 61.)와 유사하게 부분입체이성체의 혼합물로서 정제한다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.24분.
62. N-사이클로프로필-N-메틸-4-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일옥시}-벤즈아미드(실시예 242)의 합성
Figure 112010031935286-pct00181
55mg의 실시예 184(참조: 40.)를 2ml의 디메틸포름아미드에 위치시킨 다음, 81ℓ의 디이소프로필에틸아민 및 53.1mg의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 첨가한다. 15분 후에, 13.8mg의 사이클로프로필메틸아민 하이드로클로라이드를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 추가의 반응이 없을 때까지 주위 온도에서 교반시키고, 생성물을 제조용 HPLC(방법 B)로 직접 정제시킨다. 30mg의 실시예 242를 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.03분.
63. 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시메틸피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 246)의 합성
Figure 112010031935286-pct00182
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 [4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올(참조: J. Med . Chem . 2004, 497)로부터 출발하여, 실시예 246을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.21분.
64. N-사이클로프로필-N-메틸-3-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드(실시예 249)의 합성
64.1 메틸 3-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-벤조에이트:
Figure 112010031935286-pct00183
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 메틸 3-피페리딘-4-일-벤조에이트 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 생성물을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.15분.
64.2 3-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-벤조산:
Figure 112010031935286-pct00184
1.3g의 메틸 3-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-벤조에이트를 24.6ml의 메탄올에 위치시킨 다음, 9.2ml의 1N NaOH 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지 교반한 다음, 1N HCl 용액과 합한다. 메탄올을 방사 제거하고, 침전된 고체를 흡인 여과시킨다. 생성물을 제조용 HPLC (방법 B)로 정제시킨다. 760mg의 생성물을 고체로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 0.80분.
64.3 N-사이클로프로필-N-메틸-3-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-벤즈아미드(실시예 249)
Figure 112010031935286-pct00185
59.8mg의 3-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-일}-벤조산을 2.3ml의 디메틸포름아미드에 위치시킨 다음, 91ℓ의 디이소프로필에틸아민 및 60mg의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 첨가한다. 15분 후, 300ℓ의 디메틸포름아미드 중의 15.5mg의 사이클로프로필메틸아민 하이드로클로라이드의 혼합물을 첨가한다. 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 생성물을 제조용 HPLC(방법 B)로 직접 정제한다. 50mg의 실시예 249를 고체로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.05분.
65. 1-메틸-5-{2-[4-(모르폴린-4-카보닐)-4-페닐피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피페리딘-2-온(실시예 252)의 합성
Figure 112010031935286-pct00186
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 모르폴린-4-일-(4-페닐피페리딘-4-일)-메탄온(참조: bioorg . Med . Chem . Lett . 1997, 2531)으로부터 출발하여, 실시예 252를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.18분.
66. N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-메탄설폰아미드(실시예 253)의 합성
Figure 112010031935286-pct00187
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 N-(4-페닐피페리딘-4-일메틸)-메탄설폰아미드(참조: Bioorg . Med . Chem . Lett ., 1998, 1851)로부터 출발하여, 실시예 253을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.15분.
67. 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-4-메톡시메틸피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 260)의 합성
67.1 3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시메틸피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00188
300mg의 [4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올(참조: J. Med . Chem . 2004, 497)을 3ml의 디옥산에 위치시킨 다음, 0.5ml의 물 및 0.224g의 탄산나트륨을 첨가한다. 5분 후, 300mg의 디-3급-부틸-디카보네이트를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 물과 혼합하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 440mg의 생성물을 오일로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.65분.
67.2 3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-메톡시메틸피페리딘-1-카복실레이트:
Figure 112010031935286-pct00189
440mg의 3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시메틸피페리딘-1-카복실레이트를 2.5ml의 디메틸포름아미드에 위치시키고, 92mg의 수소화나트륨(광유 중의 60%)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반시킨 다음, 95㎕의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출시킨다. 370mg의 생성물을 오일로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.87분.
67.3 4-(4-클로로페닐)-4-메톡시메틸피페리딘(V-20):
Figure 112010031935286-pct00190
370mg의 3급-부틸 4-(4-클로로페닐)-4-메톡시메틸피페리딘-1-카복실레이트를 1.5ml의 디클로로메탄에 위치시킨 다음, 0.8ml의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 톨루엔과 합하고, 다시 증발 건조시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하고, 고체를 흡인 여과시킨다. 284mg의 화합물(V-20)을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.23분.
67.4 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-4-메톡시메틸피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 260)
Figure 112010031935286-pct00191
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-20)로부터 출발하여, 실시예 260을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.30분.
68. 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 261)의 합성
68.1 4-(4-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘(V-21):
Figure 112010031935286-pct00192
4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-올로부터 출발하여, 화합물(V-21)을 화합물(V-20)(참조: 67.1 내지 67.3)과 유사하게 제조할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.22분.
68.2 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 261)
Figure 112010031935286-pct00193
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-21)로부터 출발하여, 실시예 261을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.30분.
69. N-메틸-N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-메탄설폰아미드(실시예 270)의 합성
69.1 N-메틸-N-(4-페닐피페리딘-4-일메틸)-메탄설폰아미드(V-22):
Figure 112010031935286-pct00194
N-(4-페닐피페리딘-4-일메틸)-메탄설폰아미드(참조: Bioorg . Med . Chem . Lett., 1998, 1851)로부터 출발하여, 화합물(V-22)을 화합물(V-20)(참조: 67.1 내지 67.3)과 유사하게 제조할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.10분.
69.2 N-메틸-N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-메탄설폰아미드(실시예 270)
Figure 112010031935286-pct00195
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-22)로부터 출발하여, 실시예 270을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.21분.
70. 5-{2-[4-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 273)의 합성
70.1 4-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘(V-23):
Figure 112010031935286-pct00196
4-(3,5-디플루오로페닐)-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 화합물(V-23)을 화합물(V-20)(참조: 67.1 내지 67.3)과 유사하게 제조할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.10분.
70.2 5-{2-[4-(3,5-디플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 273)
Figure 112010031935286-pct00197
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-23)로부터 출발하여, 실시예 273을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.23분.
71. N-메틸-N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드(실시예 274)의 합성
71.1 N-메틸-N-(4-페닐피페리딘-4-일메틸)-아세트아미드(V-24):
Figure 112010031935286-pct00198
3급-부틸 4-(아세틸아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트(참조: 52.1)로부터 출발하여, 화합물(V-24)을 화합물(V-20)(참조: 67.2 및 67.3)와 유사하게 제조할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.12분.
71.2 N-메틸-N-{1-[4-(1-메틸-6-옥소-피페리딘-3-일아미노)-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드(실시예 274)
Figure 112010031935286-pct00199
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-24)로부터 출발하여, 실시예 274를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.19분.
72. 1-메틸-5-{2-[4-(5-메틸-4-페닐-옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피페리딘-2-온(실시예 275)의 합성
72.1 4-(5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)-피페리딘(V-25):
Figure 112010031935286-pct00200
1.75g의 2-브로모-1-페닐프로판-1-온 및 1.87g 3급-부틸 4-카바모일피페리딘-1-카복실레이트를 0.5ml의 NMP에 위치시킨다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브로에서 20분 동안 및 오일 욕에서 35분 동안 160℃로 가열한 다음, 냉각시킨 후, 이를 메탄올에 용해시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 물과 혼합하고, 초음파 욕에서 처리하고, 불용성 오일을 흡인 여과시킨다. 모액을 제조용 HPLC(방법 C)로 정제시킨다. 160mg의 화합물(V-25)을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.24분.
72.2 1-메틸-5-{2-[4-(5-메틸-4-페닐옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-피페리딘-2-온(실시예 275)
Figure 112010031935286-pct00201
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-21)로부터 출발하여, 실시예 275를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 D): RT = 1.08분.
73. 5-{2-[4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 278)의 합성
73.1 3급-부틸 4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112010031935286-pct00202
1.08g의 모노-3급-부틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트 및 1g의 2-아미노-1,2-디페닐-에탄올로부터 출발하여, 생성물을 문헌(참조: Tet . 2001, 4867)에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다. 생성물을 크로마토그래피(방법 B)로 정제시킨다. 560mg을 오일로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 A): RT = 1.72분.
73.2 4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피페리딘(V-26)
Figure 112010031935286-pct00203
560mg의 3급-부틸 4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피페리딘-1-카복실레이트를 2ml의 디클로로메탄에 위치시킨 다음, 1.1ml의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 톨루엔과 합하고, 다시 증발 건조시킨다. 잔사를 디에틸 에테르와 합하고, 침전된 고체를 흡인 여과시키고, 건조시킨다. 510mg의 화합물(V-26)을 수득한다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.38분.
73.3 5-{2-[4-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 278)
Figure 112010031935286-pct00204
화합물(IV-5)(참조: 5.5) 및 화합물(V-26)로부터 출발하여, 실시예 278을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.40분.
74. [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸옥사졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-메탄올(실시예 283)의 합성
74.1 4-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸옥사졸-2-일]-피페리딘(V-27):
Figure 112010031935286-pct00205
모노-3급-부틸 피페리딘-1,4-디카복실레이트 및 2-아미노-1-(4-클로로페닐)-프로판-1-온(참조: J. Med . Chem . 1974, 416)으로부터 출발하여, 화합물(V-27)을 화합물(V-26)(참조: 73.1 및 73.2)과 유사하게 제조할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.30분.
74.2 [1-(2-{4-[5-(4-클로로페닐)-4-메틸옥사졸-2-일]-피페리딘-1-일}-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-메탄올(실시예 283)
Figure 112010031935286-pct00206
화합물(IV-2)(참조: 2.4) 및 화합물(V-27)로부터 출발하여, 실시예 283을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.37분.
75. {2-[4-벤질옥시메틸-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-플루오로페닐)-아민(실시예 306)의 합성
75.1 4-벤질옥시메틸-4-(4-클로로페닐)-피페리딘(V-28):
Figure 112010031935286-pct00207
[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-4-일]-메탄올(참조: J. Med . Chem . 2004, 497)로부터 출발하여, 화합물(V-28)을 화합물(V-20)(참조: 67.1 내지 67.3)과 유사하게 제조할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.43분
75.2 {2-[4-벤질옥시메틸-4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5-옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(3-플루오로페닐)-아민(실시예 306)
Figure 112010031935286-pct00208
화합물(IV-7)(참조: 17.2) 및 화합물(V-28)로부터 출발하여, 실시예 306을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.75분.
76. 2-메톡시-N-메틸-N-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드(실시예 323)의 합성
76.1 4-벤질옥시메틸-4-(4-클로로페닐)-피페리딘(V-29):
Figure 112010031935286-pct00209
3급-부틸 4-[(2-메톡시아세틸아미노)-메틸]-4-페닐피페리딘-1-카복실레이트(참조: 50.1)로부터 출발하여, 화합물(V-28)을 화합물(V-20)(참조: 67.2 내지 67.3)과 유사하게 제조할 수 있다.
76.2 2-메톡시-N-메틸-N-{1-[5-옥소-4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-2-일]-4-페닐피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드(실시예 323)
Figure 112010031935286-pct00210
화합물(IV-6)(참조: 6.2) 및 화합물(V-29)로부터 출발하여, 실시예 323을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.24분.
77. 5-옥소-2-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로
피란-4-일)-아민(실시예 329)의 합성
77.1 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸:
Figure 112010031935286-pct00211
2.43g의 2-클로로사이클로헥산온 및 1g의 1-벤질피페리딘-4-카복실산 아미드(참조: 국제공개공보 제WO2005/61483호)의 혼합물을 추가의 반응이 존재하지 않을 때까지 마이크로웨이브로에서 160℃로 가열한다. 생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 963mg의 생성물을 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.28분.
77.2 2-피페리딘-4-일-4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸(V-30):
Figure 112010031935286-pct00212
903mg의 2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸을 20ml의 메탄올에 위치시키고, 3bar의 압력 및 주위 온도에서 450mg의 Pd/C 10%로 수소화시킨다. 12시간 후, 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 증발 건조시킨다. 생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 469mg의 화합물(V-30)을 트리플루오로아세테이트로서 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.09분.
77.3 5-옥소-2-[4-(4,5,6,7-테트라하이드로벤족사졸-2-일)-피페리딘-1-일]-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 329)
Figure 112010031935286-pct00213
화합물(IV-2)(참조: 2.4) 및 화합물(V-30)으로부터 출발하여, 실시예 329를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.23분.
합성 반응식 2
Figure 112010031935286-pct00214
78. (1-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5.5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 333)의 합성
78.1 [1-(2-클로로-5.5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-사이클로프로필]-메탄올(VI-1):
Figure 112010031935286-pct00215
200mg의 화합물(III-2)(참조: 2.2)를 3ml의 트리플루오로아세트산에 위치시킨 다음, 180ℓ의 과산화수소(35%)를 서서히 적가한다. 발열 반응이 일어난다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 빙수와 합하고, NH4OH로 염기성으로 만든다. 침전된 고체를 흡인 여과시키고, 건조시킨다. 80mg의 화합물(VI-1)을 수득한다. 분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.1분.
78.2 (1-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5.5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-사이클로프로필)-메탄올(실시예 333)
Figure 112010031935286-pct00216
화합물(VI-1) 및 4-(4-클로로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 333을 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.49분.
79. {2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5.5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 334)의 합성
79.1 (2-클로로-5.5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(VI-2):
Figure 112010031935286-pct00217
200mg의 화합물(III-2)(참조: 2.2)를 3ml의 트리플루오로아세트산에 위치시킨 다음, 180ℓ의 과산화수소(35%)를 서서히 적가한다. 발열 반응이 일어난다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 빙수와 합하고, NH4OH로 염기성으로 만든다. 침전된 고체를 흡인 여과시키고, 건조시킨다. 170mg의 화합물(VI-2)을 고체로서 수득한다.
79.2 {2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5.5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}-(테트라하이드로피란-4-일)-아민(실시예 334)
Figure 112010031935286-pct00218
화합물(VI-2) 및 4-(4-클로로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 334를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.55분.
80. 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5.5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 335)의 합성
80.1 5-(2-클로로-5.5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-1-메틸피페리딘-2-온(VI-3):
Figure 112010031935286-pct00219
200mg의 화합물(III-5)(참조: 5.4)을 3ml의 트리플루오로아세트산에 위치시킨 다음, 165l의 과산화수소(35%)를 서서히 적가한다. 발열 반응이 일어난다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 다음, 빙수와 합하고, NH4OH로 염기성으로 만든다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 150mg의 화합물(VI-3)을 고체로서 수득한다.
80.2 5-{2-[4-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-5.5-디옥소-6,7-디하이드로-5H-5λ4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-1-메틸피페리딘-2-온(실시예 335)
Figure 112010031935286-pct00220
화합물(VI-3) 및 4-(4-클로로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 335를 실시예 89(참조: 21.)와 유사하게 제조하여 정제할 수 있다.
분석용 HPLC-MS (방법 B): RT = 1.48분.
크로마토그래피 방법
상기 제시된 합성 반응식에 따라 제조된 실시예 화합물은, 실행되는 경우, 표 B, D 및 E에 구체적으로 제시된 하기 크로마토그래피 방법으로 특성화시켰다.
분석용 HPLC - MS , 방법 A:
워터스(Waters) ZMD 질량 분광계(양성 이온화(ESI+)), 알리안스(Alliance) 2690/2695 HPLC(다이오드 어레이 검출기, 파장 범위: 210 내지 500㎚), 워터스 2700 오토샘플러(Autosampler), 워터스 996/2996.
A: 0.10% TFA를 함유하는 물
B: 0.10% TFA를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 2.50
0.20 95 5 2.50
1.50 2 98 2.50
1.70 2 98 2.50
1.90 95 5 2.50
2.20 95 5 2.50
사용된 정지상은 머크 크로몰리트(Merck Chromolith™) 플래시 RP-18e 컬럼, 4.6mm×30mm(컬럼 온도: 25℃로 일정함)이다.
분석용 HPLC - MS , 방법 B:
워터스 ZMD 질량 분광계(양성 이온화(ESI+)), 알리안스 2690/2695 HPLC(다이오드 어레이 검출기, 파장 범위: 210 내지 500㎚), 워터스 2700 오토샘플러, 워터스 996/2996.
A: 0.10% TFA를 함유하는 물
B: 0.10% TFA를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 2.80
0.30 95 5 2.80
1.60 2 98 2.80
1.90 2 98 2.80
2.00 95 5 2.50
사용된 정지상은 머크 크로몰리트 플래시 RP-18e 컬럼, 3mm×100mm(컬럼 온도: 25℃로 일정함)이다.
분석용 HPLC - MS , 방법 C:
워터스 ZQ2000 질량 분광계(양성 이온화(ESI+)), HP1100 HPLC(DAD, 파장 범위: 210 내지 500㎚) 및 길슨(Gilson) 215 오토샘플러.
A: 0.10% TFA를 함유하는 물
B: 0.10% TFA를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 1.50
2.00 0 100 1.50
2.50 0 100 1.50
2.60 95 5 1.50
사용된 정지상은 선파이어(Sunfire) C18 컬럼, 4.6mm×50mm, 3.5㎛, 컬럼 온도 40℃이다.
분석용 HPLC - MS , 방법 D:
워터스 ZMD 질량 분광계(양성 이온화(ESI+)), 알리안스 2690/2695 HPLC(다이오드 어레이 검출기, 파장 범위: 210 내지 500㎚), 워터스 2700 오토샘플러, 워터스 996/2996.
A: 0.10% NH3를 함유하는 물
B: 0.10% NH3를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 3.00
0.20 95 5 3.00
1.50 2 98 3.00
1.90 2 98 3.00
2.00 2 98 3.00
사용된 정지상은 워터스, X-브릿지, C18, 3.5㎚, 4.6×20mm이다. 주위 온도.
분석용 HPLC - MS , 방법 E:
워터스 ZMD 질량 분광계(양성 이온화(ESI+)), 알리안스 2690/2695 HPLC(다이오드 어레이 검출기, 파장 범위: 210 내지 500㎚), 워터스 2700 오토샘플러, 워터스 996/2996.
A: 0.10% TFA를 함유하는 물
B: 0.10% TFA를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 1.20
0.30 95 5 1.20
9.00 2 98 1.20
9.40 2 98 1.20
9.50 95 5 2.80
9.90 95 5 2.80
10.00 95 5 0.20
사용된 정지상은 머크 크로몰리트 플래시 RP-18e 컬럼, 4.6mm×25mm(컬럼 온도: 25℃로 일정함)이다.
분석용 HPLC , 방법 A:
아질런트(Agilent) 1100(다이오드 어레이 검출기, 파장 범위: 210 내지 380㎚).
A: 0.10% TFA를 함유하는 물
B: 0.13% TFA를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 1.50
0.60 95 5 1.50
3.40 2 98 1.50
3.90 2 98 1.50
4.20 95 5 1.50
4.90 95 5 1.50
사용된 정지상은 배리언 마이크로소르브(Varian Microsorb) 컬럼, RP C18, 3㎛, 100 A, 주위 온도이다.
제조용 HPLC- MS , 방법 A:
워터스 ZQ2000 질량 분광계(양성 이온화(ESI+)), HP1100 HPLC(DAD, 파장 범위: 210 내지 500㎚) 및 길슨 215 오토샘플러.
A: 0.10% TFA를 함유하는 물
B: 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 90 10 50
1.50 90 10 50
8.00 40 60 50
10.00 40 60 50
11.00 90 10 50
사용된 정지상은 선파이어 C18 컬럼, 30×100mm, 5㎛, 주위 온도이다.
제조용 HPLC, 방법 A:
길슨 UV-VIS-155 검출기가 장착된 길슨 HPLC, 샘플링 인젝터 231 XL.
제시된 파장은 물질 특이적 자외선 최대이다.
A: 0.13% TFA를 함유하는 물
B: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 165
1.30 95 5 165
8.90 2 98 165
10.00 2 98 165
10.50 95 5 165
11.60 95 5 165
사용된 정지상은 마이크로소르브 RP 18 컬럼, 8㎛, 50×65mm, 주위 온도이다.
제조용 HPLC, 방법 B:
길슨 UV-VIS-155 검출기가 장착된 길슨 HPLC, 샘플링 인젝터 231 XL.
제시된 파장은 물질 특이적 자외선 최대이다.
A: 0.1% 암모니아 35%를 함유하는 물
B: 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.50 95 5 180
사용된 정지상은 퍼스위트(Pursuit) XRS RP 18 컬럼, 10㎛, 50×150mm, 주위 온도이다.
제조용 HPLC , 방법 C:
길슨 UV-VIS-155 검출기가 장착된 길슨 HPLC, 샘플링 인젝터 231 XL.
제시된 파장은 물질 특이적 자외선 최대이다.
A: 0.13% TFA를 함유하는 물
B: 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 180
1.40 95 5 180
17.00 2 98 180
18.50 2 98 180
18.70 95 5 180
20.50 95 5 180
사용된 정지상은 마이크로소르브 RP 18 컬럼, 8㎛, 50×150mm, 주위 온도이다.
제조용 HPLC, 방법 D:
길슨 UV-VIS-155 검출기가 장착된 길슨 HPLC, 샘플링 인젝터 231 XL.
제시된 파장은 물질 특이적 자외선 최대이다.
A: 0.1% 암모니아 35%를 함유하는 물
B: 아세토니트릴
시간(분) %A %B 유속(㎖/분)
0.00 95 5 180
1.10 95 5 180
9.00 2 98 180
10.00 2 98 180
10.50 95 5 180
12.00 95 5 180
사용된 정지상은 X-브릿지 C18 컬럼, 5㎛, 50×65mm, 주위 온도이다.
하기 실시예들을 (표에 지시된 바와 같이) 앞서 설명된 합성 방법과 유사하게 제조한다. 이들 화합물은 PDE4-억제제로서 사용하기에 적합하고 1μmol 이하의 IC50 값을 갖는다. 각각의 실시예 물질 1μM에서의 억제율(%)을 다음과 같이 측정하고 하기 실시예의 표에 기재한다.
사이클릭 3'-5'-아데노신모노포스페이트(cAMP, 저친화성) 및 선형 5'-아데노신모노포스페이트(AMP, 고친화성)의, 규산이트륨 신틸레이터 비드에 대한 상이한 친화성을 이용하여 섬광 근접 분석법(SPA)(GE Healthcare, No. TRKQ7090)을 수행한다. cAMP 특이적 포스포디에스테라제(PDE) PDE4B는 삼중 수소-표지된 [H3]-cAMP의 3'-포스포에스테르 결합을 분해하여 [H3]-5'-AMP를 형성한다. 이 [H3]-AMP는, 신틸레이터 비드에 대한 높은 친화성으로 인해, 신틸레이터 비드 위에 축적되고 신틸레이션 사건(빛의 번쩍임)을 일으키는데, 이것을 Wallac Microbeta 신틸레이션 계수기로 측정한다.
실험은 30℃에서 분석 완충액 중의 PDE4B 효소에 의해 각각 피검 실시예 물질(1μM의 농도)로 1회 및 시험될 실시예 물질 없이 1회 [H3]-cAMP의 1시간 항온배양으로 개시한다.
항온처리 후, 비드를 첨가함으로써 반응을 중지시킨다. 이후 45분 내에 상기 비드가 침착되게 한 후 신틸레이션 계수기로 측정을 수행한다. 상기 물질이 PDE4B의 효소 활성을 억제할 수 있는 경우, 배양 단계 동안 보다 적은 양의 [H3]-AMP가 생성되어 신틸레이션 사상이 보다 적게 측정될 수 있다. 이들 결과를 1μmol의 시험 물질 농도에서의 억제율로서 표시한다.
실시예는 표 A 및 B에 제시된 특성을 갖는 다음 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112010031935286-pct00221
[표 A]
Figure 112010031935286-pct00222
Figure 112010031935286-pct00223
Figure 112010031935286-pct00224
Figure 112010031935286-pct00225
Figure 112010031935286-pct00226
Figure 112010031935286-pct00227
Figure 112010031935286-pct00228
Figure 112010031935286-pct00229
Figure 112010031935286-pct00230
Figure 112010031935286-pct00231
Figure 112010031935286-pct00232
Figure 112010031935286-pct00233
Figure 112010031935286-pct00234
Figure 112010031935286-pct00235
Figure 112010031935286-pct00236
Figure 112010031935286-pct00237
Figure 112010031935286-pct00238
Figure 112010031935286-pct00239
Figure 112010031935286-pct00240
Figure 112010031935286-pct00241
Figure 112010031935286-pct00242
Figure 112010031935286-pct00243
Figure 112010031935286-pct00244
Figure 112010031935286-pct00245
Figure 112010031935286-pct00246
Figure 112010031935286-pct00247
Figure 112010031935286-pct00248
Figure 112010031935286-pct00249
Figure 112010031935286-pct00250
Figure 112010031935286-pct00251
다음 표 B는 개개 실시예 물질 1 내지 163의 화학적 합성 및 분석에 대한 상세한 정보를 제공한다.
[표 B]
Figure 112010031935286-pct00252
Figure 112010031935286-pct00253
Figure 112010031935286-pct00254
Figure 112010031935286-pct00255
Figure 112010031935286-pct00256
Figure 112010031935286-pct00257
Figure 112010031935286-pct00259
[표 C]
Figure 112010031935286-pct00260
Figure 112010031935286-pct00261
Figure 112010031935286-pct00262
Figure 112010031935286-pct00263
Figure 112010031935286-pct00264
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다음 표 D는 개개 실시예 물질 164 내지 332의 화학적 합성 및 분석에 대한 상세한 정보를 제공한다.
[표 D]
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[표 E]
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지침
밝혀진 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 치료학적 분야에서 광범위한 용도를 갖는 것이 특징이다. 화학식 1의 화합물의 이의 PDE4 억제제로서의 약제학적 효능으로 인해 바람직하게 적합하다는 것이 본원에 특히 언급되어야 한다. 특히, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 PDE4 억제제로서의 약제학적 효능을 갖기 때문에, 예를 들면, 호흡기 질환, 위장 질환 또는 , 관절, 피부 또는 눈의 염증성 질환, 암, 및 말초 또는 중추 신경계 질환을 포함하는 분야에서 바람직하게 사용된다.
특히, 기도의 증가된 점액 생성, 염증 및/또는 폐색성 질환에 의해 동반되는 기도 또는 폐 질환의 예방 및 치료가 언급될 수 있다. 예를 들면, 급성 기관지염, 알레르기성 기관지염 또는 만성 기관지염, 만성 폐색성 기관지염, COPD, 기침, 폐기종, 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 비염 또는 부비동염, 천식, 폐포염, 농부증(Farmer's disease), 과민성 기도, 감염성 기관지염 또는 폐렴, 소아성 천식, 기관지 확장증, 폐 섬유증, ARDS(급성 성인 호흡 부전 증후군); 기관지 부종, 폐 부종, 독성 기체의 흡인, 흡입과 같은 각종 원인에 의해 촉발되는 기관지염, 폐렴 또는 간질성 폐렴, 또는 심부전, 방사선, 화학요법, 낭성 섬유증 또는 점액성 점착증의 결과로 나타난 기관지염, 폐렴 또는 간질성 폐렴; 또는 알파1-항트립신 결핍증이 포함된다.
또한, 위장관의 염증성 질환의 치료를 특별히 언급할 수 있다. 예를 들면, 담낭 염증의 급성 또는 만성 염증 변화, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 가성 폴립, 소아 폴립, 심재성 낭성 대장염, 낭성 장 기종, 담관 및 담낭 질환, 예를 들면 담석 및 응괴; 류마티스성 관절염과 같은 관절의 염증성 질환, 또는 피부 및 눈의 염증성 질환의 치료가 포함된다.
또한, 암의 치료를 우선적으로 언급할 수 있다. 예를 들면, 모든 형태의 급성 및 만성 백혈병, 예를 들면 급성 림프성 및 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 및 만성 골수성 백혈병, 및 골 종양, 예를 들면 골육종 및 모든 종류의 신경교종, 예를 들면 희소돌기 아교세포종 및 교아종이 포함된다.
또한, 말초 또는 중추 신경계 질환의 예방 및 치료를 우선적으로 언급할 수 있다. 예를 들면, 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경색증 또는 급성 및 만성 통증; 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상이 포함된다.
특히 바람직하게, 본 발명은 폐를 포함한 상부 및 하부 호흡기관의 염증성 또는 폐색성 질환, 예를 들면 알레르기성 비염, 만성 비염, 기관지 확장증, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 섬유성 폐포염, COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 COPD, 만성 기관지염, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 궤양성 대장염, 특히 COPD, 만성 기관지염 및 천식과 같은 염증성 및 폐색성 질환의 치료에 가장 바람직하게 사용된다.
또한, 화학식 1의 화합물은 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경색증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상으로 인한 뇌 손상과 같은 말초 또는 중추 신경계 질환의 치료에도 바람직하게 사용된다.
본 발명의 두드러진 측면은 부작용의 감소된 프로파일이다. 본 발명의 범위 내에서 이것은 환자에게 구토, 바람직하게는 메스꺼움, 가장 바람직하게는 불쾌감을 일으키지 않으면서 약제학적 조성물을 투여할 수 있음을 의미한다. 특히 바람직하게는, 질환의 모든 단계에서 치료적 유효량의 물질을 구토 또는 메스꺼움의 유발 없이 투여할 수 있다.
병용요법
화학식 1의 화합물은 단독으로 사용되거나 본 발명에 따른 화학식 1의 다른 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 필요에 따라 화학식 1의 화합물은 다른 약물학적 활성 물질과 함께 병용될 수도 있다. 이 목적을 위해 바람직하게 사용되는 활성 물질의 예로는 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 기타의 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, MRP4-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 또는 이들의 이중 또는 삼중 배합물이 있으며, 예를 들면, 다음의 물질들로부터 선택된 1 또는 2종의 화합물 및 화학식 1의 화합물의 배합물이다.
ㆍ 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ PDE4-억제제, 코르티코스테로이드, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ EGFR-억제제, PDE4-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ EGFR-억제제 및 LTD4-길항제,
ㆍ CCR3-억제제, iNOS-억제제(유도성 니트릭 옥사이드 신타제-억제제), WO 제2006/120176호에 언급된 바와 같은 (6R)-L-에리트로-5,6,7,8-테트라하이드로비옵테린(이하, "BH4") 및 이의 유도체 및 SYK-억제제(비장 티로신 키나제 억제제),
ㆍ 항콜린제, 베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제 및 MRP4-억제제
본 발명은 또한 각각 상기 언급된 범주의 화합물들로부터 선택된 3종의 활성 물질들의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 각각 위에서 언급한 카테고리의 화합물 중의 하나로부터 선택된 세 가지 활성 물질의 병용물에 관한 것이다.
사용되는 적합한 베타미메틱은 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 알부테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 진테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테놀, 오시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메테롤, 살메타몰, 소테레놀, 설폰테롤, 티아라미드, 테르부탈린, 톨루부테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드, 5-[2-(5.6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1.4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-t-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3.4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3.4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(t-부틸아미노)에탄올로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게는, 베타미메틱은 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5.6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-t-부틸아미노)에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸-4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1.1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(t-부틸아미노)에탄올로부터 선택된다.
특히 바람직한 베타미메틱는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 페노테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 5-[2-(5.6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올로부터 선택된다.
이러한 베타미메틱 중에서, 본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 포르모테롤, 살메테롤, 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1.1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온, 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산, 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온이다.
본 발명에 따라서, 베타미메틱의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 사이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메타설포네이트로부터 선택된다. 위에서 언급한 산 부가염 중에서, 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염은 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
사용되는 항콜린제는 바람직하게는 임의로 이의 용매화물 또는 수화물 형태의 티오트로피움 염, 옥시트로피움 염, 플루트로피움 염, 이프라트로피움 염, 글리코피로늄 염, 트로스피움 염, 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2,2-디페닐-프로피오네이트 메토브로마이드, 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐-아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐-아세테이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 -메토브로마이드, 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 -메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 벤질레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 2,2-디페닐-프로피오네이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 사이클로프로필-트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드, 메틸 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드, 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드로부터 선택된 화합물이다.
위에서 언급한 염에서, 양이온 티오트로피움, 옥시트로피움, 플루트로피움, 이프라트로피움, 글리코피로늄 및 트로스피움은 약리학적으로 활성 성분이다. 음이온으로서, 위에서 언급한 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 포함하며, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트는 짝이온으로서 바람직하다. 모든 염 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
특별히 중요한 것은 티오트로피움 브로마이드이다. 티오트로피움 브로마이드의 경우, 본 발명에 따르는 약리학적 배합물은 바람직하게는 이를 제WO 02/30928호로부터 공지되어 있는 결정성 티오트로피움 브로마이드 일수화물 형태로 포함한다. 티오트로피움 브로마이드가 본 발명에 따르는 약리학적 배합물에서 무수 형태로 사용되는 경우, 국제공개공보 제WO 03/000265호로부터 공지되어 있는 무수 결정성 티오트로피움 브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트프로피오네이트, 플루니솔리드, 벨클로메타손, 트리암신놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 덱사메타손, 베타메타손, 데플라자코르트, RPR-106541, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 화합물이다.
임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암신놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 덱사메타손, NS-126, (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및 (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 스테로이드가 특히 바람직하다.
임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드 및 (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트로부터 선택된 스테로이드가 특히 바람직하다.
스테로이드에 대한 임의의 참조문헌은 존재할 수 있는 이의 임의의 염 또는 유도체, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예로는 이의 알칼리 금속염, 예를 들면, 이의 나트륨 또는 칼륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
사용할 수 있는 기타 PDE4 억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370,N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드, (-)p-[(4aR*.10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸-벤조[s][1.6]나트티리딘-6-일]-N,N-디가소프로필벤즈아미드, (R)-(+)-1-(4-브로모-벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈, 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로-펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(t-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된 화합물이다.
특히 바람직하게는, PDE4-억제제는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 엔프로필린, 로플루밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 아로필린, 아티조람, AWD-12-281(GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필-메톡시-벤즈아미드, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산], 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)사이클로헥산-1-올], 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(t-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, PDE4-억제제는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 로플루밀라스트, 아리플로 (실로밀라스트), 아로필린, AWD-12-281 (GW-842470), 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온, 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올], 아티조람, Z-15370, 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(t-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된다
위에서 언급한 PDE4-억제제가 형성할 위치에 존재할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로부로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용할 수 있는 LTD4-길항제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀린일)에테닐)페닐)-3-(2-(2- 하이드록시-2-프로필)페닐)티오)-메틸사이클로프로판-아세트산, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-디클로로-티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로-프로판-아세트산 및 [2-[[2-(4-t-부틸-2-티아졸일)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]-아세트산으로부터 선택된 화합물이다.
바람직하게는, LTD4-길항제는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 및 L-733321로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, LTD4-길항제는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태 및 임의로 의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001 및 MEN-91507(LM-1507)로부터 선택된다.
LTD4-길항제가 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트,하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다. LTD4-길항제가 형성할 수 있는 염 또는 유도체란, 예를 들면, 알칼리 금속염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니트로티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 탈이온수소 포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용되는 EGFR-억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(t-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(t-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 세툭시마브, 트랜스트주마브, ABX-EGF 및 Mab ICR-62로부터 선택된 화합물이다.
바람직한 EGFR-억제제는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(t-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(t-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 세툭시마브로부터 선택된다.
본 발명의 범주내에서 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택된 EGFR-억제제를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 EGFR-억제제는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 형태, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택된 화합물이다.
EGFR-억제제가 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트,하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
사용할 수 있는 도파민 효능제의 예로는 바람직하게는 브로모크립틴, 카베르골린, α-디하이드로에르고크립틴, 리수라이드, 페르골라이드, 프라미펙솔, 록스인돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르글라이드 및 비오잔으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명의 범주내에서 위에서 언급한 도파민 효능제에 대한 임의의 참조는 존재할 수 있는 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 임의로 수화물에 대한 임의의 참조를 포함한다. 위에서 언급한 도파민 효능제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택되는 약리학적으로 허용되는 염을 의미한다.
H1-항히스타민제는 바람직하게는 에피나스틴, 세트리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카브아스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메티덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니르아민, 페니르아민, 독실아민, 클로로페녹스아민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬라라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 본 발명의 범주내에서 위에서 언급한 H1-항히스타민제에 대한 임의의 참조는 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 참조를 포함한다.
PAF-길항제의 예로는 바람직하게는 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀, 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
사용되는 MRP4-억제제 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물 형태의 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 데하이드로에피안드로스테론 3-글루쿠로나이드, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-s-글루타티온, 에스트라디올 17-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 에스트라디올 3-글루쿠로나이드, 에스트라디올 3-설페이트, 에스트론 3-설페이트, 플루르비프로펜, 폴레이트, N5-포밀-테트라하이드로폴레이트, 글리코콜레이트, 클리콜리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리토콜산 설페이트, 메토트렉세이트, MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀린일)에테닐]페닐]-[[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로판산), -나프틸-D-글루쿠로나이드, 니트로벤질 머캅토퓨린 리보사이드, 프로베네시드, PSC833, 실데나필, 설핀피라존, 타우로체노드옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로드옥시콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 토포테칸, 트레퀸신 및 자프리나스트, 디피리다몰으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명은 PDE4B-억제제 및 MRP4-억제제를 함유하는 호흡기 호소증상의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 MRP4-억제제의 용도에 관한 것이며, MRP4-억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물 형태의 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 딜라제프, 디니트로페닐-S-글루타티온, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 글리코콜레이트, 글리콜리토콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 리토콜산 설페이트, MK571, PSC833, 실데나필, 타우로체노드옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로리토콜레이트, 타우로리토콜산 설페이트, 트레퀸신 및 자프리나스트, 디피리다몰로부터 선택된다.
본 발명은 보다 바람직하게는 본 발명에 따르는 PDE4B-억제제 및 MRP4-억제제를 함유하는 호흡기 호소증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 MRP4-억제제의 용도에 관한 것이며, MRP4-억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물 형태의 데하이드로에피안드로스테론 3-설페이트, 에스트라디올 3,17-디설페이트, 플루르비프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, MK571, 타우로콜레이트로부터 선택된다. 라세미체로부터 에난티오머의 분리는 당해 분야로부터 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다(예를 들면, 키랄 상 등에서의 크로마토그래피) .
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트,하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
본 발명 추가로 PDE4B-억제제, MRP4-억제제 및, 예를 들면, 항콜린제, 스테로이드, LTD4-길항제 또는 베타미메틱과 같은 본 발명에 따르는 또 다른 활성 물질의 세 가지 병용물을 포함하는 약리학적 제제, 및 호흡기 증상을 치료하기 위한 이의 제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
iNOS-억제제로서 사용될 수 있는 화합물은 S-(2-아미노에틸)이소티오우레아, 아미노구아니딘, 2-아미노메틸피리딘, AMT, L-카나바닌, 2-이미노피페리딘, S-이소프로필이소티오우레아, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오우레아, S-메틸티오시트룰린, S-에틸티오시투룰린, L-NA(Nω-니트로-L-아르기닌), L-NAME(Nω-니트로-L-아르기닌 메틸에스테르), L-NMMA(NG-모노메틸-L-아르기닌), L-NIO(Nω-이미노에틸-L-오르니틴), L-NIL(Nω-이미노에틸-라이신), (S)-6-아세티미도일아미노-2-아미노-헥산산(1H-테트라졸-5-일)-아미드(SC-51)[참조: J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689], 1400W, (S)-4-(2-아세티미도일아미노-에틸설파닐)-2-아미노-부티르산(GW274150)[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600], 2-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(BYK191023)[참조: Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337], 2-((R)-3-아미노-1-페닐-프로폭시)-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴(WO 01/62704), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-6-트리플루오로메틸-니코티노니트릴(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-4-클로로-벤조니트릴(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-벤조니트릴(WO 2004/041794), (2S,4R)-2-아미노-4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4-티아졸-5-일-부탄-1-올(WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로로-니코티노니트릴(WO 2004/041794), 4-((S)-3-아미노-4-하이드록시-1-페닐-부틸설파닐)-6-메톡시-니코티노니트릴(WO 02/090332), 치환된 3-페닐-3,4-디하이드로-1-이소퀴놀린아민, 예를 들면, AR-C102222[참조: J. Med. Chem. 2003, 46, 913-916], (1S.5S.6R)-7-클로로-5-메틸-2-aza-바이사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민(ONO-1714)[참조: Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667], (4R.5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민[참조: Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101], (4R.5R)-5-에틸-4-메틸-셀레나졸리딘-2-일리덴아민[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361], 4-아미노테트라하이드로비옵테린[참조: Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121], (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-{2-옥소-2-[4-(6-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸카바모일}-2-피리딘-2-일-에틸)-아크릴아미드(FR260330)[참조: Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76], 3-(2,4-디플루오로-페닐)-6-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-펜옥시)-에톡시]-2-페닐-피리딘(PPA250)[참조: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57], 메틸 3-{[(벤조[1.3]디옥솔-5-일메틸)-카바모일]-메틸}-4-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트(BBS-1)[참조: Drugs Future 2004, 29, 45-52], (R)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-카복실산(2-벤조[1.3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드(BBS-2)[참조: Drugs Future 2004, 29, 45-52] 및 이의 약리학적 염, 프로드럭 또는 용매화물로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 범위내에서 iNOS-억제제의 예는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 iNOS-암호화 핵산과 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드이다. 예를 들면, 제WO 01/52902호에는 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 iNOS의 발현 조절을 위하여 iNOS-암호화 핵산과 결합하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 기재되어 있다. 이들 특히 제WO 01/52902호에 기재되어 있는 iNOS-안티센스-올리고뉴클레오타이드는 이의 iNOS 억제제의 유사한 활성을 기반으로 본 발명의 PDE4-억제제와 배합될 수 있다.
SYK-억제제로서 사용될 수 있는 화합물은 바람직하게는
2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-[(3-브로모페닐)아미노]-5-피리미딘카복사미드;
2-[[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]아미노]-3-피리딘카복사미드;
6-[[5-플루오로-2-[3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온;
N-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-5-일-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-(7-페닐-1,6-나프티리딘-5-일)-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-5일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(4-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(메틸티오)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N,N-디메틸-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,5-펜탄디아민;
3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-프로판올;
4-[5-(4-아미노부톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;
4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-1-부탄올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N-메틸-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N'-메틸-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민;
1-아미노-3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[(2-아미노페닐)메틸]-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[6-(디메틸아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-3-메틸-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민,
N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘e-1,3-프로판디아민;
N,N'-비스(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-2.5-디아민;
N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(페닐메톡시)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘e-1,3-프로판디아민;
N5-(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-N2-(페닐메틸)-2.5-디아민;
N-[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3,4-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
1-아미노-3-[[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
1-아미노-3-[[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
N-[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민;
1-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;
2-[[2-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]에틸]티오]-에탄올;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-메틸-5-이속사졸릴)-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-4-피리미디닐-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-사이클로헥산디아민;
N,N-디메틸-4-[5-(1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;
4-[5-(2-메톡시에톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리디놀;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-3-피롤리디놀;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2-푸라닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,6-나프티리딘-5-아민;
1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리딘카복사미드;
1-[3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]프로필]-2-피롤리디논;
N-[3'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드;
N-[7-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[4'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세트아미드;
N-[7-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(2-티에닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(3-피리디닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민;
3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]메틸아미노]-프로판니트릴;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-사이클로헥산디아민, (1R.2S)-rel-.
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-벤젠디메탄아민;
N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민;
N-[7-[3',5'-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]-1,6-나프티리딘-5-일].3-프로판디아민;
N-[7-(3'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-부탄올;
N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2.2.6.6-테트라메틸-4-피페리디닐)-1,6-나프티리딘-5-아민;
N-[7-[3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N-[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민;
4-[[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥사놀;
N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민;
N,N-디메틸-4-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민;
4-[[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥사놀;
N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민 및
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-[(3-아미노프로필)아미노]-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-일]아미노]프로필]-카바메이트로부터 선택된다.
제형
투여에 적합한 형태는 예를 들면 정제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 유화제 또는 흡입용 산제 또는 에어로졸이다. 각각의 경우 약제학적 유효 화합물(들)의 함량은 총 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 특정된 용량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다.
당해 제제는 정제 형태로, 산제로서, 캡슐내 산제로서(예: 경질 젤라틴 캡슐), 용액제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 흡입 투여의 경우 활성 물질의 병용물을 산제, 수성 또는 수성-에탄올성 용액제로서 제공하거나 추진 기체 제형화를 사용하여 제공할 수 있다.
따라서, 바람직하게, 당해 약제학적 제형은 상기 바람직한 양태에 따른 화학식 1의 화합물 1종 이상을 함유함을 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물은 경구 투여하는 것이 특히 바람직하고, 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 정제는 예를 들면 활성 물질(들)을 공지의 부형제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산마그네슘 또는 탈크와 같은 윤활제, 및/또는 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출 지연제와 혼합함으로써 수득할 수 있다. 상기 정제는 다수의 층을 포함할 수도 있다.
피복 정제는, 상기 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 피복함으로써 제조할 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 불상용성을 방지하기 위하여, 코어를 다수의 층으로 구성할 수도 있다. 유사하게, 지연된 방출을 달성하기 위하여, 가능하게는 앞서 정제에 대해 언급한 부형제를 사용하여 상기 정제 피복물을 다수의 층으로 구성할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제는 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제, 및 풍미 향상제, 예를 들면 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 시럽제는 또한 현탁 보조제, 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 증점제, 예를 들면 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물과 같은 습윤제, 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제를 함유할 수 있다.
1종 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면 활성 물질을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 패킹함으로써 제조할 수 있다. 적합한 좌제는 이 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들면 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면 파라핀(예: 석유 분획물), 식물성유(예: 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤); 천연 광물 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 백악), 합성 광물 분말(예: 고분산성 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수 설탕, 락토오스 및 글루코오스), 유화제(예: 리그닌, 설파이트 폐액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 담체가 포함된다.
경구 투여를 위해, 상기 정제는, 물론, 앞서 언급된 담체 이외에, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 이칼슘 포스페이트와 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 타블렛팅(tableting) 공정을 위해 동시에 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우 활성 물질을 앞서 언급한 부형제와 더불어 각종 풍미 향상제 또는 착색제와 함께 배합할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 흡입 투여하는 것도 바람직하며, 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 이 목적을 위해서는 화학식 1의 화합물을 흡입에 적합한 형태로 제조해야 한다. 흡입용 제제로는 흡입용 산제, 추진제-함유 정량 에어로졸 또는 추진제-무함유 흡입용 용액제가 포함되며, 이들은 생리학적으로 허용되는 통상의 부형제와 임의로 혼합되어 존재할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 추진제-무함유 흡입용 용액제의 용어는 농축물 또는 즉석 사용식 멸균 흡입용 용액제를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 제제를 아래에 더욱 상세히 설명한다.
흡입용 산제
화학식 1의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재할 경우, 다음과 같은 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따른 흡입용 산제를 제조할 수 있다: 단당류(예: 글루코오스 또는 아라비노오스), 이당류(예: 락토오스, 사카로오스, 말토오스), 올리고당 및 다당류(예: 덱스트란), 폴리알코올(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류를 사용하며, 락토오스 또는 글루코오스의 사용이 바람직하고, 특히, 이들의 수화물의 형태가 바람직하나 전적으로 그러한 것은 아니다. 본 발명의 목적을 위하여 특히 바람직한 부형제는 락토오스이며, 락토오스 일수화물이 가장 바람직하다. 상기 성분들을 분쇄 및 미분화하고 최종적으로 함께 혼합함으로써 제조하는, 본 발명에 따른 흡입용 분말의 제조 방법은 종래 기술로부터 공지되어 있다.
추진제-함유 흡입용 에어로졸
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추진제-함유 흡입용 에어로졸은 추진제 기체에 용해 또는 분산된 형태의 화학식 1의 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 흡입용 에어로졸을 제조하기 위해 사용할 수 있는 추진제 기체는 종래 기술로부터 공지되어 있다. 적합한 추진제 기체는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 하이드로카본 및 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화 유도체와 같은 할로하이드로카본으로부터 선택된다. 앞서 언급된 추진제 기체는 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 기체는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택된 불소화 알칸 유도체이다. 본 발명에 따른 용도의 범위 내에서 사용되는, 추진제에 의해 추진되는 흡입용 에어로졸은 공용매, 안정화제, 표면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 다른 성분들도 함유할 수 있다. 이러한 모든 성분들은 당업계에 공지되어 있다.
추진제- 무함유 흡입용 용액제
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 바람직하게는 추진제-무함유 흡입용 용액제 및 흡입용 현탁제를 제조하는 데 사용된다. 이 목적을 위해 사용되는 용매로는 수성 또는 알코올성, 바람직하게는 에탄올성 용액이 포함된다. 상기 용매는 물 단독이거나 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 용액 또는 현탁액을 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조절한다. pH는 무기 또는 유기 산으로부터 선택된 산을 사용하여 조절할 수 있다. 특히 적합한 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기 산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 활성 물질 둘 중의 하나에 의해 산 부가염을 이미 형성한 산을 사용할 수도 있다. 유기 산 중에서는 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 필요에 따라, 상기 산들의 혼합물을 사용할 수도 있으며, 특히, 예를 들어 시트르산 또는 아스코르브산과 같이, 이들의 산성화 특성 이외에도 다른 특성을 갖는 산의 경우, 예를 들면 풍미제, 산화방지제 또는 착화제로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따르면 염산을 사용하여 pH를 조절하는 것이 특히 바람직하다.
공용매 및/또는 다른 부형제들을 본 발명에 따른 목적을 위해 사용되는 추진제-무함유 흡입용 용액제에 첨가할 수 있다. 바람직한 보조 용매는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹을 함유하는 것들, 예를 들면 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 상기 문맥에서 부형제 및 첨가제의 용어는, 활성 물질은 아니지만 활성 물질 제형의 품질 특성을 향상시키기 위해 활성 물질(들)에 의해 약물학적으로 적합한 용매 중에서 제형화될 수 있는 약물학적으로 허용되는 임의의 물질을 의미한다. 바람직하게, 이들 물질은 약물학적 효과를 갖지 않거나, 목적하는 치료와 관련하여 허용될 수 없거나 적어도 바람직하지 않은 약물학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제로는 예를 들면 대두 레시틴과 같은 계면활성제, 올레산, 폴리소르베이트와 같은 소르비탄 에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 다른 안정화제, 착화제, 산화방지제 및/또는 최종 약제학적 제형의 저장 수명을 보장 또는 연장시키는 보존제, 풍미제, 비타민 및/또는 당업계에 공지된 다른 첨가제들이 포함된다. 첨가제로는 또한 등장화제로서 나트륨 클로라이드와 같은 약물학적으로 허용되는 염도 포함된다. 바람직한 부형제로는, 예컨대 아스코르브산(이는 pH 조절을 위해 이미 사용하지 않았다)과 같은 산화방지제, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 이와 유사한 비타민 또는 인체 내에서 발생하는 프로비타민이 포함된다. 보존제는 병원체의 오염으로부터 제형을 보호하기 위해 사용할 수 있다. 적합한 보존제는 당업계에 공지된 것들, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 나트륨 벤조에이트와 같은 벤조에이트이며 종래 기술로부터 공지된 농도로 사용한다.
앞서 설명한 치료 유형에 대하여, 디하이드로티에노피리미딘 및 상술된 것들로부터 선택된 1종 이상의 배합 물질들과 함께, 예를 들면 호흡기 질환, COPD 또는 천식의 단어를 포함하는 동봉된 설명서를 함유하는 호흡기 질환 치료용 약제의 즉석 사용 팩이 제공된다.

Claims (32)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    Figure 112015017848996-pct00294

    위의 화학식 1에서,
    X는 SO 또는 SO2이고,
    R1은 H 또는 C1-6-알킬이고,
    R2는 H이거나; C1-10-알킬 및 C2-6-알케닐로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐 및 C1-3-플루오로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있거나, OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, C6-10-아릴, -헤트, 헤트아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 -C3-10-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, 할로겐, OR2.1, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 헤트는 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분 포화되고 융합(anellating)될 수 있거나 브릿징(bridging)될 수 있는 3원 내지 11원의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    여기서, 헤트아릴은 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, 융합될 수 있는 5원 내지 10원의 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고,
    여기서, 사이클로알킬은 포화되거나 부분 포화될 수 있고,
    여기서, R2.1은 H이거나; C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노- 또는 바이사이클릭, -C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 헤트-C1-6-알킬렌, C3-10-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10-아릴, 헤테로아릴 및 -헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, O-(C1-3-알킬), 할로겐, C1-6-알킬 및 C6-10-아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R2.2 및 R2.3은 서로 독립적으로 H이거나; C1-6-알킬, 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 사이클로알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 바이사이클릭 C6-10-아릴, 헤트, 헤트아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, SO2-(C1-C2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R2는 C1-3-알킬 그룹을 통해 1회 이상 브릿징될 수 있는 모노- 또는 폴리사이클릭 C3-10 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 분지되거나 분지되지 않은 C1-6-알칸올, C1-3-플루오로알킬, C1-3-알킬렌-OR2.1, OR2.1, COOR2.1, -SO2-NR2.2R2.3, 헤트, -NH-CO-O-(C1-6-알킬), -NH-CO-(C1-6-알킬), -NH-CO-O-(C6-10-아릴), -NH-CO-(C6-10-아릴), -NH-CO-O-헤트아릴, -NH-CO-헤트아릴, -NH-CO-O-(C1-3-알킬렌)-(C6-10-아릴), -NH-CO-(C1-3-알킬렌)-(C6-10-아릴), -N(C1-3-알킬)-CO-(C1-6-알킬), -N(C1-3-알킬)-CO-O-(C6-10-아릴), -N(C1-3-알킬)-CO-(C6-10-아릴), -N(C1-3-알킬)-CO-O-헤트아릴, -N(C1-3-알킬)-CO-헤트아릴, -N(C1-3-알킬)-CO-O-(C1-3-알킬렌)-(C6-10-아릴), -N(C1-3-알킬)-CO-(C1-3-알킬렌)-(C6-10-아릴), C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10 사이클로알킬 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R2는 모노- 또는 폴리사이클릭 C6-10-아릴이며, 상기 아릴은 OH, SH 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있거나 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C3-10-사이클로알킬, 헤트, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, CF3, CHF2, CH2F, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, C6-10-아릴, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이는 이어서 OH, OR2.1, CF3, CHF2, CH2F, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R2는 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, OH, 옥소, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2.1, C1-3-알킬렌-OR2.1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, 모노- 또는 바이사이클릭 C3-10-사이클로알킬, C6-10-아릴, C1-6-알킬, C6-10-아릴-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 헤트, 헤트아릴, C1-3-알킬렌-OR2.1 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, OR2.1, 옥소, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, C6-10-아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    NR1R2는 함께 헤테로사이클릭 C4-7 환을 나타내며, 이는 브릿징될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 OH, OR2.1, C1-3-알킬렌-OR.1, 옥소, 할로겐, C1-6-알킬, C6-10-아릴, COOR2.1, CH2-NR2.2-COO-R2.1, CH2-NR2.2-CO-R2.1, CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 C6-10-아릴이며, 상기 아릴은 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, -C1-3-알킬렌-OR2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-NH-헤트아릴, -CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(CH3)-(C1-3-알킬렌)-헤트, -CO-N(CH3)-(C1-3-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(C3-7-사이클로알킬)-헤트, -CO-NR2.2R2.3, -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트, NR2.2-CO-R2.1, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-2-알킬렌, 헤트-C1-2-알킬렌, -헤트, -CO-헤트, CO-N(CH3)-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌 및 헤트아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 OH, 할로겐, -C1-3-플루오로알킬, 옥소, 메틸 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R3은 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 할로겐, C1-3-플루오로알킬, CN, OH, 옥소, -C1-6-알킬, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, SO-R2.1, SO2-R2.1, -O-R2.1, -COOR2.1, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), C6-10-아릴, 헤트, C3-7-사이클로알킬 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, 할로겐, -C1-3-플루오로알킬, C1-6-알킬, C6-10-아릴, -COO(C1-3-알킬) 및 O-(C1-3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R3은 -O-R3.1이고,
    여기서, R3.1은 -C1-6-알킬, -C6-10-아릴, -C1-3-알킬렌-C6-10-아릴, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, CO-(C1-5-알킬), -CO-(C1-3-플루오로알킬), -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(C1-3-알킬)-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(C1-3-알킬)-헤트, -CO-N(C3-7-사이클로알킬)-헤트, -C1-3-알킬렌-OR2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOH, COO-(C1-4-알킬), -O-C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)2, CO-NR2.2R2.3, NR2.2-CO-R2.1, C6-10-아릴, C6-10-아릴-C1-2-알킬렌, 헤트-C1-2-알킬렌, -CO-헤트, 헤트, -CO-C3-7-사이클로알킬, -CO-N(C1-3-알킬)-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌 및 헤트아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 F, Cl, Br, 메틸, O-메틸, 에틸, O-에틸, OH, 옥소 및 CF3으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R4는 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, 메틸, 에틸, -O-(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-OH, -COO(C1-3-알킬), -CO-헤트, -(C1-2-알킬렌)-NH-SO2-(C1-2-알킬), -(C1-2-알킬렌)-N(C1-3-알킬)-SO2-(C1-2-알킬), -(C1-2-알킬렌)-O-(C1-2-알킬렌)-C6-10-아릴, -C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬, -(C1-2-알킬렌)-N(C1-3-알킬)-CO-(C1-2-알킬), -NH-CO-(C1-3-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬렌)-N(C1-3-알킬)2, -O-(C1-2-알킬렌)-(C6-10-아릴), -C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), -CO-(C6-10-아릴), -(C1-2-알킬렌)-N(C1-3-알킬)-CO-(C1-2-알킬렌)-O-(C1-3-알킬)이고, 상기 그룹에서 아릴은 이어서 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-사이클로프로필, -OH 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R3 및 R4가 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 불포화되거나 포화되거나 부분적으로 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 할로겐, OH, 옥소, C1-3-플루오로알킬, CN, C1-6-알킬, -O-R2.1, -COOR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, C6-10-아릴, C3-7-사이클로알킬, 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 SO 또는 SO2이고,
    R1이 H이고,
    R2가 H이거나; C1-10-알킬이며, 상기 알킬은 할로겐 및 C1-3-플루오로알킬로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있거나 OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, 페닐, 헤트, 헤트아릴, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이는 이어서 OH, F, Cl, Br, OR2.1, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, C1-6-알칸올, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 헤트가 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분 포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 포화되거나 부분 포화된 7원 내지 11원의 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    헤트아릴이 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 각각의 경우 함유하는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로아릴 또는 7원 내지 11원의 바이사이클릭 방향족 헤테로아릴이고,
    사이클로알킬이 포화되거나 부분 포화될 수 있고,
    R2.1이 H이거나; C1-6-알킬, C1-6-알칸올, C1-3-할로알킬, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, 헤트아릴-C1-6-알킬렌, 헤트-C1-6-알킬렌, -C3-7-사이클로알킬-C1-6-알킬렌, 페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Cl, C1-6-알킬, -O-(C1-3-알킬) 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R2.2 및 R2.3이 서로 독립적으로 H이거나; C1-6-알킬, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬, 페닐-C1-3-알킬렌, 헤트아릴-C1-3-알킬렌, 페닐, 헤트, 헤트아릴, CO-NH2, -CO-NHCH3, -CON(CH3)2, SO2-(C1-2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Cl, C1-6-알킬, 페닐 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R2가 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 분지되거나 분지되지 않은 C1-6-알칸올, C1-3-플루오로알킬, OR2.1, C1-3-알킬렌-OR2.1, OR2.1, COOR2.1, SO2-NR2.2R2.3, -헤트, -NH-CO-O-(페닐), 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, -헤트아릴-C1-6-알킬렌, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이는 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, 페닐 및 -NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R2가 페닐이며, 상기 페닐은 OH, SH 또는 할로겐에 의해 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, C3-7-사이클로알킬, C3-7 헤테로사이클, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, -헤트-C1-6-알킬렌, -헤트아릴-C1-6-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R2가 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, OH, 옥소, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 또는 OR2.1, -C1-3-알킬렌-OR2.1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, -헤트아릴-C1-6-알킬렌, -헤트, -헤트아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 NR1R2가 함께 헤테로사이클릭 C4-7 환을 나타내며, 이는 브릿징될 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 환은 OH, OR2.1, C1-3-알킬렌-OR.1, 옥소, F, Cl, C1-6-알킬, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2-COO-R2.1, CH2-NR2.2-CO-R2.1, CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2-SO2-C1-3-알킬, CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3, CO-NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 나프탈렌 또는 페닐이며, 상기 나프탈렌 또는 페닐은 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, -C1-3-알킬렌-OR2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-NH-헤트아릴, -CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(CH3)-(C1-3-알킬렌)-헤트, -CO-N(CH3)-(C1-3-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(C3-7-사이클로알킬)-헤트, CO-NR2.2R2.3, -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트, -NR2.2-CO-R2.1, 페닐, 페닐-C1-2-알킬렌, -헤트-C1-2-알킬렌, -헤트, -CO-헤트, -CO-N(CH3)-헤트, CO-N(CH3)-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬렌, -헤트아릴-C1-2-알킬렌 및 -헤트아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이들 그룹은 OH, F, Cl, -C1-3-플루오로알킬, 옥소, 메틸 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R3이 헤트 및 헤트아릴으로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, C1-3-플루오로알킬, CN, OH, 옥소, -C1-6-알킬, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, SO-R2.1, SO2-R2.1, -O-R2.1, -COOR2.1, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), 페닐, 헤트, C3-7-사이클로알킬 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, -C1-3-플루오로알킬, C1-6-알킬, 페닐, -COO(C1-3-알킬) 및 O-(C1-3-알킬)로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R3이 -O-R3.1이고,
    여기서, R3.1이 -C1-6-알킬, -페닐, -C1-3-알킬렌-페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, C1-6-알킬, C1-3-플루오로알킬, CO-(C1-5-알킬), -CO-(C1-3-플루오로알킬), -CO-NH-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(C1-6-알킬렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(C3-7-사이클로알킬)-헤트, -C1-3-알킬렌-OR2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, O-R2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOH, COO-(C1-4-알킬), -O-C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)2, CO-NR2.2R2.3, NR2.2-CO-R2.1, 페닐, 페닐-C1-2-알킬렌, 헤트-C1-2-알킬렌, -CO-헤트, 헤트, -CO-C3-7-사이클로알킬, -CO-N(CH3)-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌 및 헤트아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 F, Cl, Br, 메틸, O-메틸, 에틸, O-에틸, OH, 옥소 및 CF3으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R4가 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, 메틸, 에틸, O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필, -C1-3-알킬렌-OH, -COO(C1-3-알킬), -CO-헤트, -(C1-2-알킬렌)-NH-SO2-(C1-2-알킬), -(C1-2-알킬렌)-N(CH3)-SO2-(C1-2-알킬), -(C1-2-알킬렌)-O-(C1-2-알킬렌)-페닐, -C1-3-알킬렌-O-C1-3-알킬, -(C1-2-알킬렌)-N(CH3)-CO-(C1-2-알킬), -NH-CO-(C1-3-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬), -C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬렌)-N(C1-3-알킬)2, -O-(C1-2-알킬렌)-페닐-C1-3-알킬렌-NH-CO-(C1-3-알킬렌)-O-(C1-3-알킬), -CO-페닐, -(C1-2-알킬렌)-N(CH3)-CO-(C1-2-알킬렌)-O-(C1-3-알킬)이고, 여기서 상기 그룹 중의 페닐은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -OH 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 기타 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R3 및 R4이 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 불포화되거나 포화되거나 부분 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 F, Cl, Br, OH, 옥소, C1-3-플루오로알킬, CN, C1-6-알킬, -O-R2.1, -COOR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, -C1-3-알킬렌-NR2.2R2.3, -NR2.2R2.3, 페닐, C3-7-사이클로알킬, 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 SO이고,
    R1이 H이고,
    R2가 H이거나; C1-6-알킬이며, 상기 알킬은 F, Cl, CF3, CHF2 또는 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있거나 OR2.1, COOR2.1, CONR2.2R2.3, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, 페닐, 헤트, 헤트아릴, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OR2.1, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메탄올, 에탄올, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, 헤트가 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분 포화된 3원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클이고,
    여기서, 헤트아릴이 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로아릴이고,
    여기서, 사이클로알킬이 포화되거나 부분 포화될 수 있고,
    여기서, R2.1이 H이거나; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메탄올, 에탄올, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬, 페닐-C1-2-알킬렌, -헤트아릴-C1-2-알킬렌, -헤트-C1-2-알킬렌, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬렌, 페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R2.2 및 R2.3이 서로 독립적으로 H이거나; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬, 페닐-C1-3-알킬렌, 헤트아릴-C1-3-알킬렌, 페닐, -헤트, -헤트아릴, CO-NH2, CO-NHCH3, CON(CH3)2, SO2-(C1-2-알킬), CO-R2.1 및 COOR2.1로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 COOR2.1로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R2가 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬이며, 상기 사이클로알킬은 C1-2-알칸올, C1-3-플루오로알킬, C1-3-알킬렌-OR2.1, OR2.1, COOR2.1, SO2-NR2.2R2.3, -헤트, -NH-CO-O-(페닐), 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 페닐-C1-2-알킬렌, -헤트아릴-C1-2-알킬렌, 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이는 이어서 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R2가 페닐이며, 상기 페닐은 OH, SH, F, Cl 또는 Br에 의해 또는 OR2.1, COOR2.1, NR2.2R2.3, CH2-NR2.2R2.3, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, -헤트, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, CF3, CHF2, CH2F, 페닐-C1-2-알킬렌, 헤트-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌, 페닐, SO2-CH3, SO2-CH2CH3 및 SO2-NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이는 이어서 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R2가 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, OH, 옥소, CF3, CHF2 및 CH2F로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 또는 OR2.1, C1-3-알킬렌-OR2.1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, 메탄올, 에탄올, 모노사이클릭 C3-7-사이클로알킬, 페닐, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐-C1-2-알킬렌, 헤트아릴-C1-2-알킬렌, -헤트, -헤트아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R3이 나프탈렌 또는 페닐이며, 상기 나프탈렌 또는 페닐은 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3; SO2-CH3, SO-CH3, COOCH3, COOCH2CH3, -CO-NH-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-NH-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-NH-헤트아릴, -CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(CH3)-(메틸렌)-헤트, -CO-N(CH3)-(에틸렌)-헤트, -CO-N(CH3)-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-N(사이클로프로필)-헤트, CO-NH2, CONH(CH3), CON(CH3)2, -CO-NH-(메틸렌)-헤트, -CO-NH-(에틸렌)-헤트, -NH-CO-메틸, NCH3-CO-메틸, -NH-CO-에틸 , NCH3-CO-에틸, -NH-CO-프로필 , NCH3-CO-프로필, -NH-CO-이소프로필, NCH3-CO-이소프로필, 페닐, 페닐-메틸렌, 페닐-에틸렌, 헤트-메틸렌, 헤트-에틸렌, -헤트, -CO-헤트, -CO-N(CH3)-헤트, CO-N(CH3)-사이클로프로필, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-메틸렌, C3-7-사이클로알킬-에틸렌, 헤트아릴-메틸렌, 헤트아릴-에틸렌, -헤트아릴, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) 및 -N(CH3)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이들 그룹은 OH, F, Cl, -CF3, CHF2, CH2F, 옥소, 메틸 및 페닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R3이 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-프로필, -COO-이소프로필, SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), 페닐, CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이는 이어서 OH, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸 및 O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R3이 -O-R3.1이고,
    여기서, R3.1이 -C1-3-알킬, -페닐, -C1-3-알킬렌-페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, CF3, CHF2, CH2F, CO-(메틸), CO-(에틸), CO-(프로필), CO-(이소프로필), -CO-(CF3), -CO-NH-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-NH-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(프로필렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(이소프로필렌)-헤트아릴-CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(사이클로프로필)-헤트, -CO-N(C5-7-사이클로알킬)-헤트, -메틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-메틸, -프로필렌-O-메틸, -메틸렌-O-에틸, -에틸렌-O-에틸, -프로필렌-O-에틸, -메틸렌-NH2, -메틸렌-NHCH3, -메틸렌-N(CH3)2, -에틸렌-NH2, -에틸렌-NHCH3, -에틸렌-N(CH3)2, NH2, N(CH3)2, NHCH3, -O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필, O-부틸, O-이소부틸, -SO-CH3, SO-에틸, -SO-프로필, -SO-이소프로필, SO2-메틸, -SO2-에틸, SO2-프로필, SO2-이소프로필, COOH, COO-(메틸), COO-(에틸), COO-(프로필), COO-(이소프로필), -O-메틸렌-N(메틸)2, -O-에틸렌-N(메틸)2, -O-메틸렌-N(에틸)2, -O-에틸렌-N(에틸)2, CO-NH2, CO-NH(CH3), CO-N(CH3)2, -NH-CO-메틸, -NCH3-CO-메틸, -NH-CO-에틸, NCH3-CO-에틸, 페닐, 페닐-메틸렌, 페닐-에틸렌, 헤트-메틸렌, 헤트-에틸렌, -CO-헤트, 헤트, -CO-C5-7-사이클로알킬, -CO-사이클로프로필, -CO-N(CH3)-C5-7-사이클로알킬, -CO-N(CH3)-사이클로프로필, C5-7-사이클로알킬, 사이클로프로필, C5-7-사이클로알킬-메틸렌, C5-7-사이클로알킬-에틸렌, 사이클로프로필-메틸렌, 사이클로프로필-에틸렌, 헤트아릴-메틸렌, 헤트아릴-에틸렌 및 헤트아릴로부터 서로 독립적으로 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 F, Cl, Br, 메틸, O-메틸, 에틸, O-에틸, OH, 옥소 및 CF3로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R4가 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, 메틸, 에틸, O-메틸 또는 O-에틸, -메틸렌-OH, -에틸렌-OH, -프로필렌-OH, 이소프로필렌-OH, -COO(메틸), -COO(에틸), -COO(프로필), -COO(이소프로필), -CO-헤트, -(메틸렌)-NH-SO2-(메틸), -(메틸렌)-NH-SO2-(에틸), -(에틸렌)-NH-SO2-(메틸), -(에틸렌)-NH-SO2-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-SO2-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-SO2-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-SO2-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-SO2-(에틸), -(메틸렌)-O-(메틸렌)-페닐, -(메틸렌)-O-(에틸렌)-페닐, -(에틸렌)-O-(메틸렌)-페닐, -(에틸렌)-O-(에틸렌)-페닐, -메틸렌-O-메틸, -메틸렌-O-에틸, -에틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-에틸, -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸), -NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -NH-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -NH-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸), -에틸렌-NH-CO-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-N(메틸)2, -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-N(메틸)2, -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-N(메틸)2, -에틸렌-NH-CO-(에틸렌)-N(메틸)2, -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -O-(메틸렌)-페닐, -O-(에틸렌)-페닐, -CO-페닐이고, 여기서 상기 그룹에서 페닐은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -OH 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 기타 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    또는 R3 및 R4가 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 불포화되거나 포화되거나 부분 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸, O-에틸, SO2-(CH3), SO2-(CH2CH3), SO-(CH3), SO-(CH2CH3), CH2-NH2, CH2-NH(CH3), CH2-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 페닐, C5-7-사이클로알킬, 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 화학식 2에 따르는 그룹인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 2
    Figure 112015017848996-pct00295

    위의 화학식 2에서,
    R6은 OH 또는 NH2이고,
    R5는 C1-4-알킬, S, O 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴, 및 페닐로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 OH, F, Br, OR2.1, 옥소, 메틸, 에틸, 메탄올, 에탄올, 페닐, COOR2.1, CH2-NR2.2R2.3 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
  5. 제4항에 있어서, R2가 화학식 2에 따르는 그룹인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 2
    Figure 112015017848996-pct00296

    위의 화학식 2에서,
    R6은 OH 또는 NH2이고,
    R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 스피로 위치에서 -CH2-OR2.1, 분지되거나 분지되지 않은 C2-6-알킬렌-OR2.1, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, -CF3, CHF2, CH2F 및 C2-4-플루오로알킬로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬 환이고, 여기서, R2.1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸로부터 선택된, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -NH2, CH2-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -NH-CO-(3급-부틸), -NH-CO-O-(3급-부틸), -N(CH3)-CO-(3급-부틸), -N(CH3)-CO-O-(3급-부틸), -CF3, -CHF2, CH2F, F, Cl 및 Br로부터 선택된 또 다른 그룹에 의해 치환될 수 있는 사이클로프로필인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 1개 또는 2개의 메타 위치에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, F, Cl, Br, OH, OR2.1, COOR2.1, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐이고, 여기서 R2.1는 H, 메틸 또는 에틸일 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 각각의 경우 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹이 불소, 염소, 브롬, CF3, CHF2, CH2F, OH 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 또는 OR2.1, C1-3-알킬렌-OR2.1, SR2.1, SO-R2.1, SO2-R2.1, COOR2.1, COR2.1, C1-6-알칸올, C3-10-사이클로알킬, 페닐, C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬렌, C5-10-헤테로아릴-C1-6-알킬렌, C5-10 헤테로사이클, C5-10-헤테로아릴 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, OR2.1, 옥소, F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6-알킬, 페닐 및 NR2.2R2.3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고; 여기서, R2.1, R2.2 및 R2.3이 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R2가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 포화된 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OH, 옥소, NH2, NHCH3 및 N(CH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제9항에 있어서, R2가 피페리딘 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, OH, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 옥소, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 나프탈렌 또는 페닐이며, 상기 나프탈렌 또는 페닐은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, CF3, CHF2, CH2F, -OCH3, OCH2CH3, SO2-CH3, SO2-CH2CH3, COOCH3 및 CO-O-CH2CH3으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, C5-7-사이클로알킬, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-프로필, -COO-이소프로필, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), 페닐, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 헤트 및 헤트아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-프로필, -COO-이소프로필 및 O-메틸, O-에틸, O-프로필 및 O-이소프로필로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    R4가 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, 메틸, 에틸, O-메틸 또는 O-에틸이고,
    여기서, 헤트가 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 부분 포화된 모노사이클릭 3원 내지 7원의 헤테로사이클 또는 융합되고 포화되거나 부분 포화된 7원 내지 11원의 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    여기서, 헤트아릴이 각각 N, S 또는 O로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 헤테로아릴 또는 융합된 7원 내지 11원의 바이사이클릭 방향족 헤테로아릴이고,
    여기서, 사이클로알킬이 포화되거나 부분 포화될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, R3이 인돌, 디하이드로인돌, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 테트라하이드로퀴나졸린, 벤조이속사졸, 디하이드로벤조이속사졸, 벤족사진, 디하이드로벤족사진, 벤조티아졸, 디하이드로벤조티아졸, 트리아졸로피리딘, 디하이드로트리아졸로피리딘, 벤조푸란, 디하이드로벤조푸란, 이소벤조푸란 및 디하이드로이소벤조푸란으로부터 선택된 포화되거나 부분 포화된 7원 내지 11원의 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 11원의 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-프로필, -COO-이소프로필, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), 페닐, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 푸라닐 및 피리디닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸 및 O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제13항에 있어서, R3이 이미다졸, 디하이드로이미다졸, 옥사디아졸, 옥사디아졸리딘, 피라졸, 피리딘 및 디하이드로피라졸로부터 선택된 포화되거나 부분 포화된 모노사이클릭 3원 내지 7원의 헤테로사이클 또는 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이며, 상기 그룹은 F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, CN, OH, 옥소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -COO-메틸, -COO-에틸, -COO-프로필, -COO-이소프로필, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), 페닐, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 푸라닐 및 피리디닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 OH, F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, -COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸 및 O-에틸로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3 및 R4가 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 불포화되거나 부분 포화된 모노- 또는 바이사이클릭 3원 내지 11원의 헤테로사이클을 형성하며; 상기 헤테로사이클은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸, O-에틸, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), SO-(CH3), SO-(CH2-CH3), 페닐, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 포화되거나 부분 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클 및 5원 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, R3 및 R4가 함께, 테트라하이드로퀴나졸린, 테트라하이드로벤족사진 및 디하이드로인돌, 디하이드로이소벤조푸란으로부터 선택된 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 F, Cl, Br, OH, 옥소, CF3, CHF2, CH2F, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, COO-메틸, -COO-에틸, O-메틸, O-에틸, SO2-(CH3), SO2-(CH2-CH3), 페닐, -CH2-NH2, -CH2NHCH3, -CH2-N(CH3)2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, 포화되거나 부분 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클 및 5원 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 -O-R3.1이고,
    여기서, R3.1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, -페닐, -메틸렌-페닐, -에틸렌-페닐, -프로필렌-페닐, -이소프로필렌-페닐, 헤트아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, -CF3, CHF2, CH2F, CO-(메틸), CO-(에틸), CO-(프로필), CO-(이소프로필), CO-(부틸), CO-(이소부틸), -CO-(CF3), -CO-(CH2F), -CO-(CHF2), -CO-NH-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-NH-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-NH-(프로필렌)-헤트아릴, -CO-NH-(이소프로필렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(메틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(에틸렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(프로필렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-(이소프로필렌)-헤트아릴, -CO-N(CH3)-헤트, -CO-N(C3-7-사이클로알킬)-헤트, -메틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-메틸, -메틸렌-O-에틸, -에틸렌-O-에틸, -메틸렌-NH2, -에틸렌-NH2, -메틸렌-NHCH3, -에틸렌-NHCH3, -메틸렌-N(CH3)2, -에틸렌-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -SO-CH3, -SO-(CH2CH3), -SO2-CH3, -SO2-(CH2CH3), COOH, COO-(메틸), COO-(에틸), COO-(프로필), COO-(이소프로필), -O-메틸렌-N(메틸)2, -O-에틸렌-N(메틸)2, -O-메틸렌-N(에틸)2, -O-에틸렌-N(에틸)2, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-N(CH3)2, NH-CO-메틸, NCH3-CO-메틸, NH-CO-에틸, N(CH3)-CO-에틸, 페닐, 페닐-메틸렌, 페닐-에틸렌, 헤트-메틸렌, 헤트-에틸렌, -CO-헤트, 헤트, -CO-C4-7-사이클로알킬, -CO-사이클로프로필, -CO-N(CH3)-사이클로프로필, -CO-N(CH3)-C4-7-사이클로알킬, C4-7-사이클로알킬, 사이클로프로필, C4-7-사이클로알킬-메틸렌, 사이클로프로필-메틸렌, C4-7-사이클로알킬-에틸렌, 사이클로프로필-에틸렌, 헤트아릴-메틸렌, 헤트아릴-에틸렌 및 헤트아릴로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 그룹에 의해 오르토, 파라 또는 메타 위치에서 치환될 수 있고, 상기 그룹은 이어서 F, Cl, Br, 메틸, O-메틸, 에틸, O-에틸, OH, 옥소 및 CF3으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 H, CN, OH, CF3, CHF2, CH2F, F, 메틸, 에틸, O-메틸 또는 O-에틸, -메틸렌-OH, -에틸렌-OH, -프로필렌-OH, 이소프로필렌-OH, -COO(메틸), -COO(에틸), -COO(프로필), -COO(이소프로필), -CO-헤트, -(메틸렌)-NH-SO2-(메틸), -(메틸렌)-NH-SO2-(에틸), -(에틸렌)-NH-SO2-(메틸), -(에틸렌)-NH-SO2-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-SO2-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-SO2-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-SO2-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-SO2-(에틸), -(메틸렌)-O-(메틸렌)-페닐, -(메틸렌)-O-(에틸렌)-페닐, -(에틸렌)-O-(메틸렌)-페닐, -(에틸렌)-O-(에틸렌)-페닐, -메틸렌-O-메틸, -메틸렌-O-에틸, -에틸렌-O-메틸, -에틸렌-O-에틸, -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸), -NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -NH-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -NH-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸), -에틸렌-NH-CO-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-N(메틸)2, -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-N(메틸)2, -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-N(메틸)2, -에틸렌-NH-CO-(에틸렌)-N(메틸)2, -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -메틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -메틸렌-NH-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -에틸렌-NH-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸렌)-O-(메틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(메틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -(메틸렌)-N(CH3)-CO-(에틸렌)-O-(에틸), -(에틸렌)-N(CH3)-CO-(메틸렌)-O-(에틸), -O-(메틸렌)-페닐, -O-(에틸렌)-페닐, -CO-페닐이고, 여기서 상기 그룹 중의 페닐은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 프로필, -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -OH 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 기타 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 옥사졸, 이미다졸 및 티아졸로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필, OH, F, Cl, Br, CF3, 페닐, 헤트아릴 및 C3-6-사이클로알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 그룹에 의해 치환될 수 있는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 SO2인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 화학식으로부터 선택된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112015017848996-pct00317

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  23. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물을 함유하는, 급성 기관지염, 알레르기성 기관지염 또는 만성 기관지염, 만성 폐색성 기관지염, COPD(만성 폐색성 폐질환), 기침, 폐기종, 알레르기성 또는 비-알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 비염 또는 부비동염, 천식, 폐포염, 농부증(Farmer's disease), 과민성 기도, 감염성 기관지염 또는 폐렴, 소아성 천식, 기관지 확장증, 폐 섬유증, ARDS(급성 성인 호흡 부전 증후군), 기관지 부종, 폐 부종, 기관지염, 폐렴 또는 간질성 폐렴, 낭성 섬유증 또는 점액성 점착증 및 알파1-항트립신 결핍증으로부터 선택된, 호흡기도의 증가된 점액 생성, 염증 또는 폐색성 질환을 동반하는 호흡기 또는 폐 질환의 예방 및 치료용 약제.
  24. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물을 함유하는, COPD, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 특발성 폐섬유화증, 낭포성 섬유증, 섬유성 폐렴, 알파-1 항트립신 결핍증, 류마티스 관절염 및 궤양성 대장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염증성 또는 폐색성 질환 치료용 약제.
  25. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물을 함유하는, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 가성 폴립, 소아 폴립, 심재성 낭성 대장염, 낭성 장 기종 및 담석 및 응괴의 담관 및 담낭 질환으로부터 선택된 위장관의 염증성 질환 치료용 약제.
  26. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물을 함유하는, 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경색증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상(cranio-cerebral trauma)으로 인한 뇌 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 말초 또는 중추 신경계 질환의 예방 및 치료용 약제.
  27. 제1항 또는 제2항에 기재된 화학식 1의 화합물을 함유하는, COPD, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 특발성 폐섬유화증, 낭포성 섬유증, 섬유성 폐렴, 알파-1 항트립신 결핍증, 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 우울증, 양극성 우울증 또는 조울증, 급성 및 만성 불안 상태, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 급성 및 만성 다발 경색증 또는 급성 및 만성 통증, 및 뇌졸중, 저산소증 또는 두부 외상(cranio-cerebral trauma)으로 인한 뇌 손상 및 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한, 약제학적 제형.
  28. 제27항에 있어서, 상기 질환이 COPD, 만성 부비동염, 천식, 크론병, 특발성 폐섬유화증, 낭포성 섬유증, 섬유성 폐렴, 알파-1 항트립신 결핍증, 류마티스 관절염, 궤양성 대장염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 약제학적 제형.
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