CN101460167A - 用作pi3-激酶抑制剂的噻唑基-二氢-环戊二烯并吡唑 - Google Patents

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克里斯托夫·霍恩科
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特里克西·布兰德尔
马赛厄斯·格劳尔特
马赛厄斯·霍夫曼
斯蒂芬·朔伊勒
克劳斯·厄尔布
迈克尔·皮珀
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中基团R1，R2，Ra及Rb均具有权利要求与本发明说明书中所予的意义，其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物，及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物的形式，以及制备这些噻唑基－二氢－环戊二烯并吡唑的方法，及其作为药物的用途。

Description

用作PI3-激酶抑制剂的噻唑基-二氢-环戊二烯并吡唑
本发明涉及新颖通式(I)的噻唑基-二氢-环戊二烯并吡唑
其中基团R1，R2，Ra及Rb均具有权利要求与本专利说明书中所予的意义，其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物，及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物，以及制备这些噻唑基-二氢-环戊二烯并吡唑的方法，及其作为药物组合物的用途。
发明背景
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂质激酶的亚族，其催化磷酸基团转移至磷酸肌醇的肌醇环的3’-位置。
其在许多细胞过程中具有一项角色，例如细胞生长与分化过程、细胞骨架改变的控制及胞内运输过程的调节(Vanhaesebroeck等人，Annu RevBiochem.2001；70：535-602)。
PI3-激酶可在许多肿瘤中，例如乳腺癌、卵巢或胰腺瘤，在肿瘤形式中，例如结肠、乳房或肺的癌瘤，但特别是在自身免疫疾病中，例如节段性回肠炎或类风湿性关节炎，或例如在心血管系统中，例如在心脏肥大的发展上，起作用(Oudit等人，Circulation.2003年10月28日；108(17)：2147-52)。PI3-激酶调制剂可表示一种消炎治疗的可能方法，具有相对较少的副作用(Ward与Finan，Curr Opin Pharmacol.2003年8月；3(4)：426-34)。
用于治疗炎性疾病的PI3-激酶抑制剂在文献上是已知的。因此，WO03/072557公开了5-苯基噻唑衍生物，WO 04/029055公开了成环的唑嘧啶类，及WO 04/007491公开了唑烷酮-乙烯基连结的苯衍生物。而且，两份专利说明书WO 04/052373与WO 04/056820公开了苯并噁嗪与苯并噁嗪-3-酮衍生物。
本发明的目的是为提供新颖化合物，由于其作为PI3-激酶调节剂的药物活性，故其可于治疗上用于治疗炎性或过敏性疾病。其实例包括炎性与过敏性呼吸道病症、炎性与过敏性皮肤病症、炎性眼睛疾病、鼻黏膜的疾病、涉及自身免疫反应的炎性或过敏性疾病或肾炎。
发明内容
令人惊讶的是，已发现上述问题通过式(I)化合物解决，其中A与基团R1，R2，Ra及Rb均具有后文所予的意义。
具体地，已发现式(I)化合物尤其作为PI3-激酶的抑制剂，特别是作为PI3-激酶γ抑制剂。因此，根据本发明的化合物可用于例如治疗呼吸道病症。
因此，本发明是关于通式(I)化合物
其中
Ra表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基及C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基，
Rb表示氢、NH2或OH，
或
任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-
烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH-、C3-C8-杂环烷基-NH-及OMe，
R1表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基，
R2表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的5-，6-或7元环，所述的环包含碳原子以及
任选1至2个选自氧、硫及氮中的杂原子，
或
R2与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R2表示选自通式(A1)至(A18)中的基团
Figure A200780020754D00171
和
Figure A200780020754D00173
其中
X与Y可与G的相同或不同原子相连，且
X表示化学键或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基及C3-C7-亚炔基，
或
X与R1、R3或R4一起可形成C1-C7-亚烷基桥；
Y表示化学键或任选被取代的C1-C4-亚烷基；
Q  表示任选被取代的基团，所述基团选自C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基及C3-C7-亚炔基；
Q与R1、R3或R4一起可形成C1-C7-亚烷基桥；
R3，R4，R5相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-杂芳基，或在各情况中，R3，R4，R5中的两个一起形成任选被取代的5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；
G  表示饱和、部分饱和的或不饱和的环系统，所述的环系统由3-10个C原子组成，其中任选最多6个C原子被选自氮、氧及硫中的杂原子替换；
R6  相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基及C3-C8-杂环烷基，
或
选自＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及卤素中的基团；
n表示1、2或3，
R7，R8，R9相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)-；
或在各情况中，R7，R8，R9中的两个一起形成任选被取代的5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物，以及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物的形式，
其条件是下列化合物除外：
a)1，1-二甲基-3-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲
b)(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲
c)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲
d)1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-3-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲
e)4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-酰胺
f)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲
g)3-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-脲
h)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-3-甲基-脲
i)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-3-(2-咪唑-1-基-乙基)-脲
j)3-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-1，1-二甲基-脲，及
k)哌啶-1-羧酸(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-酰胺。
优选为式(I)化合物，其中
X，Y，Q及G可具有所指定的意义，且
Ra  表示氢或选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基及C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及NR10SO2R11；
R10，R11，R12相同或不同，表示氢或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基及C1-C6卤代烷基中的基团；
或
在各情况中，R10，R11，R12中两个基团一起形成5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；
Rb  表示氢、NH2或OH，
或
任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-杂环烷基-NH-及OMe，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及NMe2；
R1表示氢或选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基及-(CO)O-烷基，
R2表示氢或选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基及-(CO)O-烷基，
或
R1与R2一起形成5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1至2个选自氧、硫及氮中的杂原子，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自杂环烷基、卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基及-(CO)O-烷基，
或
R2与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R2表示选自通式(A1)至(A18)中的基团
Figure A200780020754D00201
Figure A200780020754D00211
Figure A200780020754D00212
和
Figure A200780020754D00213
其中
R3，R4，R5相同或不同，表示氢或选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-杂芳基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基及MeO，
或在各情况中，R3，R4，R5中的两个一起形成5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基及MeO，
R6相同或不同，表示氢或选自C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基及C3-C8-杂环烷基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及C1-C6-烷基、-(CO)O-C1-C6-烷基，
或
选自＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及卤素中的基团；
n表示1、2或3，
R7，R8，R9相同或不同，表示氢或选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)及C1-C4-烷基-O(CO)中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基及(CO)OC1-C6-烷基，
或在各情况中，R7，R8，R9中的两个一起形成5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基及(CO)OC1-C6-烷基。
也优选为式(I)化合物，其中
Ra与R1至R12可具有所指定的意义，且
Rb表示氢。
也优选为式(I)化合物，其中
R1至R12可具有所指定的意义，且
Ra表示C6-C14-芳基，或饱和的环系统，所述的环系统由5-6个C原子组成，其中任选最多4个C原子被氮原子替换，其中Ra任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及NR10SO2R11；
Rb表示氢、NH2或OH，
或选自C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C6-C14-芳基-NH、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C1-C6-卤代烷基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及NMe2。
也优选为式(I)化合物，其中
Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基，
R2表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的5-或6-元环，所述的环包含碳原子以及任选1至2个氮原子，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R1，R2相同或不同，表示选自通式(A2)、(A3)、(A8)、(A10)、(A11)及(A12)中的基团，其中
X表示化学键或任选被取代的C1-C3-亚烷基，
或
X与R1，R3或R4一起可形成5-或6-元杂环基团，
Q表示任选被取代的C1-C3-亚烷基，
或
Q与R1，R3或R4一起可形成C1-C7-亚烷基桥；
R3，R4，R5相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基及C5-C10-杂芳基，
或在各情况中，R3，R4，R5中的两个一起形成任选被取代的5-或6-元环，
所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧与氮中的杂原子。
尤其优选为式(I)化合物，其中
Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1表示H、Me，
R2表示氢或通式(A18)的基团，
其中
X表示化学键或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基及C3-C7-亚炔基，
或
X与R1一起可形成C1-C7-亚烷基桥，
Y表示化学键或亚甲基、亚乙基；
X与Y可与G的相同或不同原子相连，且
G表示饱和、部分饱和的或不饱和的环系统，所述的环系统由3-10个C原子组成，其中任选最多6个C原子被选自氮、氧及硫中的杂原子替换；
R6相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自＝O、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-杂环烷基及C5-C6-杂芳基，
或
选自OR7、NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7及CN中的基团，
n表示1或2，
R7，R8，R9相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C6-杂环烷基及C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基，
或在各情况中，R7，R8，R9中的两个一起形成任选被取代的5-或6-元环，
所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧与氮中的杂原子。
本发明进一步关于式(I)化合物，其用作药物组合物。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗在其病理学中涉及PI3-激酶活性的疾病，其中治疗有效剂量的式(I)化合物可赋予治疗利益。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗气道的炎性与过敏性疾病。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗疾病，所述疾病选自慢性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、过敏性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道(hyperreactive airways)、鼻息肉、肺水肿，不同原因的肺炎，例如辐射所导致或因呼吸或感染所造成，胶原性疾病(collagenoses)，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病及伯克病(Boeck’s disease)。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗皮肤的炎性与过敏性疾病。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗疾病，所述疾病选自牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(erythema exsudativum multiforme)(Stevens-Johnson综合征)、疱疹性皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表面脓皮病(follicular and surface pyoderma)、内源与外源痤疮、酒渣鼻及其它炎性与过敏性或增生皮肤病症。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗眼睛的炎症。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗疾病，所述疾病选自多种结膜炎，例如因真菌或细菌感染所造成、过敏性结膜炎、刺激性结膜炎、因药物引起的结膜炎、角膜炎及葡萄膜炎。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗鼻粘膜的疾病。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗疾病，所述疾病选自过敏性鼻炎、过敏性鼻窦炎及鼻息肉。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗涉及自身免疫反应的炎性或过敏性病症。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗疾病，所述疾病选自节段性回肠炎(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、全身性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎之中。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗肾炎。
本发明进一步关于式(I)化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗疾病，所述疾病选自肾小球肾炎、间质性肾炎及原发性肾病综合征。
本发明特别重要的是含有式(I)化合物的药物制剂。
优选为含有式(I)化合物的可吸入的药物制剂。
也优选为含有式(I)化合物的可口服给药的药物制剂。
所使用的术语与定义
所谓烷基以及作为其它基团一部分的烷基指支链与直链烷基，具有1至10个碳原子，优选为1-6个，尤其优选为1-4个碳原子，是意指例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。除非另有说明，否则上文术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基，是包括所有可能的异构形式。例如，术语丙基包括两种异构基团，正-丙基与异丙基，术语丁基包括正-丁基、异-丁基、仲丁基及叔丁基，术语戊基包括异戊基、新戊基等。
于上文所提及的烷基中，除非另有指明，否则一或多个氢原子可被其它基团替换。例如，这些烷基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选的取代基为氟或氯。也可能烷基的所有氢原子被替换。
除非另有述及，否则所谓烷基桥是指支链与直链双重结合的烷基，具有4至7个碳原子，例如正-亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基及叔亚丁基、亚戊基、异亚戊基、新亚戊基等桥。尤其优选为正-亚丁基或正-亚戊基桥。于上文所提及的烷基桥中，1至2个C原子任选被一或多个选自氧或硫中的杂原子替换。
术语“C1-6-亚烷基”(包括作为其它基团的一部分者)是指具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，而术语“C1-4-亚烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和直链亚烷基。优选为具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有述及，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基，是包括讨论中具有相同碳数基团的所有可能异构形式。因此，例如亚丙基亦包括1-甲基亚乙基，而亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。
烯基(包括作为其它基团的一部分)的实例为支链和直链烯基，具有2至10个碳原子，优选为2-6个碳原子，尤其优选为2-3个碳原子，条件是其具有至少一个双键。实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有说明，否则上文所提及的术语丙烯基、丁烯基等包括所有可能的异构形式。例如，术语亚烯丁基包括正-丁烯基、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、1，1-二甲基乙烯基、1，2-二甲基乙烯基等。
于上文所提及的烯基中，除非另有说明，否则任选一或多个氢原子任选被其它基团替换。例如，这些烷基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基为氟与氯。尤其优选为取代基氯。任选烯基的所有氢原子被替换。
术语“C2-6-亚烯基”(包括作为其它基团的一部分)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚烯基，而术语“C2-4-亚烯基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚烯基。优选为具有2至4个碳原子的亚烯基。实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1-二甲基亚丙烯基、2，2-二甲基亚丙烯基、1，2-二甲基亚丙烯基、1，3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基包括讨论中具有相同碳数基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙烯基也包括1-甲基亚乙烯基，而亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基。
炔基(包括作为其它基团的一部分)的实例为支链和直链炔基，具有2至10个碳原子，条件是其具有至少一个叁键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，优选为乙炔基或丙炔基。
优选为具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括讨论中基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
除非另有说明，于上文所提及的炔基中，一或多个氢原子任选被其它基团取代。例如，这些烷基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选的取代基为氟与氯。任选炔基的所有氢原子被替换。
术语“C2-6-亚炔基”(包括作为其它基团的一部分者)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚炔基，而术语“C2-4-亚炔基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚炔基。优选为具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1-二甲基亚丙炔基、2，2-二甲基亚丙炔基、1，2-二甲基亚丙炔基、1，3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基包括讨论中具有相同碳数基团的所有可能异构形式。因此，例如亚丙炔基也包括1-甲基亚乙炔基，而亚丁炔基是包括1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基。
所谓环烷基(包括作为其它基团的一部分)是指具有3-8个碳原子的饱和环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选为环丙基、环戊基或环己基，同时各上文所述的环烷基任选带有一或多个取代基，或被稠合至苯环。而且，环烷基可形成除了单环状基团以外的双环状、桥接或螺环系统。
所谓环烯基(包括作为其它基团的一部分)是指具有5至8，优选为5或6个碳原子的环烷基，其含有一或两个双键。实例包括：环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基或环辛二烯基。而且，环烯基可形成除了单环状基团以外的双环状、桥接或螺环系统。
所谓环炔基(包括作为其它基团的一部分)是指具有5至8，优选为5或6个碳原子的环烷基，其含有一或两个叁键。其实例包括：环戊炔基、环戊二炔基、环己炔基、环己二炔基、环庚炔基、环庚二炔基、环辛炔基或环辛二炔基。而且，环炔基可形成除了单环状环系统以外的双环状、桥接或螺环系统。
所谓卤代烷基(包括作为其它基团的一部分)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基，其中一或多个氢原子被选自氟、氯或溴中的卤原子替换，优选为氟与氯。术语“C1-4-卤代烷基”是指具有1至4个碳原子的相应支链和直链烷基，其中一或多个氢原子如上述被替换。C1-4-卤代烷基为优选。其实例包括：CH2F、CHF2、CF3。
术语芳基表示芳香环系统，具有6至14个碳原子。优选为6或10个碳原子，例如苯基或萘基，优选为苯基，除非另有说明，否则其可具有例如一或多个取代基。而且，各上文所述的芳基系统任选被稠合至杂环烷基或环烷基。实例包括：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、1，2，3，4-四氢-萘及3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
所谓杂环烷基，除非在定义中另有说明，否则是指5-，6-或7-元饱和的或不饱和的经桥接的单-或双环状杂环，其中最多四个C原子可被一或多个选自氧、氮或硫中的杂原子替换，例如四氢呋喃、四氢呋喃酮、γ-丁内酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧杂环戊烷、四氢吡喃、二噁烷、二氢噻吩、硫杂环戊烷(thiolane)、二硫杂环戊烷(dithiolane)、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、吗啉、硫代吗啉、二氮杂环庚烷(diazepan)、噁嗪、四氢-噁嗪基、异噻唑、吡唑烷，优选为吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氢-噁嗪基，而杂环优选任选被氟或甲基取代。此环可经过碳原子，或若可用则可经过氮原子被连结至分子。
除非另有指出，否则杂环可具有酮基。其实例包括
Figure A200780020754D00291
5-10-元双环状杂环的实例包括吡咯并吡咯(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶，
和
Figure A200780020754D00293
杂芳基的实例包括5-10-元单-或双环状杂芳基环，其中最多三个C原子可被一或多个选自氧、氮或硫中的杂原子替换，同时这些可含有多个共轭双键以形成芳香族系统。各上文所述的杂环也任选被稠合至苯环。经稠合杂芳基的优选实例为：苯并咪唑、吲哚及嘧啶并嘧啶。而且，各上文所述的杂环任选被稠合至杂环烷基或环烷基。
除非另有说明，否则杂芳基环可例如带有一或多个取代基，优选为卤素或甲基。
此环可经过碳原子，或若存在时则可经过氮原子，连结至分子。下文是为五-或六-元杂芳香环基团的实例：
Figure A200780020754D00301
5-10元双环状杂芳基环的实例包括吡咯并吡咯、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶。
术语杂环螺环(“螺环”)是指5-13元，优选9-10元螺环，其任选含有一、二或三个选自氧、硫及氮中的杂原子，同时此环可通过碳原子，或若存在时则可通过氮原子，连接至分子。除非另有说明，否则螺环可具酮基。实例包括：
Figure A200780020754D00302
除非另有说明，否则术语“任选被取代”，在本发明范围内是指上文所提及的基团，任选被低分子基团取代。认为是化学上有意义的低分子基团的实例为包含1-200个原子的基团。此种基团优选是对化合物的药理学功效不具有负面作用。例如，这些基团可包括：
·直链或支链碳链，任选被杂原子插入，任选被环、杂原子或其它常见官能团取代。
·芳香或非芳香环系统，由碳原子以及任选的杂原子组成，其可进一步被官能团取代。
·许多芳香或非芳香环系统，由碳原子以及任选的杂原子组成，其可通过一或多个碳链连结，任选插入杂原子，任选被杂原子或其它常见官能团取代。
“＝O”表示通过双键连结的氧原子。
通过卤素通常表示氟、氯、溴或碘。
根据本发明的化合物可以以单个光学异构物、单个对映异构体的混合物、非对映异构体或外消旋体的形式，以互变异构体的形式，以及以游离碱，或与药理学上可接受酸形成的相应酸加成盐-例如与氢卤酸形成的酸加成盐，例如氢氯酸或氢溴酸，或有机酸类，例如草酸、富马酸、二羟乙酸或甲磺酸。
其中在取代基的结构式的一侧使用连字号“-”的时候，应理解此连字号为相对于分子的其余部分的连结点。取代基替换相应的基团R2、R6等。若没有连字号应用于取代基的结构式的一侧，则与分子的其余部分的连结点可以很清楚地从结构式本身的信息判断出来。
取代基Ra可为氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基及C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基，优选为苯基，其中Ra优选可被选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及NR10SO2R11中的基团取代，优选为C1-C6-卤代烷基、卤素及CONR10R11，尤其优选为CF3、F、Cl、Br及CONHCH3。
Ra尤其优选是表示苯基，任选被一或多个选自CF3、F、Cl、Br及CONHCH3中的基团取代。
取代基R10，R11，R12，相同或不同，可表示氢或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基及C1-C6卤代烷基中的基团；或在各情况中，R10，R11，R12中的两个基团一起形成5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子。
取代基Rb可为氢、NH2或OH，或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-杂环烷基-NH-及O-Me，
其优选为未被取代或被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及NMe2。
Rb优选表示氢、NH2或OH，
或选自C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C6-C14-芳基-NH、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C6-卤代烷基中的基团，
其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及NMe2。
Rb尤其优选是表示氢。
取代基R1可表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基。R1优选是表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基。取代基R1尤其优选是表示氢或选自甲基、乙基、丙基、环丙基及哌啶中的基团；R1尤其优选是表示氢或甲基。
取代基R1优选可被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基及-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R2可表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基-。R2优选是表示氢或选自C1-C5-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-及C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基-中的基团。R2尤其优选是表示氢或选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、-CH2-C3-C6-环烷基、-CH2-苯基、-CH2-C5-C6-杂芳基及-CH2-C3-C6-杂环烷基中的基团。
取代基R2优选可被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基及-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R1与R2一起可形成任选被取代的5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1至2个杂原子，所述杂原子选自氧、硫及氮，优选为氮。基团NR1R2尤其优选是表示任选被取代的吡咯烷基。
由取代基R1与R2所形成的环，优选可被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自杂环烷基、卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基及-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R1与R2一起可形成任选被取代的9-至13-元螺环，优选为
Figure A200780020754D00331
或
Figure A200780020754D00332
其优选被选自甲基、乙基、OH、＝O及苯基中的基团取代。
取代基R2可进一步表示选自通式(A1)至(A18)中的基团
Figure A200780020754D00333
Figure A200780020754D00341
Figure A200780020754D00342
和
Figure A200780020754D00343
优选为(A1)、(A10)、(A11)及(A18)。
X与Y可与G的相同或不同原子相连。
X可表示化学键或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基及C3-C7-亚炔基，优选为化学键、甲基、乙基及丙基，最优选为化学键或甲基。
X可与R1、R3或R4一起形成5-或6-元杂环基团，尤其优选可与R3或R4形成哌啶酮或吡咯烷酮环，其任选被取代。取代基R1与X优选形成吡咯烷或哌啶基团。
Y可表示化学键或任选被取代的C1-C4-亚烷基；优选为化学键、亚甲基或亚乙基。
Q可表示任选被取代的基团，所述基团选自C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基及C3-C7-亚炔基；优选为任选被取代的C1-C3-亚烷基，尤其优选为乙基与丙基。
Q与R1，R3或R4一起可形成C1-C7-亚烷基桥。
取代基R3，R4，R5，相同或不同，可表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-杂芳基；优选为氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基及C3-C6-环烷基，尤其优选为氢、甲基、甲氧基、乙氧基、丁氧基及环丙基。
取代基R3、R4，R5中的两个一起可形成任选被取代的5-，6-或7-元环，优选为5-或6-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个杂原子，所述杂原子选自氧、硫及氮；优选氧或氮。基团NR3R4优选是表示吡咯烷或二氢咪唑烷酮。
取代基R3，R4，R5或由它们所形成的环优选可被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基及MeO。
G可表示饱和、部分饱和的或不饱和的环系统，所述的环系统由3-10个C原子组成，其中任选最多4个C原子是被选自氮、氧及硫中的杂原子替换。G优选可表示饱和、部分饱和的或不饱和的环系统，所述的环系统由3-8个C原子，尤其优选为5-6个C原子组成，其中任选最多6个C原子，尤其优选为最多4个C原子是被选自氮、氧及硫中的杂原子替换。G优选是表示环系统，包含一或两个5-6-元环，尤其优选是选自环己基、苯基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡唑、吡啶、咪唑、噻唑、三唑、噁唑、噁二唑、四唑、苯并咪唑、苯并吡咯及二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯，尤其优选为苯并咪唑、环己基、苯基、吡咯烷、哌啶、吡唑、吡啶、咪唑、噻唑、噁唑、噁二唑及四唑。
取代基R6，相同或不同，可表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-杂环烷基，优选为氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-杂环烷基及C5-C6-杂芳基，尤其优选为氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C5-C6-杂环烷基、C5-C6-杂芳基及苯基，尤其优选为甲基、苯基、咪唑、咪唑烷、吡唑、环丙基、环戊基及环己基，
或
表示选自＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及卤素中的基团；
其优选是表示选自＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7(CO)OR8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7及CN中的基团，尤其优选为＝O、OMe、-NMe-CO-NH-C1-C3-烷基、-NH-CO-C1-C4-烷基、-NH-COO-C1-C4-烷基、-COO-C1-C4-烷基及C1-C4-烷基。
取代基R6优选可被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及-(CO)O-C1-C4-烷基。
n表示1、2或3，优选为1或2，尤其优选为1。
取代基R7，R8，R9，相同或不同，可表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)-，优选为C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、苯基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)，尤其优选为C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C6-杂环烷基及C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基，
或在各情况中，取代基R7，R8，R9中的两个一起形成任选被取代的5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子，优选为任选被取代的5-或6-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个杂原子，选自氧与氮；尤其优选为氮。
取代基R7，R8，R9或自其所形成的环系统优选可被一或多个相同或不同的基团取代，取代基选自卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基及(CO)OC1-C6-烷基。
制备方法
通式(I)化合物可根据下列合成计划(图1-4)制备，其中通式(I)的取代基均具有上文所予的意义。这些方法是意欲作为本发明的说明，而非将其限制于其内容。
图1：
Figure A200780020754D00371
中间体化合物(IV)通过使2-溴-环戊-1，3-二酮(III)与乙酰基硫脲(II)反应而获得。在使用适当碱，选自例如但不限于甲醇钠、乙醇钠、六甲基硅氮化锂、氢化钠的去质子化作用后，可以用适当酰化试剂(V)转化成中间体化合物(VI)。Rb具有前文所予的意义。Rz为适当离去基，选自例如但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺酰基、O-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-杂芳基、O-酰基、O-芳基，其中O-芳基任选被适当吸电子基(例如硝基)取代。中间体化合物(VIII)是通过与适当肼(VII)或其一种盐反应而得。Ra具有前文所予的意义。如此获得的化合物接着通过离去乙酰基(例如通过酸性或碱性皂化作用，或与肼水合物反应)被转化成游离氨基噻唑(IX)。为获得通式(I)或(Ia)的脲类的反应是接着使用下述方法之一进行：与适当异氰酸酯(XIII)的直接反应直接得到式(Ia)化合物。与适当试剂(XIV)的反应得到式(I)化合物，其中Rx表示适当离去基，选自例如但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺酰基、O-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-杂芳基、O-酰基、O-芳基，其中O-芳基任选被适当吸电子基(例如硝基)取代。另一种可能性是使氨基噻唑(IX)与通式(X)试剂反应，以形成活化的中间体化合物(XI)。Rx与Ry为相同或不同适当离去基，例如选自但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺酰基、O-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-杂芳基、O-酰基、O-芳基，其中O-芳基任选被适当吸电子基(例如硝基)取代。依离去基的性质与温度而定，中间体化合物(XI)任选与异氰酸酯(XII)平衡，其可通过从(XI)去除离去基Ry而形成。中间体化合物(XI)、(XII)或此两种的混合物与通式(XV)的适当胺类的进一步反应产生所要的通式(I)化合物。R1与R2均具有前文所予的意义。
图2：
通式(XIX)的试剂可按下述制备：通式(XVI)试剂与通式(XVII)肼的反应，产生中间体化合物(XVIII)。Rv为适当离去基，例如选自但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、芳基-磺酰基-、烷基-磺酰基-。PG1与PG2为不同(正交(orthogonal))适当胺-保护基，例如选自但不限于烷羰基-(氨基甲酸酯类)、邻苯二甲酸亚胺类、苄基-(任选被取代，例如对-甲氧基苄基)。在会完整留下保护基PG1的适当条件下，离去保护基PG2，得到试剂(XIX)。此试剂与前文所述中间体化合物(XI)的反应，产生中间体化合物(XX)，其可通过移除保护基PG2的适当条件，转化成中间体化合物(XXI)。通过使中间体化合物(XXI)与通式(XXII)的β-酮基腈反应，可获得通式(Ib)的氨基吡唑。中间体化合物(XXI)与通式(XXIII)的1，3-二酮化合物的反应，产生式(Ic)的吡唑。通式(Id)的吡唑酮类，最后可通过使中间体化合物(XXI)与式(XXIV)的β-酮酯类反应而得。Y与R6均具有前文所予的意义。Rw表示烷基。
图3：
Figure A200780020754D00401
通过使通式(XXV)的试剂与前文所述的中间体化合物(IX)反应，可获得通式(XXVI)的中间体化合物。Rs为选自例如但不限于烷基、芳基。如此获得的中间体化合物(XXVI)与乙腈反应(其已预先使用适当碱(例如正-丁基锂)去质子化)，产生β-酮基腈化合物(XXVII)。通过使此化合物与通式(XXVIII)的适当肼反应，获得通式(Ie)的氨基吡唑。
新颖通式(I)化合物可以类似下文实施例的方式制备。下文所述的实施例是意欲作为本发明的说明，而非限制之。
试剂的合成
(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-肼盐酸盐(VII.1)：
Figure A200780020754D00411
于环境温度下，将5.00克(27.46毫摩尔)2.4-二氟三氟化甲苯与13.32毫升(275毫摩尔)肼水合物在30毫升二甲亚砜中搅拌16小时。然后，将反应混合物与水及10％氢氧化钠溶液合并，并以甲基-叔丁基醚萃取。使有机相蒸发至干。使残留物通过色谱纯化，接着以其盐酸盐沉淀。
产量：0.88克(理论值的14％)
HPLC-MS：方法B，RT＝1.46分钟，MH+＝195
(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-肼盐酸盐(VII.2)：
Figure A200780020754D00412
于环境温度下，将5.00克(27.46毫摩尔)2.6-二氟三氟化甲苯与13.32毫升(275毫摩尔)肼水合物在30毫升二甲亚砜中搅拌16小时。然后，将反应混合物与水及10％氢氧化钠溶液合并，并以甲基-叔丁基醚萃取。以10％硫酸氢钾溶液萃取有机相，使所形成的水相呈碱性，并以甲基-叔丁基醚萃取。使有机相干燥，并蒸发至干。残留物以其盐酸盐沉淀。
产量：4.22克(理论值的67％)
HPLC-MS：方法B，RT＝1.39分钟，MH+＝195
4-肼基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(VII.3)：
Figure A200780020754D00421
4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯：
Figure A200780020754D00422
使81.70克(439毫摩尔)4-氨基-3-三氟甲基-苯甲腈溶于1000毫升甲醇中，冷却至0℃。在1.2小时内，以气体形式添加氢氯酸。然后，使反应混合物回流5小时，并搅拌，接着以水稀释，冷却至3℃，且抽滤。将沉淀物以水洗涤，并干燥。
产量：73.10克(理论值的76％)
4-肼基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(VII.3)：
使6.54克(30毫摩尔)4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯悬浮于50毫升32％盐酸中，并冷却至-20℃。逐滴添加2.28克(33毫摩尔)亚硝酸钠在20毫升水中的溶液。将混合物于-20℃至-10℃下搅拌3小时，然后，在0.25小时内，逐滴添加30毫升盐酸中的27.08克(120毫摩尔)氯化锡-(II)二水合物。将反应混合物在-10℃下搅拌2小时，接着酸化，并冷却。使此悬浮液经过硅藻土抽滤，并以氯仿洗涤。分离滤液各相，以氯仿萃取水相。使合并的有机相干燥，并蒸发至干。残留物是以其盐酸盐沉淀，然后与乙醚一起搅拌。
产量：4.02克(理论值的50％)
通式(XV)的试剂
试剂(XV.1)的合成
Figure A200780020754D00431
1-(2-氯-乙基)-3-(3-氰基-苯基)-脲：
Figure A200780020754D00432
使65.00克(550毫摩尔)3-氨基-苯甲腈溶于450毫升二噁烷中，逐滴添加已溶于60毫升二噁烷中的56毫升(660毫摩尔)1-氯-2-异氰酰基-乙烷。将反应混合物在60℃下搅拌3小时，并于环境温度下16小时。然后，将沉淀物抽滤，以乙醚洗涤，并干燥。
产量：110.00克(理论值的90％)
熔点：138-139℃
3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲腈：
于50℃下，使110.00克(490毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-3-(3-氰基-苯基)-脲溶于2000毫升乙醇中，并在1.5小时内，添加42.00克(640毫摩尔)氢氧化钾在390毫升乙醇中的溶液。将反应混合物于环境温度下搅拌16小时，然后，将所形成的沉淀物抽滤，以水洗涤，并干燥。
产量：68.00克(理论值的75％)
熔点：149-150℃
1-(3-氨基甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮盐酸盐(XV.1)
使40.00克(210毫摩尔)3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲腈悬浮于1500毫升甲醇中，添加53毫升37％盐酸。于环境温度及7巴压力下，使混合物以4.00克钯/炭氢化20小时。滤出催化剂，使滤液浓缩，并将所形成的沉淀物抽滤，以丙酮洗涤，并干燥。
产量：42.00克(理论值的88％)
熔点：238-239℃
试剂(XV.2)的合成
Figure A200780020754D00442
7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮：
Figure A200780020754D00451
使50.00克(450毫摩尔)组胺溶于1500毫升二甲基甲酰胺中，添加73.87克(450毫摩尔)羰基二咪唑。将反应混合物在70℃下搅拌5小时，并于环境温度下搅拌16小时。然后蒸干混合物，将残留物趁热自乙腈萃取。
产量：53.73克(理论值的87％)
2-(2-甲基-烯丙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物：
Figure A200780020754D00452
于85℃下，将500毫克(4毫摩尔)7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮与1.21毫升(12毫摩尔)3-溴-2-甲基丙烯在5毫升乙腈中搅拌72小时。使混合物蒸干成残留物。
产量：1.14克(理论值的100％)
1-[4-(2-氨基-乙基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇二盐酸盐(XV.2)：
使1.14克(4毫摩尔)2-(2-甲基-烯丙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化盐在2毫升(12毫摩尔)6摩尔浓度盐酸中回流40小时，并搅拌。然后，使溶液冻干。
产量：1.15克(理论值的100％)
试剂(XV.3)的合成
Figure A200780020754D00461
2-异丁基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物：
Figure A200780020754D00462
将500毫克(2毫摩尔)2-(2-甲基-烯丙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化盐置于75毫升甲醇中，添加40毫克钯/炭10％，并使混合物氢化。然后，使其蒸干成残留物。
产量：510毫克(理论值的100％)
2-(1-异丁基-1H-咪唑-4-基)-乙胺(XV.3)：
使510毫克(2毫摩尔)2-异丁基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化盐在1毫升(6毫摩尔)6摩尔浓度盐酸中回流72小时，并搅拌。然后，使溶液冻干。
产量：290毫克(理论值的65％)
试剂(XV.4)的合成
Figure A200780020754D00463
2-乙基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物：
Figure A200780020754D00471
于80℃下，将1.00克(7毫摩尔)7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮与1.57毫升(21毫摩尔)溴乙烷在12毫升乙腈中搅拌16小时。于冷却后，将此悬浮液抽滤，洗涤，并干燥。
产量：1.40克(理论值的78％)
2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙胺草酸盐(XV.4)：
使1.16克(5毫摩尔)2-乙基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化盐在7毫升(14毫摩尔)2摩尔浓度盐酸中回流16小时，并搅拌。然后蒸干混合物，使残留物自乙腈/乙醇中重结晶。使所获得的高度吸湿性结晶成为中性，并蒸干。残留物是以草酸盐沉淀，并自乙醇中重结晶。
产量：1.00克(理论值的93％)
试剂(XV.5)的合成
Figure A200780020754D00472
2-烯丙基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物：
Figure A200780020754D00481
于85℃下，将100毫克(729毫摩尔)7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮与189.25微升(2.19毫摩尔)烯丙基溴化物在5毫升乙腈中搅拌16小时。于冷却后，将此悬浮液抽滤，并干燥。
产量：113.50克(理论值的60％)
2-(1-烯丙基-1H-咪唑-4-基)-乙胺二氯化物(XV.5)：
使113毫克(438毫摩尔)2-烯丙基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化盐在219微升(1.31毫摩尔)6摩尔浓度盐酸中回流16小时，并搅拌。添加0.5当量盐酸，且将混合物于环境温度下搅拌16小时。然后，使溶液冻干。
产量：110毫克(理论值的100％)
试剂(XV.6)的合成
Figure A200780020754D00482
5-氧代-2-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶鎓-2-溴化物：
Figure A200780020754D00483
于85℃下，将2.00克(15毫摩尔)7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮与6.83mmol(75毫摩尔)溴丙烷在20毫升乙腈中搅拌72小时。于冷却后，将此悬浮液抽滤，洗涤，并干燥。
产量：3.48克
2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙胺(XV.6)：
使100毫克(0.384毫摩尔)5-氧代-2-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化盐在192微升(1.15毫摩尔)6摩尔浓度盐酸中回流16小时，并搅拌。然后，使溶液冻干。
产量：81.30毫克(理论值的64％)
试剂(XV.7)的合成
2-(4-乙基-噻唑-2-基)-乙胺氢溴酸盐(XV.7)：
使2.00克(9.50毫摩尔)N-(3-氨基-3-硫代丙基)氨基甲酸叔丁酯与1.58克(10.45毫摩尔)1-溴-2-丁酮在40毫升乙醇中回流16小时，并搅拌。蒸干反应混合物，使残留物通过色谱纯化。
产量：2.00克(理论值的89％)
试剂(XV.8)的合成
Figure A200780020754D00492
[2-(2-羟基-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020754D00501
将23.20克(103.93毫摩尔)3-苄氧羰基氨基-丙酸、14.10克(104.35毫摩尔)1-羟基苯并三唑、18.80毫升(135.07毫摩尔)三乙胺及21.00克(135.27毫摩尔)(乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)置于150毫升二氯甲烷中，冷却至0℃，并在此温度下搅拌0.75小时。然后添加10.50克(114.26毫摩尔)1-氨基-2-丁醇，并将混合物在0℃-5℃下搅拌2.5小时。将反应混合物以水与1摩尔浓度碳酸钠溶液萃取，使有机相干燥，并蒸发至干。将残留物以二氯甲烷与碳酸钠溶液再萃取一次。
产量：12.30克(理论值的40％)
[2-(2-氧代-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020754D00502
将2.20毫升(26.05毫摩尔)草酰氯置于10毫升二氯甲烷中，使溶液冷却至-53℃。慢慢逐滴添加5毫升二氯甲烷中的2.45毫升(34.49毫摩尔)二甲亚砜，将混合物搅拌0.25小时，然后添加6.30克(21.40毫摩尔)[2-(2-羟基-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯在30毫升二氯甲烷中的溶液。将混合物于-60℃下搅拌1.5小时，接着逐滴添加12.60毫升三乙胺。将此悬浮液于-50℃下搅拌1小时，然后在16小时内，使其升温至环境温度。以二氯甲烷稀释反应混合物，以1摩尔浓度盐酸、1摩尔浓度碳酸钠溶液及水萃取。使有机相干燥，并蒸发至干。
产量：5.82克(理论值的93％)
[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020754D00511
使23.07克(49.60毫摩尔)PS-三苯基膦悬浮于200毫升二氯甲烷中，添加12.65克(49.82毫摩尔)碘。将其在环境温度下搅拌0.1小时，然后逐滴添加13.80毫升(99.28毫摩尔)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的5.80克(19.84毫摩尔)[2-(2-氧代-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。将反应混合物在环境温度下搅拌72小时，接着滤出沉淀物。以水萃取滤液，使有机相干燥，并蒸发至干。
产量：3.35克(理论值的31％)
2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙胺(XV.8)：
将2.86克(10.43毫摩尔)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯置于130毫升甲醇中，添加0.910毫克钯/炭10％，然后，使混合物于环境温度及14psi压力下氢化5小时。接着通过抽滤移除催化剂，并蒸干溶液。
产量：1.45克(理论值的99％)
试剂(XV.9)的合成
[3-氧代-3-(N’-丙酰基-肼基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020754D00513
于环境温度下，将25.00克(132毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸、11.45克(130毫摩尔)乙酰肼、50.91克(159毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)及50毫升二异丙基乙胺在500毫升四氢呋喃/二氯甲烷中搅拌24小时。蒸干混合物，以乙酸乙酯与10％碳酸氢钾溶液萃取残留物。使有机相干燥，并蒸发至干。使残留物自异丙基醚中结晶。
产量：3.20克(理论值的9％)
[2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020754D00521
将11.49克(24.70毫摩尔)PS-三苯基膦置于240毫升二氯甲烷中，添加6.27克(24.70毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后逐滴添加7.00毫升(50.50毫摩尔)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的3.20克(12.34毫摩尔)[3-氧代-3-(N’-丙酰基-肼基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，接着滤出沉淀物。蒸干滤液，并通过色谱纯化。
产量：2.95克(理论值的99％)
2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺(XV.9)：
于环境温度下，将2.95克(12.23毫摩尔)[2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯与10毫升三氟乙酸在100毫升二氯甲烷中搅拌24小时。然后蒸干混合物，使残留物呈碱性，并以乙酸乙酯萃取。使有机相干燥，并蒸发至干。
产量：0.410克(理论值的24％)
试剂(XV.10)的合成
Figure A200780020754D00531
[2-(2-羟基-3-甲基-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020754D00532
将46.00克(206.07毫摩尔)3-苄氧羰基氨基-丙酸、51.37克(267.95毫摩尔)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、27.85克(206.07毫摩尔)羟基苯并三唑(HOBT)及37.14毫升(267.95毫摩尔)三乙胺置于700毫升二氯甲烷中，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后添加23.70克(229.73毫摩尔)1-氨基-3-甲基-丁-2-醇。将反应混合物于环境温度下搅拌16小时。接着，将其以碳酸钾溶液及二氯甲烷萃取。以1摩尔浓度氢氧化钠溶液洗涤有机相，干燥，并蒸发至干。将残留物与乙醚一起搅拌，然后以乙腈重结晶。
产量：32.40克(理论值的51％)
[2-(3-甲基-2-氧代-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020754D00533
将10.81毫升(126.08毫摩尔)草酰氯置于300毫升二氯甲烷中，冷却至-70℃。慢慢逐滴添加11.94毫升(168.11毫摩尔)二甲亚砜。将混合物搅拌0.1小时，然后添加70毫升二氯甲烷中的32.40克(105.07毫摩尔)[2-(2-羟基-3-甲基-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。将混合物搅拌1小时，接着逐滴添加62.48毫升(450.72毫摩尔)三乙胺。将反应混合物在-70℃下搅拌1.5小时，然后，使其慢慢升温至环境温度。将其以二氯甲烷烯释，并以1摩尔浓度盐酸、饱和碳酸钠溶液、水及饱和氯化钠溶液洗涤。使有机相干燥，并蒸发至干。
产量：30.80克(理论值的96％)
[2-(5-异丙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020754D00541
使100.00克(215毫摩尔)PS-三苯基膦悬浮于1000毫升二氯甲烷中，添加59.92克(236.06毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后逐滴添加65.32毫升(470.24毫摩尔)三乙胺。添加已溶于200毫升二氯甲烷中的28.80克(94.91毫摩尔)[2-(3-甲基-2-氧代-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应尚未完全，进一步添加0.1当量三苯基膦与0.1当量碘。将混合物于环境温度下搅拌16小时，接着滤出沉淀物。蒸干滤液，以水与氯仿萃取残留物，使有机相干燥，并蒸发至干。使残留物通过色谱纯化。
产量：12.50克(理论值的46％)
2-(5-异丙基-噁唑-2-基)-乙胺(XV.10)：
将6.50克(22.54毫摩尔)[2-(5-异丙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯置于130毫升甲醇中，添加3.50克钯/炭10％，然后，使混合物在环境温度及14psi压力下氢化5小时。接着通过抽滤移除催化剂，蒸干溶液。以二氯甲烷与碳酸钾溶液萃取残留物，使有机相干燥，并蒸发至干。
产量：3.20克(理论值的92％)
试剂(XV.11)的合成
Figure A200780020754D00551
[3-(N’-异丁酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020754D00552
于环境温度下，将25.00克(132毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸、13.50克(132毫摩尔)异丁酸肼、50.91克(159毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)及50毫升二异丙基乙胺在500毫升四氢呋喃/二氯甲烷中搅拌24小时。然后蒸干混合物，以乙酸乙酯与10％碳酸氢钾溶液萃取残留物。使有机相干燥，并蒸发至干。使残留物自甲苯/异丙基醚结晶。
产量：16.55克(理论值的46％)
[2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020754D00553
将20.00克(43.00毫摩尔)PS-三苯基膦置于240毫升二氯甲烷中，添加10.88克(42.87毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后逐滴添加12.10毫升(87.29毫摩尔)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的5.83克(21.33毫摩尔)[3-(N’-异丁酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，接着滤出沉淀物。蒸干滤液，并通过色谱纯化。
产量：5.40克(理论值的99％)
2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺(XV.11)：
于环境温度下，将4.00克(15.67毫摩尔)[2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯与20毫升三氟乙酸在200毫升二氯甲烷中搅拌24小时。然后蒸干混合物，使残留物呈碱性，并以乙酸乙酯萃取。使有机相干燥，并蒸发至干。
产量：1.440克(理论值的59％)
试剂(XV.12)的合成
3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯：
Figure A200780020754D00562
将9.90克(70.93毫摩尔)β-丙氨酸甲酯盐酸盐置于200毫升乙腈中，添加10毫升(72.14毫摩尔)三乙胺。将混合物在环境温度下搅拌0.3小时，首先添加15.48克(70.93毫摩尔)Boc-酸酐，接着为1.65克(7.09毫摩尔)氯化锆(IV)。将反应混合物于环境温度下搅拌2小时，然后蒸干。以乙酸乙酯与水萃取残留物。使有机相干燥，并蒸发至干。
产量：12.50克(理论值的87％)
N-羟基-丙脒(propionamidine)：
Figure A200780020754D00571
使8.00克(57.88毫摩尔)碳酸钾溶于25毫升水、80毫升乙醇中，添加4.00克(57.56毫摩尔)羟胺与4.11毫升(57.56毫摩尔)丙腈。将反应混合物于环境温度下搅拌18小时，然后蒸干，及以甲苯再蒸发。将残留物与乙醇混合，抽滤，并使滤液蒸发至干。
产量：3.70克(理论值的73％)
[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020754D00572
将2.00克(22.70毫摩尔)N-羟基-丙脒置于10毫升二甲基甲酰胺与分子筛中。添加0.999克(24.97毫摩尔)氢化钠(60％，在矿物油中)。将混合物于50℃下搅拌0.1小时，然后添加20毫升二甲基甲酰胺中的5.00克(24.60毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯。将反应混合物于50℃下搅拌3小时。于冷却后，添加15毫升水，并使混合物经过硅藻土进行抽滤。分离滤液的2相，蒸干有机相。使残留物通过色谱纯化。
产量：2.05克(理论值的37％)
2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺盐酸盐(XV.12)：
将2.05克(8.50毫摩尔)[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于20毫升二氯甲烷中，添加40毫升1摩尔浓度氢氯酸乙醚溶液。将反应混合物于环境温度下搅拌16小时，并在40℃下搅拌4小时。于进一步添加10毫升氢氯酸乙醚溶液后，将混合物于环境温度下再搅拌72小时。蒸干此悬浮液。
产量：1.50克(理论值的99％)
试剂(XV.13)的合成
Figure A200780020754D00581
N-羟基-异丁脒：
Figure A200780020754D00582
使6.00克(43.41毫摩尔)碳酸钾溶于19毫升水、60毫升乙醇中，添加3.00克(43.17毫摩尔)羟胺与3.95毫升(43.44毫摩尔)异丁腈。将反应混合物于环境温度下搅拌18小时，然后蒸干，并以甲苯再蒸发。将残留物与乙醇混合，抽滤，并使滤液蒸发至干。
产量：3.70克(理论值的84％)
[2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将2.20克(21.54毫摩尔)N-羟基-异丁脒置于10毫升二甲基甲酰胺与分子筛中。添加0.948克(23.69毫摩尔)氢化钠(60％，在矿物油中)。将混合物在50℃下搅拌0.1小时，然后添加20毫升二甲基甲酰胺中的6.20克(30.51毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯。将反应混合物于50℃下搅拌3小时。于冷却后，添加15毫升水，使混合物经过硅藻土进行抽滤。分离滤液的2相，以乙酸乙酯萃取水相，蒸干合并的有机相。使残留物通过色谱纯化。
产量：0.900克(理论值的16％)
2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺盐酸盐(XV.13)：
将900毫克(3.53毫摩尔)[2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于10毫升二氯甲烷中，添加20毫升1摩尔浓度氢氯酸乙醚溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。于进一步添加10毫升氢氯酸乙醚溶液后，将混合物于环境温度下再搅拌72小时，及在40℃下搅拌4小时。蒸干此悬浮液。使残留物溶于丙酮中，与乙醚混合，并抽滤。
产量：530毫克(理论值的78％)
试剂(XV.14)的合成
Figure A200780020754D00591
3-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯：
Figure A200780020754D00592
将5.00克(32.55毫摩尔)β-丙氨酸乙酯盐酸盐置于100毫升乙腈中，添加4.75毫升(34.27毫摩尔)三乙胺。将混合物在环境温度下搅拌0.3小时，首先添加7.30克(33.45毫摩尔)Boc-酸酐，接着为0.759克(3.26毫摩尔)氯化锆(IV)。将反应混合物于环境温度下搅拌2小时，然后蒸干。以乙酸乙酯与水萃取残留物。使有机相干燥，并蒸发至干。
产量：7.50克(理论值的100％)
N-羟基-环丙烷甲脒(N-hydroxy-cyclopropanecarboxamidine)：
Figure A200780020754D00601
使6.00克(43.41毫摩尔)碳酸钾溶于19毫升水、60毫升乙醇中，添加3.00克(43.17毫摩尔)羟胺与3.25毫升(43.25毫摩尔)氰化环丙烷。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后蒸干，并以甲苯再蒸发。将残留物与乙醇混合，抽滤，并使滤液蒸发至干。
产量：3.47克(理论值的80％)
[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020754D00602
将3.10克(30.96毫摩尔)N-羟基-环丙烷甲脒置于10毫升二甲基甲酰胺与分子筛中。添加1.32克(34.06毫摩尔)氢化钠(60％，在矿物油中)。将混合物在50℃下搅拌0.1小时，然后添加20毫升二甲基甲酰胺中的7.40克(34.06毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。于冷却后，添加15毫升水，并使混合物经过硅藻土抽滤。分离滤液的2相，以乙酸乙酯萃取水相，蒸干合并的有机相。使残留物通过色谱纯化。
产量：4.00克(理论值的51％)
2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺盐酸盐(XV.14)：
将4.00克(15.79毫摩尔)[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于40毫升二氯甲烷中，添加80毫升1摩尔浓度氢氯酸乙醚溶液。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时，并于环境温度下72小时，然后蒸干。使残留物溶于丙酮中，与乙醚混合，并抽滤。
产量：1.30克(理论值的43％)
试剂(XIX.1)的合成
Figure A200780020754D00611
N’-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-肼羧酸丁酯：
于60℃下，将10.00克(39.36毫摩尔)N-(2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺与10.40克(78.72毫摩尔)Boc-肼在80毫升二甲基甲酰胺中搅拌24小时。然后蒸干混合物，以乙酸乙酯与硫酸氢钾溶液萃取残留物。以水洗涤有相机，干燥，并蒸发至干。使残留物通过色谱纯化。
产量：6.20克(理论值的52％)
N’-(2-氨基-乙基)-肼羧酸叔丁酯(XIX.1)：
将6.20克(20.31毫摩尔)N’-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-肼羧酸丁酯置于30毫升乙醇中，添加0.985毫升(20.31毫摩尔)肼水合物。使反应混合物回流1.5小时，并搅拌，然后冷却至环境温度。将所形成的沉淀物抽滤，蒸干滤液。在5℃下，将残留物以20毫升5N乙酸研磨，然后抽滤。使滤液呈碱性，并以乙酸乙酯萃取，接着以氯化钠饱和，且以甲基-叔丁基醚萃取。使所形成的有机相干燥，并蒸发至干。
产量：0.82克(理论值的23％)
中间体化合物的合成
中间体化合物(IV)的合成
使100克(0.36摩尔)2-溴-环戊-1，3-二酮(III)(参阅M.Vanderwalle等人，Bull.Soc.Chim.Belg.1966，75，648-654)溶于370毫升二甲基甲酰胺中，并与43克(0.36摩尔)N-乙酰基硫脲(II)合并。将混合物在75℃下搅拌3小时，然后于50℃下，添加15克活性炭。在经过硅藻土过滤后，使滤液冷却至10℃，并与1200毫升水合并。将所形成的沉淀物于环境温度下搅拌16小时，抽滤，并干燥。
产量：20.4克(IV)(熔点：270-272℃)
中间体化合物(VI.1)的合成
Figure A200780020754D00621
使27.6克(0.51摩尔)甲醇钠悬浮于50毫升二甲基甲酰胺中，并在环境温度下，于0.25小时内，分批逐滴添加20.0克(0.10摩尔)(IV)在350毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加热至内部温度60℃。逐滴添加41毫升(0.51摩尔)甲酸乙酯在40毫升苯中的溶液，并将混合物搅拌2小时。于冷却至5℃后，添加100毫升半浓缩的盐酸，并将混合物以水稀释成3000毫升。形成沉淀物，并将其抽滤。以二氯甲烷萃取滤液，使有机相干燥，并蒸发至干。将残留物与二氯甲烷/乙醚1:5一起搅拌，抽滤，及干燥。
产量：12.3克(VI.1)
中间体化合物(VIII.1)的合成
Figure A200780020754D00622
使500毫克(0.00156摩尔)中间体化合物(VI.1)悬浮于8毫升冰醋酸中，与400毫克(0.00223摩尔)2-氯苯基肼-盐酸盐合并。将混合物在60℃下搅拌0.25小时，然后冷却至环境温度。于添加50毫升水后，获得沉淀物。将其在5℃下搅拌5分钟，抽滤，并干燥。自甲醇中重结晶。
产量：214毫克(＝理论值的41％)中间体化合物(VIII.1)
熔点：255-260℃
中间体化合物(VIII.2)至(VIII.6)及(VIII.7.1)可以类似方式，使用中间体化合物VI.1与适当肼制成。
Figure A200780020754D00631
Figure A200780020754D00641
中间体化合物(VIII.7.2)的合成
Figure A200780020754D00642
使4.43克(8.39毫摩尔)中间体化合物(VIII.7.1)溶于30毫升二氯甲烷与150毫升二噁烷中，然后添加0.603克(25.17毫摩尔)氢氧化锂在30毫升水中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后蒸干。以乙酸乙酯萃取含水残留物。使水相酸化，将所形成的沉淀物抽滤，并干燥。
产量：3.69克(理论值的100％)中间体化合物(VIII.7.2)
中间体化合物(VIII.7.3)的合成
将500毫克(1.22毫摩尔)中间体化合物(VIII.7.2)置于20毫升二甲基甲酰胺中，添加595.41毫克(3.67毫摩尔)羰基二咪唑。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后添加3毫升(6毫摩尔)甲胺。将反应混合物于环境温度下搅拌16小时。接着，将其以水与二氯甲烷萃取，使有机相干燥，并蒸发至干。使残留物通过色谱纯化，合并相应的馏份，并蒸干。自乙腈/乙醚中萃取产物。
产量：310毫克(理论值的60％)中间体化合物(VIII.7.3)
HPLC-MS：方法B，RT＝1.63分钟，MH+＝422
中间体化合物(IX.1)的合成
使3.86克(0.0120摩尔)中间体化合物(VIII.1)悬浮于30毫升水与30毫升32％盐酸中，并使混合物回流2小时，并搅拌。在冷却至环境温度后，将其以乙醚萃取，使水相呈碱性。将所形成的沉淀物在5℃下搅拌0.25小时，抽滤，并干燥。
使粗产物悬浮于150毫升四氢呋喃中，并与3毫升浓盐酸合并，然后在65℃下搅拌16小时。于冷却至5℃后，将沉淀物抽滤，并干燥。
产量：2.50克(＝理论值的64％)中间体化合物(IX.1)
下列中间体化合物可以类似方式，分别使用适当中间体化合物(VIII.2)至(VII.6)或(VIII.7.3)制成：
Figure A200780020754D00661
中间体化合物(IX.4)的另一种合成
将11.00克(30.19毫摩尔)中间体化合物(VIII.4)置于110毫升四氢呋喃中，添加49.94毫升(905.73毫摩尔)肼水合物。将反应混合物在60℃下搅拌16小时，并于环境温度下搅拌24小时。在冷却后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以饱和磷酸二氢钾溶液萃取。使有机相干燥，并蒸发至干。将残留物以石油醚研磨。
产量：6.80克(理论值的70％)中间体化合物(IX.4)
HPLC-MS：方法A，RT＝2.37分钟，MH+＝323
中间体化合物(IX.2)、(IX.3)及(IX.7)也可以类似方式，使用中间体化合物(VIII.2)、(VIII.3)及(VIII.7)获得。
中间体化合物(XI.1)的合成
Figure A200780020754D00671
将中间体化合物(IX.1)在40毫升吡啶中的悬浮液加热至50℃，并逐滴添加0.82毫升(0.00756摩尔)氯甲酸乙硫基酯。将反应混合物在内部温度为60℃下搅拌16小时。于冷却至环境温度后，将反应混合物于400毫升水中搅拌，然后于10℃下搅拌1小时。将所形成的沉淀物抽滤，并干燥。
产量：1.42克中间体化合物(XI.1)，纯度约85％
下列中间体化合物可以类似方式，分别使用适当中间体化合物(IX.2)至(IX.6)制成：
中间体化合物(XXI.1)根据图2的合成：
Figure A200780020754D00682
中间体化合物(XX.1)
Figure A200780020754D00683
于70℃下，将954毫克(2.33毫摩尔)中间体化合物(XI.4)与611毫克(3.49毫摩尔)N’-(2-氨基-乙基)-肼羧酸叔丁酯(XIX.1)在8毫升乙醇中搅拌16小时。然后蒸干混合物，并使残留物通过色谱纯化。
产量：256毫克(理论值的21％)中间体化合物(XX.1)
HPLC-MS：方法A，RT＝2.70分钟，MH+＝524
中间体化合物(XXI.1)
于环境温度下，使256毫克(0.489毫摩尔)中间体化合物(XX.1)溶于20毫升乙醚与3毫升二氯甲烷中，并逐滴添加2.45毫升(6.54毫摩尔)2摩尔浓度氢氯酸乙醚溶液。将反应混合物于环境温度下搅拌16小时，并在40℃下4小时。若反应尚未完全，则进一步添加0.3当量氢氯酸乙醚溶液，将混合物在40℃下搅拌2小时，并于环境温度下搅拌16小时。在冷却至5℃后，将此悬浮液抽滤，以乙醚洗涤沉淀物，并干燥。
产量：180毫克(理论值的80％)中间体化合物(XXI.1)
中间体化合物(XXVII.1)根据图3的合成：
Figure A200780020754D00691
中间体化合物(XXVI)：
Figure A200780020754D00692
使3.00克(8.75毫摩尔)中间体化合物(IX.4)与1.73毫升(13.12毫摩尔)3-异氰酰基-丙酸乙酯(XXV.1)在20毫升乙腈中回流4.5小时，并搅拌。然后蒸干所形成的悬浮液，并使残留物通过色谱(MPLC)纯化。合并相应的馏分，并蒸发至干，自乙腈/乙醚中萃取。
产量：3.17克(理论值的78％)中间体化合物(XXVI.1)
中间体化合物(XXVII.1)
将0.36毫升(6.88毫摩尔)乙腈添加至4.30毫升(6.88毫摩尔)丁基锂溶液(1.6摩尔浓度，在四氢呋喃中)在60毫升四氢呋喃中的已冷却至-78℃溶液内，然后，将混合物于此温度下搅拌1.5小时。接着在0.2小时内，逐滴添加0.800克(1.72毫摩尔)中间体化合物(XXVI.1)在15毫升四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，并于-30℃下搅拌3小时。于添加45毫升pH7的缓冲剂后，使混合物慢慢地解冻，以四氢呋喃稀释，并萃取。使有机相干燥，并蒸发至干。使残留物通过色谱(HPLC)纯化，使相应的馏分冻干。
产量：0.197克(理论值的24％)中间体化合物(XXVII.1)
中间体化合物(XXVII.2)可以类似方式，使用3-异氰酰基-乙酸乙酯(XXV.2)制成。
式(I)化合物的合成
方法A与B：
Waters ZMD，Alliance 2690/2695HPLC，Waters 2700自动进样器，Waters996/2996二极体阵列检测器(波长范围210-400纳米)。
固定相(柱温：固定于25℃)：
方法A：柱
Figure A200780020754D00711
MS C182.5微米；4.6毫米×30毫米。
方法B：柱Merck ChromolithTM SpeedROD RP-18e，4.6毫米×50毫米。
流动相：L1：含0.10％TFA的水；L2：含0.10％TFA的乙腈
流率：
方法A：1.00毫升/分钟
方法B：2.00毫升/分钟
时间(分钟)     ％L1       ％L2
0.0            95         5
0.1            95         5
3.1            2          98
4.5            2          98
5.0            95         5
方法C与D：
Waters ZMD，Alliance 2790/2795 HPLC，Waters 2700自动进样器，Waters996/2996二极体阵列检测器(波长范围210-500纳米)。
固定相(柱温：固定在40℃)：
柱X-Terra MS C184.6×50毫米，3.5微米。
流动相：L1：含0.10％TFA的水；L2：含0.10％TFA的乙腈
流率：1.00毫升/分钟
时间(分钟)       ％L1        ％L2
0.0              95          5
0.1              95          5
5.1              2           98
6.5              2           98
7.0              95          5
于表A中，在取代基的结构式中使用的符号X，应理解是为对此分子其余部分的连结点。取代基是根据栏位的排列，替换基团Ra与Rb。
实施例
实施例120的合成：
Figure A200780020754D00721
将18.84毫克(0.050毫摩尔)中间体化合物(XII.7)与22.77毫克(0.225毫摩尔)三乙胺置于1毫升乙醇中，添加1毫升乙醇中的9.62毫克(0.075毫摩尔)(1-甲基-哌啶-4-基)-甲胺。将反应混合物于70℃下搅拌16小时。然后蒸干混合物，使残留物通过色谱(LCMS)纯化。使相应的馏分冻干。
产量：15.70毫克(理论值的56％)
实施例119与121至179可以类似方式制成。
实施例38的合成
使70毫克(0.170毫摩尔)中间体化合物(XI.2)溶于8毫升乙醇中，并添加92.65毫克(0.510毫摩尔)3-氨基-丙酸叔丁酯盐酸盐与0.087毫升(0.510毫摩尔)二异丙基乙胺。将反应混合物在70℃下搅拌16小时，然后蒸干。使残留物通过色谱纯化。蒸干相应的馏分，并以乙醚研磨。
产量：20毫克(理论值的24％)
熔点：275-282℃
下述实施例2-37、39及41-118可以类似方式，分别使用适当中间产物(XI.1)至(XI.7)与分别适当的胺(文献上已知或在“试剂的合成”中所述)合成：
实施例223的合成
Figure A200780020754D00731
使25毫克(0.060毫摩尔)中间体化合物(IX.7)与58.37毫克(0.360毫摩尔)羰基二咪唑悬浮于1毫升二噁烷中，并加热至100℃，保持1.5小时，然后冷却。添加1毫升四氢呋喃中的30.82微升(0.180毫摩尔)二异丙基乙胺与49.53微升(0.600毫摩尔)丙胺。将反应混合物于环境温度下搅拌0.5小时。然后，将其以水与乙酸乙酯萃取，使有机相干燥，并蒸发至干。使残留物通过色谱纯化。
产量：3.7毫克(理论值的13％)
HPLC-MS：方法B，RT＝1.76分钟，MH+＝465
实施例40也可以类似方式，使用相应的胺类制成。
实施例185的合成
Figure A200780020754D00732
将80毫克(0.277毫摩尔)中间体化合物(IX.1)与0.942毫升(8.34毫摩尔)1-异氰酰基-丁烷，在5毫升乙腈中，于回流温度下搅拌16小时，并在环境温度下搅拌8小时。然后蒸干反应混合物，将残留物以乙醚研磨，并抽滤，接着通过色谱纯化。蒸干相应的馏分，并以乙腈研制。
产量：7.4毫克(理论值的7％)
实施例180-184也可以类似方式，通过分别使适当中间产物(IX)与分别适当异氰酸酯反应而制成。
实施例186的合成
Figure A200780020754D00741
将60毫克(0.130毫摩尔)中间体化合物(XXI.1)与48.82毫克(0.390毫摩尔)4，4-二甲基-3-氧代戊酸腈在6毫升四氢呋喃中，于环境温度下搅拌16小时，并在70℃下搅拌16小时。然后蒸干混合物，使残留物通过色谱纯化。使相应的馏分冻干。
产量：11毫克(理论值的16％)
HPLC-MS：方法A，RT＝2.60分钟，MH+＝531
实施例187也可以类似方式，使用适当β-酮基腈制成。
实施例191的合成
Figure A200780020754D00751
于环境温度下，将100毫克(0.217毫摩尔)中间体化合物(XXI.1)与109.52毫克(0.651毫摩尔)1-环己基-丁烷-1，3-二酮在8毫升四氢呋喃中搅拌2小时，然后添加催化量的对-甲苯磺酸水合物，并将混合物在60℃下搅拌16小时。接着蒸干反应混合物，使残留物通过色谱(HPLC-MS)纯化。使相应的馏分冻干。
产量：52毫克(理论值的43％)
HPLC-MS：方法A，RT＝2.99分钟，MH+＝556
实施例188-190及192-195也可以类似方式，通过使中间体化合物(XXI.1)与分别适当1，3-二酮基化合物反应而获得。
实施例197的合成
Figure A200780020754D00752
将100毫克(0.217毫摩尔)中间体化合物(XXI.1)、0.0702毫升(0.651毫摩尔)乙酰醋酸甲酯及50毫克对-甲苯磺酸水合物在6毫升四氢呋喃中，于环境温度下搅拌1小时，在70℃下搅拌5小时，及于环境温度下搅拌72小时。然后蒸干混合物，使残留物通过色谱(HPLC-MS)纯化。使其相应的馏分冻干。
产量：30毫克(理论值的28％)
HPLC-MS：方法A，RT＝2.44分钟，MH+＝490
实施例196也可以类似方式，通过使中间体化合物(XXI.1)与适当β-酮酯反应而制成。
实施例208的合成
Figure A200780020754D00761
于环境温度下，将25毫克(0.054毫摩尔)中间体化合物(XXVII.1)与62毫克(0.544毫摩尔)(2，2，2-三氟-乙基)-肼在3毫升四氢呋喃中搅拌16小时。然后蒸干反应混合物，使残留物通过色谱(HPLC-MS)纯化。合并相应的馏分，并冻干。
产量：21.4毫克(理论值的71％)
HPLC-MS：方法A，RT＝2.56分钟，MH+＝557
实施例198-207及209-215也可以类似方式，通过使中间体化合物(XXVII.1)与分别适当的肼反应而获得。
实施例216-222是以类似方式，通过使中间体化合物(XXVII.2)与个别适当肼反应而获得。
实施例1的合成
Figure A200780020754D00771
于环境温度下，将25毫克(0.051毫摩尔)实施例198、30微升(0.03毫摩尔)异氰酸乙酯及42微升(0.31毫摩尔)三乙胺在2毫升四氢呋喃中搅拌2小时。使反应混合物回流48小时，并搅拌，接着蒸干。将残留物通过色谱纯化，使相应的馏分冻干。
产量：7.80毫克(理论值的27％)
HPLC-MS：方法A，RT＝2.52分钟，MH+＝560
下列化合物是以类似方式制成：
表A
Figure A200780020754D00772
Figure A200780020754D00773
Figure A200780020754D00781
Figure A200780020754D00791
Figure A200780020754D00801
Figure A200780020754D00811
Figure A200780020754D00821
Figure A200780020754D00831
Figure A200780020754D00841
Figure A200780020754D00851
Figure A200780020754D00861
Figure A200780020754D00871
Figure A200780020754D00881
Figure A200780020754D00891
Figure A200780020754D00901
Figure A200780020754D00911
Figure A200780020754D00921
Figure A200780020754D00931
Figure A200780020754D00941
Figure A200780020754D00951
Figure A200780020754D00971
Figure A200780020754D00981
Figure A200780020754D00991
Figure A200780020754D01021
Figure A200780020754D01031
Figure A200780020754D01041
Figure A200780020754D01051
Figure A200780020754D01061
Figure A200780020754D01071
Figure A200780020754D01091
Figure A200780020754D01101
Figure A200780020754D01111
生物学试验
实施例中的式(I)化合物的特征在于对PI3-激酶的亲和力，即，在此项试验中，低于800纳摩尔/升的IC50值。
为测定化合物对于PI3Kγ的抑制活性，使用体外激酶检测。来自Sf9细胞(Spodoptera frugiperda 9)的Gβ1γ2-His与p101-GST/p101γ的表达与纯化已被描述(Maier等人，J.Biol.Chem.1999(274)29311-29317)。或者，使用下述方法以测定活性：
将10微升待测的化合物放置在96孔PVDF滤板(0.45μM)上，并以含有1-3纳克PI3Kγ与20-60纳克Gβ1γ2-His的30微升脂质泡囊(PIP2(0.7微克/孔)、磷脂酰乙醇胺(0.7微克/孔)、磷脂酰丝氨酸(7.5微克/孔)、神经鞘磷脂(0.7微克/孔)及磷脂酰胆碱(3.2微克/孔))培养20分钟。反应通过添加10微升反应缓冲剂(40mM Hepes，pH7.5，100mM NaCl，1mM EGTA，1mMβ-甘油磷酸酯，1mM DTT，7mM MgCl2及0.1％BSA；1μM ATP与0.2μCi[γ-33P]-ATP)开始，并于环境温度下培养120分钟。反应溶液通过真空抽滤，并以200微升PBS洗涤。在板已于50℃下干燥后，留在板中的放射活性是于添加50微升闪烁液体后，使用顶部计数(Top-Count)测量装置测得。
适应征的范围
已发现式(I)化合物的特征为在治疗领域上的多种可能应用。应特别指出的是，优选地使用根据本发明式(I)化合物的应用，是由于其作为PI3-激酶调制剂的药物活性。
一般而言，这些为其病理学中涉及PI3-激酶的疾病，特别是炎性与过敏性疾病。尤其是炎性与过敏性呼吸道病症、胃肠道的炎性疾病、运动神经装置的炎性疾病、炎性与过敏性皮肤病、炎性眼病、鼻黏膜的疾病、涉及自身免疫反应的炎性或过敏性病痛或肾炎。治疗可为征状性(symptomatic)、适应性、治愈性或预防性。
值得特别指出的呼吸道病症为慢性及/或阻塞呼吸道病症。根据本发明式1化合物，由于其药理学性质，故降低
·组织伤害
·气道的炎症
·支气管反应过度(bronchial hyperreactivity)
·由于炎症所造成肺重构(reconstruction)的过程
·疾病的恶化(发展)。
根据本发明的化合物尤其优选是用于制备药物，该药物用于治疗慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、过敏性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化(cystic fibrosis)或粘液粘稠病(mucoviscidosis)、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病，例如肺纤维变性、石绵肺与硅肺病及肺泡炎；反应过度性气道(hyperreactiveairways)、鼻息肉、肺水肿，例如毒性肺水肿与ARDS/IRDS，不同起源的肺炎，例如辐射所导致或因呼吸所造成，或感染性肺炎，胶原性疾病，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病及伯克病。
式(I)化合物也适合用于治疗皮肤的疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱疹性皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表面脓皮病、内源与外源痤疮、酒渣鼻及其它炎性与过敏性或增生皮肤病。
而且，式(I)化合物适合用于治疗涉及自身免疫反应的炎性或过敏性病症，例如炎性肠疾病，例如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；关节炎类型的疾病，例如类风湿性或牛皮癣关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎及其它关节炎症状或多发性硬化。
也涉及下列一般炎性或过敏性疾病，其可以用含有式(I)化合物的药物治疗：
·眼睛的炎症，例如多种结膜炎，例如因被真菌或细菌感染所造成、过敏性结膜炎、刺激性结膜炎、药物所导致的结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎
·鼻粘膜的疾病，例如过敏性鼻炎/鼻窦炎或鼻息肉
·炎性或过敏性症状，例如全身性红斑狼疮、慢性肝炎、肾炎，例如肾小球肾炎、间质性肾炎或原发性肾病综合征。
可以用含有式(I)化合物的药物，以其药理学活性为基础治疗的其它疾病，包括毒性或败血性休克综合征、动脉粥样硬化、中耳感染(中耳炎)、心脏肥大、心脏机能不全、中风、缺血性再灌注损伤，或神经变性疾病，例如帕金森氏症或阿耳兹海默氏症。
组合
式(I)化合物可独自使用或与式(I)的其它活性物质组合。若需要则式(I)化合物也可与W组合使用，其中W表示具药理学活性的物质，且(例如)选自β拟似物、抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺类、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂，优选为PI3-γ激酶抑制剂。而且，W的双重或三重组合可与式(I)化合物组合。W的组合可为例如：
-W表示β拟似物，与选自抗胆碱能药、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示抗胆碱能药，与选自β拟似物、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示皮质类固醇，与选自PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示PDE4-抑制剂，与选自EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示EGFR-抑制剂，与LTD4-拮抗剂组合。
作为β拟似物使用的化合物优选为选自以下之中的化合物：沙丁胺醇(albuterol)、阿福特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、卡布特罗(carbuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、异丁特罗(ibuterol)、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、奥西那林(orciprenaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特罗(salmeterol)、索特瑞醇(soterenol)、沙风特醇(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、净特罗(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及
-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺；
-5-[2-(5，6-二乙基-二氢茚-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮；
-1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；
-1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇；
-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮；
-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；
-8-{2-[2-(3，4-二氟苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇；
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β拟似物的酸加成盐优选选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(hydrosulphate)、磷酸盐(hydrophosphate)、甲磺酸盐(hydromethanesulphonate)、硝酸盐(hydronitrate)、马来酸盐(hydromaleate)、乙酸盐(hydroacetate)、柠檬酸盐(hydrocitrate)、富马酸盐(hydrofumatate)、酒石酸盐(hydrotartrate)、草酸盐(hydroxalate)、琥珀酸盐(hydrosuccinate)、苯甲酸盐(hydrobenzoate)及对-甲苯磺酸盐(hydro-p-toluenesulphonate)。
所使用的抗胆碱能药优选选自噻托铵(tiotropium)盐，优选为溴化物盐，氧托铵(oxitropium)盐，优选为溴化物盐，氟托铵(flutropium)盐，优选为溴化物盐，异丙托铵(ipratropium)盐，优选为溴化物盐，格隆铵(glycopyrronium)盐，优选为溴化物盐，曲司铵(trospium)盐，优选为氯化物盐，托特罗定(tolterodine)中的化合物。于上文所提及的盐中，阳离子为具为药理学活性的成份。作为阴离子，上述所提及的盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、醋酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对-甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对-甲苯磺酸根优选作为抗衡离子。在所有这些盐中，尤其优选氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐。
其它所指定的化合物为：
-2，2-二苯基丙酸托品醇酯溴化甲烷
-2，2-二苯基丙酸东莨菪醇酯溴化甲烷
-2-氟-2，2-二苯基乙酸东莨菪醇酯溴化甲烷
-2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯溴化甲烷
-3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸托品醇酯溴化甲烷
-3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸东莨菪醇酯溴化甲烷
-4，4’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷
-4，4’-二氟二苯基乙醇酸东茛菪醇酯溴化甲烷
-3，3’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷
-3，3’-二氟二苯基乙醇酸东莨菪醇酯溴化甲烷
-9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷
-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷
-9-羟基-芴-9-羧酸东莨菪醇酯溴化甲烷
-9-氟-芴-9-羧酸东莨菪醇酯溴化甲烷
-9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷
-9-甲基-芴-9-羧酸东莨菪醇酯溴化甲烷
-二苯乙醇酸环丙基托品酯溴化甲烷
-2，2-二苯基丙酸环丙基托品酯溴化甲烷
-9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷
-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷
-9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷
-9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品酯溴化甲烷
-4，4’-二氟二苯乙醇酸甲酯环丙基托品酯溴化甲烷
-9-羟基-呫吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷
-9-羟基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯溴化甲烷
-9-甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷
-9-甲基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯溴化甲烷
-9-乙基-呫吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷
-9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷
-9-羟甲基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯溴化甲烷。
作为皮质类固醇，优选是使用以下化合物，选自泼尼松龙、泼尼松、布替可特丙酸盐(butixocort propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、罗氟奈德(rofleponide)、地塞米松、β-倍他米松、地夫可特(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26及
-(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯，
-(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，
-本泼尼醇-二氯乙酸盐(etiprednol-dichloroacetate)
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其盐与衍生物，其溶剂合物及/或水合物形式。任何涉及的类固醇包括任何其可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实例可为：碱金属盐，例如钠或钾盐，磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或呋喃糠酸盐。
可使用的PDE4-抑制剂优选为以下化合物，选自恩丙茶碱(enprofyllin)、茶碱、罗氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、托非米拉斯特(tofimilast)、普马芬群(pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿提左兰(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及
-N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺
-(-)对-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺
-(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
-3-(环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮
-顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-羧酸]
-2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮
-顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-醇]
-(R)-(+)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯
-(S)-(-)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯
-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶
-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选呈其药理学可接受的酸加成盐、其溶剂合物及/或水合物形式。根据本发明，β拟似物的酸加成盐优选选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的LTD4-拮抗剂优选为以下化合物，选自蒙帖路卡(montelukaste)、普朗路卡斯特(pranlukaste)、杂呋路卡斯特(zafirlukaste)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及
-1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸
-1-(((R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸
-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形式。根据本发明，β拟似物的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。LTD-4拮抗剂任选能够形成的盐或衍生物，例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
可使用的EGFR-抑制剂优选为以下化合物，选自西妥昔单抗(cetuximabe)、曲妥单抗(trastuzumabe)、ABX-EGF、Mab ICR-62及
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基]-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；
-4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-酮基吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β拟似物的酸加成盐优选选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的多巴胺激动剂优选为以下化合物，选自溴隐亭(bromocriptin)、卡麦角林(cabergoline)、α-二氢麦角卡里碱(alpha-dihydroergocryptine)、麦角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、罗克吲哚(roxindole)、罗匹尼罗(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麦角脲(tergurid)及维欧简(viozan)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β拟似物的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。可使用的H1-抗组胺类优选为以下化合物，选自依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替吩(ketotifene)、v(emedastine)、二甲茚定(dimetindene)、氯马斯汀(clemastine)、巴米品(bamipine)、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorphenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β拟似物的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的PAF-拮抗剂优选为以下化合物，选自
-4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]
三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂革
-6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊-[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂
Figure A200780020754D0125160108QIETU
任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β拟似物的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的PI3-激酶-δ-抑制剂优选选自以下中的化合物：IC87114、2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-6.7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-O-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-O-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-O-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-8-三氟甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮；6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6.7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-氯-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-环丙基甲基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；3-环戊基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环戊基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯吡啶-3-)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-甲基-4-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸；3-环丙基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(4-硝基苄基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-环己基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环-己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(E-2-苯基环丙基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-氟-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(2-氯苯基)-二甲基氨基-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-(2-苄氧基乙氧基)-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-氨基嘌呤-9-羧酸3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基酯；N-[3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基]-2-(9H-嘌呤-6-基硫基)-乙酰胺；2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基甲基-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1.6-二氢-嘌呤-7-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1.6-二氢-嘌呤-9-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(氨基-二甲基氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-嘌呤-7-基甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-嘌呤-9-基甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]-三唑并[1.5-a]-嘧啶-7-基硫基甲基-)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基硫基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-羟基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-邻-甲苯基-2-(H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-7-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-1-基-甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-氨基-5-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(5-氨基-3-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(6-甲氨基-嘌呤-9-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-苄氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘌呤-9-基甲基-)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-异丁基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；N-{2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯基}-乙酰胺；5-甲基-3-(E-2-甲基-环己基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸；3-{2-[(2-二甲基氨基乙基)甲氨基]苯基}-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-苄基-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-苄氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-羟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-苄氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-{2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基)-苯基}-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-(2-丙-2-炔基氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[1-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苯氧基}-乙酰胺；5-氯-3-(3，5-二氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2.3-二氟苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-{2-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；及其药学上可接受的盐与溶剂合物。
制剂
根据本发明的化合物可通过口服、经皮、吸入、胃肠外或舌下途径给药。根据本发明的化合物是作为活性成份存在于常规制剂中，例如在基本上由惰性药物载体与有效剂量的活性物质组成的组合物中，例如片剂、包衣片剂、胶囊、锭剂、粉末、溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆、栓剂、经皮系统等。根据本发明化合物，口服给药的有效剂量在0.1与5000之间，优选是在1与500之间，更优选是在5-300毫克/剂量之间，而静脉内、皮下或肌内给药在0.001与50之间，优选是在0.1与10毫克/剂量之间。可吸入配方的实例包括可吸入粉末、含推进剂的计量剂量的气溶胶或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液也包括浓缩液或无菌即用的可吸入溶液。对于吸入使用，优选是使用粉末、含乙醇或含水溶液。对于吸入而言，根据本发明，含有0.01至1.0，优选为0.1至0.5％活性物质的溶液是适当的。也可使用根据本发明的化合物，作为输注溶液，优选是在生理食盐水或营养物盐水溶液中。
根据本发明的化合物可独自使用或组合其它根据本发明的活性物质，任选也组合其它具药理学活性的物质。适当配方包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液、糖浆、乳化液或可分散粉末。相应的片剂可通过例如将活性物质与已知赋形剂混合而获得，该赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸，黏合剂，例如淀粉或明胶，润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石，及/或用于延迟释出的作用剂，例如羧甲基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或聚醋酸乙烯酯。片剂也可包含数层。
包衣片剂可因此通过以常用于片剂包衣的物质包衣类似片剂所制成的核芯而制成，该物质例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达成延迟释出或防止不相容性，核心也可包含许多层。同样地，片剂涂层可包含数层，以实现延迟释出，可使用上文关于片剂所提及的赋形剂。
含有根据本发明活性物质或其组合的糖浆，可另外含有增甜剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，与矫味增强剂，例如矫味剂，例如香草醛或橘子提取物。其也可含有悬浮佐剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯类。
注射用溶液以常用方式制备，例如通过添加防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂，例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，且转移至注射小瓶或安瓿瓶中。
含有一或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过例如将活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨糖醇混合，并将其填充至明胶胶囊中而制成。
适当栓剂可通过例如与此目的所提供的载体混合而制成，例如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物。
可根据本发明使用的可吸入粉末可含有根据本发明的活性物质，单独或与适当生理学上可接受的赋形剂混合。
若根据本发明的活性物质是与生理上可接受的赋形剂混合而存在，则下述生理学上可接受的赋形剂可用以制备根据本发明的可吸入粉末：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖与多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)，或这些赋形剂的混合物。优选使用单-或二糖，而优选使用乳糖或葡萄糖，特别是，但并非排外地，呈其水合物形式。对本发明的目的而言，乳糖为尤其优选赋形剂，而乳糖单水合物为最优选。
在根据本发明可吸入粉末的范围内，赋形剂是具有最高平均粒子大小为最多250微米，优选是在10与150微米之间，最优选是在15与80微米之间。在一些情况中，可适当地添加具有平均粒子大小为1至9微米的较细赋形剂部分至上文所述的赋形剂中。这些较细赋形剂也选自前文所列的可能的赋形剂。最后，为制备根据本发明的可吸入粉末，将根据本发明的微粉化活性物质，优选具有平均粒子大小为0.5至10微米，更优选为1至5微米，添加至赋形剂混合物中。通过研磨与微粉化，及最后将各成份一起混合以制造根据本发明可吸入粉末的方法，是现有技术已知的。
根据本发明的可吸入粉末可使用现有技术已知的吸入器给药。
根据本发明含有推进剂气体的吸入气溶胶可含有溶于推进剂气体中或呈分散形式的本发明活性物质。可用以制备吸入气溶胶的推进剂气体是现有技术已知的。适当推进剂气体选自烃类，例如正-丙烷、正-丁烷或异丁烷，与卤代烃类，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推进剂气体可独自或混合使用。尤其优选推进剂气体为卤化烷衍生物，选自TG134a与TG227，及其混合物。
推进剂驱动的吸入气溶胶也可含有其它成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH值调节剂。所有这些成份均为本领域已知的。
上文所指出根据本发明的推进剂驱动的吸入气溶胶，可使用本领域已知的吸入器给药(MDI＝定量吸入器)。
而且，根据本发明的活性物质可以不含推进剂的可吸入溶液与悬浮液形式给药。所使用的溶剂可为水性或醇性，优选为含乙醇溶液。溶剂可独自为水，或水与乙醇的混合物。乙醇与水的相对比例并不受限，但最高优选是最多70体积百分比，更特别是最多60体积百分比，而最优选为最多30体积百分比。体积的其余部分是由水构成。含有根据本发明活性物质的溶液或悬浮液，是使用酸调节至pH值2至7，优选为2至5。pH可使用选自无机或有机酸的酸类调节。特别适合无机酸类的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特别适合有机酸类的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。优选无机酸类为盐酸与硫酸。也可使用与一种活性物质形成酸加成盐的酸。于有机酸类之中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选。若需要，可使用上述酸的混合物，特别是在酸具有其酸化性质以外的其它性质的情况中，例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，尤其优选是使用盐酸以调整pH。
可在这些配方中任选省略添加作为稳定剂或络合剂的依地酸(EDTA)或其一种已知盐，依地酸钠。其它具体实例可含有此化合物或这些化合物。于一优选实施方案中，以依地酸钠为基础的含量低于100毫克/100毫升，优选低于50毫克/100毫升，更优选低于20毫克/100毫升。一般而言，其中依地酸钠的含量为0至10毫克/100毫升的可吸入溶液是优选的。
可将共溶剂及/或其它赋形剂添加至不含推进剂的可吸入溶液中。优选共溶剂含有羟基或其它极性基团，例如醇类-特别是异丙醇，二醇类-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧乙烯醇类及聚氧乙烯脂肪酸酯类。就此而论，术语赋形剂与添加剂表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可与一或多种活性物质一起配制在药理学上适当的溶剂中，以改良活性物质制剂的定性性质。这些物质优选不具有药理学作用，或关于所要的疗法，没有或至少没有不想要的药理学作用。赋形剂与添加剂包括例如表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸，去水山梨糖醇酯类，例如聚山梨酯，聚乙烯吡咯烷酮，其它稳定剂、络合剂、抗氧化剂及/或防腐剂，其保证或延长最后完成的药物制剂的存放期，矫味剂、维生素及/或其它本领域已知添加剂。添加剂也包括药理学上可接受的盐，例如氯化钠，作为等渗剂。
优选赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，条件是其尚未被使用以调节pH值，维生素A、维生素E、生育酚，及存在于人类身体中的类似维生素与原维生素。
防腐剂可用以保护制剂免于被病原污染。适当防腐剂是为本领域中已知，特别是氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，以现有技术已知的浓度。上文所述的防腐剂优选是以最多50毫克/100毫升的浓度存在，更优选是在5与20毫克/100毫升之间。
优选制剂，除了溶剂水与根据本发明的活性物质以外，仅含有苯扎氯铵与依地酸钠。在另一项优选实施方案中，没有依地酸钠存在。
治疗上有效日服剂量，每一成人是在1至2000毫克，优选为10-500毫克。
下述实施例是说明本发明而非限制其范围：
药物制剂的实施例
A)片剂                               每片
活性物质                             100毫克
乳糖                                 140毫克
玉米淀粉                             240毫克
聚乙烯吡咯烷酮                       15毫克
硬脂酸镁                             5毫克
                                     500毫克
将精细研磨过的活性化合物、乳糖及一些玉米淀粉混合在一起。将混合物过筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润，捏合，趁潮湿制粒，及干燥。将此颗粒、其余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛，并混合在一起。将混合物压缩以形成适当形状与大小的片剂。
B)片剂                               每片
活性物质                             80毫克
玉米淀粉                             190毫克
乳糖                                 55毫克
微晶性纤维素                         35毫克
聚乙烯吡咯烷酮                       15毫克
羧甲基淀粉钠                         23毫克
硬脂酸镁                             2毫克
                                     400毫克
将精细研磨过的活性化合物、一些玉米淀粉、乳糖、微晶性纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛，并与其余玉米淀粉和水一起加工以形成颗粒，使其干燥与过筛。添加羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁，并混合，及将混合物压缩以形成适当大小的片剂。
C)包衣片剂                         每包衣片
活性物质                           5毫克
玉米淀粉                           41.5毫克
乳糖                               30毫克
聚乙烯吡咯烷酮                     3毫克
硬脂酸镁                           0.5毫克
                                   80毫克
将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯吡咯烷酮充分混合，并以水湿润。挤压潮湿团块通过具有1毫升网目大小的筛网，于约45℃下干燥，然后使颗粒通过相同筛网。在硬脂酸镁被混合于其中之后，将具有直径为6毫米的凸片剂核芯在制片机中压缩。将经如此制成的片剂核芯以已知方式，使用基本上由糖与滑石组成的覆盖物包衣。最后完成的涂层片剂以蜡抛光。
D)胶囊                            每胶囊
活性物质                          50毫克
玉米淀粉                          268.5毫克
硬脂酸镁                          1.5毫克
                                  320毫克
将物质与玉米淀粉混合，并以水湿润。将潮湿团块过筛，并干燥。将无水颗粒过筛，并与硬脂酸镁混合。将最后完成的混合物装填至1号硬明胶胶囊中。
E)安瓿溶液
活性物质                          50毫克
氯化钠                            50毫克
注射用水                          5毫升
在其自有的pH下，或任选在pH5.5至6.5下，使活性物质溶于水中，并添加氯化钠，使其等渗。将所获得的溶液过滤除去热原，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿瓶中，然后将其杀菌及通过熔融密封。这些安瓿瓶含有5毫克、25毫克及50毫克活性化合物。
F)栓剂
活性物质                          50毫克
固体脂肪                         1650毫克
                                  1700毫克
使硬质脂肪熔解。于40℃下，使经磨碎的活性物质均匀地分散。使其冷却至38℃，并倒入稍微冷却的栓剂模具中。
G)口服悬浮液
活性物质                         50毫克
羟乙基纤维素                     50毫克
山梨酸                           5毫克
山梨糖醇(70％)                   600毫克
甘油                             200毫克
矫味剂                           15毫克
加水至                           5毫升
将蒸馏水加热至70℃。使羟乙基纤维素溶解于其中，并搅拌。于添加山梨糖醇溶液与甘油之后，使混合物冷却至环境温度。于环境温度下，添加山梨酸、矫味剂及物质。为从悬浮液排除空气，将其抽气并搅拌。
H)计量气溶胶(悬浮液)
活性物质                       0.3重量％
三油酸山梨糖醇酯               0.6重量％
HFA134A：HFA227 2:1            99.1重量％
将此悬浮液转移至具有计量阀的常规气溶胶容器中。优选每次喷雾递送50微升悬浮液。若需要，活性物质也可以较高剂量定量。
I)计量气溶胶(溶液)
活性物质                       0.3重量％
无水乙醇                       20重量％
HCl水溶液(0.01摩尔/升)         2.0重量％
HFA134A                        77.7重量％
溶液是以常用方式，通过将各个成份混合在一起而制成。
J)可吸入粉末
活性物质                 80微克
乳糖单水合物至           10毫克
供吸入的粉末是以常用方式，通过将各个成份混合在一起而制成。

Claims (24)

1.通式(I)化合物
Figure A200780020754C00021
其中
Ra  表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基及C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基，
Rb  表示氢、NH2或OH，
或
任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-杂环烷基-NH-及OMe，
R1  表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-，
R2  表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及
任选1至2个选自氧、硫及氮中的杂原子，
或
R2与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R2表示选自通式(A1)至(A18)中的基团
Figure A200780020754C00031
和
Figure A200780020754C00033
其中
X与Y可与G的相同或不同原子相连，且
X  表示化学键或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基及C3-C7-亚炔基，
或
X 与R1、R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥；
Y 表示化学键或任选被取代的C1-C4-亚烷基；
Q 表示任选被取代的基团，所述基团选自C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基及C3-C7-亚炔基；
Q 与R1、R3或R4一起可形成C1-C7-亚烷基桥；
R3，R4，R5相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-杂芳基，
或在各情况中，R3，R4，R5中的两个一起形成任选被取代的5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；
G 表示饱和、部分饱和的或不饱和的环系统，所述的环系统由3-10个C原子组成，其中任选最多6个C原子被选自氮、氧及硫中的杂原子替换；
R6 相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自＝O、C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-杂环烷基，
或
选自如下的基团：NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及卤素；
n表示1、2或3，
R7，R8，R9相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)-；
或在各情况中，R7，R8，R9中的两个一起形成任选被取代的5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物，以及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物的形式，
其条件是下列化合物除外：
a)1，1-二甲基-3-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲
b)(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲
c)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲
d)1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-3-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲
e)4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-酰胺
f)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲
g)3-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-脲
h)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-3-甲基-脲
i)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-3-(2-咪唑-1-基-乙基)-脲
j)3-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-1，1-二甲基-脲，及
k)哌啶-1-羧酸(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，
其中
X，Y，Q及G可具有所指定的意义，且
Ra  表示氢或选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基及C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及NR10SO2R11；
R10，R11，R12相同或不同，表示氢或选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基及C1-C6卤代烷基中的基团；
或
在各情况中，R10，R11，R12中两个基团一起形成5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；
Rb 表示氢、NH2或OH，
或
任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-杂环烷基-NH-及OMe；
其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及NMe2；
R1 表示氢或选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基及-(CO)O-烷基，
R2  表示氢或选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基、＝O、COOH及-(CO)O-烷基，
或
R1与R2一起形成5-，6-或7元环，所述的环包含碳原子以及任选1至2个选自氧、硫及氮中的杂原子，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-C1-C4-烷基及-(CO)O-C1-C4-烷基，
或
R2与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R2表示选自通式(A1)至(A18)中的基团
和
Figure A200780020754C00082
其中
R3，R4，R5相同或不同，表示氢或选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-杂芳基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基及MeO，
或在各情况中，R3，R4，R5中的两个基团一起形成5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基及MeO，
R6 相同或不同，表示氢或选自C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基及C3-C8-杂环烷基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基及-(CO)O-C1-C6-烷基，
或
选自＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及卤素中的基团；
n表示1、2或3，
R7，R8，R9相同或不同，表示氢或选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基及(CO)OC1-C6-烷基，
或在各情况中，R7，R8，R9中的两个一起形成5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基及(CO)OC1-C6-烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，
其中
Ra与R1至R12可具有所指定的意义，且
Rb表示氢。
4.如权利要求1或2所述的化合物，
其中
R1至R12可具有所指定的意义，且
Ra 表示C6-C14-芳基，或饱和的环系统，所述的环系统由5-6个C原子组成，其中任选最多4个C原子被氮原子替换，其中Ra任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及NR10SO2R11；
Rb 表示氢、NH2或OH，
或选自C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C6-C14-芳基-NH、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C6-卤代烷基中的基团，其任选被一或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe、NMe2。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，
其中
Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1  表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基，
R2  表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C5-烷基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-杂环烷基及C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的5-或6-元环，所述的环包含碳原子以及任选1至2个氮原子，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R1，R2相同或不同，表示选自通式(A2)、(A3)、(A8)、(A10)、(A11)及(A12)中的基团，
其中
X  表示化学键或任选被取代的C1-C3-亚烷基，
或
X与R1，R3或R4一起形成5-或6-元杂环基团，
Q 表示任选被取代的C1-C3-亚烷基，
Q与R1，R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥；
R3，R4，R5相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基及C5-C10-杂芳基，
或在各情况中，R3，R4，R5中的两个一起形成任选被取代的5-或6-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧与氮中的杂原子。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，
其中
Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1 表示H、Me，
R2 表示氢或通式(A18)的基团，
其中
X 表示化学键或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基及C3-C7-亚炔基，
或
X 与R1一起可形成C1-C7-亚烷基桥；
Y 表示化学键、亚甲基或亚乙基；
X与Y可与G的相同或不同原子相连，且
G 表示饱和、部分饱和的或不饱和的环系统，所述的环系统由3-10个C原子组成，其中任选最多6个C原子被选自氮、氧及硫中的杂原子替换；
R6  相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自＝O、C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-杂环烷基及C5-C6-杂芳基，
或
选自NR7R8、OR7、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及CN中的基团，
n表示1或2，
R7，R8，R9相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C6-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基，
或在各情况中，R7，R8，R9中的两个一起形成任选被取代的5-或6-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧与氮中的杂原子。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其作为药物组合物。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物制备药物组合物的用途，该组合物用于治疗其病理学涉及PI3-激酶活性的疾病，其中治疗上有效剂量的式(I)化合物可提供治疗利益。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病为气道的炎性与过敏性疾病。
10.如权利要求8或9所述的用途，其特征在于该疾病选自：慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、过敏性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿，不同原因的肺炎，例如辐射所导致或因呼吸或感染所造成，胶原性疾病，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病及伯克病。
11.如权利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病涉及皮肤的炎性与过敏性疾病。
12.如权利要求8或11所述的用途，其特征在于所述疾病涉及以下疾病，所述疾病选自牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱疹性皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表面脓皮病、内源与外源痤疮、酒渣鼻及其它炎性与过敏性或增生皮肤病。
13.如权利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病涉及眼睛的炎症。
14.如权利要求8或13所述的用途，其特征在于所述疾病涉及以下疾病，所述疾病选自多种结膜炎(结膜发炎)，例如因被真菌或细菌感染所造成的结膜炎、过敏性结膜炎、刺激性结膜炎、药物所导致的结膜炎、角膜炎及葡萄膜炎。
15.如权利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病涉及鼻粘膜的疾病。
16.如权利要求8或15所述的用途，其特征在于所述疾病涉及选自过敏性鼻炎、过敏性鼻窦炎及鼻息肉中的疾病。
17.如权利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病为涉及自身免疫反应的炎性或过敏性症状。
18.如权利要求8或17所述的用途，其特征在于所述疾病涉及选自节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、全身性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎中的疾病。
19.如权利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病涉及肾炎。
20.如权利要求8或19所述的用途，其特征在于所述疾病涉及选自肾小球肾炎、间质性肾炎及原发性肾病综合征中的疾病。
21.药物制剂，其含有如权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物。
22.如权利要求21所述的药物制剂，其适于吸入给药，该药物制剂含有权利要求1-6中任一项的式(I)化合物。
23.如权利要求21所述的药物制剂，其适于口服给药，该药物制剂含有权利要求1-6中任一项的式(I)化合物。
24.药物组合，其除了一或多种如权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物以外，还含有一或多种化合物作为其它活性物质，该物质选自β拟似物、抗胆碱能药、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂，或其双重或三重组合。
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PB01 Publication
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