BRPI0710306A2

BRPI0710306A2 - tiazolildiidrociclopentapirazóis para uso como inibidores de pi3-cinase

Info

Publication number: BRPI0710306A2
Application number: BRPI0710306-9A
Authority: BR
Inventors: Steffen Breitfelder; Udo Maier; Christoph Hoenke; Anne T Joergensen; Alexander Pautsch; Trixi Brandl; Matthias Grauert; Matthias Hoffmann; Stefan Scheuerer; Klaus Erb; Michael Pieper; Ingo Pragst
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2011-08-09
Also published as: RU2008143547A; AR060267A1; CN101460167A; EP2007382A1; ZA200807713B; US20070238730A1; MX2008012534A; KR20080111118A; IL194494A0; JP2009532415A; TW200806679A; WO2007115931A8; AU2007236045A1; CA2647292A1; US7517995B2; WO2007115931A1

Abstract

TIAZOLILDIIDROCICLOPENTAPIRAZOIS PARA USO COMO INIBIDORES DE PI3-CINASE. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral (I), em que os radicais R^ 1^, R^ 2^, R^ a^ e R^ b^ têm os significados especificados nas reivindicações e na descrição, seus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros e suas misturas, e opcionalmente seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes, e aos processos para a preparação destes tiazolildiidrociclopentapirazóis e seu uso como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIAZOLILDII-DROCICLOPENTAPIRAZÓIS PARA USO COMO INIBIDORES DE PI3-CINASE".

A presente invenção refere-se a novos tiazolil-diidro-ciclopentapirazóis de fórmula geral (I)

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que os grupos R1, R21 Ra e Rb têm os significados dados nas reivindicaçõese especificação, aos tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros eas misturas destes, e opcionalmente os sais de adição de ácido farmacologi-camente aceitáveis, solvatos e hidratos destes, e processos para preparar es-tes tiazolil-diidro-ciclopentapirazóis e o uso destes como composições farma-cêuticas.

ANTECEDENTE À INVENÇÃO

Fosfatidilinositol-3-cinases (PI3-cinases) é uma subfamília das lipí-dio cinases que catalisa a transferência de um grupo fosfato para a posição 3'do anel de inositol de fosfoinositídeos.

Eles têm um papel nos numerosos processos celulares, tais como,por exemplo, processos de diferenciação e crescimento celular, o controle dealterações citoesqueléticas e a regulação de processos de transporte intracelu-lar (Vanhaesebroeck e outro, Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602).

PI3-cinases podem desempenhar um papel nos numerosos tumo-res, tais como, por exemplo, câncer de mama, carcinoma ovariano ou pancreá-tico, em tipos de tumor tais como, carcinomas do cólon, mama ou pulmões, po-rém particularmente em doenças autoimunes tais como, doença de Crohn ouartrite reumatóide, por exemplo, ou no sistema cardiovascular, por exemplo, nodesenvolvimento de hipertrofia cardíaca (Oudit e outro, Circulation. 28 de Outu-bro de 2003; 108(17):2147-52). Os moduladores de PI3-cinase podem represen-tar um método possível de terapia antiinflamatória com efeitos colaterais com-parativamente menores (Ward e Finan, Curr Opina Pharmacol. Agosto de2003;3(4):426-34).

Os inibidores de PI3-cinase para tratar doenças inflamatórias, sãoconhecidos na literatura. Desse modo, WO 03/072557 descreve derivados de 5-feniltiazol, WO 04/029055 descreve azolpirimidinas aneladas e WO 04/007491descreve derivados de benzeno ligados à azolidinona-vinila. Além disso, as du-as especificações WO 04/052373 e WO 04/056820 descrevem derivados debenzoxazina e benzoxazin-3-ona.

O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos queem virtude de sua atividade farmacêutica como moduladores de PI3-cinase,podem ser utilizados terapeuticamente para o tratamento de doenças inflamató-rias ou alérgicas. Os exemplos destes incluem enfermidades respiratórias in-flamatórias e alérgicas, enfermidades de pele inflamatórias e alérgicas, doençasoculares inflamatórias, doenças da mucosa nasal, doenças inflamatórias oualérgicas que envolvem reações autoimunes ou inflamação renal.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, foi constatado que o problema anterior é re-solvido por meio de compostos de fórmula (I), em que A e os grupos R1, R2, Rae Rb têm os significados dados em seguida.

Foi constatado, em particular, que os compostos de fórmula (I) a-gem como inibidores de PI3-cinase, particularmente como inibidores de PI3-cinase gama. Desse modo, os compostos de acordo com a invenção podem serutilizados por exemplo, para o tratamento de enfermidades respiratórias.

A presente invenção refere-se portanto aos compostos de fórmulageral (I),

<formula>formula see original document page 3</formula>em que

R^a denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila,

R^b denota hidrogênio, NH2 ou OH,ou

um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquenila,C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2, C6-C14- aril-NH,C3-C8-heterocicloalquil-NH-e OMe,

R^1 denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinilae C6-C14-aril-C1-C5-alquila,

R^2 denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre C1-C8 alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C6-alquil- e C6-C14-aril-C1-C6-alquila,ou

R^1 e R^2 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros op-cionalmente substituído que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1a 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio,ou

R^1 e R^2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze mem-bros opcionalmente substituído,ouR2 denota um grupo selecionado dentre as fórmulas gerais (A1) a(A18)

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que

XeY podem ser ligados aos mesmos ou diferentes átomos de G, e

X denota uma ligação ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre CrC7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-Cyalquinileno1ou

X junto com R1, R3 ou R4 pode formar uma ponte de C1-C7-alquileno;

Y denota uma ligação ou CrC4-alquileno opcionalmente substituí-do;Q denota um grupo opcionalmente substituído selecionado dentreC1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno,

Q junto com R11 R3 ou R4 pode formar uma ponte de C1-C7-alquileno;

R3, R4, R5 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrC8-alquila,C3-C8-CiCloaIquiIa, C2-C6-haloalquila, Ci-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C4-alquila, NR7R8, NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila,ou em cada caso, dois dos substituintes

R3, R4, R5 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membrosopcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmen-te 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio;

G denota um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ouinsaturado que consiste em 3 -10 átomos de C, em que opcionalmente até 6átomos de C são substituídos por heteroátomos selecionados dentre nitrogênio,oxigênio e enxofre;

R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou umgrupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C2-C6-alquenila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-Ci4-arila, C5-Ci0-heteroarila eC3-C8-heterocicloalquila,ou

um grupo selecionado dentre =0, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-alquil-NR7R8, -0-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR81(CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9,CN, -C1-C3-alquil-C6-Ci4-arila, -NH-CO-NH-CrC3-alquila, e halogênio;n denota 1, 2 ou 3,

R7, R8, R9 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-30 nio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrC8-alquila,C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C3-alquila, C6-C14-arila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C6-C1-ariI-C1-C4-alquila, C3-C8-Iieterocicloalquila1 c1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-c1-C4-alquila, c1-C4-alquil(CO)- e c1-C4-alquil-0(CO)-;ou em cada caso, dois dos substituintes

R7, R8, R9 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membrosopcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmen-te 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio;

opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enan-tiômeros, dos diastereômeros e das misturas destes, bem como opcionalmentedos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e hidratosdestes,

com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:

a) 1,1 -dimetil-3-(4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-uréia

b) (4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-uréia

c) 1 -(2-dimetilamino-etil)-3-(4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-uréia

d) 1 -(2-dimetilamino-etil)-1 -metil-3-(4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-uréia

e) (4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-amida de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico

f) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-uréia

g) 3-[4-(2-cloro-fenil)-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-1 -(2-dimetilamino-etil)-1 -metil-uréia

h) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-metil-uréia

i) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-(2-imidazol-1-il-etil)-uréia

j) 3-[4-(2-cloro-fenil)-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-1,1 -dimetil-uréia, e

k) (4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-amida de ácido piperidina-1-carboxílico

São preferidos os compostos de fórmula (I), em que

X, Y, Q e G podem ter o significado especificado e

R denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C8-alquila

C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Ce-Cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, Ce-Cu-arila, C6-Ci4-aril-Ci-C5-alquila, C5-Cio-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-CrC4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-CrC4-alquila, C5-Ci 0-heteroaril-CrC4-alquila, C9-Ci3-espiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-CrC4-alquila,

que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos gruposque podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentreCrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila,

C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, CrC4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10,COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11,NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12e NR10SO2R11;

R10, R11, R12 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidro-gênio ou um grupo selecionado dentre

C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila eC1-C6 haloalquila;

ou

em cada caso, dois dos grupos

R10, R11, R12 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete mem-bros, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroátomos,selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio;

Rb denota hidrogênio, NH2 ou OH,

ou

um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquenila,CrC6-haloalquila, C6-Ci4-arila, C6-Ci4-aril-Ci-C5-alquila, C5-Cio-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-Ci-C4-alquila, C5-Ci o-heteroaril-CrC4-alquila, C9-Ci3-espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2, C6-Ci4^riI-NH1C3-C8-heterocicloalquil-NH- e OMeque pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos gruposque podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre

C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-CiCloaIquiIa,C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, OMe1 CN, NH2, NHMe e NMe2;

R1 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila e C6-C14-aril-C1-C5-alquila que podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais dos gruposque podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2,OH, CN, C1-C6-alquila, OMe1 -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila,

R2 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C8 alquila,C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, Cs-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-Ci0-heteroaril-Ci-C6-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila, C3-C 8-heterocicloalquil-C1-C6-alquil- e C8-C14-aril-C1-C6-alquila que podem ser opcionalmente substituídos por um oumais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentrehalogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila.

ou

R1 e R2 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros queconsiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 a 2 heteroátomos, selecio-nado^) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio que podem opcionalmente sersubstituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes,selecionados dentre heterocicloalquila, halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila,OMe, -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila,

ou

R1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze mem-bros opcionalmente substituído,

ou

R2 denota um grupo selecionado dentre as fórmulas gerais (A1) a(A 18)

<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>

em que

R3, R4, R5 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo selecionado dentre CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, CrC4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-CrC4-alquila,NR7R8, NR7R8-CrC4-alquila, CrC4-alcóxi, Ci-C4-alquóxi-CrC4-alquila, C6-Cu-arila e C5-Ci0-heteroarila que podem opcionalmente ser substituídos por um oumais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentrehalogênio, NH2, OH, CN, NR9R10 -NH(CO)-CrC4-alquila e MeO,ou em cada caso, dois dos substituintesR3, R4, R5 juntos formam um anel de C1nco, seis ou sete membros,que consiste em átomos de carbono e opC1onalmente 1 - 2 heteroátomos, sele-C1onado^) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; que podem ser opC1onalmentesubstituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes,seleC1onados dentre halogênio, NH2, OH1CN, NR9R10, -NH(CO)-C1C4-alquila eMeO,

R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou umgrupo, seleC1onado dentre, C1C8-alquila, C2-C6-alquenila, C3-C8-C1cloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C5-C1o-heteroarila e C3-C8-heteroC1cloalquila, quepodem ser opC1onalmente substituídos por um ou mais dos grupos, que podemser idênticos ou diferentes, seleC1onados dentre, NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe,CN, -C1C3-alquil-C6-C14-arila, -NH-CO-NH-C1C3-alquila, e C1C6-alquila, -(C0)0-C1C6-alquilaou

um grupo seleC1onado dentre =0, NR7R81 OR7, -CO-C-i-C3-alquil-NR7R8, -0-C1C3-alquil-NR7R8, CONR7R81 NR7COR8, -CO-C1C3-alquil-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR81(CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9,CN e halogênio;

? denota 1, 2 ou 3,R7, R8, R9 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo seleC1onado dentre C1C8-alquila, C3-C8-C1cloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-C1cloalquila, C3-C8-C1cloalquil-C1C3-alquila, C6-Cu-arila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C4-alquila, C3-C8-heteroC1cloalquila, C1C5-alquil-C3-C8-heteroC1cloalquila, C3-C8-heteroC1cloalquil-C1C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4-alquil-0(C0), que podem ser opC1o-nalmente substituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos oudiferentes, seleC1onados dentre halogênio, NH2, OH, CN, OMe1 NHMe, NMe2,C1-C6-alquila e (CO)O C1C6-alquila,

ou em cada caso, dois dos substituintesR7, R8, R9 juntos formam um anel de C1nco, seis ou sete membros,que consiste em átomos de carbono e opC1onalmente 1 - 2 heteroátomos, sele-cionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; que podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes,selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-alquilae (CO)O C1-C6-alquila.

Da mesma forma preferidos são os compostos de fórmula (I), emque

Ra e R1 a R12 podem ter o significado especificado e

Rb denota hidrogênio.

Da mesma forma preferidos são os compostos de fórmula (I), emque

R1 a R12 podem ter o significado especificado e

Ra denota C6-C14-arila ou um sistema de anel saturado que consis-tem em 5 - 6 átomos de C, em que opcionalmente até 4 átomos de C são subs-tituídos por átomos de nitrogênio, em que Ra pode opcionalmente ser substituí-do por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecio-nados dentre

C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila,C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, C1-C4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10,COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11,NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12e NR10SO2R11;

Rb denota hidrogênio, NH2 ou OH,

ou um grupo selecionado dentre C3-C8-cicloalquila, C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C6-C14-aril-NH, CrCe-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila eC1-C6 haloalquila,

que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos gruposque podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre

C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila,CrC6-haloalquila, halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2.

Da mesma forma preferidos são os compostos de fórmula (I), emque

Ra e Rb podem ter o significado especificado e

R1 denota hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila,R2 denota hidrogênio, C1C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila,ou

R1 e R2 juntos formam um anel de cinco ou seis membros opcio-nalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 a2 átomos de nitrogênio,ou

R1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze mem-bros opcionalmente substituído,ou

R1, R2 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam um gruposelecionado dentre as fórmulas gerais (A2), (A3), (A8), (A10), (A11) e (A12),em que

X denota uma ligação ou um CrC3-alquileno opcionalmente substi-tuído,ou

X junto com R1, R3 ou R4, podem formar um grupo heterocíclico de5 ou 6 membros;

Q denota um Ci-C3-alquileno opcionalmente substituído,

ou

Q junto com R1, R3 ou R4, podem formar uma ponte de C1C7-alquileno;

R3, R4, R5 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1C4-alquila,C1-C4-alcóxi, C3-C6-cicloalquila e C5-C10-heteroarilaou em cada caso, dois dos substituintes

R3, R4, R5 juntos formam um anel de cinco ou seis membros opcio-nalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 -2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio e nitrogênio.

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (I), em queRa e Rb podem ter o significado especificado e

R1 denota H, Me1

R2 denota hidrogênio ou um grupo de fórmulas gerais (A18),em que

X denota uma ligação ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno,ou

X junto com R1 pode formar uma ponte de CrC7-alquileno;

Y denota uma ligação ou metileno, etileno;

XeY podem ser ligados aos mesmos ou diferentes átomos de G, e

G denota um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ou

insaturado que consiste em 3-10 átomos de C, em que opcionalmente até 6átomos de C são substituídos por heteroátomos selecionados dentre nitrogênio,oxigênio e enxofre;

R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou umgrupo opcionalmente substituído selecionado dentre =0, C1-C4-alquila, C3-Ce-cicloalquila, C6-C14-arila, C5-C6-heterocicloalquila e C5-C6-heteroarilaou

um grupo selecionado dentre OR7, NR7R8, -0-C1-C3-alquil-NR7R8,CONR7R8, CO-C1-C3-alquil-NR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 e CN,

η denota 1 ou 2

R7, R8, R9 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrCs-alquila,C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C3-C6-heterocicloalquila e C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila,

ou em cada caso, dois dos substituintesR7, R8, R9 juntos formam um anel de cinco ou seis membros opcio-nalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 -2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio e nitrogênio.

A invenção também refere-se a compostos de fórmula (I) para usocomo composições farmacêuticas.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I)para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças emcuja patologia, uma atividade de PI3-cinases é comprometida, em que dosesterapeuticamente eficazes dos compostos de fórmula (I) podem conferir um be-nefício terapêutico.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças in-flamatórias e alérgicas das vias aéreas.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doençaque é selecionada dentre bronquite crônica, bronquite causada por infecçõesbacterianas ou virais ou fungos ou helmintos, bronquite alérgica, bronquite tóxi-ca, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínseca ou alérgica), asmapediátrica, bronquiectasias, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não alérgica,sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfal-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pulmonares intersticiais, alveo-lite, vias aéreas hiperreativas, pólipos nasais, edema pulmonar, pneumonite devárias causas, tais como, induzida por radiação ou causada por aspiração ouinfecção, colagenoses tais como, lúpus eritematóide, escleroderma sistêmico,sarcoidose e a doença de Boeck.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças in-flamatórias e alérgicas da pele.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doençaque é selecionada dentre psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, a-lopecia em áreas (perda de cabelo circular), eritema exsudativo multiforme(Síndrome de Stevens-Johnson), dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo,erupção cutânea de urtiga (urticária), lúpus eritematóide, piodermafoliculare desuperfície, acne endógena e exógena, acne rosácea e outras enfermidades depele inflamatórias e alérgicas ou proliferativas.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de inflamaçãodo olho.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento uma doençaque é selecionada dentre conjuntivites de vários tipos, tais como, por exemplo,causadas por infecções fúngicas ou bacterianas, conjutivite alérgica, conjutiviteirritável, conjutivite causada por fármacos, ceratite e uveíte.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças damucosa nasal.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doençaque é selecionada dentre rinite alérgica, sinusite alérgica e pólipos nasais.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de condiçõesinflamatórias ou alérgicas que envolvem reações autoimunes.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doençaque é selecionada dentre doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematóidesistêmico, hepatite crônica, esclerose múltipla, artrite reumática, artrite psoriáti-ca, osteoartrite, espondilite reumatóide.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de inflamaçãorenal.

A invenção também refere-se ao uso dos compostos de fórmula (I),para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doençaque é selecionada dentre glomerulonefrite, nefrite intersticial e síndrome nefróti-ca idiopática.

De importância particular de acordo com a invenção, é uma formu-lação farmacêutica que contém um composto de fórmula (I).

É preferida uma formulação farmacêutica inalada que contém umcomposto de fórmula (I).

É da mesma forma preferida uma formulação farmacêutica oral-mente administrada que contém um composto de fórmula (I).Condições e definições utilizadasPor grupos alquila, bem como grupos alquila que são parte de ou-tros grupos, entende-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a10 átomos de carbono, preferivelmente 1 - 6, particularmente preferivelmente 1- 4 átomos de carbono, entende-se por exemplo: metila, etila, propila, butila,pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila. A menos que declarado de outramaneira, os termos acima, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila edecila, incluem todas as possíveis formas isoméricas. Por exemplo, o termopropila inclui os dois grupos isoméricos, n-propila e iso-propila, o termo butilainclui n-butila, iso-butila, sec.butila e terc.-butila, o termo pentila inclui isopentila,neopentila, etc.

Nos grupos alquila supracitados, a menos que de outra maneiraespecificado, um ou mais átomos de hidrogênio pode(m) ser substituído(s) poroutros grupos. Por exemplo, estes grupos alquila podem ser substituídos pelosátomos de halogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo. Os substituintes, flúor ou clorosão preferidos. É da mesma forma possível para todos os átomos de hidrogêniodo grupo alquila, ser substituídos.

Por ponte de alquila, entende-se, a menos que declarado de outramaneira, grupos alquila de ligação dupla ramificados e não ramificados com 4 a7 átomos de carbono, por exemplo, pontes de n-butileno, iso-butileno,sec.butileno e terc.-butileno, pentileno, iso-pentileno, neopentileno, etc. Sãoparticularmente preferidas pontes de n-butileno ou n-pentileno. Nas pontes dealquila supracitadas, 1 a 2 átomos de C podem opcionalmente ser substituídospor um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio ou enxofre.

Pelo termo "Ci-6-alquileno" (incluindo aqueles que fazem parte deoutros grupos) entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com1 a 6 átomos de carbono e pelo termo "Ci-4-alquileno" entende-se grupos alqui-leno ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. São preferi-dos grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem: metile-no, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno ou hexileno. A menosque declarado de outra maneira, as definições propileno, butileno, pentileno ehexileno incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questãocom o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propila incluitambém 1-metiletileno, e butileno inclui 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.

Exemplos de grupos alquenila (incluindo aqueles que fazem partede outros grupos) são grupos alquenila ramificados e não ramificados com 2 a10 átomos de carbono, preferivelmente 2 - 6 átomos de carbono, particularmen-te preferivelmente 2 - 3 átomos de carbono, contanto que eles tenham pelo me-nos uma ligação dupla. Exemplos incluem: etenila, propenila, butenila, penteni-la, etc. A menos que declarado de outra maneira, os termos supracitados, pro-penila, butenila, etc. Incluem todas as possíveis formas isoméricas. Por exem-plo, o termo butileno inclui n-butenila, 1-metilpropenila, 2-metilpropenila, 1,1-dimetiletenila, 1,2-dimetiletenila, etc.

Nos grupos alquenila supracitados, a menos que de outra maneiradeclarado, opcionalmente um ou mais átomos de hidrogênio pode(m) opcio-nalmente ser substituído(s) por outros grupos. Por exemplo, estes grupos alqui-Ia podem ser substituídos pelos átomos de halogênio, flúor, cloro, bromo ouiodo. Os substituintes, flúor e cloro, são preferidos. Particularmente preferido éo substituinte, cloro. Opcionalmente, todos os átomos de hidrogênio do grupoalquenila podem ser substituídos.

Pelo termo "C2-6-alquenileno" (incluindo aqueles que fazem parte deoutros grupos), entende-se grupos alquenileno ramificados e não ramificadoscom 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4 alquenileno" entende-se gru-pos alquileno ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono.Grupos alquenileno com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplosincluem: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno ou hexenileno. A menos que declarado de outra maneira, asdefinições, propenileno, butenileno, pentenileno e hexenileno, incluem todas aspossíveis formas isoméricas dos grupos em questão com o mesmo número decarbonos. Desse modo, por exemplo, propenila inclui também 1-metiletenileno,e butenileno inclui 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno.

Exemplos de grupos alquinila (incluindo aqueles que fazem partede outros grupos) são grupos alquinila ramificados e não ramificados com 2 a10 átomos de carbono, contanto que eles tenham pelo menos uma ligação tri-pla, por exemplo, etinila, propargila, butinila, pentinila, hexinila, etc., preferivel-mente etinila ou propinila.

São preferidos grupos alquinila com 2 a 4 átomos de carbono. E-xemplos incluem: etinila, propinila, butinila, pentinila, ou hexinila. A menos quedeclarado de outra maneira, as definições, propinila, butinila, pentinila e hexinilaincluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão. Dessemodo, por exemplo, propinila inclui 1 -propinila e 2-propinila, butinila inclui 1 -, 2-e 3-butinila, 1 -metil-1 -propinila, 1-metil-2-propinila, etc.

Nos grupos alquinila supracitados, um ou mais átomos de hidrogê-nio pode(m) opcionalmente ser substituído(s) por outros grupos a menos quedeclarado de outra maneira. Por exemplo, estes grupos alquila podem ser subs-tituídos pelo átomos de halogênio, flúor, cloro, bromo ou iodo. Os substituintesflúor e cloro, são preferidos. Opcionalmente, todos os átomos de hidrogênio dogrupo alquinila, podem ser substituídos.

Pelo termo "C2-6-alquinileno" (incluindo aqueles que fazem parte deoutros grupos) entende-se grupos alquinileno ramificados e não ramificadoscom 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquinileno" entende-se gru-pos alquileno ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono. Sãopreferidos, grupos alquinileno com 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem:etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno ou hexinileno. Amenos que declarado de outra maneira, as definições, propinileno, butinileno,pentinileno e hexinileno incluem todas as possíveis formas isoméricas dos gru-pos em questão com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exem-plo, propinila inclui também 1-metiletinileno, e butinileno inclui 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno.

Por grupos cicloalquila (incluindo aqueles que fazem parte de ou-tros grupos) entende-se grupos cicloalquila saturados com 3 - 8 átomos de car-bono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexi-la, cicloexenila, cicloeptila ou ciclooctila, preferivelmente ciclopropila, ciclopenti-la ou cicloexila, ao mesmo tempo que cada um dos grupos cicloalquila supraci-tados, pode opcionalmente levar um ou mais substituintes ou ser anelados aum anel de benzeno. Além disso, os grupos cicloalquila podem formar, além degrupos monocíclicos, sistemas de anel bicíclicos, ligados com ponte ou espiro-cíclicos.

Por cicloalquenila (incluindo aqueles que fazem parte de outrosgrupos) entende-se grupos alquila cíclicos com 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6átomos de carbono, que contêm uma ou duas ligações duplas. Exemplos inclu-em: ciclopentenila, ciclopentadienila, cicloexenila, cicloexadienila, cicloeptenila,cicloeptadienila, ciclooctenila ou ciclooctadienila. Além disso, os grupos cicloal-quenila podem formar, além de grupos monocíclicos, sistemas de anel bicícli-cos, ligados com ponte ou espirocíclicos.

Por cicloalquinila (incluindo aqueles que fazem parte de outros gru-pos) entende-se grupos alquila cíclicos com 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6 áto-mos de carbono que contêm uma ou duas ligações triplas. Exemplos destesincluem: ciclopentinila, ciclopentadiinila, cicloexinila, cicloexadiinila, cicloeptinila,cicloeptadiinila, ciclooctinila ou ciclooctadijnila. Além disso, os grupos cicloal-quinila podem formar, além de sistemas de anel monocíclicos, sistemas de anelbicíclicos, ligados com ponte ou espirocíclicos.

Por haloalquila (incluindo aqueles que fazem parte de outros gru-pos) entende-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomosde carbono, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por umátomo de halogênio selecionado dentre flúor, cloro ou bromo, preferivelmenteflúor e cloro. Pelo termo "C1-4-haloalquila" entende-se correspondentemente,grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono, emque um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos como descrito acima.C1-4-haloalquila é preferido. Exemplos destes incluem: CH2F, CHF2, CF3.

O termo arila denota um sistema de anel aromático com 6 a 14 á-tomos de carbono, preferivelmente 6 ou 10 átomos de carbono, por exemplo,fenila ou naftila, preferivelmente fenila, que, a menos que de outra maneiradescrito, pode ter um ou mais substituintes, por exemplo. Além disso, cada umdos sistemas de arila supracitados pode opcionalmente ser anelado a um grupoheterocicloalquila ou um grupo cicloalquila. Exemplos incluem: 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxole, 1,2,3,4-tetraidro-naftalina e 3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona.

Por grupos heterocicloalquila entende-se, a menos que de outramaneira descrito nas definições, heterociclos de 5-, 6- ou 7 membros, saturadosou insaturados, ligados com ponte, mono- ou bicíclicos, em que até quatro áto-mos de C podem ser substituídos por um ou mais heteroátomos selecionadosdentre oxigênio, nitrogênio ou enxofre, por exemplo, tetraidrofurano, tetraidrofu-ranona, γ-butirolactona, a-pirano, γ-pirano, dioxolano, tetraidropirano, dioxano,diidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imi-dazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, pipe-razina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepano, oxazina, tetraidro-oxazinila, isotiazol, pirazolidina, preferivelmente, pirazolila, pirrolidinila, piperidi-nila, piperazinila ou tetraidro-oxazinila, ao mesmo tempo que o heterociclo podeopcionalmente ser substituído, preferivelmente por flúor ou metila. O anel podeser ligado à molécula através de um átomo de carbono ou se disponível, atra-vés de um átomo de nitrogênio.

A menos que de outra maneira mencionado, um anel heterocíclicopode ser fornecido com um grupo ceto. Exemplos destes incluem.

<formula>formula see original document page 21</formula>

Exemplos de heteroanéis bicíclicos de 5-10 membros incluem pirro-lizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzi-25 midazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzisotiazol, pi-ridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina

<formula>formula see original document page 21</formula>

Exemplos de heteroarila incluem anéis de heteroarila de 5-10membros mono- ou bicíclicos, em que, até três átomos de C podem ser substi-tuídos por um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênioou enxofre, ao mesmo tempo que estes podem conter tantas ligações duplasconjugadas que um sistema aromático é formado. Cada um dos heterociclossupracitados pode opcionalmente da mesma forma ser anelado a um anel debenzeno. Exemplos preferidos de grupos heterarila anelados são: benzimidazol,indol e pirimidopirimidina. Além disso, cada um dos heterociclos supracitados,pode opcionalmente ser anelado a um grupo heterocicloalquila ou um grupocicloalquila.

Os anéis de heteroarila podem, por exemplo, a menos que de outramaneira descrito, levar um ou mais substituintes, preferivelmente halogênio oumetila.

O anel pode ser ligado à molécula através de um átomo de carbonoou se presente, através de um átomo de nitrogênio. Os seguintes são exemplosde grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros:

<formula>formula see original document page 22</formula>

Exemplos de anéis de heteroarila bicíclicos de 5-10 membros inclu-em pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina,benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzoisotia-zol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina.

Pelo termo anéis espiro heterocíclicos ("espiro"), entende-se anéisespirocíclicos de 5-13 membros, preferivelmente 9-10 membros, que podemopcionalmente conter um, dois ou três heteroátomos, selecionados dentre oxi-gênio, enxofre e nitrogênio, ao mesmo tempo que o anel pode ser conectado àmolécula por meio de um átomo de carbono ou, se presente, por meio de umátomo de nitrogênio. A menos que de outra maneira declarado, um anel espiro-cíclico pode ser fornecido com um grupo ceto. Exemplos incluem:<formula>formula see original document page 23</formula>

Pelo termo "opcionalmente substituído", entende-se, a menos quedeclarado de outra maneira, dentro do escopo da invenção, o grupo supracita-do, opcionalmente substituído por um grupo molecular inferior. Exemplos degrupos moleculares inferiores considerados quimicamente significantes, sãogrupos que consistem em 1 -200 átomos. Preferivelmente, tais grupos não têmefeito negativo sobre a eficácia farmacológica dos compostos.

Por exemplo, os grupos podem compreender:

• Cadeias de carbono lineares ou ramificadas, opcionalmente inter-rompidas por heteroátomos, opcionalmente substituídos por anéis, heteroáto-mos ou outros grupos funcionais comuns.

• Sistemas de anel aromáticos ou não aromáticos que consistemem átomos de carbono e opcionalmente heteroátomos que podem ser sucessi-vamente substituídos por grupos funcionais.

• Vários sistemas de anel aromáticos ou não aromáticos que con-sistem em átomos de carbono e opcionalmente heteroátomos que podem serligados por uma ou mais cadeias de carbono, opcionalmente interrompidas porheteroátomos, opcionalmente substituídos por heteroátomos ou outros gruposfuncionais comuns.

"=0" denota um átomo de oxigênio ligado por uma ligação dupla.

O termo halogênio geralmente denota flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os compostos de acordo com a invenção podem ocorrer na formados isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros individuais, diaste-reômeros ou racematos, na forma dos tautômeros, bem como, na forma dasbases livres ou os sais de adição de ácido correspondentes com ácidos farma-cologicamente aceitáveis - tais como, por exemplo, sais de adição de ácido comácidos hidroálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ou ácidos orgâ-nicos, tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanos-sulfônico.

Onde um hífen aberto em um lado"-" é utilizado na fórmula estrutu-ral de um substituinte, este hífen deve ser sentendido como o ponto de ligaçãoao resto da molécula. O substituinte substitui os grupos correspondentes, R2,R61 etc.. Se nenhum hífen aberto em um lado é utilizado na fórmula estruturalde um substituinte, o ponto de ligação ao resto da molécula está claro a partirda própria fórmula estrutural.

O substituinte Ra pode ser hidrogênio ou um grupo opcionalmentesubstituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila,C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-CrC4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, preferivelmente fenila,em que Ra pode ser preferivelmente substituído por um grupo selecionado den-tre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH1 C1-C4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, CO-OR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11,NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12e NR10SO2R11,preferivelmente C1-C6-haloalquila, halogênio e CONR10R11, particularmente pre-ferivelmente CF3, F, Cl, Br e CONHCH3.

Particularmente preferivelmente Ra denota fenila, opcionalmentesubstituída por um ou mais dos grupos selecionados dentre CF3, F, Cl, Br eCONHCH3.

Os substituintes R10, R11, R12, que podem ser idênticos ou diferen-tes, podem denotar hidrogênio ou um grupo selecionado dentreC1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila eC1-C6 haloalquila;

ou

em cada caso, dois dos grupos

R10, R11, R12 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete mem-bros, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroátomos,selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio.

O substituinte Rb pode representar hidrogênio, NH2 ou OH,ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrCe-alquila, C3-C6-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-Ce-alquinila, C3-C8-cicloalquenila,C1-C6-haloalquila, C6-Ci4-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, C9-13-espiro, C3-C6-heterocicloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH,C1-C6-heterocicloalquil-NH- e O-Me, que é preferivelmente não substituído ousubstituído por um ou mais dos grupos, que podem ser idênticos ou diferentes,selecionados dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2.

Preferivelmente, Rb denota hidrogênio, NH2 ou OH,

ou um grupo selecionado dentre C3-C8-cicloalquila, C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C6-C14-aril-NH, C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila,C1-C6 haloalquila,

que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais dosgrupos, que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila,halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2.

Particularmente preferivelmente, Rb denota hidrogênio.

O substituinte R1 pode representar hidrogênio ou um grupo opcio-nalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C6-alquinila e C6-C14-aril-C1-C5-alquila. Preferivelmente, R1 de-nota hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila. Particularmente preferivel-mente, o substituinte R1 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre me-tila, etila, propila, ciclopropila e piperidina; particularmente preferivelmente, R1denota hidrogênio ou metila.

O substituinte R1 pode ser preferivelmente, substituído por um oumais dos grupos, que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentrehalogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)alquila e -(CO)O-CrC4-alquila.

O substituinte R2 pode representar hidrogênio ou um grupo opcio-nalmente substituído selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8- heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C6-alquil- e C6-C-i4-aril-C1-C6-alquil-. Preferivelmente1 R2 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentreC1-C5-alquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C3-C8-heterocicloalquil-Ci-C6-alquil- e C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquil-. Particularmentepreferivelmente, R2 denota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre metila,etila, propila, butila, pentila, -CH2-C3-C6-cicloalquila, CH2-fenila, -CH2-C5-C6-heteroarila e -CH2 -C3-C6-heterocicloalquila.

O substituinte R2 pode ser preferivelmente, substituído por um oumais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentrehalogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)alquila e -(CO)O-C1-C4-alquila.

Os substituintes R1 e R2 podem juntos formar um anel de cinco-,seis- ou sete membros, opcionalmente substituído que consiste em átomos decarbono e opcionalmente 1 a 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio,enxofre e nitrogênio, preferivelmente, nitrogênio. Particularmente preferivelmen- te, o grupo NR1R2 denota um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído.

O anel formado a partir dos substituintes R1 e R2, pode ser preferi-velmente substituído, por um ou mais dos grupos, que pode(m) ser idêntico(s)ou diferente(s), selecionados dentre heterocicloalquila, halogênio, NH2, OH, CN,C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)alquila e -(CO)O-C1-C4-alquila. Os substituintes R1 e R2, podem formar juntos um anel espirocíclicode nove a treze membros opcionalmente substituído, preferivelmente,

<formula>formula see original document page 26</formula>

ou , que é preferivelmente

substituído por um grupo selecionado dentre metila, etila, OH, =O e fenila.

O substituinte R2 pode além disso denotar um grupo selecionado dentre as fórmulas gerais (A1) a (A18)<formula>formula see original document page 27</formula>

preferivelmente, (Α1), (Α10), (Α11) e (Α18).

XeY podem ser iigacios aos mesmos ou diferentes átomos de G.

X pode denotar uma ligação ou um grupo opcionalmente substituí-do selecionado dentre Ci-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno,preferivelmente, uma ligação, metila, etila e propila, preferivelmente, uma liga-ção ou metila.

X pode formar junto com R1, R3 ou R4 um grupo heterocíclico de 5ou 6 membros, particularmente preferivelmente, pode formar um anel de piperi-dinona ou pirrolidinona com R3 ou R4, que pode opcionalmente ser substituído.o substituinte R1 e X preferivelmente, formam um grupo pirrolidina ou piperidi-na.

Y pode representar uma ligação ou C1-C4-alquileno opcionalmentesubstituído, preferivelmente, uma ligação, metileno ou etileno.

Q pode denotar um grupo opcionalmente substituído selecionadodentre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno; preferivelmente,C1-C3-alquileno opcionalmente substituído, particularmente preferivelmente,etila e propila.

Q junto com R1, R3 ou R4, podem formar uma ponte de C1-C7-alquileno.

Os substituintes R3, R4, R5, que podem ser idênticos ou diferentes,podem denotar hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionadodentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, CrC4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, NR7R81 NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquóxi-C1-C4-alquila, C6-Cu-arila e C5-C10-heteroarila; preferivel-mente, hidrogênio, ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentreC1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi e C3-C6-cicloalquila, particularmente preferivelmente,hidrogênio, metila, metóxi, etóxi, butilóxi e ciclopropila.

Dois dos substituintes R3, R4, R5, podem formar juntos um anel decinco, seis ou sete membros opcionalmente substituído, preferivelmente, umanel de 5 ou 6 membros, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente1-2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; prefe-rivelmente de oxigênio ou nitrogênio. Preferivelmente, o grupo NR3R4 denotapirrolidina ou diidroimidazolidinona.

Os substituintes R3, R4, R5, ou o anel formado deles, podem serpreferivelmente substituídos, por um ou mais dos grupos, que podem ser idênti-cos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-CrC4-alquila e MeO.

G pode representar um sistema de anel saturado, parcialmente sa-turado ou insaturado que consiste em 3 - 10 átomos de C, em que opcional-mente até 4 átomos de C são substituídos por heteroátomos selecionados den-tre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Preferivelmente, G pode representar um sis-tema de anel saturado, parC1almente saturado ou insaturado que consiste em 3-8 átomos de C, particularmente preferivelmente, 5 - 6 átomos de C1 em que op-C1onalmente até 6 átomos de C, particularmente preferivelmente, até 4 átomosde C são substituídos por heteroátomos seleC1onados dentre nitrogênio, oxigê-nio e enxofre. Preferivelmente, G denota um sistema de anel que consiste emum ou dois anéis de 5 - 6 membros, particularmente preferivelmente, seleC1o-nado(s) dentre C1cloexila, fenila, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirazol, piridi-na, imidazol, tiazol, triazol, oxazol, oxadiazol, tetrazol, benzimidazol, benzopirrole diidro-benzo[1,4]dioxina, particularmente preferivelmente, benzimidazol, C1clo-exila, fenila, pirrolidina, piperidina, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol, oxadiazol etetrazol.

O substituinte R6, que pode ser idêntico ou diferente, pode denotarhidrogênio ou um grupo opC1onalmente substituído, seleC1onado dentre C1Cs-alquila, C2-C6-alquenila, C3-C8-C1cloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C5-C1o-heteroarila, C3-C8-heteroC1cloalquila, preferivelmente, hidrogênio ou umgrupo opC1onalmente substituído seleC1onado dentre C1C4-alquila, C3-Ce-C1cloalquila, C6-C14-arila, Cs-Ce-heteroC1cloalquila, e C5-C6-heteroarila, particu-larmente preferivelmente, hidrogênio ou um grupo opC1onalmente substituídoseleC1onado dentre C1-C4-alquila, C3-C6-C1cloalquila, C5-C6-heteroC1cloalquila,C5-C6-heteroarila e fenila, particularmente preferivelmente, metila, fenila, imida-zol, imidazolidina, pirazol, C1clopropila, C1clopentila e C1cloexila,ou

denota um grupo seleC1onado dentre =0, NR7R8, OR7, -CO-C1C3-alquil-NR7R8, -0-C1C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR81-CO-C1QraIquiI-NR7(CO)OR8, O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R71 (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8,NR7(SO2)NR8R9, CN e halogênio;

preferivelmente, denota um grupo seleC1onado dentre =0, NR7R8,OR7, -CO-C1C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7(CO)OR8, NR7COR8, -CO-C1C3-alquil-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR81 (CO)OR71 COR7, (SO2)R7 eCN, particularmente preferivelmente, =O1 OMe, -NMe-CO-NH-C1C3-alquila, -NH-CO-C1C4-alquila, -NH-COO-C1C4-alquila, -COO-C1C4-alquila e C1C4-alquila.

O substituinte R6 pode ser preferivelmente, substituído por um oumais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentreNH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN, -C1-C3-alquil-C6-C14-arila, -NH-CO-NH-C1-C3-alquila e -(CO)O-C1-C4-alquila.

η denota 1,2 ou 3, preferivelmente, 1 ou 2, particularmente preferivelmente, 1.

Os substituintes R7, R8, R9, que podem ser idênticos ou diferentes,podem denotar hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionadodentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1-C6-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C3-alquila, C6-C14-arila, CrC4-alquil-C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C4-alquila, C3-C8-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4-alquil-0(C0)-; preferivelmente, C1-C4-alquila, C1-C2-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-Cicloalquil-C1-C3-alquila, fenila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C3-C8-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C6alquil-O(CO)1 particularmente preferivelmente, C1-C3-alquila, C1-C4alquil-C1-C14-arila, C3-C6-heterocicloalquila e CrC5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila,

ou em cada caso, dois dos substituintes R7, R8, R9, juntos formamum anel de cinco, seis ou sete membros opcionalmente substituído,,que consis-te em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s)dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, preferivelmente, um anel de cinco ou seismembros opcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono eopcionalmente 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio e nitrogênio;particularmente preferivelmente, nitrogênio.

Os substituintes R75 R8, R9 ou o sistema de anel formado deles, po-dem ser preferivelmente substituídos, por um ou mais dos grupos que podemser idênticos ou diferentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, OMe,NHMe, NMe2, C1-C6-alquila e (CO)O C1-C6-alquila.

PROCESSOS DE PREPARAÇÃO

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados de acordocom o seguinte plano de síntese (Diagrama 1 - 4), em que os substituintes defórmula geral (I), têm os significados dados acima. Estes processos entende-secomo uma ilustração da invenção, sem restringi-lo ao seu conteúdo.

Diagrama 1:

<formula>formula see original document page 31</formula>

O composto intermediário (IV) é obtido reagindo-se 2-bromo-ciclopentan-1,3-diona (III) com acetiltiouréia (II). Depois da desprotonação comuma base adequada selecionada a partir de, por exemplo, porém não restritaao grupo que compreende metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametilsilazi-da de lítio, hidreto de sódio, este pode ser convertido no composto intermediário(VI) com um reagente de acilação adequado (V). Rb tem os significados deter-minados aqui anteriormente. Rz é um grupo de saída adequado selecionado apartir de, por exemplo, porém não restrito ao grupo que compreende halogênio,S-alquila, S-arila, O-alquilsulfonila, O-arilsulfonila, O-alquila, imizazol, O-hetarila, O-acila, O-arila, em que O-arila pode opcionalmente ser substituído porgrupos atraentes de elétron adequados (por exemplo, nitro). O composto inter-mediário (VIII) é obtido reagindo-se com uma hidrazina adequada (VII) ou umdos sais desta. Ra tem os significados determinados aqui anteriormente. Ocomposto desse modo obtido, é em seguida convertido no aminotiazol livre (IX)clivando-se o grupo acetila (por exemplo, por saponificação ácida ou básica oureação com hidrato de hidrazina). A reação para obter as uréias de fórmula ge-ral (I) ou (Ia) é em seguida realizada utilizando-se um dos seguintes métodos: Areação direta com um isocianato adequado (XIII) conduz diretamente aos com-postos de fórmula (Ia). A reação com um reagente adequado (XIV) conduz aoscompostos de fórmula (I), em que Rx denota um grupo de saída adequado sele-cionado a partir de, por exemplo, porém não restrito ao grupo que compreendehalogênio, S-alquila, S-arila, O-alquilsulfonila, O-arilsulfonila, O-alquila, imizazol,O-hetarila, O-acila, O-arila, em que O-arila pode opcionalmente ser substituídopor grupos atraentes de elétron adequados (por exemplo, nitro). Outra possibili-dade é reagir o aminotiazol (IX) com um reagente de fórmula geral (X) paraformar um composto intermediário ativado (XI). Rx e Ry são grupos de saídaadequados idênticos ou diferentes, por exemplo, selecionados a partir de, po-rém não restritos, ao grupo que compreende halogênio, S-alquila, S-arila, O-alquilsulfonila, O-arilsulfonila, O-alquila, imizazol, O-hetarila, O-acila, O-arila, emque, O-arila pode opcionalmente ser substituído por grupos atraentes de elétronadequados (por exemplo, nitro). Dependendo da natureza do grupo de saída eda temperatura, o composto intermediário (XI) está opcionalmente em equilíbriocom o isocianato (XII), que pode ser formado por eliminação do grupo de saídaRy (XI). A outra reação do composto intermediário (XI), (XII) ou uma mistura dosdois com aminas adequadas de fórmula geral (XV), conduz aos compostos de-sejados de fórmula geral (I). R1 e R2 têm os significados determinados aqui an-teriormente.

Diagrama 2:<formula>formula see original document page 33</formula>

Os reagentes de fórmula geral (XIX) podem ser preparados comosegue: A reação de um reagente de fórmula geral (XVI) com uma hidrazina defórmula geral (XVII), produz o composto intermediário (XVIII). Rv é um grupo desaída adequado, por exemplo, selecionado a partir de, porém não restrito, aogrupo que compreende halogênio, S-alquila, S-arila, aril-sulfonil-, alquil-sulfonikPG1 e PG2 são diferentes (ortogonais) grupos de proteção de amina adequa-dos por exemplo, selecionados a partir de, porém não restritos, aos grupos quecompreendem alquilcarbonil-(carbamatos), imidas de ácido ftálico, benzil- (op-cionalmente substituída por exemplo, p-metoxibenzila). A clivagem do grupoprotetor PG2 sob condições adequadas, que deixa o grupo protetor PG1 intac-to, leva ao reagente (XIX). A reação deste reagente com o composto intermedi-ário (XI) descrito aqui anteriormente, produz o composto intermediário (XX) quepode ser convertido no composto intermediário (XXI), por condições adequadaspara remoção do grupo protetor PG2. Reagindo-se o composto intermediário(XXI) com beta-cetonitrilos de fórmula geral (XXII), aminopirazóis de fórmulageral (Ib) podem ser obtidos. A reação do composto intermediário (XXI) comcompostos 1,3-diceto de fórmula geral (XXIII), produz pirazóis de fórmula (Ic).Pirazolonas de fórmula geral (Id), podem ser finalmente obtidas reagindo-se ocomposto intermediário (XXI) com beta-cetoésteres de fórmula (XXIV). Y e R6têm os significados determinados aqui anteriormente. Rw denota um grupo al-quila.

Diagrama 3:

<formula>formula see original document page 34</formula>

Reagindo-se um reagente de fórmula geral (XXV) com o compostointermediário (IX) descrito aqui anteriormente, um composto intermediário defórmula geral (XXVI) pode ser obtido. Rs é um grupo selecionado a partir de, porexemplo, porém não restrito, ao grupo que compreende alquila, arila. A reaçãodo composto intermediário (XXVI), desse modo obtido com acetonitrilo, quepreviamente foi desprotonado com uma base adequada (por exemplo, n-butillítio), produz o composto beta-cetonitrilo (XXVII). Reagindo-se este com-posto com hidrazinas adequadas de fórmula geral (XXVIII), aminopirazóis defórmula geral (Ie) são obtidos.

Os novos compostos de fórmula geral (I) pode ser preparados ana-logamente aos seguintes Exemplos. Os Exemplos descritos abaixo entende-secomo uma ilustração da invenção sem restringi-los.SÍNTESE DOS REAGENTES

Hidrocloreto de (5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-hidrazina (VII.1):

<formula>formula see original document page 35</formula>

5,00 g (27,46 mmols) de 2,4-difluorobenzotrifluoreto e 13,32 ml (275mmols) de hidrato de hidrazina são agitados em 30 ml de dimetilsulfóxido du-rante 16 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional écombinada com água e 10% de solução de hidróxido de sódio e extraída commetil-terc.butiléter. A fase orgânica é evaporada até a secura. O resíduo é puri-ficado por cromatografia, em seguida precipitado como o cloridrato.Rendimento: 0,88 g (14% de teórico)HPLC-MS: método B, RT = 1,46 min, MH+ = 195Hidrocloreto de (3-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-hidrazina (VII.2):

<formula>formula see original document page 35</formula>

5,00 g (27,46 mmols) de 2,6-difluorobenzotrifluoreto e 13,32 ml (275mmol) de hidrato de hidrazina são agitados em 30 ml de dimetilsulfóxido duran-te 16 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional é com-binada com água e 10% de solução de hidróxido de sódio e extraída com metil-terc.butiléter. A fase orgânica é extraída com 10% de solução de hidrogenossul-fato de potássio, a fase aquosa resultante é tornada básica e extraída com me-til-terc.butiléter. A fase orgânica é secada e evaporada até a secura. O resíduoé precipitado como o cloridrato.Rendimento: 4,22 g (67% de teórico)

HPLC-MS: método B, RT = 1,39 min, MH+ = 195

cloridrato de 4-hidrazino-3-trifluorometil-benzoato de metila (VII.3):

<formula>formula see original document page 36</formula>

4-amino-3-trifluorometil-benzoato de metila:

<formula>formula see original document page 36</formula>

81,70 g (439 mmols) de 4-amino-3-trifluorometil-benzonitrilo sãodissolvidos em 1000 ml de metanol, resfriados a 0°C. Dentro de 1,2 horas, oácido clorídrico é adicionado em forma gasosa. Em seguida, a mistura reacionalé refluxada durante 5 horas com agitação, em seguida diluída com água, resfri-ada a 3°C e filtrada por sucção. O precipitado é lavado com água e secado.

Rendimento: 73,10 g (76% de teórico)

cloridrato de 4-hidrazino-3-trifluorometil-benzoato de metila (VII.3):6,54 g (30 mmols) de 4-amino-3-trifluorometil-benzoato de metilasão suspensos em 50 ml de ácido clorídrico a 32% e resfriados a -20°C. Umasolução de 2,28 g (33 mmols) de nitrito de sódio em 20 ml de água, é adiciona-da gota a gota. A mistura é agitada durante 3 horas a -20° a -10°C, em seguida27,08 g (120 mmols) de diidrato de cloreto de estanho-(ll) em 30 ml de ácidoclorídrico, são adicionados gota a gota dentro de 0,25 hora. A mistura reacionalé agitada durante 2 horas a -10°C, em seguida acidificada com resfriamento. Asuspensão é filtrada por sucção através de kieselguhr e lavada com clorofór-mio. As fases do filtrado são separadas, a fase aquosa é extraída com cloro-fórmio. As fases orgânicas combinadas são secadas e evaporadas até a secu-ra. O resíduo é precipitado como o cloridrato, em seguida agitado com dietiléter.Rendimento: 4,02 g (50% de teórico)

Reagentes de fórmula geral (XV)

Síntese do reagente (XV.1)

<formula>formula see original document page 37</formula>

1-(2-cloro-etil)-3-(3-ciano-fenil)-uréia:

<formula>formula see original document page 37</formula>

65,00 g (550 mmols) de 3-amino-benzonitrilo são dissolvidos em450 ml de dioxano, 56 ml (660 mmols) de 1 -cloro-2-isocianato-etano dissolvidosem 60 ml de dioxano, são adicionados gota a gota. A mistura reacional é agita-da durante 3 horas a 60°C e durante 16 horas em temperatura ambiente. Emseguida, o precipitado é filtrado por sucção, lavado com dietil éter e secado.

Rendimento: 110,00 g (90% de teórico)

mp: 138°-139°C

3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-benzonitrilo:

<formula>formula see original document page 37</formula>

110,00 g (490 mmols) de 1 -(2-cloro-etil)-3-(3-ciano-fenil)-uréia sãodissolvidos em 2000 ml de etanol a 50°C e uma solução de 42,00 g (640mmols) de hidróxido de potássio em 390 ml de etanol, são adicionados dentrode 1,5 hora. A mistura reacional é agitada durante 16 horas em temperaturaambiente, em seguida o precipitado formado é filtrado por sucção, lavado comágua e secado.

Rendimento: 68,00 g (75% de teórico)mp: 149°-150°C

cloridrato de 1-(3-aminometil-fenil)-imidazolidin-2-ona (XV.1):40,00 g (210 mmols) de 3-(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-benzonitrilo sãosuspensos em 1500 ml de metanol, 53 ml de ácido clorídrico a 37%, são adi-cionados. A mistura é hidrogenada durante 20 horas em temperatura ambientesob uma pressão de 7 barr com 4,00 g de paládio/carvão. O catalisador é filtra-do, o filtrado é concentrado, e o precipitado formado é filtrado por sucção, lava-do com acetona e secado.

Rendimento: 42,00 g (88% de teórico)

mp: 238°-239°C

Síntese do reagente (XV.2)

7,8-diidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona:

<formula>formula see original document page 38</formula>

50,00 g (450 mmols) de histamina são dissolvidos em 1500 ml dedimetilformamida, 73,87 g (450 mmols) de carbonildiimidazol, são adicionados.A mistura reacional é agitada durante 5 horas a 70°C e durante 16 horas emtemperatura ambiente. Em seguida, a mistura é evaporada, o resíduo é extraídoquente a partir de acetonitrilo.

Rendimento: 53,73 g (87% de teórico)

2-(2-metil-allil)-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io;

brometo:<formula>formula see original document page 39</formula>

500 mg (4 mmols) de 7,8-diidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona e1,21 ml (12 mmols) de 3-bromo-2-metilpropeno, são agitados em 5 ml de ace-tonitrilo durante 72 horas a 85°C. A mistura é evaporada até o resíduo.

Rendimento: 1,14 g (100% de teórico)

dicloridrato de 1 -[4-(2-amino-etil)-imidazol-1 -il]-2-metil-propan-2-ol

(XV.2)

1,14 g (4 mmols) de 2-(2-metil-allil)-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo é refluxado em 2 ml (12 mmols) de ácidoclorídrico de 6 molares durante 40 horas com agitação. Em seguida, a soluçãoé liofilizada.

Rendimento: 1,15 g (100% de teórico)

Síntese do reagente (XV.3)

<formula>formula see original document page 39</formula>

2-isobutil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; bro-meto:

<formula>formula see original document page 39</formula>

500 mg (2 mmols) de 2-(2-metil-allil)-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo, são colocados em 75 ml de metanol, 40mg de paládio/carvão 10%, são adicionados, e a mistura é hidrogenada. Emseguida, é evaporada até o resíduo.Rendimento: 510 mg (100% de teórico)

2-(1 -isobutil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.3):

510 mg (2 mmols) de 2-isobutil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo, são refluxados em 1 ml (6 mmols) de ácido clorídricode 6 molares durante 72 horas com agitação. Em seguida, a solução é Iiofiliza-da.

Rendimento: 290 mg (65% de teórico)Síntese do reagente (XV.4)

<formula>formula see original document page 40</formula>

2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo:

1,00 g (7 mmols) de 7,8-diidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona e1,57 ml (21 mmols) de brometo de etila, são agitados em 12 ml de acetonitrilodurante 16 horas a 80°C. Após o resfriamento, a suspensão é filtrada por suc-ção, lavada e secada.

Rendimento: 1,40 g (78% de teórico)oxalato de 2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.4):

1,16 g (5 mmols) de 2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo, é refluxado em 7 ml (14 mmols) de ácido clorídrico de2 molares durante 16 horas com agitação. Em seguida, a mistura é evaporada,o resíduo é recristalizado a partir de acetonitrilo / etanol. Os cristais altamentehigroscópicos obtidos são tornados neutros e evaporados. O resíduo é precipi-tado como o oxalato e recristalizado a partir de etanol.

Rendimento: 1,00 g (93% de teórico)

Síntese do reagente (XV.5)<formula>formula see original document page 41</formula>

2-alil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo:

<formula>formula see original document page 41</formula>

100 mg (729 mmols) de 7,8-diidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-onae 189,25 μΙ (2,19 mmols) de brometo de alila, são agitados em 5 ml de acetoni-trilo durante 16 horas a 85°C. Após o resfriamento, a suspensão é filtrada porsucção e secada.

Rendimento: 113,50 mg (60% de teórico)

dicloreto de 2-(1-alil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.5):

113 mg (438 mmols) de 2-alil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo, são refluxados em 219 μΙ (1,31 mmols) de ácido clorí-drico de 6 molares durante 16 horas com agitação, 0,5 eq de ácido clorídricosão adicionados e a mistura é agitada durante 16 horas em temperatura ambi-ente. Em seguida, a solução é liofilizada.

Rendimento: 110 mg (100% de teórico)

Síntese do reagente (XV.6)

<formula>formula see original document page 41</formula>

5-oxo-2-propil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brome-to:<formula>formula see original document page 42</formula>

2,00 g (15 mmols) de 7,8-diidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona e6,83 mmols) (75 mmols) de propilbrometo são agitados em 20 ml de acetonitrilodurante 72 horas a 85°C. Após o resfriamento, a suspensão é filtrada por suc-ção, lavada e secada.

Rendimento: 3,48 g

2-(1 -propil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.6):

100 mg (0,384 mmols) de 5-oxo-2-propil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c]pirimidín-2-io; brometo, são refluxados em 192 μΙ (1,15 mmols) deácido clorídrico de 6 molares durante 16 horas com agitação. Em seguida, asolução é liofilizada.

Rendimento: 81,30 mg (64% de teórico)

Síntese do reagente (XV.7)

<formula>formula see original document page 42</formula>

bromidrato de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-etilamina (XV.7):

2,00 g (9,50 mmols) de N(3-amino-3-tioxopropil)carbamato deterc.butila e 1,58 g (10,45 mmols) de 1 -bromo-2-butanona são refluxados em 40ml de etanol durante 16 horas com agitação. A mistura reacional é evaporada, oresíduo é purificado por cromatografia.

Rendimento: 2,00 g (89% de teórico)

Síntese do reagente (XV.8)

<formula>formula see original document page 42</formula>

[2-(2-hidróxi-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila:<formula>formula see original document page 43</formula>

23,20 g (103,93 mmols) de ácido 3-benziloxicarbonilamino-propiônico, 14,10 g (104,35 mmols) de 1-hidroxibenzotriazol, 18,80 ml (135,07mmols) de trietilamina e 21,00 g (135,27 mmols) de cloridrato de (etil-3-(3-dimetilamino)-propilcarbodiimida (EDAC), são colocados em 150 ml de dicloro-metano, resfriados a 0°C e agitados durante 0,75 horas a esta temperatura. Emseguida, 10,50 g (114,26 mmols) de 1-amino-2-butanol são adicionados, e amistura é agitada durante 2,5 horas a 0°-5°C. A mistura reacional é extraídacom água e solução de carbonato de sódio de 1 molar, a fase orgânica é seca-da e evaporada até a secura. O resíduo é extraído novamente com diclorome-tano e solução de carbonato de sódio.

Rendimento: 12,30 g (40% de teórico)

[2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila:

<formula>formula see original document page 43</formula>

2,20 ml (26,05 mmols) de cloreto de oxalila são colocados em 10 mlde diclorometano, a solução é resfriada a -53°C. 2,45 ml (34,49 mmols) de di-metilsulfóxido em 5 ml de diclorometano são adicionados lentamente gota agota, a mistura é agitada durante 0,25 horas, em seguida uma solução de 6,30g (21,40 mmols) de [2-(2-hidróxi-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila em30 ml de diclorometano, é adicionada. A mistura é agitada durante 1,5 hora a -60°C, em seguida 12,60 ml de trietilamina são adicionados gota a gota. A sus-pensão é agitada durante 1 hora a -50°C, em seguida dentro de 16 horas per-mitida chegar à temperatura ambiente. A mistura reacional é diluída com diclo-rometano, extraída com ácido clorídrico de 1 molar, solução de carbonato desódio de 1 molar e água. A fase orgânica é secada e evaporada até a secura.

Rendimento: 5,82 g (93% de teórico)

[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbamato de benzila:<formula>formula see original document page 44</formula>23,07 g (49,60 mmols) de PS-trifenilfosfina são suspensos em 200

ml de diclorometano, 12,65 g (49,82 mmols) de iodo são adicionados. Agitadosdurante 0,1 hora em temperatura ambiente, em seguida 13,80 ml (99,28 mmols)de trietilamina são adicionados gota a gota. 5,80 g (19,84 mmols) de [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila dissolvidos em 150 ml de diclorome-tano, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 72 horas em tem-peratura ambiente, em seguida o precipitado é filtrado. O filtrado é extraído comágua, a fase orgânica é secada e evaporada até a secura.Rendimento: 3,35 g (31% de teórico)2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (XV.8):

2,86 g (10,43 mmols) de [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbamato debenzila são colocados em 130 ml de metanol, 0,910 mg de paládio/carvão 10%são adicionados, em seguida a mistura é hidrogenada durante 5 horas em tem-peratura ambiente sob uma pressão de 0,98 kg/cm2. Em seguida, o catalisadoré removido por filtragem por sucção, e a solução é evaporada.Rendimento: 1,45 g (99% de teórico)

Síntese do reagente (XV.9)

<formula>formula see original document page 44</formula>[3-oxo-3-(N'-propionil-hidrazino)-propil]-carbamato de terc-butila:25,00 g (132 mmols) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico, 11,45 g (130 mmols) de hidrazida etanóica, 50,91 g (159 mmols) detetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU)e 50 ml de diisopropiletilamina, são agitados em 500 ml de tetraidrofura-no/diclorometano durante 24 horas em temperatura ambiente. Em seguida, amistura é evaporada, o resíduo é extraído com acetato de etila e solução hidro-genocarbonato de potássio a 10%. A fase orgânica é secada e evaporada até asecura. O resíduo é cristalizado a partir de isopropiléter.

Rendimento: 3,20 g (9% de teórico)

[2-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbamato de terc-butila:

<formula>formula see original document page 45</formula>

11,49 g (24,70 mmols) de PS-trifenilfosfina são colocados em 240ml de diclorometano, 6,27g (24,70 mmols) de iodo são adicionados. A mistura éagitada durante 0,1 hora em temperatura ambiente, em seguida 7,00 ml (50,50mmols) de trietilamina são adicionados gota a gota. 3,20 g (12,34 mmols) de [3-oxo-3-(N'-propionil-hidrazino)-propil]-carbamato terc-butila dissolvidos em 150ml de diclorometano, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 24horas em temperatura ambiente, em seguida o precipitado é filtrado. O filtrado éevaporado e purificada por cromatografia.

Rendimento: 2,95 g (99% de teórico)

2-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (XV.9):

2,95 g (12,23 mmols) de [2-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbamato de terc-butila e 10 ml de ácido trifluoroacético são agitados em 100ml de diclorometano durante 24 horas em temperatura ambiente. Em seguida, amistura é evaporada, o resíduo é tornado básico e extraído com acetato de eti-la. A fase orgânica é secada e evaporada até a secura.

Rendimento: 0,410 g (24% de teórico)

Síntese do reagente (XV.10)

<formula>formula see original document page 45</formula>

[2-(2-hidróxi-3-metil-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila:<formula>formula see original document page 46</formula>

46,00 g (206,07 mmols) de ácido 3-benziloxicarbonilamino-propiônico, 51,37 g (267,95 mmols) de cloridrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 27,85 g (206,07 mmols) de hidroxibenzotriazol (HOBT) e 37,14ml (267,95 mmols) de trietilamina são colocados em 700 ml de diclorometano, amistura é agitada durante 0,5 hora a 0o, em seguida 23,70 g (229,73 mmols) de1 -amino-3-metil-butan-2-ol são adicionado. A mistura reacional é agitada duran-te 16 horas em temperatura ambiente. Em seguida, é extraída com solução decarbonato de potássio e diclorometano. A fase orgânica é lavada com soluçãode hidróxido de sódio de 1 molar, secada e evaporada até a secura. O resíduoé agitada com dietil éter, em seguida recristalizado com acetonitrilo.

Rendimento: 32,40 g (51% de teórico)

Síntese de reagente (XV.10)

<formula>formula see original document page 46</formula>

[2-(3-metil-2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila:

<formula>formula see original document page 46</formula>

10,81 ml (126,08 mmols) de cloreto de oxalila são colocado em 300ml de diclorometano, resfriados a-70°C. 11,94 ml (168,11 mmols) de dimetilsul-fóxido são adicionados lentamente gota a gota. A mistura é agitada durante 0,1hora, em seguida 32,40 g (105,07 mmols) de [2-(2-hidróxi-3-metil-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila em 70 ml de diclorometano, são adi-cionados. A mistura é agitada durante 1 hora, em seguida 62,48 ml (450,72mmols) de trietilamina são adicionados gota a gota. A mistura reacional é agita-da durante 1,5 hora a -70°C, em seguida lentamente permitida chegar à tempe-ratura ambiente. E diluída com diclorometano e lavada com ácido clorídrico de1 molar, solução de carbonato de sódio saturada, água e solução de cloreto desódio saturada. A fase orgânica é secada e evaporada até a secura.

Rendimento: 30,80 g (96% de teórico)

[2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etil]-carbamato de benzila:

<formula>formula see original document page 47</formula>

100,00 g (215 mmols) de PS-trifenilfosfina são suspensos em 1000ml de diclorometano, 59,92 g (236,06 mmols) de iodo, são adicionados. A mis-tura é agitada durante 0,1 hora em temperatura ambiente, em seguida 65,32 ml(470,24 mmols) de trietilamina são adicionados gota a gota. 28,80 g (94,91mmols) de [2-(3-metil-2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbamato de benzila dissolvi-dos em 200 ml de diclorometano, são adicionados. A mistura reacional é agita-da durante 16 horas em temperatura ambiente. Como a reação está incomple-ta, um adicional de 0,1 eq. De trifenilfosfina e 0,1 eq. de iodo, são adicionados.A mistura é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida o precipitado é filtrado. O filtrado é evaporado, o resíduo é extraído com água eclorofórmio, a fase orgânica é secada e evaporada até a secura. O resíduo épurificado por cromatografia.

Rendimento: 12,50 g (46% de teórico)

2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etilamina (XV.10):

<formula>formula see original document page 47</formula>

6,50 g (22,54 mmols) de [2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etil]-carbamatode benzila são colocados em 130 ml de metanol, 3,50 g de paládio/carvão 10%são adicionados, em seguida a mistura é hidrogenada durante 5 horas em tem-peratura ambiente sob uma pressão de 0,98 kg/cm2. Em seguida, o catalisadoré removido por filtragem por sucção, a solução é evaporada. O resíduo é extra-ído com diclorometano e solução de carbonato de potássio, a fase orgânica ésecada e evaporada até a secura.

Rendimento: 3,20 g (92% de teórico)Síntese do reagente (XV.11)

<formula>formula see original document page 48</formula>

[3-(N'-isobutiril-hidrazino)-3-oxo-propil]-carbamato de terc-butila:

<formula>formula see original document page 48</formula>

25,00 g (132 mmols) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico, 13,50 g (132 mmols) de hidrazida de ácido isobutírico, 50,91 g (159mmols) de tetrafluoroborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) e 50 ml de diisopropiletilamina são agitados em 500 mlde tetraidrofurano/diclorometano durante 24 horas em temperatura ambiente.Em seguida, a mistura é evaporada, o resíduo é extraído com acetato de etila esolução hidrogenocarbonato de potássio a 10%. A fase orgânica é secada eevaporada até a secura. O resíduo é cristalizado a partir de tolue-no/isopropiléter.

Rendimento: 16,55 g (46% de teórico)

[2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbamato de ferc-butila:

<formula>formula see original document page 48</formula>

20,00 g (43,00 mmols) de PS-trifenilfosfina são colocados em 240ml de diclorometano, 10,88 g (42,87 mmols) de iodo, são adicionados. A mistu-ra é agitada durante 0,1 hora em temperatura ambiente, em seguida 12,10 ml(87,29 mmols) de trietilamina são adicionados gota a gota. 5,83 g (21,33mmols) de [3-(N'-isobutiril-hidrazino)-3-oxo-propil]-carbamatode terc-butila dis-solvidos em 150 ml de diclorometano, são adicionados. A mistura reacional éagitada durante 24 horas em temperatura ambiente, em seguida o precipitado éfiltrado. O filtrado é evaporado e purificada por cromatografia.

Rendimento: 5,40 g (99% de teórico)

2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (XV.11):4,00 g (15,67 mmols) de [2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbamato de ferc-butila e 20 ml de ácido trifluoroacético, são agitados em 200ml de diclorometano durante 24 horas em temperatura ambiente. Em seguida, amistura é evaporada, o resíduo é tornado básico e extraído com acetato de eti-la. A fase orgânica é secada e evaporada até a secura.

Rendimento: 1,440 g (59% de teórico)

Síntese do reagente (XV.12)

<formula>formula see original document page 49</formula>

3-terc-butoxicarbonilamino-propionato de metila:

<formula>formula see original document page 49</formula>

9,90 g (70,93 mmols) de cloridrato de β-alaninametiléster é coloca-do em 200 ml de acetonitrilo, 10 ml (72,14 mmols) de trietilamina, são adiciona-dos. A mistura é agitada durante 0,3 hora em temperatura ambiente, primeiro15,48 g (70,93 mmols) de Boc-anidrido, em seguida 1,65 g (7,09 mmols) decloreto de zircônio(IV), são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 2horas em temperatura ambiente, em seguida evaporada. O resíduo é extraídocom acetato de etila e água. A fase orgânica é secada e evaporada até a secu-ra.

Rendimento: 12,50 g (87% de teórico)

N-hidróxi-propionamidina:

<formula>formula see original document page 49</formula>8,00 g (57,88 mmols) de carbonato de potássio é dissolvido em25ml de água, 80 ml de etanol, 4,00 g (57,56 mmols) de hidroxilamina e 4,11 ml(57,56 mmols) de propionitrilo, são adicionados. A mistura reacional é agitadadurante 18 horas em temperatura ambiente, em seguida é evaporada e re-evaporada com tolueno. O resíduo é misturado com etanol, filtrado por sucçãoe o filtrado é evaporado até a secura.

Rendimento: 3,70 g (73% de teórico)

[2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbamato de terc-butila:

<formula>formula see original document page 50</formula>

2,00 g (22,70 mmols) de N-hidróxi-propionamidina são colocadosem 10 ml de dimetilformamida e peneira molecular. 0,999 g (24,97 mmols) dehidreto de sódio (60% em óleo mineral) é adicionado. A mistura é agitada du-rante 0,1 hora a 50°C, em seguida 5,00 g (24,60 mmols) de 3-terc-butoxicarbonilamino-propionato de metila em 20 ml de dimetilformamida, sãoadicionados. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 50°C. Depois deresfriar, 15 ml de água são adicionados, e a mistura é filtrada por sucção atra-vés de Celite. As 2 fases do filtrado são separadas, a fase orgânica é evapora-da. O resíduo é purificado por cromatografia.

Rendimento: 2,05 g (37% de teórico)cloridrato de 2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.12):2,05 g (8,50 mmols) de [2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbamato de terc-butila são colocados em 20 ml de diclorometano, 40 ml deácido clorídrico etéreo de 1 molar, são adicionado. A mistura reacional é agita-da durante 16 horas em temperatura ambiente e durante 4 horas a 40°C. De-pois da adição de um adicional de 10 ml de ácido clorídrico etéreo, a mistura éagitada durante outras 72 horas em temperatura ambiente. A suspensão é eva-porada.

Rendimento: 1,50 g (99% de teórico)Síntese do reagente (XV.13)<formula>formula see original document page 51</formula>

N-hidróxi-isobutiramidina:

<formula>formula see original document page 51</formula>

6,00 g (43,41 mmols) de carbonato de potássio são dissolvido em19 ml de água, 60 ml de etanol, 3,00 g (43,17 mmols) de hidroxilamina e 3,95ml (43,44 mmols) de isobutironitrilo, são adicionados. A mistura reacional é agi-tada durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguida é evaporada e re-evaporada com tolueno. O resíduo é misturado com etanol, filtrado por sucçãoe o filtrado é evaporado até a secura.

Rendimento: 3,70 g (84% de teórico)

[2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbamato de terc-butila:

<formula>formula see original document page 51</formula>

2,20 g (21,54 mmols) de N-hidróxi-isobutiramidina são colocadosem 10 ml de dimetilformamida e peneira molecular. 0,948 g (23,69 mmols) dehidreto de sódio (60% em óleo mineral) é adicionado. A mistura é agitada du-rante 0,1 hora a 50°C, em seguida 6,20 g (30,51 mmols) de 3-terc-butoxicarbonilamino-propionato de metila em 20 ml de dimetilformamida, sãoadicionados. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 50°C. Depois deresfriar, 15 ml de água são adicionados, a mistura é filtrada por sucção atravésde Celite. As 2 fases do filtrado são separadas, a fase aquosa é extraída comacetato de etila, a fase orgânica combinada é evaporada. O resíduo é purificadopor cromatografia.

Rendimento: 0,900 g (16% de teórico)

cloridrato de 2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.13):900 mg (3,53 mmols) de [2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbamato de terc-butila, são colocados em 10 ml de diclorometano, 20 ml deácido clorídrico de 1 molar etéreo são adicionados. A mistura reacional é agita-da durante 16 horas em temperatura ambiente. Depois da adição de um adicio-nal de 10 ml de ácido clorídrico etéreo, a mistura é agitada durante outras 72horas em temperatura ambiente e 4 horas a 40°C. A suspensão é evaporada. Oresíduo é dissolvido em acetona, misturado com dietil éter e filtrado por sucção.

Rendimento: 530 mg (78% de teórico)

Síntese do reagente (XV.14)

<formula>formula see original document page 52</formula>

3-terc-butoxicarbonilamino-propionato de etila:

<formula>formula see original document page 52</formula>

5,00 g (32,55 mmols) de cloridrato de β-alaninaetiléstersão coloca-dos em 100 ml de acetonitrilo, 4,75 ml (34,27 mmols) de trietilamina, são adi-cionados. A mistura é agitada durante 0,3 hora em temperatura ambiente, pri-meiro 7,30 g (33,45 mmols) de Boc-anidrido, em seguida 0,759 g (3,26 mmols)de cloreto de zircônio(IV), são adicionados. A mistura reacional é agitada duran-te 2 horas em temperatura ambiente, em seguida evaporada. O resíduo é extra-ído com acetato de etila e água. A fase orgânica é secada e evaporada até asecura.

Rendimento: 7,50 g (100% de teórico)

N-hidróxi-ciclopropanocarboxamidina:

<formula>formula see original document page 52</formula>(43,25 mmols) de ciclopropilcianide, são adicionados. A mistura reacional é agi-tada durante 18 horas em temperatura ambiente, em seguida é evaporada e re-evaporada com tolueno. O resíduo é misturado com etanol, filtrado por sucçãoe o filtrado é evaporado até a secura.

Rendimento: 3,47 g (80% de teórico)

[2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbamato de ferc-butila:

<formula>formula see original document page 53</formula>

3,10 g (30,96 mmols) de N-hidróxi-ciclopropanocarboxamidina sãocolocados em 10 ml de dimetilformamida e peneira molecular. 1,32 g (34,06mmols) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) é adicionado. A mistura éagitada durante 0,1 hora a 50°C, em seguida 7,40 g (34,06 mmols) de 3-terc-butoxicarbonilamino-propionato de etila, são adicionados em 20 ml de dimetil-formamida. A mistura reacional é agitada durante 3 horas a 50°C. Depois deresfriar, 15 ml de água são adicionados, a mistura é filtrada por sucção atravésde Celite. As 2 fases do filtrado são separadas, a fase aquosa é extraída comacetato de etila, a fase orgânica combinada é evaporada. O resíduo é purificadopor cromatografia.

Rendimento: 4,00 g (51% de teórico)

cloridrato de 2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.14):

4,00 g (15,79 mmols) de [2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbamato de terc-butila, são colocados em 40 ml de diclorometano, 80 ml deácido clorídrico de 1 molar etéreo, são adicionados. A mistura reacional é agita-da durante 3 horas em temperatura de refluxo e 72 horas em temperatura am-biente, em seguida evaporada. O resíduo é dissolvido em acetona, misturadocom dietil éter e filtrado por sucção.

Rendimento: 1,30 g (43% de teórico)

Síntese do reagente (XIX.1)<formula>formula see original document page 54</formula>

N'-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-etil]-hidrazinacarboxilato debutila:

<formula>formula see original document page 54</formula>

10,00 g (39,36 mmols) de N-(2-bromoetil)-ftalimida e 10,40 g (78,72mmols) de Boc-hidrazina são agitadas em 80 ml de dimetilformamida durante24 horas a 60°C. Em seguida, a mistura é evaporada, o resíduo é extraído comacetato de etila e solução de hidrogenossulfato de potássio. A fase orgânica élavada com água, secada e evaporada até a secura. O resíduo é purificado porcromatografia.

Rendimento: 6,20 g (52% de teórico)

N'-(2-amino-etil)-hidrazinacarboxilato de terc-butila (XIX.1):

6,20 g (20,31 mmols) de N'-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-etil]-hidrazinacarboxilato de butila são colocados em 30 ml de etanol, 0,985 ml(20,31 mmols) de hidrato de hidrazina, é adicionado. A mistura reacional é re-fluxada durante 1,5 hora com agitação, em seguida resfriada em temperaturaambiente. O precipitado formado é filtrado por sucção, o filtrado é evaporado. Oresíduo é triturado a 5°C com 20 ml de 5N de ácido acético, em seguida filtradopor sucção. O filtrado é tornado básico e extraído com acetato de etila, em se-guida é saturado com cloreto de sódio e é extraído com metil-terc.Butiléter. Afase orgânica resultante é secada e evaporada até a secura.

Rendimento: 0,82 g (23% de teórico)

SÍNTESE DE COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS

Síntese de composto intermediário (IV)

100g (0,36 mol) de 2-bromo-ciclopentan-1,3-diona (III) (veja M.Vanderwalle e outro, Buli. Soe. Chim. Belg. 1966,75,648-654) são dissolvidosem 370 ml de dimetilformamida e combinados com 43 g (0,36 mol) de N-acetiltiouréia (II). A mistura é agitada durante 3 horas a 75°C, em seguida a50°C, 15 g carvão ativado são adicionados. Depois de filtração através de kie-selguhr, o filtrado é resfriado a 10°C e combinado com 1200 ml de água. O pre-cipitado formado é agitado durante 16 horas em temperatura ambiente, filtradopor sucção e secado. Rendimento: 20,4 g (IV) (m.p.: 270-272°C)Síntese de composto intermediário (VI.1)

<formula>formula see original document page 55</formula>

27,6 g (0,51 mol) de metóxido de sódio são suspensos em 50 ml dedimetilformamida, e em temperatura ambiente uma suspensão de 20,0 g (0,10mol) (IV) em 350 ml de dimetilformamida, são adicionados gota a gota, bateladaa batelada dentro de 0,25 hora. A mistura reacional é agitada durante 1 horaem temperatura ambiente, em seguida aquecida a uma temperatura interna de60°C. Uma solução de 41 ml (0,51 mol) de formato de etila em 40 ml benzeno éadicionada gota a gota, e a mistura é agitada durante 2 horas. Depois de resfri-ar a 5°C, 100 ml de ácido clorídrico semiconcentrado, são adicionados, e a mis-tura é diluída com água a 3000 ml. Um precipitado é formado, e este é filtradopor sucção. O filtrado é extraído com diclorometano, a fase orgânica é secada eevaporada até a secura. O resíduo é agitado com diclorometano/dietil éter 1:5,filtrada por sucção e secada. Rendimento: 12,3 g (VI.1).Síntese composto intermediário (VIII.1)

<formula>formula see original document page 55</formula>500 mg (0,00156 mol) do composto intermediário (VI.1) são sus-pensos em 8 ml de ácido acético glacial, combinados com 400 mg (0,00223mol) de 2-clorofenilhidrazina-cloridrato. A mistura é agitada durante 0,25 hora a60°C, em seguida resfriada em temperatura ambiente. Depois da adição de 50ml de água, um precipitado é obtido. Isto é agitado durante 5 minutos a 5°C,filtrado por sucção e secado.

Recristalização a partir de metanol.

Rendimento: 214 mg (= 41 % de teórico) do composto intermediário(VIII.1)

mp: 255°-260°C

Os compostos intermediários (VIII.2) a (VIII.6) e (Vlll.7.1), podemser analogamente preparados utilizando-se o composto intermediário VI.1 e ashidrazinas apropriadas.

<formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>

Síntese do composto intermediário (Vlll.7.2)

<formula>formula see original document page 57</formula>

4,43 g (8,39 mmols) do composto intermediário (Vlll.7.1) são dis-solvidos em 30 ml de diclorometano e 150 ml de dioxano, em seguida uma so-lução de 0,603 g (25,17 mmols) de hidróxido de lítio em 30 ml de água é adicio-nada. A mistura reacional é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente,em seguida evaporada. O resíduo aquoso é extraído com acetato de etila. Afase aquosa é acidificada, o precipitado formado é filtrado por sucção e secado.

Rendimento: 3,69 g (100% de teórico) do composto intermediário(Vlll.7.2)

Síntese do composto intermediário (Vlll.7.3)<formula>formula see original document page 58</formula>

500 mg (1,22 mmols) do composto intermediário (Vlll.7.2) são colo-cados em 20 ml de dimetilformamida, 595,41 mg (3,67 mmols) de carbonildiimi-dazol, são adicionados. A mistura é agitada durante 3 horas em temperaturaambiente, em seguida 3 ml (6 mmols) de metilamina, são adicionados. A mistu-ra reacional é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Em seguida,é extraída com água e diclorometano, a fase orgânica é secada e evaporadaaté a secura. O resíduo é purificado por cromatografia, as frações correspon-dentes são combinadas e evaporadas. O produto é extraído a partir de acetoni-trilo / dietil éter.

Rendimento: 310 mg (60% de teórico) do composto intermediário(Vlll.7.3)

HPLC-MS: método B, RT = 1,63 min, MH+ = 422

Síntese do composto intermediário (IX.1)

<formula>formula see original document page 58</formula>

3,86 g (0,0120 mol) do composto intermediário (VIII.1) são suspen-sos em 30 ml de água e 30 ml de ácido clorídrico a 32%, e a mistura é refluxa-da durante 2 horas com agitação. Depois de resfriar em temperatura ambiente,isto é extraído com dietil éter, a fase aquosa é tornada básica. O precipitadoformado é agitado durante 0,25 hora a 5°C, filtrado por sucção e secado.

O produto cru é suspenso em 150 ml de tetraidrofurano e combina-do com 3 ml de ácido clorídrico conc., em seguida agitado durante 16 horas a 65°C.

Depois de resfriar a 5°C, o precipitado é filtrado por sucção e secado.

Rendimento: 2,50 g (= 64% de teórico) composto intermediário(IX-I)

Os seguintes compostos intermediários podem ser analogamentepreparados utilizando-se os respectivos compostos intermediários apropriados(VIII.2) a (VII.6) ou (Vlll.7.3):

<formula>formula see original document page 59</formula>

Síntese alternativa de composto intermediário (IX.4)11,00 g (30,19 mmols) do composto intermediário (VIII.4) é coloca-do em 110 ml de tetraidrofurano, 49,94 ml (905,73 mmols) de hidrato de hidra-zina são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 16 horas a 60°C edurante 24 horas em temperatura ambiente. Depois de resfriar, a mistura rea-cional é diluída com acetato de etila e extraída com solução de diidrogenofosfa-to de potássio saturada. A fase orgânica é secada e evaporada até a secura. Oresíduo é triturado com éter de petróleo.

Rendimento: 6,80 g (70% de teórico) do composto intermediário(IX.4)

HPLC-MS: método A, RT = 2,37 min, MH+ = 323Os compostos intermediários (IX.2), (IX.3) e (IX.7) podem ser obti-dos da mesma forma analogamente utilizando-se os compostos intermediários(VIII.2), (VIII.3) e (VIII.7).

Síntese do composto intermediário (XI.1)<formula>formula see original document page 60</formula> Uma suspensão do composto intermediário (IX.1) em 40 ml de piri-dina é aquecida a 50°C, e 0,82 ml (0,00756 mol) de etilclorotiolformato é adicio-nado gota a gota. A mistura reacional é agitada durante 16 horas a uma tempe-ratura interna de 60°C. Depois de resfriar em temperatura ambiente a misturareacional é agitada em 400 ml de água, em seguida agitada durante 1 hora a10°C. O precipitado formado é filtrado por sucção e secado.

Rendimento: 1,42 g do composto intermediário (XI.1), pureza aprox.85%

Os seguintes compostos intermediários podem ser analogamentepreparados utilizando-se os respectivos compostos intermediários apropriados(IX.2) a (IX.6):<formula>formula see original document page 61</formula>

Síntese do composto intermediário (XXI.1) de acordo com o Dia-grama 2:

<formula>formula see original document page 61</formula>

Composto intermediário (XX.1)<formula>formula see original document page 62</formula>

954 mg (2,33 mmols) de composto intermediário (XI.4) e 611 mg(3,49 mmols) de N'-(2-amino-etil)-hidrazinacarboxilato de terc-butila (XIX.1) éagitada em 8 ml de etanol durante 16 horas a 70°C. Em seguida, a mistura éevaporada e o resíduo é purificado por cromatografia.

Rendimento: 256 mg (21% de teórico) do composto intermediário(XX.1)

HPLC-MS: método A, RT = 2,70 min, MH+ = 524

Composto intermediário (XXI.1)

256 mg (0,489 mmol) do composto intermediário (XX.1) são dissol-vidos em 20 ml de dietil éter e 3 ml de diclorometano, e 2,45 ml (6,54 mmols) deácido clorídrico etéreo de 2 molares são adicionados gota a gota em temperatu-ra ambiente. A mistura reacional é agitada durante 16 horas em temperaturaambiente e durante 4 horas a 40°C. Se a reação está incompleta, um adicionalde 0,3 eq. de um ácido clorídrico etéreo é adicionado, a mistura é agitada du-rante 2 horas a 40°C e durante 16 horas em temperatura ambiente. Após o res-friamento a 5°C, a suspensão é filtrada por sucção, o precipitado é lavado comdietil éter e secado.

Rendimento: 180 mg (80% de teórico) do composto intermediário(XXI.1)

Síntese do composto intermediário (XXVII.1) de acordo com o Dia-grama 3:<formula>formula see original document page 63</formula>

3,00 g (8,75 mmols) do composto intermediário (IX.4) e 1,73 ml(13,12 mmols) de 3-isocianato-propionato de etila (XXV.1) são refluxados em20 ml de acetonitrilo durante 4,5 horas com agitação. Em seguida, a suspensãoresultante é evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia (MPLC). Asfrações correspondentes são combinadas e evaporadas até a secura, extraídasa partir de acetonitrilo / dietil éter.

Rendimento: 3,17 g (78% de teórico) composto intermediário (XX-VI.1)

Composto intermediário (XXVII.1)

0,36 ml (6,88 mmols) de acetonitrilo é adicionado a uma solução,resfriado a -78°C, de 4,30 ml (6,88 mmols) de solução de butillítio (1,6 molar emtetraidrofurano), em seguida em 60 ml de tetraidrofurano, a mistura é agitadadurante 1,5 hora a esta temperatura. Em seguida, uma solução de 0,800 g(1,72 mmol) do composto intermediário (XXVI.1) em 15 ml de tetraidrofurano éadicionada gota a gota dentro de 0,2 hora. A mistura reacional é agitada duran-te 1 hora a -70°C e durante 3 horas a -30°C. Depois da adição de 45 ml detampão de pH 7, a mistura é descongelada lentamente, diluída com tetraidrofu-rano e a fase orgânica é secada e evaporada até a secura. O resíduo é purifi-cado por cromatografia (HPLC), as frações correspondentes são liofilizadas.

Rendimento: 0,197 g (24% de teórico) do composto intermediário(XXVII.1)

O composto intermediário (XXVII.2) pode ser analogamente prepa-rado utilizando-se 3-isocianato-acetato de etila (XXV.2).

<formula>formula see original document page 64</formula>

(XXVII.2)

SÍNTESE DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA (!)

Métodos AeB:

Waters ZMD1 Alliance 2690/2695 HPLC, Auto-amostrador Waters2700, detector de disposição de Diodo Waters 996/2996 (faixa de comprimentode onda 210-400 nm).

Fase estacionária (temperatura de coluna: constante a 25°C):

Método A: coluna XTerra®, MS C18 2,5 pm, 4,6 mm χ 30 mm.

Método B: coluna Merck Chromolith™ SpeedROD RP-18e, 4,6 mmχ 50 mm.

Fase móvel: L1: água com 0,10% de TFA; L2: acetonitrilo com0,10% de TFA

taxas de fluxo:

Método A: 1,00 mLI/minuto

Método B: 2,00 mL/minuto

<table>table see original document page 64</column></row><table>Métodos C e D:

Waters ZMD1 Alliance 2790/2795 HPLC, Auto-amostrador Waters2700, detector de disposição de Diodo Waters 996/2996 (faixa de comprimentode onda 210-500 nm).

Fase estacionária (temperatura de coluna: constante a 40°C):coluna X-Terra MS Ci8 4,6 χ 50mm, 3,5μιη.

Fase móvel: L1: água com 0,10% de TFA; L2: acetonitrilo com0,10% de TFA

taxas de fluxo: 1,00 mL/minuto

<table>table see original document page 65</column></row><table>

O símbolo X utilizado na Tabela A na fórmula estrutural do substitu-inte deve ser entendido como sendo o ponto de ligação ao resto da molécula. Osubstituinte substitui os grupos Ra e Rb de acordo com a disposição das colunas.

Exemplos

Síntese do Exemplo 120:

<formula>formula see original document page 65</formula>

18,84 mg (0,050 mmols) do composto intermediário (XII.7) e 22,77mg (0,225 mmol) de trietilamina, são colocados em 1 ml de etanol, 9,62 mg(0,075 mmols) de (1 -metil-piperidin-4-il)-metilamina em 1 ml de etanol, são adi-cionados. A mistura reacional é agitada durante 16 horas a 70°C. Em seguida,a mistura é evaporada, o resíduo é purificado por cromatografia (LCMS). Asfrações correspondentes são liofilizada.

Rendimento: 15,70 mg (56% de teórico)

Exemplos 119 e 121 a 179 podem ser analogamente preparados.

Síntese do Exemplo 38

<formula>formula see original document page 66</formula>

70 mg (0,170 mmol) do composto intermediário (XI.2) são dissolvi-dos em 8 ml de etanol, e 92,65 mg (0,510 mmol) de cloridrato de 3-amino-propionato de terc-butila e 0,087 ml (0,510 mmol) de diisopropiletilamina, sãoadicionados. A mistura reacional é agitada durante 16 horas a 70°C, em segui-da evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia. As frações correspon-dentes são evaporadas e trituradas com dietil éter.

Rendimento: 20 mg (24% de teórico)

mp: 275°-282°C

Os seguintes Exemplos 2-37,39 e 41-118 podem ser sintetizadosanalogamente utilizando-se os respectivos produtos intermediários apropriados(XI.1) a (XI.7) e as respectivas aminas apropriadas (qualquer uma conhecida apartir da literatura ou descrita sob "Synthesis of the reagents"):

Síntese do Exemplo 223

<formula>formula see original document page 66</formula>

25 mg (0,060 mmol) do composto intermediário (IX.7) e 58,37 mg(0,360 mmol) de carbonildiimidazol, são suspensos em 1 ml de dioxano e aque-cidos a 100°C durante 1,5 hora, em seguida resfriados. 30,82 μΙ (0,180 mmol)de diisopropiletilamina e 49,53 μΙ (0,600 mmol) de propilamina em 1 ml de te-traidrofurano, são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 0,5 horaem temperatura ambiente. Em seguida, é extraída com água e acetato de etila,a fase orgânica é secada e evaporada até a secura. O resíduo é purificado porcromatografia.

Rendimento: 3,7 mg (13% de teórico)

HPLC-MS: método B, RT = 1,76 min, MH+ = 465

O Exemplo 40 pode ser da mesma forma analogamente preparadoutilizando-se as aminas correspondentes.

Síntese do Exemplo 185

<formula>formula see original document page 67</formula>

80 mg (0,277 mmol) do composto intermediário (IX.1) e 0,942 ml(8,34 mmol) de 1 -isocianato-butano, são agitados em 5 ml de acetonitrilo duran-te 16 horas em temperatura de refluxo, e durante 8 horas em temperatura am-biente. Em seguida, a mistura reacional é evaporada, o resíduo é triturado comdietil éter e filtrado por sucção, em seguida purificado por cromatografia. As fra-ções correspondentes são evaporadas e trituradas com acetonitrilo.

Rendimento: 7,4 mg (7% de teórico)

Os Exemplos 180 -184 podem ser da mesma forma obtidos analo-gamente reagindo-se os respectivos produtos intermediários apropriados (IX)com os respectivos isocianatos apropriados.

Síntese do Exemplo 186<formula>formula see original document page 68</formula>

60 mg (0,130 mmol) do composto intermediário (XXI.1) e 48,82 mg(0,390 mmol) de nitrilo de ácido 4,4-dimetil-3-oxovalérico, são agitados em 6 mlde tetraidrofurano durante 16 horas em temperatura ambiente e durante 16 ho-ras a 70°C. Em seguida, a mistura é evaporada, o resíduo é purificado por cro-matografia. A fração correspondente é liofilizada.

Rendimento: 11 mg (16% de teórico)

HPLC-MS: método A, RT = 2,60 min, MH+ = 531

O Exemplo 187 pode ser da mesma forma analogamente prepara-do utilizando-se o beta-cetonitrilo adequado.

Síntese do Exemplo 191

<formula>formula see original document page 68</formula>

100 mg (0,217 mmol) do composto intermediário (XXI.1) e 109,52mg (0,65 1 mmol) de 1-cicloexil-butano-1,3-diona são agitados em 8 ml de te-traidrofurano durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida uma quan-tidade catalítica de hidrato de ácido p-toluenossulfônico é adicionada, e a mistu-ra é agitada durante 16 horas a 60°C. Em seguida, a mistura reacional é evapo-rada, o resíduo é purificado por cromatografia (HPLC-MS). A fração correspon-dente é liofilizada.

Rendimento: 52mg(43% de teorico)HPLC-MS: método A, RT = 2,99 min, MH+ = 556Os Exemplos 188-190 e 192-195 podem ser da mesma forma obti-dos analogamente reagindo-o se composto intermediário (XXI.1) com os res-pectivos compostos de 1,3-dicetos apropriados.

Síntese do Exemplo 197

<formula>formula see original document page 69</formula>

10O mg (0,217 mmol) do composto intermediário (XXI.1), 0,0702 ml(0,651 mmol) de acetoacetato de metila e 50 mg de hidrato de ácido p-toluenossulfônico são agitados em 6 ml de tetraidrofurano durante 1 hora emtemperatura ambiente, durante 5 horas a 70°C e durante 72 horas em tempera-tura ambiente. Em seguida, a mistura é evaporada, o resíduo é purificado porcromatografia (HPLC-MS). A fração correspondente é liofilizada.

Rendimento: 30 mg (28% de teórico)

HPLC-MS: método A, RT = 2,44 min, MH+ = 490

O Exemplo 196 pode ser da mesma forma analogamente prepara-do reagindo-se o composto intermediário (XXI.1) com o beta-cetoéster adequa-do.

Síntese do Exemplo 208

<formula>formula see original document page 69</formula>

25 mg (0,054 mmol) do composto intermediário (XXVII.1) e 62 mg(0,544 mmol) de (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina, são agitados em 3 ml de tetrai-drofurano durante 16 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a misturareacional é evaporada, o resíduo é purificado por cromatografia (HPLC-MS). Asfrações correspondentes são combinadas e liofilizadas.

Rendimento: 21,4 mg (71 % de teórico)

HPLC-MS: método A, RT = 2,56 min, MH+ = 557

Os Exemplos 198-207 e 209-215 podem ser obtidos da mesmaforma analogamente reagindo-se o composto intermediário (XXVII.1) com asrespectivas hidrazinas apropriadas.

Os exemplos 216-222 são obtidos analogamente reagindo-se ocomposto intermediário (XXVII.2) com as respectivas hidrazinas apropriadas.

Síntese do Exemplo 1

<formula>formula see original document page 70</formula>

25 mg (0,051 mmol) do Exemplo 198, 30 μl (0,03 mmol) de etiliso-cianato e 42 μl (0,31 mmol) de trietilamina, são agitados em 2 ml de tetraidrofu-rano durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é refluxadadurante 48 horas com agitação, em seguida evaporada. O resíduo é purificadopor cromatografia, as frações correspondentes são liofilizadas.

Rendimento: 7,80 mg (27% de teórico)

HPLC-MS: método A, RT = 2,52 min, MH+ = 560

Os seguintes compostos são analogamente preparados:<formula>formula see original document page 71</formula><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table>.53<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table>

Teste biológico

Os compostos de fórmula (I) mencionados por meio de exemplosão caracterizados por uma afinidade por PI3-cinase, isto é, no teste por umvalor de IC5o abaixo de 800 nmol/litro.

Para determinar a atividade inibidora dos compostos em PI3Ky, umensaio de cinase in-vitro, foi utilizado. A expressão e purificação de Θβ^-Ηίε ep101 -GST/p110y a partir de células Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) já foi descrito(Maier e outro, J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317). Alternativamente, oseguinte método foi utilizado para determinar a atividade:

10 μl do composto a ser testado foram colocados em placas de filtrode PVDF de 96 cavidades (0,45 μΜ) e incubados durante 20 minutos com 30 μlvesículas de lipídio (PIP2 (0,7 pg/cavidade), fosfatidiletanolamina (7,5pg/cavidade), fosfatidilserina (7,5 pg/cavidade), esfingomielina (0,7Mg/cavidade) e fosfatidilcolina (3,2 pg/cavidade)), que continham 1-3 ng dePI3K e20-60ngdeG 1 2-His. A reação foi começada pela adição de IOpIdetampão de reação (40 mM de Hepes1 pH 7,5,100 mM de NaCI, 1 mM de EGTA,1 mM de -glicerofosfato, 1mM de DTT, 7 mM de MgCI2 e 0,1% de BSA; 1μΜde ATP e 0,2 pCi de [ -33P]-ATP) e incubados durante 120 minutos em tempe-ratura ambiente. A solução de reação foi sugada através dos filtros pela aplica-ção de um vácuo e lavada com 200 μΙ de PBS. Depois que as placas foram se-cadas a 50°C, a radioatividade que permanece nas placas foi determinada de-pois da adição de 50 μΙ de líquido de cintilação utilizando-se um dispositivo demedição Top-Count.Faixas de Indicações

Foi constatado que os compostos de fórmula (I) são caracterizadospor uma variedade de possíveis aplicações no campo terapêutico. Menção par-ticular deve ser feita, daquelas aplicações às quais os compostos de fórmula (I)de acordo com a invenção, são preferivelmente utilizados em virtude de suaatividade farmacêutica como moduladores de PI3-cinase.

Em geral, estas são doenças em cuja patologia, PI3-cinases estãocomprometidas, particularmente doenças inflamatórias e alérgicas. Menção par-ticular deve ser feita de enfermidades respiratórias inflamatórias e alérgicas,doenças inflamatórias do trato gastrointestinal, doenças inflamatórias do apare-lho motor, doenças de pele inflamatórias e alérgicas, doenças oculares inflama-tórias, doenças da mucosa nasal, doenças inflamatórias ou alérgicas que en-volvem reações autoimunes ou inflamação dos rins. O tratamento pode sersin-tomático, adaptável, curativo ou preventivo.

Enfermidades respiratórias que merecem menção especial seriamenfermidades respiratórias crônicas e/ou obstrutivas. Os compostos de fórmula1 de acordo com a invenção podem, em virtude de suas propriedadesfarmaco-lógicas, causam uma redução em• Dano de tecido

• Inflamação das vias aéreas

• hiperreatividade bronquial• o processo de reconstrução do pulmão como um resultado de in-flamação

• piora da doença (progressão).

Os compostos de acordo com a invenção são particularmente pre-feridos para preparar um medicamento para o tratamento de bronquites crôni-cas, bronquites agudas, bronquites causadas por infecção bacteriana ou viralou fungos ou helmintos, bronquites alérgicas, bronquites tóxicas, doença pul-monar obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátri-ca, bronquiectasia, alveolite alérgica, rinite alérgica ou não alérgica, sinusitecrônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfa-1 -antitripsina, tos-se, enfisema pulmonar, doenças pulmonares intersticiais tais como, por exem-plo, fibrose pulmonar, asbestose e silicose e alveolite; vias aéreas hiperreativas,pólipo nasal, edema pulmonar, tais como, por exemplo, edema pulmonar tóxicoe ARDS / IRDS, pneumonite de origens diferentes, por exemplo, induzida porradiação ou causada por aspiração ou pneumonite infecciosa, colagenoses taiscomo, Iupus eritematóides, esclerodermia sistêmica, sarcoidose ou doença deBoeck.

Os compostos de fórmula (I) são da mesma forma adequados parao tratamento de doenças da pele, tais como, por exemplo, Psoríase, dermatitede contato, dermatite atópica, alopecia em áreas (perda de cabelo circular), eri-tema exsudativo multiforme (Síndrome de Stevens-Johnson), dermatite herpeti-forme, esclerodermia, vitiligo, erupção cutânea de urtiga (urticária), lúpus erite-matóide, pioderma folicular e de superfície, acne endógena e exógena, acnerosácea e outras doenças de pele inflamatórias ou alérgicas ou proliferativas.

Além disso, os compostos de fórmula (I) são adequado para usoterapêutico em casos de enfermidades inflamatórias ou alérgicas que envolvemreações autoimunes, tais como, por exemplo, doenças inflamatórias intestinais,por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa; doenças do tipo artrite, talcomo, por exemplo, artrite reumática ou psoriática, osteoartrite, espondilitereumatóide e condições artríticas ou esclerose múltipla.

As seguintes doenças inflamatórias ou alérgicas gerais podem serda mesma forma mencionadas, as quais podem ser tratadas com medicamen-tos que contêm compostos de fórmula (I):

• inflamação do olho, tais como, por exemplo, conjutivite de váriostipos, por exemplo, causada por infecções com fungos ou bactérias, conjuntivi-tes alérgicas, conjuntivites irritáveis, conjuntivites induzidas porfármaco, cerati-te, uveíte

• doenças da mucosa nasal, tais como, por exemplo, rinite alérgi-ca/sinusite ou pólipos nasais

• condições inflamatórias ou alérgicas, tais como, por exemplo, lú-pus eritematóide sistêmico, hepatite crônica, inflamações de rim, tais como,glomerulonefrite, nefrite intersticial e síndrome nefrótica idiopática.

Outras doenças que podem ser tratadas com um fármaco que con-tém compostos de fórmula (I) com base em sua atividade farmacológica inclu-em síndrome de choque tóxico ou séptico, aterosclerose, infecções do ouvidomédio (otite média), hipertrofia do coração, insuficiência cardíaca, acidente vas-cular cerebral, lesão de reperfusão de isquêmica ou doenças neurodegenerati-vas tais como, doença de Parkinson ou Alzheimer.COMBINAÇÕES

Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizado sozinhos ou emcombinação com outras substâncias ativas de fórmula (I). Se desejado, oscompostos de fórmula (I) podem ser utilizado da mesma forma em combinaçãocom W, onde W denota uma substância farmacologicamente ativa e (por exem-plo) é selecionado dentre os betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteróides,inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas dedopamina, anti-histaminas de H1, antagonistas de PAF e inibidores de PI3-cinase, preferivelmente, inibidores de PI3- Cinase. Além disso, combinaçõesduplas ou triplas de W podem ser combinadas com os compostos de fórmula(I). Combinações de W poderiam ser, por exemplo:

- W denota um betamimético, combinado com uma substância ativaselecionada dentre os anticolinérgicos, corticosteróides, inibidores de PDE4,inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,

- W denota um anticolinérgico, combinado com uma substância ati-va selecionada dentre os betamiméticos, corticosteróides, inibidores de PDE4,inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,

- W denota um corticosteróide, combinado com uma substância ati-va selecionada dentre os inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonis-tas de LTD4,

- W denota um inibidor de PDE4, combinado com uma substânciaativa selecionada dentre os inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,

- W denota um inibidor de EGFR, combinado com um antagonistade LTD4.

Os compostos utilizados como betamiméticos são preferivelmente,compostos selecionados dentre albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol,broxaterol, carbuterol, clembuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibute-rol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprote-renol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salme-famol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinte-rol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 e

3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzil-sulfonamida

5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolina-2-ona

- 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona

1 -(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol

-1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol

- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol

- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol

- 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol

1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol

- 5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona

- 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol

- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

- 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi-acetato de etil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

- 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

- 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

- 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

- 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

- 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

- ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico

- 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

- 1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol

opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros destese opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente a-ceitáveis, solvatos ou hidratos destes. De acordo com a invenção, os sais deadição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente selecionados, dentre ocloridrato, bromidrato, iodidreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfo-nato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidro-tartarato, hidroxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Os anticolinérgicos utilizados são preferivelmente, compostos sele-cionados dentre os sais de tiotrópio, preferivelmente, o sal de brometo, sais deoxitrópio, preferivelmente, o sal de brometo, sais de flutrópio, preferivelmente, osal de brometo, sais de ipratrópio, preferivelmente, o sal de brometo, sais deglicopirrônio, preferivelmente, o sal de brometo, sais de tróspio, preferivelmente,o sal de cloreto, tolterodina. Nos sais supracitados, os cátions são os compo-nentes farmacologicamente ativos. Como ânions os sais supracitados podempreferivelmente conter, o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, sucinato,benzoato ou p-toluenossulfonato, ao mesmo tempo que cloreto, brometo, iode-to, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como con-tra-íons. De todos os sais, são particularmente preferidos os cloretos, brometos,iodetos e metanossulfonatos.

Outros compostos especificados são:

- metobrometo de 2,2-difenilpropionato de tropenol

- metobrometo de 2,2-difenilpropionato de escopina

- metobrometo de 2-fluoro-2,2-difenilacetato de escopina

- metobrometo de 2-fluoro-2,2-difenilacetato de tropenol

- metobrometo de 3,3',4,4,-tetrafluorobenzilato de tropenol

- metobrometo de 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilato de escopina

- metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de tropenol

- metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de escopina

- metobrometo de 3,3'-difluorobenzilato de tropenol

- metobrometo de 3,3'-difluorobenzilato de escopina

- metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de tropenol

- metobrometo de 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de tropenol

- metobrometo 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de de escopina

- metobrometo de 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de escopina

- metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de tropenol

- metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de escopina- metobrometo de benzilato de ciclopropiltropina

- metobrometo de 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina

- metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina

- metobrometo de 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina

- metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de ciclopropiltropina

- metobrometo de 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de ciclopropiltropina

- metobrometo de 4,4'-difluorobenzilato de metila de ciclopropiltropina

- metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de tropenol

- metobrometo de 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de escopina

- metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de de tropenol

- metobrometo de 9-metil-xanteno-9-carboxilato de escopina

- metobrometo de 9-etil-xanteno-9-carboxilato de tropenol

- metobrometo de 9-difluorometil-xanteno-9-carboxilato de tropenol

- metobrometo de 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato de escopina

Como corticosteróides, é preferível utilizar compostos seleciona-dos dentre prednisolona, prednisona, propionato de butixocorte, flunisolida, be-clometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclosonida,rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacorte, RPR-106541, NS-126,ST-26 e

- 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-fluorometila

- 6,9-difluoro-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato de (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il),

- etiprednol-dicloroacetato

opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros des-tes e opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, os solvatos e/ouhidratos destes. Qualquer referência aos esteróides incluem uma referência aquaisquer sais ou derivados, hidratos ou solvatos destes, que podem existir.Exemplos de possíveis sais e derivado dos esteróides podem ser: sais de metalde álcali, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos,fosfato, isonicotinatos, acetatos, propionatos, diidrogenofosfato, palmitatos, pi-valatos ou furoatos.

Inibidores de PDE4 que podem ser utilizados são preferivelmente,compostos selecionados dentre enprofilina, teofilina, roflumilaste, ariflo (cilomi-laste), tofimilaste, pumafentrina, lirimilaste, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW- 842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A,CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 e

N-(3,5-dicloro-1 -oxo-piridin-4-il)-4-difluorometóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida

- (-) p-[(4aR*, 10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida

- (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona

3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1 -(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureído]benzil)-2-pirrolidona

- cis[ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)cicloexano-1-carboxílico]

2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ona

-cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)cicloexan-1-ol]

(R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato

(S)-(-)- etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno]acetato

- 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina

-9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina

opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros des-tes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamenteaceitáveis destes, os solvatos e/ou hidratos destes. De acordo com a invenção, os sais de adição de ácido dos betamiméticos, são preferivelmente seleciona-dos, dentre o cloridrato, bromidrato, iodidreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidro-metanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidro-fumarato, hidrotartarato, hidroxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Os antagonistas de LTD4 utilizados são preferivelmente, compostosselecionados dentre montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 e- ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético, - ácido 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-

etenil)fenil)-3-(2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopopanoacetico

ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-

benzofuranil]oximetil]fenil]acético

opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros des- tes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamenteaceitáveis, hidratos e/ou solvatos destes. De acordo com a invenção, os sais deadição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente selecionados, dentre ocloridrato, bromidrato, iodidreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfo-nato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidro- tartarato, hidroxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato. Por sais ou derivados cujos antagonistas de LTD4 podemopcionalmente ser capazes de formar, entende-se, por exemplo: sais de metalde álcali, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais de metal alca-lino terroso, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dii- drogenofosfato, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

Os inibidores de EGFR que podem ser utilizados são preferivelmen-te, compostos selecionados dentre cetuximabe, trastuzumabe, ABX-EGF, MabICR-62 e

- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -οχο-2-buten-1 -il] amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 oxo-2-buten-1-il] amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

- 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2 oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2 oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofurano-3-il)óxi]-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina

- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetraidrofurano-3-ilóxi)-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofurano-3-ilóxi)-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina

- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina

4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

- 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina

4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina

- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-[(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina

- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(niorfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetraidrofurano-3-ilóxi)-7-hidróxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetraidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-f!uoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi -quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amíno]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1 -(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil^iperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-amino]-cicloexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1 -[(morfotin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2J]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-0 ^quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina

- 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cicloexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-amino)-cicloexan-1 -ilóxi]-7-metóxi-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cicloexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-cicloexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolin

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofurano-2-il)metóxi]-quinazolina

-4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina

opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereô-meros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmaco-Iogicamente aceitáveis, solvatos ou hidrato destes. De acordo com a invenção,os sais de adição de ácido preferidos dos betamiméticos são selecionados den-tre o cloridrato, bromidrato, iodidreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanos-sulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato,hidrotartarato, hidroxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Os agonistas de dopamina utilizados são preferivelmente, com-postos selecionados dentre bromocriptina, cabergolina, alfa-diidroergocriptina,lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropínirol, talipexol, tergurida e viozana,opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros destese opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente a-ceitáveis, solvatos ou hidrato destes. De acordo com a invenção, os sais deadição de ácido preferidos dos betamiméticos são selecionados dentre o clori-drato, bromidrato, iodidreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato,hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotarta-rato, hidrooxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Anti-histaminas de H1 que podem ser utilizadas são preferivel-mente, compostos selecionados dentre epinastina, cetirizina, azelastina, fexo-fenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dime-tindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, cloro-fenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina, desloratidinae meclozina, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereô-meros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmaco-logicamente aceitáveis, solvatos ou hidrato destes. De acordo com a invenção,os sais de adição de ácido preferidos dos betamiméticos são selecionados den-tre, ocloridrato, bromidrato, iodidreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanos-sulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato,hidrotartarato, hidroxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Os antagonistas de PAF utilizados são preferivelmente, compos-tos selecionados dentre

-4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

-6-(2-clorofenil)-8,9-diidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina,opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereô-meros destes e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmaco-logicamente aceitáveis, solvatos ou hidrato destes. De acordo com a invenção,os sais de adição de ácido preferidos dos betamiméticos são selecionados den-tre, o cloridrato, bromidrato, iodidreto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanos-sulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato,hidrotartarato, hidroxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.

Os inibidores de PI3-cinase-ô utilizados são preferivelmente, com-postos selecionados dentre:

IC87114,2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-6,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-6-bromo-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-bifenil-2-il-5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-dimetóxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 6-bromo-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-8-trifluorometil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-benzo[g]quinazolin-4-ona; 6-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 8-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona;3-(2-clorofenil)-7-fluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-nitro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-hidróxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona;5-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-difluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-fluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-metóxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona;2-(2-amino-9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-on 3-ciclopropilmetil-5-metil-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona;5-me3-fenetil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclopentil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopentil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; ácido 3-metil-4-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzóico; 3-ciciopropil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(4-nitrobenzil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-cicloexil-5-metil-2-(9H-purin-6-

ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-cicloexil-5-metil-3H-quinazolin-4-oria; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclo-hexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-(E-2-fenilciclopropil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)metil]-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3-o-tolil-3H-

quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; (2-clorofenil)-dimetilamino-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-(2-benziloxietóxi)-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 6-aminopurina-9-carboxilato de 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-ilmetila; N-[3-(2-clorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-ilmetil]-2-(9H^urin-6-ilsulfanil)-acetamida;2-[1-(2-fluoro-9H^urin-6-ilamino)etil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)etil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1,6-diidro-purin-7-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1,6-diidro-purin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(amino-dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;2-(2-amipurin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(4-amino-1,3,5-triazin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(7-metil-7H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-oxo-1,2-diidro-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-purin-7-ilmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;5-metil-2^urin-9-ilmetil-3-o-tolil-3H-

quinazolquinazolquinazol

n-4-ona; 5-metil-2-(9-metil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-n-4-ona; 2-(2,6-diamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-n-4-ona; 5-metil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-

ilsulfanilmetil)-3-0 - tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metilsulfanil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-hidróxi-9H-purin-6-

ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(1-metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-0-tolil-2-(H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-7-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;2-(7-amino-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il-metimetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-1 -il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-amino-9H-purin-2-

ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-etilamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(3-amino-5-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3Hquinazolin-4-ona; 2-(5-amino-3-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;5-metil-2-(6-metilaminopurin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-benzilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2,6-diaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-isobutil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; N-{2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-fenil}-acetamida;5-metil-3-(E-2-metil-cicloexil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; ácido 2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzóico; 3-{2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenil}-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetiazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metóxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-benzil-5-metóxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-benziloxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-hidroxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1 -(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1 -(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-benzilóxi-1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-{2-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etóxi)-fenil}-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-(3-dimetilamino-propóxi)-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-(2-prop-2-iniloxifenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-(1-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-fenóxi}-acetamida; 5-cloro-3-(3,5-d ifluoro-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona;3-fenil-2-[1-(9H^urin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona;5-fluoro-3-fenil-2-[1-(9 H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-metil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-{2-[(2]-dietilamino-etil)-metil-amino]-fenil)-5-metil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2-[(9H-purin-6-ilamino)- metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-(3-fluoro-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-cloro-3-(3-fluoro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; e o sais farmaceuticamente aceitá-veis e solvatos destes.

FORMULAÇÕES

Os compostos de acordo com a invenção podem ser administradosrotina por oral, transdérmica, inalativa, parenteral ou sublingual. Os compostosde acordo com a invenção estão presentes como ingredientes ativos em prepa-rações convencionais, por exemplo, em composições que consistem essenci- almente em um veículo farmacêutico inerte e uma dose eficaz da substânciaativa, tais como, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas,pastilhas, pós, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, supositórios, siste-mas transdérmicos, etc. Uma dose eficaz dos compostos de acordo com a in-venção está entre 0,1 e 5000, preferivelmente, entre 1 e 500, mais preferivel- mente, entre 5-300 mg/dose para administração oral, e entre 0,001 e 50, prefe-rivelmente, entre 0,1 e 10 mg/dose para Administração intravenosa, subcutâneaou intramuscular.· Exemplos de formulações inaláveis incluem pós inaláveis,aerossóis com medidor de dose com propelente ou soluções inaláveis sem pro-pelente. Dentro do escopo da presente invenção, o termo soluções inaláveis sem propelente, também incluem concentrados ou soluções inaláveis prontopara o uso estéreis. Para uso por inalação, é preferível utilizar pós, soluçõesetanólicas ou aquosas. Para inalação, de acordo com a invenção, soluções quecontêm 0,01 a 1,0, preferivelmente, 0,1 a 0,5% de substância ativa, são ade-quadas. É da mesma forma possível utilizar os compostos de acordo com a invenção como uma solução para infusão, preferivelmente, em uma soluçãosalina fisiológica ou solução salina de nutriente.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados emsuas próprias ou juntos com outras substâncias ativas de acordo com a inven-ção, opcionalmente da mesma forma, juntos com outras substâncias farmaco-Iogicamente ativas. Por exemplo, formulações adequadas incluem comprimi-dos, cápsulas, supositórios, soluções, xaropes, emulsões ou pós dispersíveis.

Os comprimidos correspondentes podem ser obtidos por exemplo, misturando-se a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluen-tes inertes, tais como, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desin-tegrantes tais como, amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes tais como,amido ou gelatina, lubrificantes tais como, estearato de magnésio ou talco e/ouagentes para retardar a liberação, tais como, carboximetil celulose, ftalato deacetato de celulose, ou acetato de polivinila.

Os comprimidos podem da mesma forma compreender várias ca-madas.

Comprimidos revestidos podem ser conseqüentemente preparadosrevestindo-se núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com subs-tâncias normalmente utilizadas para revestimentos de comprimido, por exem-plo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar.Para obter liberação retardada ou prevenir incompatibilidades, o núcleo podeconsistir da mesma forma em várias camadas. Similarmente, o revestimento decomprimido pode consistir em várias camadas para obter liberação retardada,utilizando-se os excipientes mencionados acima para os comprimidos possi-velmente.

Xaropes que contêm as substâncias ativas ou combinações destesde acordo com a invenção, podem adicionalmente conter um adoçante tais co-mo, sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exem-plo, um aromatizante tais como, vanilina ou extrato laranja. Eles podem conterda mesma forma adjuvantes de suspensão ou espessantes tais como, carboxi-metil celulose de sódio, agentes umectantes tais como, por exemplo, produtosde condensação de álcoóis graxos com oxido de etileno, ou preservativos taiscomo, p-hidroxibenzoatos.

Soluções para injeção são preparadas do modo habitual, por e-xemplo, com a adição de preservativos tais como, p-hidroxibenzoatos, ou esta-bilizadores tais como, sais de metal de álcali de ácido tetraacético de etilenodi-amina, e transferidas em frasconetes de injeção ou ampolas.

Cápsulas que contêm um ou mais substâncias ativas ou combina-ções de substâncias ativas, podem ser preparadas por exemplo, misturando-seas substâncias ativas com veículos inertes tais como, Iactose ou sorbitol e em-pacotando-os em cápsulas de gelatina.

Supositórios adequados podem ser feitos por exemplo, misturando-se com veículos fornecidos para este propósito, tais como, gorduras neutras oupolietilenoglicol ou os derivados destes.

Os pós inaláveis que podem ser utilizados de acordo com a inven-ção, ou podem conter a substância ativa de acordo com a invenção sozinha ouna mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados.

Se as substâncias ativas de acordo com a invenção estão presen-tes na mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis, os seguintes excipi-entes fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para preparar estes pósinaláveis de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo, glicose ouarabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose), oligo- epolissacarídeos (por exemplo, dextranas), poliálcoois (por exemplo, Sorbitol,manitol, xilitol), sais (por exemplo, Cloreto de sódio, carbonato de cálcio) oumisturas destes excipientes. Preferivelmente, mono- ou dissacarídeos são utili-zados, ao mesmo tempo que o uso de lactose ou glicose é preferido, particu-larmente, porém não exclusivamente, na forma de seus hidratos. Com a finali-dade da invenção, lactose é o excipiente particularmente preferido, ao mesmotempo, monoidrato de lactose é particularmente preferido.

Dentro do escopo dos pós inaláveis de acordo com a invenção, osexcipientes têm um tamanho de partícula médio máximo de até 250 pm, prefe-rivelmente, entre 10 e 150 pm, preferivelmente, entre 15 e 80 pm. Em algunscasos, pode parecer apropriado adicionar frações de excipiente mais finar comum tamanho de partícula médio de 1 a 9 pm ao excipiente mencionado acima.Estes excipientes mais finos são selecionados da mesma forma a partir do gru-po de possíveis excipientes listados aqui anteriormente. Finalmente, para pre-parar os pós inaláveis de acordo com a invenção, substâncias ativas microniza-das de acordo com a invenção, preferivelmente, com um tamanho de partículamédio de 0,5 a 10 μm, mais preferivelmente, de 1 a 5 μm, são adicionadas àmistura de excipiente. Processos para produzir os pós inaláveis de acordo coma invenção, moendo-se e micronizando-se e finalmente misturando-se juntos osingredientes, são conhecidos a partir da técnica anterior.

Os pós inaláveis de acordo com a invenção podem ser administra-dos utilizando-se inaladores conhecidos da técnica anterior.

Aerossóis de inalação que contêm gás propelente de acordo com ainvenção podem conter substâncias ativas de acordo com a invenção, dissolvi-das no gás propelente ou na forma dispersa. Os gases propelentes que podemser utilizados para preparar os aerossóis de inalação é conhecido da técnicaanterior. Gases propelentes adequados são selecionados dentre hidrocarbone-tos tais como, n-propano, n-butano ou isobutano e haloidrocarbonetos, tais co-mo, derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano ouciclobutano. Os gases propelentes supracitados podem ser utilizados sozinhosou na mistura. Gases propelentes particularmente preferidos são derivados dealcano halogenados selecionados a partir de TG134a e TG227 e misturas des-tes.

Os aerossóis de inalação impulsionados por propelente podem damesma forma conter outros ingredientes tais como, co-solventes, estabilizado-res, tensoativos, antioxidantes, lubrificantes e ajustadores de pH. Todos estesingredientes são conhecidos na técnica.

Os aerossóis de inalação impulsionados por propelente de acordocom a invenção acima mencionados, podem ser administrados utilizando-seinaladores conhecidos na técnica (MDIs = inaladores com medidor de dose).

Além disso, as substâncias ativas de acordo com a invenção, po-dem ser administradas na forma de soluções inaláveis sem propelente e sus-pensões. O solvente utilizado pode ser uma solução aquosa ou alcoólica, prefe-rivelmente, etanólica. O solvente pode ser água sozinha ou uma mistura de á-gua e etanol. A proporção relativa de etanol comparada com água, não é limita-da, porém a máxima é preferivelmente, até 70 por cento em volume, mais parti-cularmente até 60 por cento em volume e preferivelmente, até 30 por cento emvolume. O resto do volume é composto de água. As soluções ou suspensõesque contêm a substância ativa de acordo com a invenção, são ajustadas a umpH de 2 a 7, preferivelmente, 2 a 5, utilizando-se ácidos adequados. O pH podeser ajustado utilizando-se ácidos selecionados a partir de ácidos inorgânicos ouorgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos particularmente adequados inclu-em, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácidofosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente adequados incluem,ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácidosucínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico, etc.Ácidos inorgânicos preferidos são, ácidos clorídricos e sulfúricos. É da mesmaforma possível utilizar os ácidos que já formaram um sal de adição de ácidocom uma das substâncias ativas. Dos ácidos orgânicos, ácido ascórbico, ácidofumárico e ácido cítrico, são preferidos. Se desejado, as misturas dos ácidosacima, podem ser utilizadas, particularmente no caso de ácidos que têm outraspropriedades além das suas qualidades de acidificação, por exemplo, comoaromatízantes, antioxidantes ou agentes de complexação, tais como, ácido cí-trico ou ácido ascórbico, por exemplo. De acordo com a invenção, é particular-mente preferido utilizar ácido clorídrico para ajustar o pH.

A adição de ácido edítico (EDTA) ou um dos sais conhecidos des-tes, edetato de sódio, como estabilizador ou agente de complexação, opcional-mente pode ser omitida nestas formulações. Outras modalidades podem contereste composto ou estes compostos. Em uma modalidade preferida, o teor combase em edetato de sódio é menos do que 100 mg/100 ml, preferivelmente,menos do que 50 mg/100 ml, mais preferivelmente, menos do que 20 mg/100ml. Geralmente, soluções inaláveis nas quais o teor de edetato de sódio é de 0a 10 mg/100 ml, são preferidas.

Co-solventes e/ou outros excipientes, podem ser adicionados àssoluções inaláveis sem propelente. Co-solventes preferidos são aqueles quecontêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, álcoois - parti-cularmente álcool isopropílico, glicóis - particularmente propilenoglicol, polietile-noglicol, polipropilenoglicol, glicoléter, glicerol, álcoois de polioxietileno e éste-res de ácido graxo de polioxietileno. Os termos, excipientes e aditivos, nestecontexto denotam qualquer substância farmacologicamente aceitável que não éuma substância ativa, porém que pode ser formulada com a substância ativa ousubstâncias no solvente farmacologicamente adequado para melhorar as pro-priedades qualitativas da formulação de substância ativa. Preferivelmente, es-tas substâncias não têm efeito farmacológico ou, com relação à terapia deseja-da, nenhum efeito farmacológico apreciável ou pelo menos indesejável. Porexemplo, os excipientes e aditivos incluem tensoativo tais como, Iecitina de so-ja, ácido oléico, ésteres de sorbitano, tais como, polissorbatos, polivinilpirrolido-na, outros estabilizadores, agentes de complexação, antioxidantes e/ou preser-vativos que garantem ou prolongam a vida de prateleira da formulação farma-cêutica acabada, aromatizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos natécnica. Os aditivos também incluem sais farmacologicamente aceitáveis taiscomo, cloreto de sódio como agentes isotônicos.

Os excipientes preferidos incluem antioxidantes tais como, ácidoascórbico, por exemplo, contanto que já não tenha sido utilizado para ajustar opH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas similares e provitaminas queocorrem no corpo humano.

Preservativos podem ser utilizados para proteger a formulação decontaminação com patógenos. Preservativos adequados são aqueles que sãoconhecidos na técnica, cloreto de piridínio, particularmente cetila, cloreto debenzalcônio ou ácido benzóico ou benzoatos tais como, benzoato de sódio naconcentração conhecida da técnica anterior. Os preservativos mencionadosacima estão preferivelmente, presentes em concentrações de até 50 mg/100ml, mais preferivelmente, entre 5 e 20 mg/100 ml.

Formulações preferidas contêm, além da água solvente e da subs-tância ativa de acordo com a invenção, apenas cloreto de benzalcônio e edeta-to de sódio. Em outra modalidade preferida, nenhum edetato de sódio está presente.

Um dose diária terapeuticamente eficaz está entre 1 e 2000 mg,preferivelmente, 10-500 mg por adulto.

Os Exemplos que seguem ilustram a presente invenção sem res-tringir seu escopo:Exemplos de formulações farmacêuticas

A) Comprimidos por comprimido substância ativa 100 mg lactose 140 mg amido de milho 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnésio 5 mg 500 mg

A substância ativa finamente moída, Iactose e um pouco do amidode milho, são misturados juntos. A mistura é peneirada, em seguida umedecidacom uma solução de polivinilpirrolidona em água, misturada, granulada aomesmo tempo que umedecida e secada. O granulado, o resto do amido de mi-lho e o estearato de magnésio, são peneirados e são misturados juntos. A mis-tura é prensada para formar comprimidos de uma forma e tamanho adequados.

B) Comprimidos por comprimido substância ativa 80 mg amido de milho 190 mg lactose 55 mg celulose microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg amido de carboximetila de sódio 23 mg estearato de magnésio 2 mg 400 mg

A substância ativa finamente moída, um pouco do amido de milho,lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona, são misturados juntos, amistura é peneirada e processada com o amido de milho restante e água paraformar um granulado gue é secado e peneirado. O amido de carboximetila desódio e o estearato de magnésio são adicionados e misturados, e a mistura éprensada para formar comprimidos de um tamanho adeguado.

C) Comprimidos revestidos por comprimido revestido Substância ativa 5 mg Amidodemilho 41,5 mg<table>table see original document page 136</column></row><table>

A substância ativa, amido de milho, Iactose e polivinilpirrolidona sãomisturados completamente e umedecidos com água. A massa úmida é empur-rada através de uma tela com um tamanho de malha de 1 mm, secada a cercade 45°C e os grânulos são em seguida passados através da mesma tela. De-pois que o estearato de magnésio foi misturado, os núcleos de comprimidoconvexos com um diameter de 6 mm são prensados em uma máquina de pro-dução de comprimidos. Os núcleos do comprimido desse modo produzidos sãorevestidos de uma maneira conhecida com um revestimento que consiste es-sencialmente em açúcar e talco. Os comprimidos revestidos acabados são poli-dos com cera

<table>table see original document page 136</column></row><table>

A substância e amido de milho, são misturados e umedecidos comágua. A massa úmida é peneirada e secada. Os grânulos secos são peneiradose misturados com estearato de magnésio. A mistura acabada é embalada emcápsulas de gelatina duras de tamanho 1.

<table>table see original document page 136</column></row><table>

A substância ativa é dissolvida em água a seu próprio pH ou opcio-nalmente em pH 5,5 a 6,5, e cloreto de sódio é adicionado para torná-la isotôni-ca. A solução obtida é filtrada livre de pirogênios, e o filtrado é transferido sobcondições assépticas em ampolas, que são em seguida esterilizadas e seladaspor fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.F) Supositórios

Substância ativa 50 mg

Gordura sólida 1650 mg 1700 mg

A gordura dura é fundida. A 40°C, a substância ativa moída é ho-

mogeneamente dispersa. Resfriada a 38°C e derramada em moldes de suposi-tório ligeiramente resfriados.G) Suspensão oral

substância ativa 50 mg

hidroxietilcelulose 50 mg

ácido sórbico 5 mg

sorbitol (70%) 600 mg

glicerol 200 mg

aromatizante 15 mg

ad. de água 5 ml

Água destilada é aquecida a 70°C. Hidroxietil-celulose é dissolvidanisso com agitação. Depois da adição de solução de sorbitol e glicerol, a mistu-ra é resfriada em temperatura ambiente. Em temperatura ambiente, ácido sór-bico, aromatizante e substância, são adicionadas. Para eliminar ar da suspen-são, é evacuada com agitação e 50 mg de substância ativa.

H) Aerossol com medidor de dose (suspensão)substância ativa 0,3% em pesotrioleato de sorbitolano 0,6% em pesoHFA134A:HFA227 2:1 99,1% em peso

A suspensão é transferida em um recipiente de aerossol conven-cional com uma válvula de dosagem. Preferivelmente, 50 μΙ de suspensão sãoliberados por por spray. A substância ativa pode ser da mesma forma dosadaem doses mais altas, se desejado.

I) Aerossol com medidor de dose (solução)

substância ativa 0,3% em pesoetanol abs. 20% em pesoHCI aquoso 0,01 mol/l 2,0% em pesoHFA134Α 77,7% em peso

A solução é produzida do modo habitual misturando-se os ingredi-entes individuais.J) Pó inalável

substância ativa 80 pg

monoidrato de Iactose ad. 10 mg

O pó para inalação é produzido do modo habitual misturando-se osingredientes individuais.

Claims

1. Compostos de fórmula geral (I),<formula>formula see original document page 139</formula>em queRa denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-Cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C-1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C-1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila,Rb denota hidrogênio, NH2 ou OH,ouum grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquenila,C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C 5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH,C3-C8-heterocicloalquil-NH- e OMe,R1 denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinilae C6-C14-aril-C1-C5-alquil-;ouR2 denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-CrC5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquila, C9-C13-espiiO, C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C6-alquil- e C6-C14-aril-C1-C6-alquil-;ouR1 e R2 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros op-cionalmente substituído que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1a 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio,ouR1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze mem-bros opcionalmente substituído,ouR2 denota um grupo selecionado dentre as fórmulas gerais (A1) a (A18)<formula>formula see original document page 140</formula><formula>formula see original document page 141</formula> em queX e Y podem ser ligados aos mesmos ou diferentes átomos de G1 eX denota uma ligação ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno,ouX junto com R1, R3 ou R4, podem formar uma ponte de C1-C7-alquileno;Y denota uma ligação ou CrC4-alquileno opcionalmente substituí-do;Q denota um grupo opcionalmente substituído selecionado dentreC1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno; ouQ junto com R1, R3 ou R4, podem formar uma ponte de C1-C7-alquileno;R3, R4, R5 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-Cs-alquila,C3-Ce-Cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, NR7R8, NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila;ou em cada caso, dois dos substituintesR3, R4, R5 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membrosopcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmen-te 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio;G denota um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ouinsaturado que consiste em 3 -10 átomos de C, em que opcionalmente até 6átomos de C são substituídos por heteroátomos selecionados dentre nitrogênio,oxigênio e enxofre;R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou umgrupo opcionalmente substituído selecionado dentre =O, C1-C8-alquila, C2-C6-alquenila C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-heterocicloalquila,ouum grupo selecionado dentre NR7R8,OR7, -CO-C1-C3-alquil-NR7R8,-O-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7,(SO)R7,(SO2)R7,(SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN, -C4-C3-alquil-C6-C14-arila, -NH-CO-NH-C1-C3-alquila e halogênio;n denota 1, 2 ou 3,R7, R8, R9 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre CrC8-alquila,C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-CrC3-alquila, C6-Ci4-arila, CrC4-alquil-C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C4-alquila, C3-C8-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)- e CrC4-alquil-0(C0)-;ou em cada caso, dois dos substituintesR7, R8, R9 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membrosopcionalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmen-te 1 - 2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio;opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enan-tiômeros, dos diastereômeros e das misturas destes, bem como opcionalmenteos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e hidratosdestes,com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:a) 1,1 -dimetil-3-(4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-uréiab) (4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-urélac) 1-(2-dimetilamino-etil)-3-(4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-uréiad) 1 -(2-dimetilamino-etil)-1 -metil-3-(4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-uréiae) (4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-amida de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílicof) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-(2-dimetilamino-etil)-uréiag) 3-[4-(2-cloro-fenil)-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-uréiah) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-metil-uréiai) 1 -[4-(2-cloro-fenil)-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-3-(2-imidazol-1-il-etil)-uréiaj) 3-[4-(2-cloro-fenil)-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il]-1,1-dimetil-uréia, ek) (4-fenil-4,7-diidro-3-tia-1,4,5-triaza-ciclopenta[a]pentalen-2-il)-amida de ácido piperidina-1-carboxílico

2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1em queX, Y, Q e G podem ter o significado especificado eRadenota hidrogênio ou um grupo selecionado dentre CrC8-alquila,C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-CiCloaIquiIa, C3-C8-cicloalquenila, CrC6-haloalquila, C6-Ci4-arila, C6-Ci4-aril-Ci-C5-alquila, C5-Ci0-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-CrC4-alquila, C5-Cio-heteroaril-CrC4-alquila, C9-Ci3-espiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-CrC4-alquila,que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos gruposque podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, CrC6-haloalquila, halogênio,OH, Ci-C4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11,NR10COR11, NR10(CO)NR11R12,0(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10,SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 e NR10SO2R11;R10, R11s R12, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hi-drogênio ou um grupo selecionado dentre CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-C1cloalquila e C1-C6 haloalquila;ouem cada caso, dois dos gruposR10, R11, R12 juntos formam um anel de C1nco, seis ou sete mem-bros, que consiste em átomos de carbono e opC1onalmente 1 - 2 heteroátomos,seleC1onado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio;Rb denota hidrogênio, NH2 ou OH,ouum grupo opC1onalmente substituído seleC1onado dentre C1C8-alquila, C3-C8-C1cloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C 3-C8-C1cloalquenila,C1C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1C5-alquila, Cs-C-io-heteroarila, C3-C8-C1cloalquil-C1C4-alquila, C3-C8-C1cloalquenil-C1-C4-alquila, Cs-C1o-heteroaril-C1-C4-alquila, Cg-C^-espiro, C3-C8-heteroC1cloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH,C3-C8-heteroC1cloalquil-NH-; e OMeque pode ser opC1onalmente substituído por um ou mais dos gruposque podem ser idênticos ou diferentes, seleC1onados dentre C1C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-C1cloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio,OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2;R1 denota hidrogênio ou um grupo seleC1onado dentre C1C8-alquila, C3-C8-C1cloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila e C6-C14-aril-C1C5-alquila, que pode opC1onalmente ser substituído por um ou mais dos grupos quepodem ser idênticos ou diferentes, seleC1onados dentre halogênio, NH2, OH,CN, C1C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila,R2 denota hidrogênio ou um grupo seleC1onado dentre C1C8 alquila,C3-C8-C1cloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-C1cloalquenila, C1C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-C1cloalquil-C1C4-alquila, C3-C8-C1cloalquenil-C1C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1C6-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heteroC1cloalquila, C3-C8-heteroC1cloalquil-C1C6-alquil- e C6-C14-aril-C1C6-alquila, que pode ser opC1onalmente substituído por um ou maisdos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, seleC1onados dentre halogê-nio, NH2, OH, CN, C1C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila, =0, COOH e -(CO)O-alquila,OUR1 e R2 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros queconsiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 a 2 heteroátomos, selecio-nado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, que podem opcionalmente sersubstituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes,selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-C1-C4-alquila, e -(CO)O-C1-C4-alquila.ouR1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze mem-bros opcionalmente substituído,ouR2 denota um grupo selecionado dentre as fórmulas gerais (A1)a(A18)<formula>formula see original document page 145</formula><formula>formula see original document page 146</formula>em queR3, R4 , R5 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo selecionado dentre C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-Ce-haloalquila, C1-C4alquil-C3-C8-cicloalquil,C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila,NR7R8, NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alquóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila, que podem opcionalmente ser substituídos por um oumais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentrehalogênio, NH2, OH1 CN, NR9R101 -NH(CO)-C1-C4-alquila e MeO,ou em cada caso, dois dos substituintesR3, R4, R5 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros,que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroátomos, sele-cionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; que podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes,selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN1NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-alquilaeMeO,R6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou umgrupo, selecionado dentre, C1-C8-alquila, C2-C6-alquenila C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C-14-arila, C5-Ci0-heteroarila e C3-C8-heterocicloalquila, quepode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos grupos que podem seridênticos ou diferentes, selecionados dentre, NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN,-C1-C3-alquil-C6-C14-arila, -NH-CO-NH-C1-C3-alquila, C1-C6-alquila e -(CO)O-C1-C6-alquilaouum grupo selecionado dentre =0, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-alquil-NR7R8, -0-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR81(CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9,CN e halogênio;n denota 1, 2 ou 3,R7, R8, R9 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo selecionado dentre CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-CrC3-alquila, C6-C14-arila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C4-alquila, C3-C8-heterocicloalquila, Ci-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4alquil-O(CO)1 que pode ser opcional-mente substituído por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou dife- rentes, selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, CrCe-alquila e (CO)O C1-C6-alquila,ou em cada caso, dois dos substituintesR7, R8, R9 juntos formam um anel de cinco, seis ou sete membros,que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 - 2 heteroátomos, sele-cionado(s) dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio; que podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou mais dos grupos que podem ser idênticos ou diferentes,selecionados dentre halogênio, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-alquilae (CO)O C1-C6-alquila.

3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,em queRa e R1 a R12 podem ter o significado especificado eRb denota hidrogênio.

4. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2,em queR1 a R12 podem ter o significado especificado eRa denota C6-C14-arila ou um sistema de anel saturado que consisteem 5 - 6 átomos de C, em que opcionalmente até 4 átomos de C são substituí-dos por átomos de nitrogênio,em que Ra pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dosgrupos que podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila,halogênio, OH, CrC4-alcóxi, CN1 NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10,CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11,SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11 R12 e NR10SO2R11;Rb denota hidrogênio, NH2 ou OH,ou um grupo selecionado dentre C3-C8-cicloalquila, C6-Ci4-arila, C5-C10-heteroarila, C6-C14-aril-NH, C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila,C1-C6-haloalquila,que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais dos gruposque podem ser idênticos ou diferentes, selecionados dentre CrC6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-Ce-cicloalquila, CrCe-haloalquila, halogênio,OH, OMe1 CN, NH2, NHMe, NMe2.

5. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4,em queRa e Rb podem ter o significado especificado eR1 denota hidrogênio, CrC5-alquila ou C3-C8-cicloalquila,R2 denota hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre C1-C5-alquila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C5-Cio-heteroaril-Ci-C6-alquila, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-Ci-C6-alquila,ouR1 e R2 juntos formam um anel de cinco ou seis membros opcio-nalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 a-2 átomos de nitrogênio,ouR1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico de nove a treze mem-bros opcionalmente substituído,ouR1, R2 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam um gruposelecionado dentre as fórmulas gerais (A2), (A3), (A8), (A10), (A11) e (A12),em queX denota uma ligação ou um CrC3-alquileno opcionalmente substi-tuído,ouX junto com R^1, R^3 ou R^4 podem formar um grupo heterocíclico de 5ou 6 membros;Q denota um C1-C3-alquileno opcionalmente substituído,Q junto com R1, R3 ou R4 podem formar uma ponte de C1-C7-alquileno;R^3, R^4, R^5 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C1-C4-alquila,C1-C4-alcóxi, C3-C6-cicloalquila e C5-C10-heteroarila,ou em cada caso, dois dos substituintesR^3, R^4, R^5 juntos formam um anel de cinco ou seis membros opcio-nalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 -heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio e nitrogênio.

6. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4,em queR^a e R^b podem ter o significado especificado eR^1 denota H, Me,R^2 denota hidrogênio ou um grupo de fórmulas gerais (A18),em queX denota uma ligação ou um grupo opcionalmente substituído sele-cionado dentre C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno,ouX junto com R^1 pode formar uma ponte de C1-C7-alquileno;Y denota uma ligação, metileno ou etileno;XeY podem ser ligados aos mesmos ou diferentes átomos de G, eG denota um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ouinsaturado que consiste em 3 -10 átomos de C, em que opcionalmente até 6átomos de C são substituídos por heteroátomos selecionados dentre nitrogênio,oxigênio e enxofre;R^6 que pode ser idêntico ou diferente, denota hidrogênio ou umgrupo opcionalmente substituído selecionado dentre =0, C1-C4-alquila, C2-C6-alquenila, C3-C6-cicloalquila, C6-C14-arila, C5-C6-heterocicloalquila, e C5-C6-heteroarilaum grupo selecionado dentre NR7R81 OR71 -0-CrC3-alquil-NR7R8,CONR7R8, CO-C1-C3-HlquiI-NR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-CrC3-alquil-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR71 COR7, (SO2)R7, -CrC3-alquil-C6-C14-arila, -NH-CO-NH-Ci-C3-alquila e CNη denota 1 ou 2R7, R8, R9 que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogê-nio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado dentre C-1-C5-alquila,C1C4-alquil-C6-C14-arila, C3-C6-heterocicloalquila, C1C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila,ou em cada caso, dois dos substituintesR7, R8, R9Juntos formam um anel de cinco ou seis membros opcio-nalmente substituído, que consiste em átomos de carbono e opcionalmente 1 --2 heteroátomos, selecionado(s) dentre oxigênio e nitrogênio.

7. Compostos, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, parauso como composições farmacêuticas.

8. Uso, dos compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a-6, para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doençascuja patologia envolve uma atividade de PI3-cinases, em que doses terapeuti-camente eficazes dos compostos de fórmula (I) podem fornecer um benefícioterapêutico.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato deque elas são doenças inflamatórias e alérgicas das vias aéreas.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelofato de que a doença é selecionada dentre bronquites crônicas, bronquites a-gudas, bronquites causadas por infecção bacteriana ou viral ou fungos ou hel-mintos, bronquites alérgicas, bronquites tóxicas, bronquites obstrutivas crônicas(COPD), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátrica, bronquiectasia, alveoli-te alérgica, rinite alérgica ou não alérgica, sinusite crônica, fibrose cística oumucoviscidose, deficiência de alfa-1 -antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, do-enças pulmonares intersticiais, alveolite, vias aéreas hiperreativas, pólipos na-sais, edema pulmonar, pneumonite de origens diferentes, por exemplo, induzidapor radiação ou causada por aspiração, ou pneumonite infecciosa, colagenosestais como, Iupus eritematóides, esclerodermia sistêmica, sarcoidose e doençade Boeck.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que refere-se às doenças inflamatórias e alérgicas da pele.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 11, caracterizado pelofato de que refere-se a uma doença selecionada dentre psoríase, dermatite decontato, dermatite atópica, alopecia em áreas (perda de cabelo circular), erite-ma exsudativo multiforme (Síndrome de Stevens-Johnson), dermatite herpeti-forme, esclerodermia, vitiligo, erupção cutânea de urtiga (urticária), lúpus erite-matóide, piodermia folicular e de superfície, acne endógena e exógena, acnerosácea e outras doenças de pele inflamatórias e alérgicas ou proliferativas.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que refere-se a inflamação do olho.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 13, caracterizado pelofato de que refere-se a uma doença selecionada dentre inflamação da conjunti-va (conjuntivite) de vários tipos, tais como, por exemplo, causada por infecçãocom fungos ou bactérias, conjutivite alérgica, conjutivite irritável, conjutivite in-duzida por fármaco, ceratite e uveíte.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que refere-se às doenças da mucosa nasal.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 15, caracterizado pelofato de que refere-se a uma doença selecionada dentre rinite alérgica, sinusitealérgica e pólipos nasais.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que refere-se às condições inflamatórias ou alérgicas que envolvem reaçõesautoimunes.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 17, caracterizado pelofato de que refere-se a uma doença selecionada dentre a doença de Crohn,colites ulcerativas, lúpus eritematóide sistêmico, hepatite crônica, esclerosemúltipla, artrite reumática, artrite psoriática, osteoartrite, espondilite reumatóide.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que refere-se às inflamações de rim.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 19, caracterizado pelofato de que refere-se a uma doença selecionada dentre glomerulonefrite, nefriteintersticial e síndrome nefrótica idiopática.

21. Formulação farmacêutica, que contém um composto de fórmula(I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 6.

22. Formulação farmacêutica, inalativamente administrada de acor-do com a reivindicação 21, que contém um composto de fórmula (I) de acordocom uma das reivindicações 1 a 6.

23. Formulação farmacêutica, oralmente administrada de acordocom a reivindicação 21, que contém um composto de fórmula (I) de acordo comuma das reivindicações 1 a 6.

24. Combinações de medicamento, que contêm, além de um oumais compostos de fórmula (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 6,como uma outra substância ativa, um ou mais compostos que é(são) selecio-nado(s) a partir das categorias dos betamiméticos, anticolinérgicos, corticoste-róides, outros inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR1agonistas de dopamina, anti-histaminas de H1, antagonistas de PAF e inibido-res de PI3-cinase ou combinações duplas ou triplas destes.